【発明の詳細な説明】
抗腫瘍剤・２−［２−［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−［［
２−メチルアミノ）−エチル］アミノ］インダゾロ［４，３−ｇｈ］イソキノリ
ン−６（２Ｈ）−オン
本発明は、２−［２−［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−［
［２−メチルアミノ）−エチル］アミノ］インダゾロ［４，３−ｇｈ］イソキノ
リン−６（２Ｈ）−オン、及び製剤学的に許容できるその酸付加塩に関する。
本化合物は高い抗腫瘍活性を示す。従来技術
臨床試験では、ある種の１、４ービス［（アミノアルキル）アミノ］アントラ
センー９、１０ージオンは抗腫瘍活性を示す。特に興味深いのは、アメタントロ
ン、４ービス｛［２ー（２ーヒドロキシエチルアミノ）エチル］アミノ］ーアン
トラセンー９、１０ージオン、及びミトキサントロン、５、８ージヒドロキシー
１、４ービス｛［２ー（２ーヒドロキシエチルアミノ）エチル］アミノ］ーアン
トラセンー９、１０ージオンである（Zee-Chen et al., J.Med.Chem.,(1978),21
,291-4; Chen et al.,"Progress in Medicinal Chemistry"，Ellis，G.P．and W
est，G.B.，eds.; Elsevier: Amsterdam，1983; pp．20,83 及びそこに引用さ
れている参考文献）。ミトキサントロンは広いスペクトルの抗腫瘍剤であり、そ
の活性はアントラサイクリン系抗生物質のドキソルビシンの活性と類似している
。臨床試験ではミトキサントロンは進行乳ガン、急性白血病及びリンパ腫の治療
において特に有望な活性を示している（Legha，Drugs of Today,(1984)，20，62
9)。これらの治療の限界は、心毒性、特にミトキサントロンの場合、そして両者
ともの骨髄抑制効果である。さらに、両化合物ともに、既にドキソルビシン耐性
、該耐性は糖蛋白Ｐの過剰発現の介在によるが、に進展している組織型細胞に対
して
交叉耐性を示す。そのような耐性は、多剤耐性といわれているが、多数の抗腫瘍
抗生物質が関与しており、それらの中にはアムサクリン、ポドフィロトキシンや
その誘導体があり該抗生物質での固形腫瘍の治療において治療の失敗の主な理由
の一つになっている。
このような欠点を克服する試みとして、発色団を修飾したいくつかのアントラ
センジオンが合成された。例えば、ＥＰ−Ａ １０３、３８１は抗腫瘍活性を有
する２ーアミノアルキルー５ーアミノアルキルアミノ アントラ［１、９ーｃｄ
］ピラゾールー６（２Ｈ）−オンをクレームしている。前臨床試験での当該化合
物の抗腫瘍活性はH.D.Hollis Showalter等により報告されている（J.Med.Chem.,
30,121-131(1987)）。
しかしながら、アントラピラゾールはアントラピラゾールＣＩ−９４１の第Ｉ
相、及び第II相の臨床試験での投与量の限界になった重篤な白血球減少症（W.H.
O．等級 ３ 及び４）や、好中球減少症（W.H.O．等級 ４）などの毒性の副作
用をなくすことができない。［I.E.Smith et al.，J．Clin．Oncol.，9，2141-2
147(1991)］。さらに、ラットでは著しい腎毒性はＣＩ−９４１による治療と関
係がある［D.Campling e M.E.C．Robbins，Nephrotoxicity，Peter H．Dekker B
ach，345-352(1991)，New York: vedi Chem．Abstracts 116: 294n(1992)］そし
て、これらの著者は腎障害はアントロピラゾール治療の臨床上の問題になるであ
ろうと示唆している。さらに、最近の試験では［Drugs of the Future，17,725(
1992);Judson，I.R．et al.，Proc．Amer．Assoc．Cancer Res.，32，abstr.105
9(1991)］アントラピラゾールＣＩ−９４１は、急性心臓事故の徴候について一
度も報告されていなかったが、ヒトで不可逆な心毒性を誘導することがわかった
。上述のことより、新規な活性アナログの研究がまだ非常に待ち望まれていた。
アントラピラゾールの８位及び９位に窒素が導入されたアザーアナログがＰＣ
Ｔ／ＵＳ９３／０８２４１（１９９４年３月３１日公開：，ＷＯ９４・０６７９
５）に開示されている。当該化合物は、in vitroでも in vivoモデルでも高い
抗腫瘍活性を示し、ドキソルビシンやミトキサントロンとは異なりＬｏＶｏ／Ｄ
Ｘ細胞株では交叉耐性を示さないことが分かっている。これらのデータは抗腫瘍
抗生物質治療に感受性のある白血病や固形腫瘍の臨床で活性を出すことができる
可能性を示す。
アントラピラゾール ９ーアザアナログである２ー［２ー［２ー（ヒドロキシ
エチル）アミノ］エチル］ー５ー［［２ーメチルアミノ）ーエチル］アミノ］イ
ンダゾロ［４、３ーｇｈ］イソキノリンー６（２Ｈ）−オンはこれらの系列の他
の誘導体群とは著しく異なる驚くべき活性を有することがわかった。この化合物
は、事実、そのアナログに比べて処置動物の平均生存時間（％ Ｔ／Ｃ として
表される）の増加がさらに高いのに加えて、統計的に有為な数の動物の腫瘍の完
全な退行がみられ、従って臨床試験で有効と考えられている。発明の開示
本発明は式（Ｉ）の２−［２−［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］
−５−［［２−メチルアミノ）−エチル］アミノ］インダゾロ［４，３−ｇｈ］
イソキノリン−６（２Ｈ）−オン及び製剤学的に許容できるその酸付加塩に関す
る。
製剤学的に許容できる酸とは：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ピロ
リン酸のような無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、安息香酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ｐ−トルエンス
ルフォン酸、メタンスルフォン酸のような有機酸、若しくは他の通常使用される
酸である。
より詳細には、本発明は２−［２−［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］エチ
ル］−５−［［２−メチルアミノ）−エチル］アミノ］インダゾロ［４，３−ｇ
ｈ］イソキノリン−６（２Ｈ）−オン３塩酸塩に関する。
本発明の化合物は式（II）の中間体から出発して、式（III）のヒドランジン
との反応による合成することができる：
（式中、Ｕはフッ素，塩素，ｐ−トルエンスルフォニルオキシ（ＯＴｓ）、メ
タンスルフォニルオキシ（ＯＭｓ）からなる群から選択され、ＷはＵとＷが同時
に塩素にならないという条件で、フッ素若しくは塩素である）
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＨ2ーＣＨ2−Ｎ（−Ｐ）ーＣＨ2ＣＨ2−ＯＰ’（III）
（式中、Ｐ及びＰ’は独立して水素、若しくは反応条件で安定な適当な保護基
を示す）
生成する式（IV）の化合物は；
それから、式（Ｖ）のアミンと反応させ式（Ｉ）の化合物に変換される。
Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（−Ｐ）Ｍｅ （Ｖ）
ここで、Ｐは上で定義されている意味で、続いて、存在する保護基Ｐ及びＰ’は
分解される。この例では、式（Ｉ）の化合物の塩が得られ、そのカウンターイオ
ンは分解反応で酸として機能する。もし気相の塩酸を過剰に使用すると、化合物
（Ｉ）は３塩酸塩として得られる。
式（Ｉ）の化合物の合成の好ましい方法は式（II’）の中間体を、：
式（III）のヒドラジンと、それから、式（Ｖ）のアミン、及び続いて存在する
保護基Ｐ及びＰ’の分解させる反応である。保護基Ｐ及びＰ’としては、（Ｃ1
−Ｃ3）ーアシル誘導体（好ましくはアセチル）、（Ｃ1−Ｃ4）−アシル誘導体
（好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル）及び（Ｃ7−Ｃ10）ーアラルキルオキ
シーカルボニル誘導体（好ましくはベンジルオキシカルボニル）を例示できる。
式（IIの中間体）と式（III）のヒドラジンとの反応は中間体（III）を化学量
論的、若しくは過剰量のヒドラジン（III）と加熱することにより行われている
。反応は通常不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロフォルム、１，１，１
−トリクロロエタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフ
ォキシド、ジメチルフォルムアミド、ピリジン、ピコリン、アルコール（メタノ
ール、エタノール）、若しくはそれらの混合物中で（若しくは化合物（III）は
溶媒として単独でも使用できる）、アルカリ、若しくはアルカリ土類金属炭酸塩
、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基、又はトリアルキルアミンのような有機
塩基の存在下で、ー２０℃と溶媒沸点との間の温度で行われる。好ましくは、反
応はピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシド、若しくはＮ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’ーテトラメチルエチレンジアミンのような溶媒中で、２ー１０当量
のヒドラ
ジン（III）を用いて、５℃ー５０℃の間の温度で行われるのがよい。
式（II’）の中間体と、式（III）のヒドラジンとの反応は好ましくは試薬を
溶解することができる溶媒、例えばテトラヒドロフランとの混合物やアルコール
（エタノール、メタノール）との混合物の溶媒中でー１０℃と室温との間の温度
で行うことができる。
式（IV）の化合物と式（Ｖ）のヒドラジンとの反応は、化学量論的な量若しく
は過剰のアミンと化合物（IV）とを加熱するこのにより行うことができる。反応
は通常、塩化メチレン、クロロフォルム、１，１，１−トリクロロエタン、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフォキシド、ジメチルフォル
ムアミド、ピリジン、ピコリン等、若しくはそれらの混合物の不活性溶媒中で、
又はもし望まれるなら溶媒としてアミン（Ｖ）自身を使用して、任意にアルカリ
若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基や、ト
リアルキルアミンのような有機塩基の存在下で、０℃から溶媒の沸点の範囲の温
度で行うことができる。
好ましくは、反応はピリジン、クロロフォルム、若しくはジメチルスルフォキ
シドの溶媒中で、２から１０当量のアミン（Ｖ）を用いて、室温から１００℃の
間の温度で行うのがよい。
式中ＵがＯＴｓである式（IV）の中間体と式（Ｖ）のアミンとの反応はピリジ
ン若しくはジメチルスルフォキシドのような溶媒中で室温から１００℃の間の温
度で行うことができる。
保護基Ｐ及びＰ’はいずれも分解は当業者に公知の操作法、例えば、Green，T
.W.，Wuts，P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis"，second editi
on，John Wiley & Sons,1991に開示されているが、に従って行うことができる。
例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル基の分解は、保護された中間体を過剰の
無水塩化水素で、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、クロロフォルム、
若しくはその混合物のような溶媒中で、２０℃から５０℃までの範囲の温度で、
反応時間は２、３分から数時間で行うことができる。式（II’）の化合物は、化
合物（VI）から出発して合成することができる：
即ち、１，４ージフルオロベンゼンのFriedel-Craftsアシル化反応を、塩化ア
ルミニウムの存在下で約９０℃で、約２２時間、反応させると、位置異性体の（
VIIa）と（VII）の混合物になる。
別の方法としては、位置異性体（VIIａ）と（VIIｂ）の混合物は中間体（IV）
と１，４ージフルオロベンゼンをsec-ブチルリチウムのようなアルキルリチウム
と低温でＴＨＦ中で合成できる１ーリチウムー２，５ージフルオロベンゼンとを
反応させることにより得ることができる。位置異性体（VIIａ）と（VIIｂ）の混
合物は、その後、発煙硫酸（２０％ ＳＯ3）を用いて１３０ー１４０℃で環化
させて、化合物（VIII）を得る：
化合物（VIII）は以下の操作法を利用して反応させる：
ａ）（VIII）をナトリウムメトキシドとメタノール及びＴＨＦ中で反応させ中間
体（IX）を得る：
ｂ）中間体（IX）のメトキシ基の脱メチル化は１１０℃でメタンスルフォン酸と
反応させ、イソプロパノールから結晶させ中間体（Ｘ）を得る：
ｃ）化合物（Ｘ）をｐ−トルエンスルフォン酸クロライドとピリジン中で反応さ
せ所望の中間体（II’）を得る。
式中Ｕが塩素でＷがフッ素である式（II）の中間体は以下の一連の反応で合成
することができる：
（ａ）３−クロロピリジンを−５０℃から−７８℃の範囲の温度で、エーテル（
ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルア
ミドのような塩基の存在下に二酸化炭素と反応させ３−クロロ−ニコチン−４−
カルボン酸を得る；
（ｂ）３−クロロ−ニコチン−４−カルボン酸をエステル化して３−クロロ−イ
ソニコチン酸メチルを得る。試薬はエチルエーテルのような不活性溶媒中でジア
ゾメタンを用いる。
（ｃ）３−クロロ−イソニコチン酸メチルを有機亜鉛（ＴＨＦ中で約０℃で２ー
フルオロー５ークロロ αーブロモトルエンと反応性亜鉛から得られる）［Knoc
hel，P．et al.，Chem．Rev．93，2117-2188(1993); Negishi et al.，J．Org.C
hem.，42，1821-1823(1977)］とを触媒としてジクロロビス（トリフェニルフォ
スフィン）ニッケルの存在下に反応させ式（ＸＩ）の中間体を得る：
この反応はエーテル（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中でー１０℃と室温の間の
温度で行う。
（ｄ）中間体（ＸＩ）メチルエステルの加水分解で相当する酸誘導体を得る。加
水分解反応で使用される条件は、水溶性、及び／若しくはアルコール媒体中で、
アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム）を使用し、室温から溶媒、若
しくは溶媒混合物の沸点の間の温度である。
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られた酸の環化反応を発煙硫酸の存在下で、１００ー
１３０℃行うとＵが塩素で、Ｗがフッ素の中間体（II）が得られる。
別の方法としては、Ｕが塩素で、Ｗがフッ素の中間体（II）は以下のスキーム
を用いて得ることができる：
（ａ）２ークロロー５ーフルオロトルエンをＮ−ブロモースクシニイミドと、触
媒量のアザーイソブチロニトリル若しくはジベンゾイルパーオキシドの存在下で
、四塩化炭素のような不活性溶媒中で、室温から８０℃で反応させて臭素化する
。
（ｂ）ステップ（ａ）で得られたα−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロトルエ
ンをテトラヒドロフラン中で活性亜鉛と反応させ；引き続き、できた有機亜鉛と
Ｎ−フェノキシカルボニルニコチンクロライド（ニコチン酸メチルエステルから
テトラヒドロフラン中でクロロ蟻酸フェニルでアシル化して得られる）と反応さ
せ中間体（ＸII）が得られる：
この反応はー５℃から室温の間の温度で行われる。
（ｃ）中間体（ＸII）のジヒドロピリジン環をピリジンへ、例えばデカリン中硫
黄を用いて還流下、芳香族化する。
（ｄ）メチルエステルをアルカリ、若しくはアルカリ土類金属水酸化物のアルコ
ール溶液で加水分解する。例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムを試薬とし
て使用することができる。
（ｅ）（ｄ）で得られた酸誘導体は発煙硫酸（２０％ ＳＯ３）中で、高温（１
００−１５０℃）で環化され中間体（II）が得られる。
式（VI）の化合物は３，４−ピリジン−ジカルボン酸（市販品で入手可能）か
ら出発して、カルボン酸無水物（無水酢酸、若しくは無水トリフルオロ酢酸）、
カルボジイミド（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、若しくは類似
の試薬のような適当な脱水剤との反応により得ることができる。
好ましい方法は、３，４−ピリジン−ジカルボン酸を約１１０℃で無水酢酸で
処理することである。
式（Ｉ）の化合物の塩は当業者によく知られた方法に従って転換することがで
きる。
本発明化合物の生物学的活性
本発明化合物の生物学的活性の評価は米国国立癌研究所により開発された“in
vitro”、及び“in vivo”のプロトコルに従って行われた。
“in vitro”の殺細胞活性は転移節から単離されたヒト結腸腺癌細胞株（Ｌｏ
ｏ）を用いて行った。化合物は、ＭＴＴアッセー（Mosman，T．"Rapid Colorime
tric Assay for Cellular Growth and Survival:Application to Proliferation
and Cytotoxicity Assay"，J.Immuno．Methods，(1983)，65，55-63; Green，L
.M.，"Rapid Colorimetric Assay for Cell Viability; Application to the Qu
antitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines"，J.Immunol．M
ethods，(1984)，70，257-268）に従って試験し、ミトキサントロン、ドキソル
ビシン及びＣＩ−９４１と比較した。表Ｉに報告しているように、本発明化合物
はドキソルビシンに匹敵しうる活性を示した。
“in vivo”の生物学的活性の研究はＰ３８８マウス白血病モデルを用いて行
われた。Ｐ３８８マウス白血病細胞をＣＤ２Ｆ１マウス静脈内に注射した。治療
は腫瘍移植後約２４時間に開始され、化合物の投与は予め確立されているプロト
コルに従って静脈内に通常３日間隔で行われた。試験は６０日間以上に渡って行
われ各動物の死んだ日が記録された。％ Ｔ／Ｃ は各グループの中間生存時間
（ＭＳＴ）を用いて式
Ｔ／Ｃ％＝［（ＭＳＴ処置群）／（ＭＳＴ対照群）］ ｘ １００
に従って、計算された。
本発明化合物は対照群（未処置動物）と比較して、処置動物の生存時間を増加
っせてことにより活性であることが分かった。さらに、本発明化合物はミトキサ
ントロンよりよく耐えられた（表II）。
さらに、本発明化合物の生物学的活性のin vivo試験が ２種のヒト腫瘍移植
片、ヒト乳ガンＭＸ−１腫瘍、卵巣腫瘍Ａ２７８０（表II）を用いて行われた。
本発明化合物はＣＩ−９４１より高くはないにしても等しい活性、”腫瘍重量抑
制”と表現されているが、であることが分かった。”腫瘍重量抑制”とは以下の
ように評価される：
ＴＷＩ％ ＝ １００ ー ［（処置群腫瘍平均相対的重量／対照群腫瘍平均相
対的重量） ｘ １００］。
さらに、本発明化合物はＣＩ−９４１と異なり、試験された投与量では毒性発
現無しで、有意な数の完全な腫瘍退行がみられた。腫瘍退行とは、初期腫瘍重量
と比較して処置最終日後３０日に測定された腫瘍重量の減少を意味する。完全な
腫瘍退行とは腫瘍の消失を意味する。
従って、示される結果を基礎にして、本発明化合物は、抗腫瘍抗生物質や、ア
ントラセンジオン処置に感受性のある白血病や固形癌に活性であることがヒトに
おいても期待できる。
本発明化合物は、従って、哺乳動物の腫瘍の退行や治療において、０．５から
２０ ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、治療組成物の活性成分として用いるこ
とができる。好ましい投与量は動物体重１ｋｇ当たり１から１８ｍｇがよい。さ
らに好ましくは、体表面積１ｍ2当たり５から２００ｍｇがよい。
投与量は、例えば放射線療法のような他の治療法と適合するように調節するこ
とができる。
式（Ｉ）の化合物を含有する製剤学的組成物は本発明の範囲内に含まれる。こ
れらの製剤学的組成物はドキソルビシン、アントラセンジオン及びアントラピラ
ゾールの治療に感受性のある腫瘍に対して哺乳動物において抗腫瘍活性を示すこ
とができる量であれば、いかなる量の式（Ｉ）の化合物を含有していてもよい。
製剤学的組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、製剤学的に適合しうる、いか
なる投与経路、例えば、経口、全身、静脈内、皮内、皮下若しくは局所投与など
の適切な賦形剤を液体または固体で含有してもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与経路は経口投与である。経口用組成物は通常不活性希
釈剤や可食担体が含まれる。それらはゼラチンカプセルに含有されたり、錠剤に
圧入される。他の経口投与形はカプセル剤、丸剤、エリキシール剤、懸濁剤、シ
ロップ剤がある。
錠剤、丸剤、カプセル剤及び類似の組成物は以下の成分を含有してもよい（活
性成分に加えて）：微結晶セルロース、トラガカントやゼラチンのような結合剤
；澱粉、乳糖のような賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉等の
ような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化珪
素（無水珪酸）のような流動剤；蔗糖やサッカリンのような甘味剤、若しくはハ
ッカ香、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香のような香味剤。選択された組
成物がカプセルの場合、脂肪油のような液状担体をさらに含有してもよい。他の
組成物は物理的な形を変化させる各種の材料、例えば砂糖やシェラックのような
コーティング剤（錠剤や丸剤用）等を含有してもよい。組成物を調製するときに
用いられる材料は製剤学的に純粋で、使用時には毒性のないものでなければなら
ない。
全身投与用の製剤学的組成物の調製のために、活性成分は溶液、若しくは懸濁
液に含有させてもよいし、それはさらに以下の成分を含有してもよい：注射用水
、食塩溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
、若しくはその他の合成溶媒のような滅菌した希釈剤；ベンジルアルコールのよ
うな抗菌剤；アスコルビン酸、若しくは重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；
エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸、クエン酸、リン酸のような
緩衝液及び塩化ナトリウムやデキストロースのような溶液の張性の調節剤。全身
投与剤はアンプル、単回用注射器、ガラス性若しくはプラスチック製バイエル瓶
に入れることができる。本発明化合物の合成
合成１ ３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（VI）
３，４−ピリジンジカルボン酸（１５ｇ）と無水酢酸（３０ｍｌ）の混合物を
２時間還流する。過剰の無水酢酸は蒸留で分離し残査を昇華（３ｍｍＨｇで１２
３℃）により精製し１０．１ｇの３，４−ピリジンジカルボン酸無水物を得る。
白色結晶。融点７４ー７６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3中）：７．９４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）
；９．２４ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；９．３９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
合成２ （VIIａ）と（VIIｂ）の混合物
１，４ージフルオロベンゼン（６５ｍｌ）中の３，４−ピリジンジカルボン酸
無水物（５ｇ）と塩化アルミニウム（１７．５ｇ）を油浴で１１０℃で２２時間
加熱する。残査を氷浴で冷却し、水／氷（７５ｍｌ）と濃塩酸（６．３ｍｌ）加
える。沈殿した個体は濾過し、乾燥すると、４−（２、５−ジフルオロベンゾイ
ル）ニコチン酸および３−（２，５−ジフルオロベンゾイル）イソニコチン酸（
７．７ｇ）の約４：１混合物が白色粉末として得られ、アセトニトリルと水から
再結晶する。融点２１４ー２１７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ｄ６−ＤＭＳＯ中：７．４ｐｐｍ（ｍ）；７．
５ｐｐｍ（ｍ）；７．９ｐｐｍ（ｍ）；８．８ｐｐｍ（ｄ）；８．９ｐｐｍ（ｄ
）；９．１５ｐｐｍ（ｓ）．
合成３ ６，９ージフルオロベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン
（II’）
合成２で得られた（VIIａ）と（VIIｂ）混合物（６１．０７ｇ）の発煙硫酸（
２０％ ＳＯ3、１００ｍｌ）溶液を１４０℃で加熱し、さらに、発煙硫酸を４
回（１回１３．２ｍｌ）を２０分間隔で加える。最後に加えてから混合物はさら
に２０分加熱され、室温で冷却し、氷（１５００ｍｌ）、水（１５００ｍｌ）及
び３５％苛性ソーダ（３５０ｍｌ）を加える。混合物を塩化メチレンで抽出する
（１ ｘ １０００ｍｌ 引き続き３ ｘ ５００ ｍｌ）。一緒に集めた有機
層を水（２ ｘ １０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下で除去する。得られた暗赤色の固体（５６ｇ）を熱ＴＨＦ（８４０ｍｌ）に
溶解し活性炭（８．４ｇ）で脱色する。３０分後まだ温かい混合物を濾過し、濾
液を濃縮して２００ｍｌにする。得られた沈殿を濾過で分離し４３ｇの生成物が
得られる。融点２０１ー２０３℃。
母液を７０ｍｌに濃縮し生成物の２回目の回収ができ（３．３５ｇ）、融点は
２００ー２０２℃である。
合成４ ９−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｇ］イソキノリンー５，１０ー
ジオン
無水メタノール（９７．６ｍｌ）とナトリウム（２．０２４ｇ）から窒素雰囲
気下で新しく調製したナトリウムメトキシド溶液を２時間３５分かけて、６，９
−ジフルオロベンゾ［ｇ］イソキノリンー５，１０ージオン（１９．６１５ｇ，
合成３）の無水ＴＨＦ（８３３ｍｌ）溶液中に攪拌下室温で滴下する。加え終わ
ると、反応混合物を最初の容量の半分まで濃縮し、１８℃で３０分間放置する。
分離した固体を濾過し、１００ｍｌのＴＨＦで洗浄し、水（８０ｍｌ）に懸濁し
、撹拌しながら一晩放置して９．３ｇの粗生成物を得る。これを塩化メチレン（
４５ｍｌ）に懸濁し、３０分間還流する。室温で冷却した後、生成物を濾過し塩
化メチレン（５ ｘ ３ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥し８．６５ｇの精製
された生成物を得る。融点は２４８−２５０℃である。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3中：４．０５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；７
．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５ｐｐｍ（
ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，９．３９Ｈｚ，１Ｈ）：８．００ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５
．０９，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ
）；９．４８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）．
合成５ ９−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０
ジオン
メタンスルフォン酸１４５ｍｌ中の２９ｇの９−フルオロ−６−メトキシベン
ゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０ージオンの混合物を、不活性ガス雰囲気下で撹
拌しながら１１０℃で２時間加熱し、そして３０００ｍｌの水を添加した。撹拌
１時間後に生成した沈殿物を濾過し、約３００ｍｌの水で洗浄し、さらに２００
０ｍｌの水にいれ、３０分間撹拌後、再び濾過する。母液を５００ｍｌの酢酸エ
チルで抽出する。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残査（３ｇ）を
最初の結晶化回収物と併せ、全体を５００ｍｌのイソプロパノールにとりこむ。
撹拌しながら１時間後に結晶化生成物を濾過して２４．１６ｇの生成物を得る。
融点は１８９ー１９２℃である。
合成６ ９−フルオロ−（ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）ベンゾ［ｇ］イ
ソキノリン−５，１０−ジオン
塩化メチレン（５４０ｍｌ）中の９−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾ［ｇ］
イソキノリン−５，１０−ジオン（１８ｇ）とトリエチルアミン（１７．５１ｍ
ｌ）の溶液を室温で、不活性ガス雰囲気下で２１．３７ｇのトシルクロリドを添
加する。約８時間後、反応混合物を２００ｍｌの水で洗浄し、洗液を塩化メチレ
ンで抽出する。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、８０ｇの残査を得る。その残査を、２９４ｍｌのヘキサンに取り込み室温で
撹拌しながら１時間放置し、その後、濾過しフィルター上で２００ｍｌのヘキサ
ンで洗浄する。生じた固体（２９ｇ）を４０℃で塩化メチレン（１６０ｍｌ）と
イソプロパノール（６０ｍｌ）の混合物から結晶化する。温溶液をガラス繊維フ
ィルターで濾過し約１２０ｍｌの容量になるよう濃縮する。撹拌しながら２時間
後結晶化し、濾過して最初の回収ロットで１２．９５ｇの生成物を得る。さらに
結晶母液を約半分の量に濃縮して、第２のロットの生成物が得られる（７．６５
ｇ）。融点は１７０ー１７２℃である。
合成７ ２−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−（ｐ
−トルエンスルフォニルオキシ）インダゾロ［４，３−ｇｈ］イソキノリン−６
（２Ｈ）−オン
無水エタノール（０．５ｍｌ）中のＮ−［２−［（２ーヒドロキシエチル）ア
ミノ］エチル］］ヒドラジン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６，８５（１９８９
）；０．１７９ｇ）溶液を２ｍｌのＴＨＦ中の９−フルオロ−（ｐ−トルエンス
ルフォニルオキシ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（０．２ｇ；
合成６）とトリエチルアミン（０．０７３ｇ）溶液へ室温で撹拌しながら滴下す
る。２時間後、２回目の０．５ｍｌの無水エタノール中のＮ−［２−［（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］エチル］］ヒドラジン（０．１７９ｇ）を加え、さら
に２時間後反応混合物を約１ｍｌに濃縮する。２０ｍｌの水を加え、反応混合物
を室温で一晩撹拌しながら放置し、分離した固体を濾過し減圧下で４０℃で乾燥
し、最後に熱酢酸エチルに取り込み０．６ｇの生成物を得る。融点は１３１ー１
３３℃である。
1Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ｄ６−ＤＭＳＯ／Ｄ2Ｏ中：２．４５ｐｐｍ（ｓ
，３Ｈ）；２．６２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３．１３ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３．４
０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；４．６５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；
７．４０ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．７５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．９５ｐｐｍ（
ｄ，１Ｈ）；８．１５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．８０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；９．
４０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
合成８ ２−［２−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−（ｐ−トルエンスルフォニ
ルオキシ）−イソキノ［８，７，６ーｃｄ］インダゾロー６（２Ｈ）−オン
炭酸ジーｔ−ブチル（１．１２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）溶液
を撹拌しながら２分間で２．１３２ｇの固体の２−［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］エチル−５−（ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）インダゾロ［４，３
−ｇｈ］イソキノリン−６（２Ｈ）−オン（合成７）に加える。反応混合物を室
温で撹拌しながら１時間放置してその後小容量に濃縮する。残査を繰り返しエタ
ノールに取り込み殆ど乾固するまでに濃縮し残留する水をそれによって除去する
。生じる固体を熱メチル−ｔ−ブチル−エ−テルに粉砕し、塩化メチレンを加え
固体を完全に溶解する。塩化メチレンを窒素気流をわずか流しながら蒸留する。
混合物を室温に放置して冷却し、固体を濾過で分離し、十分なメチル−ｔ−ブチ
ル−エ−テルで洗浄し、４０℃で減圧乾燥する。１．９１ｇの緑色の固体として
生成物が得られる。融点は、１７５ー１７８℃である。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，３２３°Ｋ）ｄ６−ＤＭＳＯ中：９．４３ｐｐ
ｍ（ｓ，１Ｈ）；８．８５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．１７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；
７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．７８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．５０−７．３
０ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）；４．８０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；４．６７ｐｐｍ（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）；３．７５ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．５７−３．３５ｐｐｍ（
ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３０−２．９５ｐｐｍ（ｂｒ．ｍ、２Ｈ）；２．３８ｐ
ｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１．１７ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；０．９０ｐｐｍ（ｂｒ
．
ｓ，５Ｈ）．
合成９ ２−［２−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−［１
，１ージメチルエトキシ）カルボニル］アミノ）エチルアミノ］イソキノ［８，
７，６−ｃｄ］インダゾロ−６（２Ｈ）−オン
６ｍｌのピリジン中に２−［２−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−（ｐ−トルエ
ンスルフォニルオキシ）−イソキノ［８，７，６−ｃｄ］インダゾロ−６（２Ｈ
）−オン（０．７４ｇ）とＮ−メチル−Ｎ−ＢＯＣエチレンジアミン（１．５６
１ｇ； Ｓａａｒｉ Ｗ．Ｓ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３、９７ー１０
１（１９８９））の混合物を６５℃で６時間３０分加熱する。全固体を溶解する
。溶液を１００℃で２時間３０分加熱し、反応混合物を小容量に濃縮する。残査
を１００ｍｌの塩化メチレンと５０ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に取り
込んで、塩基性の水層を分離し塩化メチレンで抽出する（２ｘ５０ ｍｌ）。有
機抽出層を水（５０ｍｌ）とＮａＨ2ＰＯ4飽和溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残査（９５０ｍｇ）をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し（７０ｇ；溶出液 塩化メチレン／メタノール９
７：３ー９５：５）、５８５ｍｇの生成物がオレンジ色の泡状物として得られる
。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，３３３°Ｋ）ｄ６−ＤＭＳＯ中：１．１７ｐｐ
ｍ（ｓ，ｂｒ．，９Ｈ）；１．３３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；２．８７ｐｐｍ（ｓ，
３Ｈ）；３．０５−３．２０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）
；３．５２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３．７２ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）；３．７６ｐｐｍ
（ｔ，２Ｈ）；４．４６ｐｐｍ（ｔ，ｂｒ．，１Ｈ）；４．７６ｐｐｍ（ｔ，２
Ｈ）；７．２７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．９８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．２０ｐ
ｐｍ（ｄｄ，１Ｈ）；８．７９ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ）；９．２０ｐｐｍ（ｔ，ｂｒ
．，１Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）．
合成１０ ２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ）エ
チルアミノ］イソキノ［８，７，６ーｃｄ］インダゾロ−６（２Ｈ）−オン
７ｍｌの無水ピリジン中のＮ−メチル−Ｎ−ＢＯＣエチレンジアミン（２．１
２ｇ）の溶液に７１０ｍｇの２−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エ
チル］−５−（ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）インダゾロ［４，３ーｇｈ］
イソキノリン−６（２Ｈ）−オン（合成７）を加え、その後反応混合物を５０℃
窒素雰囲気下で２２時間撹拌しながら加熱する。その後、混合物を７０℃でさら
に１時間加熱し、溶媒を減圧下４０℃で蒸発させる。残査を２５ｍｌの０．１Ｎ
水酸化ナトリウムと７５ｍｌの塩化メチレン間で分配させ、水層を塩化メチレン
（２ｘ２５ｍｌ）で抽出する。有機層を併せて、ブライン（２５ｍｌ）で２回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、約２ｇの褐色の
油を得る。残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（５０ｇ；溶出液塩
化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム ９５：５：０−８５：１５−０
．６）。引き続き塩化メチレン／メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶化し３３
９ｍｇの生成物を得る。融点は１３９．５−１４１．５℃である。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ3中：１．４８ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）；２
．８５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；２．９４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．３０ｐｐｍ（ｔ
，２Ｈ）；３．５０−３．７５ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；４．６６ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ
）；６．９５−７．２０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７．７０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８
．２７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．８０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；９．２８ｐｐｍ（ｔ
ｂｒ．，１Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）．
実施例１ ２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５
−［（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ］イソキノ［８，７，６−ｃｄ］インダ
ゾロ−６（２Ｈ）−オン 三塩酸塩
２−［２−［Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎー（２−
ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−［１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］アミノ）エチルアミノ］イソキノ［８，７，６−
ｃｄ］インダゾロ−６（２Ｈ）−オン（５６３ｍｇ；合成９）の２０ｍｌの無水
エタノール溶液に５ｍｌの４．１１Ｍの塩化水素の無水エタノール溶液を加える
。
生じる暗赤色溶液を撹拌しながら室温で窒素雰囲気下で約２０時間放置する。生
成した赤色の固体を濾過し、完全にエタノールで洗浄し５０℃で減圧下で乾燥し
４１４ｍｇの生成物を得る。融点は２２０ー２２２℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）Ｄ2Ｏ：２．８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．３５
ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３．８３ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ
）；３．８７−３．９３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；４．００ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；４
．９７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；７．１１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．９１ｐｐｍ（ｄ
，１Ｈ）；８．３９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．７７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；９．３
４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
実施例２ ２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−５
−［（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノ］イソキノ［８，７，６−ｃｄ］インダ
ゾロ−６（２Ｈ）−オン 三塩酸塩
１４ｍｌの無水エタノール中の２−［２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］エチル］−５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−［１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ）エチルアミノ］イソキノ［８，７，６−ｃｄ］インダゾロ−６
（２Ｈ）−オン（３２０ｍｇ；合成１０）の懸濁液に温度を約０℃に保ちながら
、１分の間に、５ｍｌの６．５Ｍ塩化水素の無水エタノール溶液を加える。赤色
の固体が沈殿し、１．５ｍｌの水を加えて一部を再溶解する。反応混合物を室温
に約２３時間放置し、約５５℃で２時間加熱する。その後、赤色の沈殿物を窒素
雰囲気下で濾過し、その後エタノールで洗浄し、４０℃で１時間、その後室温で
真空乾燥する。２７１ｍｇの生成物が赤色固体として得られた。融点は２２０−
２２２℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）Ｄ2Ｏ：２．８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；３．３５
ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；３．８３ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ
）；３．８７−３．９３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；４．００ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；４
．９７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ）；７．１１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；７．９１ｐｐｍ（ｄ
，ｉＨ）；８．３９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；８．７７ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）；９．３
４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ
(72)発明者 メンタ，エメスト
イタリー国 アイ−20052 モンツァ，ケ
イエム ０，750，ヴィアレ デラ リベ
ルタ
(72)発明者 オリバ，アンブロギオ
イタリー国 アイ−20052 モンツァ，ケ
イエム ０，750，ヴィアレ デラ リベ
ルタ
(72)発明者 スピネリ，シルバノ
イタリー国 アイ−20052 モンツァ，ケ
イエム ０，750，ヴィアレ デラ リベ
ルタ
(72)発明者 クラプチョ，ポール
イタリー国 アイ−20052 モンツァ，ケ
イエム ０，750，ヴィアレ デラ リベ
ルタ