JPH11512702A - エンドセリンレセプターのアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ ［式中、（ｉ）Ｒ₁は１,２,４−トリアゾール−１−イルを表し、Ｒ₂はメチルまたはヒドロキシを表し、Ｒ₃はメチルまたはヒドロキシを表し、アステリスクはそのアステリスクが記されているキラル炭素原子が(Ｄ)または(Ｄ,Ｌ)立体配置であることを意味する、または（ii）Ｒ₁はイソキサゾール−５−イルを表し、Ｒ₂はメチルであり、Ｒ₃はメチルであり、アステリスクはそのアステリスクが記されているキラル炭素原子が(Ｄ)立体配置であることを意味する］で示される新規化合物；およびその塩；式Ｉで示される化合物およびその塩の製造法、医薬組成物およびその使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリンレセプターのアンタゴニスト 発明の背景 本発明は、エンドセリン（ＥＴ）レセプターのアンタゴニストである新規化合 物、その製造法、その使用および医薬組成物に関する。 ＥＴ類は、２１のアミノ酸残基および２つの分子内ジスルフィド結合をもつ血 管作用ペプチドのファミリーである。これらは、ＥＴ−１、ブタ上皮細胞の培養 培地から単離した原ＥＴ、ＥＴ−２およびＥＴ−３を含む。 ＥＴ類（その生合成は数多くの生物学的および病理的因子により促進される） は、哺乳動物の末梢および脳組織の両方に広く分布し、少なくとも２つの異なる ＥＴレセプターサブタイプ（ＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプター）に結合することで数 多くの生物学的応答を引き起こす。 ＥＴレセプターは、心血管、腎臓、肝臓および神経組織に存在する。ＥＴレセ プターはまた呼吸器系、胃腸管系、内分泌系、中枢神経系および性尿器系、血液 および造血器管、感覚器および体の他の組織にもみられる。 ＥＴ類は、現在までに同定されている最も強力で作用時間の長い内因性血管収 縮剤である。ＥＴ類はまた、気道を含む種々の非血管性平滑筋、および心筋の収 縮を引き起こす。加えて、ＥＴ類は分裂促進性、潰瘍誘発性および炎症前駆性で ある。ＥＴ類はホルモンまたはペプチド分泌、神経伝達、イオン輸送および代謝 に調節的な機能を有する。 発明の要約 本発明は一般式Ｉ ［式中、 （ｉ）Ｒ₁は１,２,４−トリアゾール−１−イルを表し、Ｒ₂はメチルまたはヒド ロキシを表し、Ｒ₃はメチルまたはヒドロキシを表し、アステリスクはこのアス テリスクが記されているキラル炭素原子が(Ｄ)または(Ｄ,Ｌ)立体配置であるこ とを意味する、または（ii）Ｒ₁はイソキサゾール−５−イルを表し、Ｒ₂はメチ ルであり、Ｒ₃はメチルであり、アステリスクはこのアステリスクが記されてい るキラル炭素原子が(Ｄ)立体配置であることを意味する］ で示される新規化合物；およびその塩；式Ｉで示される化合物およびその塩の製 造法、医薬組成物およびその使用を提供する。 本発明の全ての化合物は、２つ以上のキラル中心を有し、これらは例えば(Ｄ) 、(Ｌ)または(Ｄ,Ｌ)立体配置で存在し得、このことは対応する構造的特徴が対 応する(Ｄ)、(Ｌ)または(Ｄ,Ｌ)アミノ酸由来であることを意味する。本発明の 化合物は実質的に純粋なジアステレオマーおよびエナンチオマー形で存在する。 式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容される酸付加塩および／または塩基付 加塩を形成できる。式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、 例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸、硝酸、硫 酸、リン酸といったような無機酸；例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸など の低級アルカン酸、例えば乳酸、クエン酸またはリンゴ酸などのヒドロキシ酸、 例えばマレイン酸またはコハク酸などのジカルボン酸、例えばメタンスルホン酸 などの低級アルカンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸とい ったような有機酸の塩を含む。 本化合物(Ｉ)と塩基との塩は、例えば、水酸化アンモニウム、または例えば水 酸化リチウムなどの金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな どのアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水 酸化物といったような無機塩基などの塩基との塩；または例えばモノ−、ジ−ま たはトリ−メチル−アミンまたは−エチル−アミンのようなモノ−、ジ−または トリ−低級アルキルアミンなどのアミンといったような有機塩基との塩である。 別に定義しない限り、以後使用する一般的定義は以下の意味を有する： 「低級」なる表現は、各場合において、対応する基および化合物が特に７以下 、好ましくは４以下の炭素原子を含むことを意味する。 「低級アルキル」なる用語は、１〜７炭素原子（７を含む）、好ましくは１〜 ４炭素原子（４を含む）を有するアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、直鎖ま たは分枝ペンチル、直鎖または分枝ヘキシル、または直鎖あるいは分枝ヘプチル である。 低級アルコキシは特にＣ₁−Ｃ₇アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキ シ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチル オキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシであり、また、対応するペン チルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基も含む。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ シが好ましい。 低級アルキレンは、例えば、Ｃ₁−Ｃ₇アルキレンであり、直鎖または分枝鎖で あり、特に、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンであり、また、１ ,２−プロピレン、２−メチル−１,３−プロピレンおよび２,２−ジメチル−１, ３−ピロピレンでもある。Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンが好ましい。 ハロゲンは、特に、例えばフッ素、塩素または臭素などの原子番号が３５以下 のハロゲンであり、またヨウ素も含まれる。 徹底した薬理学実験により、式Ｉで示される化合物および医薬的に許容される その塩は、例えば、エンドセリンレセプターアンタゴニスト様作用などの卓越し た医薬的特性および価値ある薬理学的作用を有する。本発明の化合物はＥＴ_Aお よびＥＴ_Bレセプターの両方に結合する。 先行技術のエンドセリンレセプターアンタゴニストと比較して、本発明に記載 の化合物は最大２個のペプチド結合を含む。さらに、これらは予期しない好まし い安定性並びに薬理学的作用により先行技術の化合物と区別される。 本発明のＥＴレセプターアンタゴニストは、直接的にまたは他の因子と協調し て、ＥＴ類が引き起こす種々のヒト疾患に対して効果的である。特に、それらは 例えば脳および冠血管痙攣、脳および心虚血、クモ膜下出血、様々な種類の高血 圧症、肺高血圧症、心不全、レイノー症候群、糖尿病、良性前立腺過形成、アテ ローム硬化症または血管形成術による皮膚磨剥が原因の再狭窄といった種々の心 血管疾患に有益である。 本発明の化合物はまた喘息、腎不全、透析、糸球体損傷、肝不全、胃および十 二指腸潰瘍、下腿潰瘍、種々の脳機能異常（片頭痛および遅発神経細胞死を含む ）、前立腺癌を含む種々の癌、および眼の疾患、特に緑内障に対する新規治療の 可能性を提供する。 これらはまたシクロスポリンの有害作用の克服に有益であり、エンドトキシン ショック、または播種性血管内凝固に使用し得る。 従って、式Ｉで示される化合物および医薬的に許容されるその塩は、例えば、 医薬有効成分として使用でき、これは、例えば脳および冠血管痙攣、脳および心 虚血、クモ膜下出血、様々な種類の高血圧症、肺高血圧症、心不全、レイノー症 候群、糖尿病、良性前立腺過形成、アテローム硬化症または血管形成術による皮 膚磨剥が原因の再狭窄といったような種々の心血管疾患の処置に、およびまた、 喘息、腎不全、透析、糸球体損傷、肝不全、胃および十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、 種々の脳機能異常（片頭痛および遅発神経細胞死を含む）、種々の癌（前立腺癌 を含む）、および眼の疾患、特に緑内障の処置に使用する。このように、本発明 は適当な医薬品の製造のための本発明に記載の化合物および医薬的に許容される その塩の使用、並びに例えば脳および冠血管痙攣、脳および心虚血、クモ膜下出 血、様々な種類の高血圧症、肺高血圧症、心不全、レイノー症候群、糖尿病、良 性前立腺過形成、アテローム硬化症または血管形成術による皮膚磨剥が原因の再 狭窄といったような種々の心血管疾患の治療的処置に、また、喘息、腎不全、透 析、糸球体損傷、肝不全、胃および十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、種々の脳機能異常 （片頭痛および遅発神経細胞死を含む）、種々の癌（前立腺癌を含む）、および 眼の疾患、特に緑内障の処置に関する。有効成分の工業生産もまた医薬品の製造 に含まれる。 本発明は、特に、式(Ia) ［式中、 Ｒ₁は１,２,４−トリアゾール−１−イルまたはイソキサゾール−５−イルを表 す］ で示される化合物、および塩、特に医薬的に許容されるその塩に関する。 本発明は、特に、実施例に示される新規化合物、およびそこで記載のその製造 法に関する。 本発明は、本発明に記載の化合物の製造法に関する。それぞれ式ＩまたはＩａ で示される化合物、およびその塩の製造は、例えば、 ａ）式(IIa) ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₃およびアステリスクは上記で定義した通りである］ で示される化合物、または塩またはその反応性酸誘導体を式(IIb) ［式中、 Ｒ₂は上記で定義した通りである］ で示される化合物、またはその塩と反応させる； または ｂ）式(Ｉ)で示される化合物またはその塩（ただし、アステリスクは、このアス テリスクが記されている炭素原子が(Ｄ)立体配置であることを意味する）を製造 するために、式(Ｉ)（ただし、アステリスクは、このアステリスクが記されてい る炭素原子が(Ｄ,Ｌ)立体配置であることを意味する）の異性体の混合物を分離 し、所望の異性体を単離し、 および、望ましい場合、各方法における出発物質の遊離官能基を所望により保護 形とし(ただし反応に関与する基は除く)、存在する全保護基を除去し； および、所望により、この工程で得られた式Ｉの遊離化合物を塩に変換する、ま たは、この工程で得られた式Ｉで示される化合物の塩を式Ｉの遊離化合物または 別の塩に変換することを含む。 種々の方法として上記および下記した反応は、例えば、適当な溶媒または希釈 剤あるいはその混合物の非存在下で、または慣用的にはその存在下で行い、反応 は、必要により、冷却して、室温で、または加温して、例えば約−８０℃から反 応媒体の沸点までの温度範囲で、好ましくは約−１０℃〜約＋２００℃で、必要 であれば、密閉容器中で、加圧下で、不活性ガス雰囲気下および／または無水条 件下で行う。 式(IIa)で示される化合物の反応性酸誘導体は、例えば活性化エステル誘導体 または反応性無水物、およびまた反応性環状アミドである。反応性酸誘導体はin situで形成できる。 カルボキシ基を有する式(IIa)で示される化合物の活性化エステルは、例えば ビニルエステル（例えば、対応するエステルを酢酸ビニルとエステル交換反応す ることにより得られる；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルエステル（例 えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で処理することにより得られる；１, ２−オキサゾリウムまたはウッドワード法）、または１−低級アルコキシビニル エステル（例えば、対応する酸を低級アルコキシアセチレンで処理することによ り得られる；エトキシアセチレン法）などのビニルエステル型、または、例えば Ｎ,Ｎ'−二置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を適当なＮ,Ｎ'−二置換 カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理するこ とにより得られる；カルボジイミド法）、またはＮ,Ｎ−二置換アミジノエステ ル（例えば、対応する酸をＮ,Ｎ−二置換シアナミドで処理することにより得ら れる；シアナミド法）などのアミジノのエステル型、適当なアリールエステル、 特に、電子吸引性置換基で適当に置換されているフェニルエステル（例えば、Ｎ ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下で、対応する酸を 、適宜に置換したフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルスルホ ニルフェノール、２,４,５−トリクロロフェノール、２,３,４,５,６−ペンタク ロロフェノールまたは４−フェニルジアゾフェノールで処理することにより得ら れる；活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応する 酸を、塩基の存在下、クロロアセトニトリルで処理することにより得られる；シ アノメチルエステル法）、チオエステル、特に非置換であるかまたは例えばニト ロ−置換などの置換フェニルチオエステル（例えば、対応する酸を、非置換であ るかまたは例えばニトロ−置換などの置換チオフェノールで処理することにより 、とりわけ無水物またはカルボジイミド法により得られる；活性化チオールエス テル法）、または特に、アミノまたはアミドエステル（例えば、対応する酸を、 Ｎ−ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒドロキ シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、 Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロ キ シベンゾトリアゾールまたは３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベ ンゾトリアジン−４−オンで処理することにより、例えば無水物またはカルボジ イミド法により得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）といったような、 特にエステル化基の架橋炭素原子が不飽和なエステルである。内部エステル、例 えばγ−ラクトンもまた使用することができる。 酸無水物は、酸の対称または好ましくは混合無水物であり得、例えば酸ハロゲ ン化物、特に酸フッ化物（例えば、対応する酸を、適当なフッ化試薬、例えば１ ,１−ジフルオロ−３−トリフルオロ−プロピレンオキシド、２−フルオロ−１, ３−ジメチルピリジニウムベンゼンスルホネート、ジメチル−ジフルオロメチル −アミン、フッ化ベンゾイル、ペルフルオロ−２−メチル−ペンテン、ヘキサフ ルオロプロパン、トリフルオロトルエン／ＢＦ₃および特にフッ化シアヌルなど で処理することにより得られる）、酸塩化物（例えば、対応する酸を、塩化チオ ニル、五塩化リン、ホスゲンまたは塩化オキサリルで処理することにより得られ る；酸塩化物法）、アジド（例えば、亜硝酸で処理することにより、対応する酸 エステルから対応するヒドラジドを経由して得られる；アジド法）といったよう な無機酸との無水物、例えば炭酸低級アルキルセミエステル（例えば、対応する 酸をイソプロピルクロロギ酸などのクロロギ酸低級アルキルエステルでまたは１ −低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１,２−ジヒドロキノリン で処理することにより得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸無水物法）などの炭酸セ ミエステルとの無水物、または、ジハロゲン化、特にジクロロ化、リン酸（例え ば、対応する酸をオキシ塩化リンで処理することにより得られる；オキシ塩化リ ン法）との無水物、他のリン酸誘導体（例えば、フェニル−Ｎ−フェニルホスホ ルアミドクロリデートを用いて、またはスルホン酸無水物および／または例えば Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのラセミ化減少添加剤の存在下、または シアノホスホン酸ジエチルエステルの存在下におけるアルキルリン酸アミドの反 応により得られる）、または亜リン酸誘導体との無水物、または例えば有機カル ボン酸との混合無水物（例えば、対応する酸を、非置換または置換低級アルカン −またはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化フェニ ル酢酸、塩化ピバル酸または塩化トリフルオロ酢酸などで処理することにより得 られる；混合カルボン酸無水物法）、または有機スルホン酸との混合無水物（例 えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩などを、適当な有機スルホン酸ハ ロゲン化物、例えば低級アルカン−またはアリール−、例えばメタン−またはｐ −トルエン−スルホン酸クロライドなどで処理することにより得られる；混合ス ルホン酸無水物法）といった有機酸との混合無水物および対称無水物（例えば、 対応する酸をカルボジイミドまたは１−ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合 することにより得られる；対称無水物法）である。 適当な環状アミドは、特に、芳香族特性をもつ５員環ジアザ環を有するアミド であり、例えばイミダゾール（例えば、対応する酸をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミ ダゾールで処理することにより得られる；イミダゾール法）などのイミダゾール 類、または、ピラゾール、例えば３,５−ジメチルピラゾール（例えば、アセチ ルアセトンで処理することにより酸ヒドラジドを経由して得られる；ピラゾリド 法）を有するアミドである。別法ａ）： アミド結合を形成する縮合は、既知方法で行うことができ、例えば下記に記載 されている： 「Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie」、第４版、Vol.15/II(1974 )、Vol.IX(1955)、Vol.E11(1985)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart； 「The Peptides」（E.GrossおよびJ.Meinenhofer編）Vol.1および2、Academic P ress、ロンドンおよびニューヨーク、1979/1980；または 「Principles of Peptide Synthesis」、M.Bodansky、Springer-Verlag、ベルリ ン、1984。 例えば、遊離カルボン酸(IIa)と対応するアミン(IIb)との縮合は好ましくは慣 用的な縮合剤の１つの存在下、または対応する反応性酸誘導体としてカルボン酸 無水物またはカルボン酸ハロゲン化物、例えば塩化物、または活性化カルボン酸 エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステルを用いて行うことができる。慣用 的な縮合剤は、例えば、カルボジミド、例えば、ジエチル−、ジプロピル−、１ −(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミドまたは特にジシ クロヘキシルカルボジイミドであり、また、例えばカルボニルイミダゾールなど の適当なカルボニル化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサ ゾリウム３’−スルホネートおよび２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリ ウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または、例えば２−エト キシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどの適当なアシル アミノ化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テ トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩などのＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラア ルキルウロニウム化合物、また、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチル ホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデート、ビ ス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライドまたは１−ベン ゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロ リン酸などの活性化リン酸誘導体である。 所望により、有機塩基を加え、好ましくは３級アミン、例えばエチルジイソプ ロピルアミンまたはトリエチルアミンなどのような、かさ高い基を有するトリ− 低級アルキルアミン、および／または例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは 好ましくはＮ−メチル−モルホリンまたはピリジンなどのヘテロ環状塩基を加え る。 活性化エステル、反応性無水物または反応性環状アミドと対応するアミン(IIb )との縮合は、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンなどの単純なト リ−低級アルキルアミンまたは上記の有機塩基の１つといった有機塩基の存在下 で慣用的に行う。所望により、例えば遊離カルボン酸について記載したように縮 合剤を追加的に使用する。 酸無水物とアミン(IIb)との縮合は、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム または炭酸水素塩などの、アンモニウムまたはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水 素塩といった無機炭酸塩の存在下で行うことができる（所望により硫酸塩を加え る）。 例えばクロロ炭酸誘導体などのカルボン酸クロライドは式(IIa)の酸から誘導 される。遊離カルボン酸と対応するアミン(IIb)との縮合は好ましくは慣用的な 縮合剤の１つの存在下で、またはカルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化 物、例えば塩化物、または活性化カルボン酸エステル、例えばｐ−ニトロフェニ ルエステルを用いて行うことができる。慣用的な縮合剤は、例えば、ジエチル− 、ジプロピル−、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイ ミドまたは特にジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、また、 例えばカルボニルイミダゾールなどの適当なカルボニル化合物、例えば２−エチ ル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３'−スルホネートおよび過塩素酸２ −tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムなどの１,２−オキサゾリウム化 合物、または例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロ キノリンなどの適当なアシルアミノ化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１ −イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸などの Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラアルキルウロニウム化合物、また、例えばジフェニルホ スホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホ ルアミドクロリデート、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸 クロライドまたは１−ベンゾトリアゾリルオキシートリス(ジメチルアミノ)ホス ホニウムヘキサフルオロリン酸などの活性化リン酸誘導体である。 所望により、有機塩基を加え、好ましくは３級アミン、例えばエチルジイソプ ロピルアミンまたはトリエチルアミンなどのような、かさ高い基を有するトリ− 低級アルキルアミンおよび／または例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは好 ましくはＮ−メチル−モルホリンまたはピリジンなどのヘテロ環状塩基を加える 。 実質的に純粋な異性体のフッ化カルボン酸から出発した場合、縮合反応により 光学中心が反転することなく実質的に純粋な異性体縮合生成物が得られる結果と なる。 活性化エステル、反応性無水物または反応性環状アミドと対応するアミン(IIb )との縮合は、例えばトリエチルアミンまたはトリブチルアミンなどの単純なト リ−低級アルキルアミンまたは上記の有機塩基の１つといった有機塩基の存在下 で慣用的に行う。所望により、例えば遊離カルボン酸について記載したように縮 合 剤を追加的に使用する。 酸無水物とアミンとの縮合は、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウムまたは 炭酸水素塩などのアンモニウムまたはアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩とい った無機炭酸塩の存在下で行うことができる（所望により硫酸塩を加える）。 例えば式(IIa)の酸から誘導したクロロ炭酸誘導体などの塩化カルボン酸を、 好ましくは、例えば上記のトリ−低級アルキルアミンのような有機アミン(IIb) またはヘテロ環状塩基の存在下、適切である場合には硫酸水素塩の存在下で対応 するアミンと縮合する。 縮合は、好ましくは、不活性、非プロトン性、好ましくは無水溶媒または溶媒 混合物中、例えばホルムアミドまたはジメチルホルムアミドなどのカルボン酸ア ミド、例えば塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロベンゼンなどのハロゲン化 炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフランなどの環状 エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、または例えばアセトニトリルなど のニトリルまたはその混合物中、適宜低または高温度で、例えば約−４０℃〜約 ＋１００℃の温度範囲で、好ましくは約−１０℃〜約＋５０℃で、アリールスル ホニルエステルを使用する場合には約＋１００℃〜＋２００℃で、適当な場合に は例えば窒素またはアルゴン雰囲気下などの不活性ガス雰囲気下で行う。 水性、例えばアルコール性溶媒、例えばエタノール、または例えばベンゼンま たはトルエンなどの芳香族溶媒もまた使用し得る。塩基としてアルカリ金属水酸 化物が存在する場合には、アセトンもまた適切である場合には添加することがで きる。 縮合はまた、R.Merrifield由来の固相合成法として知られる技術に従って行う ことができ、これは、例えば、Angew.Chem.97,801-812(1985)、Naturwissenscaf ten 71,252-258(1984)またはR.A.Houghten、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82,5131-5 135(1985)に記載されている。 反応性酸誘導体はまたin situでも形成できる。 式(IIb)の出発原料の酸性または塩基性特性に依存して、例えば上記のように 、酸付加塩または塩基との塩の形で使用し得る。例えばスルホンアミドは例えば ナ トリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩の形で使用し得、一方ヒドロキ シルアミン誘導体を使用する場合には、塩酸などのハロゲン化水素として使用し 得る。 式(IIa)および(IIb)の出発原料は既知であるか、または例えば、実験実施例に 概略を示したように製造できる。別法ｂ）： ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶などの成分の物理化学的差を基に した既知方法で純粋な異性体に分割できる。ジアステレオマーはさらに、既知方 法、例えば光学活性溶媒からの再結晶、例えば慣用的なＨＰＬＣ技術を用いたキ ラル吸収剤でのクロマトグラフィー、適当な微生物を利用し特定の固定化酵素を 用いた開裂により、例えばキラルなクラウンエーテルを用いた包接化合物の形成 を介して、唯１つのエナンチオマーの錯体を形成させ、例えば溶解度の差を基に このような方法で得られたジアステレオマー混合物を分割してジアステレオマー とし、これから適当な試薬を作用させて所望のエナンチオマーが遊離できるなど により光学対掌体に分割し得る。より活性なエナンチオマーが優先的に単離され る。 反応に関与しない出発物質中の官能基、特にカルボキシは、ペプチド合成に慣 用的に使用されている適当な保護基（慣用的な保護基）で保護できる。 これらの保護基は前駆体にすでに存在し得、例えばアシル化、エステル化また は加溶媒分解等の望ましくない二次反応に対して、関連する官能基を保護する意 図がある。特定の場合においては、保護基はまた、反応を選択的に、例えば立体 選択的に進行させることができる。保護基の特徴は、容易に除去し得ること、す なわち、例えば加溶媒分解、還元、光分解およびまた例えば生理学的条件下など における酵素的分解といったような望ましくない二次反応を起こさないことであ る。しかし、保護基に類似した基は最終生成物中にも存在し得る。本明細書上記 および下記において、関連した基が最終生成物中に存在しないのであれば、記載 したものは狭義において保護基である。 このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体およびその除去反応は 、 例えば、J.F.W.McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum press、ロンドンおよびニューヨーク1973、Th.W.Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley、ニューヨーク1981、「The Peptides」；Volu me3(E.GrossおよびJ.Meienhofer編)、Academic Press、ロンドンおよびニューヨ ーク1981、「Methoden der organischen Chemie」、Houben-Weyl、第４版、Volu me15/I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、H.-D.JakubkeおよびH.Jesch s」)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982、およびJo chen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate」( 「The Chemistry of Carbohydrates:monosaccharides and derivatives」)、Geo rge Thieme Verlag、Stuttgart 1974などの標準的な研究に記載されている。カ ルボキシ基は、例えば、エステル形で保護し、これは穏やかな条件下で選択的に 除去できる。エステル形で保護されたカルボキシ基は特に低級アルキル基により エステル化され、この低級アルキルは好ましくは低級アルキル基の１位が分枝し ているか、または低級アルキル基の１位または２位が適当な置換基で置換されて いる。 低級アルキル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、メトキ シカルボニルまたはエトキシカルボニルである。 低級アルキル基の１位が分枝している低級アルキル基によりエステル化された 保護カルボキシ基は、例えばtert−ブトキシカルボニルなどのtert−低級アルコ キシカルボニルである。 低級アルキル基の１位または２位が適当な置換基により置換されている低級ア ルキル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、１つまたは２つ のアリール基（ただし、アリールは非置換であるか、または例えばtert−ブチル などのtert−低級アルキルといった低級アルキル、例えばメトキシなどの低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、例えば塩素などのハロゲンおよび／またはニトロにより モノ−、ジ−またはトリ−置換されているフェニルである）を有するアリールメ トキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、記載の置換基で置換され たベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルまた は４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルまた は例えばジ(４−メトキシフェニル)メトキシカルボニルなどの記載の置換で置換 されているジフェニルメトキシカルボニル、およびまた、例えばメトキシメトキ シカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニルまたは１−エトキシエトキシカ ルボニルなどの１−低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えば１−メ チルチオメトキシカルボニルまたは１−エチルチオエトキシカルボニルなどの１ −低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、例えばフェナシルオキシカル ボニルなどのアロイルメトキシカルボニル（ただし、アロイル基は非置換である か、または例えば臭素などのハロゲンにより置換されているベンゾイルである） 、例えば２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボ ニルまたは２−ヨードエトキシカルボニルなどの２−ハロ−低級アルコキシカル ボニル、並びに、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−( ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル)−エトキシカルボニルなどの２−トリ−低級 アルキルシリルエトキシカルボニル、またはトリフェニルシリルエトキシカルボ ニルなどの２−トリアリールシリルエトキシカルボニルといった２−トリ−低級 アルキルシリル−低級アルコキシカルボニルといった、２−(３置換シリル)−低 級アルコキシカルボニル（ただし、置換基は、各々独立して、非置換であるか、 または例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンおよび／また はニトロにより置換された脂肪族、アラリファティック、環状脂肪族または芳香 族炭化水素基であり、例えば、各々が非置換であるかまたは上記のように置換さ れた低級アルキル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルで ある）といったような、低級アルキル基（ここで低級アルキル基は１位または２ 位が適当な置換基で置換されている）によりエステル化されたカルボキシである 。 カルボキシ基はまた有機シリルオキシカルボニル基の形で保護できる。有機シ リルオキシカルボニル基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルオキシカルボニ ル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルである。シリルオキシカルボニ ル基のケイ素原子はまた、２つの低級アルキル基、例えばメチル基、およびアミ ノ基または式Ｉの第２分子のカルボキシ基で置換できる。このような保護基をも つ化合物は、例えば、シリル化剤としてジメチルクロロシランを用いて製造でき る。 保護カルボキシ基は、好ましくは、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキ シ−、エトキシ−またはtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル 、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル またはジフェニルメトキシカルボニルである。 式Ｉの所望の最終生成物の構成成分でない保護基、例えばカルボキシ保護基の 除去は、それ自体既知の方法で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコール 分解または酸分解により、または還元、特に水素化分解または化学的還元により 、並びに光分解により、適宜段階的にまたは同時に（また酵素的方法を使用する ことも可能である）行う。保護基の除去は、例えば、「保護基」に関する章で上 記した標準的な研究に記載されている。 例えば、保護カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル、tert−低級アル コキシカルボニル、２位が３置換シリル基により、または１位が低級アルコキシ または低級アルキルチオにより置換された低級アルコキシカルボニル、または非 置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルは、適宜例えばフェノールまたは アニソールなどの求核性化合物を添加し、例えばギ酸、塩化水素またはトリフル オロ酢酸などの適当な酸で処理することにより遊離カルボキシに変換できる。カ ルボキシはまた、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ ムなどのアルカリ金属水酸化物といった水酸化物のような塩基により低級アルコ キシカルボニルから遊離できる。非置換または置換ベンジルオキシカルボニルは 、例えば、水素化分解により、すなわち、パラジウム触媒などの金属水素化触媒 の存在下で水素で処理することにより遊離できる。加えて、適当に置換したベン ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルはまた、例 えばジチオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属ジチオン酸塩を用いて、または例 えば亜鉛などの還元金属を用いて、または例えば塩化クロム(II)などのクロム(I I)塩といった還元金属を用いて、慣用的には、例えば酸、特に例えば酢酸、ギ酸 、 グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデ ル酸または酒石酸などの非置換または置換、例えばヒドロキシ置換、低級アルカ ンカルボン酸といった適当なカルボン酸のように、金属と共に発生期の水素を生 成し得る水素発生試薬の存在下、またはアルコールまたはチオールの存在下、好 ましくは水を加えて、処理するといった還元により遊離カルボキシに変換できる 。上記のように還元金属または金属塩で処理することにより、２−ハロ−低級ア ルコキシ−カルボニル（適当である場合には、２−ブロモ−低級アルコキシカル ボニル基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変換後）または アロイルメトキシカルボニルもまた遊離カルボキシに変換できる。アロイルメト キシカルボニルはまた、例えばチオフェノールナトリウムまたはヨウ化ナトリウ ムなどの求核性、好ましくは塩形成試薬で処理することにより開裂できる。２− (３置換シリル)−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリ−低級アルキルシ リル−低級アルコキシカルボニルはまた、フッ化物アニオンを生成するフッ化水 素酸の塩、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウムまたはフッ化 カリウムを用いて、適当な場合には大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」） の存在下で、または、有機４級塩基のフッ化物、例えばフッ化テトラ−低級アル キルアンモニウムまたはフッ化トリ−低級アルキルアリール−低級アルキルアン モニウム、例えばフッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルア ンモニウムを用いて、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチルスルホキシドまた はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下、処理することにより遊離カルボキシ に変換できる。例えばトリメチルシリルオキシカルボニルなどのトリ−低級アル キルシリルオキシカルボニルといったような有機シリルオキシカルボニルの形で 保護されたカルボキシは、例えば水、アルコールまたは酸、さらに上記のように フッ化物で処理するなどの加溶媒分解による慣用的な方法で遊離できる。例えば リジンメチルエステルなどのエステル化アルギニンまたはリジンといったエステ ル化カルボキシはまた、例えばエステラーゼまたは適当なペプチダーゼ、例えば トリプシンを用いて酵素的に遊離できる。 本発明は、特に、実施例に記載した実験工程に関する。 式Ｉで示される化合物の塩はそれ自体既知の方法で製造できる。従って、例え ば、式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、酸または適当なイオン交換試薬で処理 することにより得られる。塩は慣用的な方法で遊離化合物に変換でき、酸付加塩 は、例えば、適当な塩基性試薬で処理することにより変換できる。 実験方法および反応条件により、塩形成特性、特に塩基性特性を有する本発明 に記載の化合物は遊離形または好ましくは塩の形で得られ得る。 遊離形およびその塩の形の新規化合物の間の近密な関連から、本明細書全記載 において遊離化合物またはその塩はまた、対応して有利に、対応する塩または遊 離化合物を意味すると理解される。 塩形成化合物の新規化合物（その塩を含む）はまた水和物の形で得られるか、 または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。 選択した出発物質および実験方法により、新規化合物は、例えば対掌体などの 純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に依存して例えばラセミ体、 ジアステレオマー混合物またはラセミ体混合物などの異性体混合物としてといっ たように、可能な異性体の１つの形で、またはその混合物の形で存在し得る。 酸付加塩は、塩基性基をもつ式(Ｉ)で示される化合物を酸または酸性イオン交 換体で中和することにより製造できる。 塩基との塩は、酸性基をもつ式(Ｉ)で示される化合物を塩基性化合物で中和す ることにより製造できる。 本発明はまた、実験工程のあらゆる段階で中間体として得られる化合物を出発 物質として使用して残りの段階を行う、または、誘導体または塩および／または そのラセミ体または対掌体の形の出発物質を使用するか、または、特に、反応条 件下で形成させるといった実験工程の形態にも関する。 本発明の実験工程において、好ましくは、冒頭で特に有益であると記載した化 合物に導く出発物質を使用する。本発明は、同様に、本発明に記載の化合物の製 造のために特に開発された新規出発物質、その使用およびその製造方法に関する 。本発明は、特に、新規出発物質、その製造および例えば出発物質としての使用 に関する。 本発明は、同様に、有効成分として本発明に記載の化合物または医薬的に許容 される塩を含有する医薬製剤、およびその製造方法に関する。 本発明に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する本発明に記 載の医薬製剤は、恒温動物に対して、経腸、例えば経口、さらに直腸および非経 腸投与するためのものであり、医薬有効成分は単独で、または医薬的に許容され る担体と共に存在する。有効成分の１日量は、年齢および個々の状態およびまた 投与方法にも依存する。新規医薬製剤は、例えば、約１０％〜約８０％、好まし くは約２０％〜約６０％の有効成分を含有する。 本発明の薬理活性化合物は、医薬組成物の製造に使用でき、この医薬組成物は 、単独で、または経腸または経腸投与に適した添加剤または担体と結合または混 合した有効量の医薬組成物を含有する。好ましくは、ａ）例えば、ラクトース、 デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび ／またはグリシンなどの希釈剤、ｂ）例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、 そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールな どの滑沢剤、錠剤用にはまた、ｃ）例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、 デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、 所望により、ｄ）例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩 、または気泡混合物などの拡散剤または崩壊剤、および／またはｅ）吸収剤、着 色剤、香味剤および甘味剤と共に、有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセル 剤である。注射製剤は好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪 エマルションまたは懸濁液から調製するのが都合がよい。これらの組成物は滅菌 し得、および／または例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、可溶化剤 、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液などの補助剤を含有し得る。加えて 、これらはまた他の治療的に有効な物質をも含有し得る。これらの製剤は慣用的 な混合、造粒またはコーティング法に従って製造され、約０．１〜１００％、好 ましくは約１〜５０％の有効成分を含有する。約５０〜７０kgの体重の哺乳動物 の単一薬用量は、約０.２ないし２０００mg、好ましくは約１ないし２００mgの 有 効成分を含有し得る。 下記の実施例は上記の発明を説明するものである；しかし、これらはいかなる 場合にもその範囲を制限するものではない。温度は摂氏で示す。 実験実施例：（Ｉ）出発原料／中間体： 実施例１： Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−トリメチルシリルアミド アンモニアガスを１−ブタンスルホニルクロライド（2g、12.8mmol）のアセト ニトリル（20ml）溶液中に室温で３０分間通す。混合物を濾過し、濾液を真空で 濃縮する。残渣を水（20ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マ グネシウムで乾燥させ、真空で濃縮すると、無色の油状物の１−ブタンスルホニ ルアミドが得られる。 上記で得られた１−ブタンスルホニルアミド、トリエチルアミン（1.84ml、13 .2mmol）およびクロロトリメチルシラン（1.60ml、12.6mmol）のトルエン（30ml ）溶液を窒素雰囲気下で４時間還流する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮す ると茶色の油状物のＮ−ブタンスルホニル−Ｎ−トリメチルシリルアミドが得ら れる。実施例２： Ｎ−ブタンスルホニル−バリンアミド塩酸塩 ｔ−ブトキシカルボニルバリン（1.0g、4.6mmol）およびピリジン（0.39ml） の塩化メチレン（11ml）冷（−15℃）溶液にフッ化シアヌル（1.87ml、13.8mmol ）を滴下し、混合物を−１５℃で１時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンお よび氷で希釈し、セライト濾過する。濾液を氷水で希釈し、塩化メチレンで抽出 する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮するとフッ化ｔ−ブト キシカルボニルバリンが得られる。 Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−トリメチルシリルアミド（1.72g、8.28mmol）、 フッ化ｔ−ブトキシカルボニルバリン（1.01g、4.6mmol）およびジメチルアミノ ピリジン（220mg、1.84mol）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液を室温で１時間 撹拌する。混合物を１０％クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を 水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物 質を酢酸エチル／ヘキサン（3:1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにか けるとＮ−ブタンスルホニル−(ｔ−ブトキシカルボニル)−バリンアミドが得ら れる。 窒素雰囲気下、Ｎ−ブタンスルホニル−(ｔ−ブトキシカルボニル)−バリンア ミド（0.70g、2.08mmol）の１,４−ジオキサン（25ml）溶液に４Ｎ ＨＣl/１,４ −ジオキサン（30ml）を室温で加え、混合物を８時間撹拌する。反応混合物を真 空で濃縮し、固形残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させるとＮ−ブタンス ルホニル−バリンアミド塩酸塩が得られる。実施例３： Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル −３−[４−(５−イソキサゾリ ル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニン 窒素雰囲気下、４−メチルアセトフェノン（100g、0.75mol）およびＮ,Ｎジメ チルホルムアミドジエチルアセタール（200ml、1.17mol）を２０時間加熱還流す る。報告されている手順［J.Org.Chem.,45,4857-60(1980)］にしたがって、反応 混合物を０℃に冷却し、沈殿した結晶を濾過により回収し、冷ヘキサンで洗浄し 、乾燥させると３−ジメチルアミノ−１−ｐ−トリルプロップ−２−エン−１− オンが得られる。 ０℃でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（93g、0.82mol）の乾燥メタノー ル（700ml）溶液を３−ジメチルアミノ−１−ｐ−トリルプロップ−２−エン− １−オン（148g、0.78mol）の乾燥メタノール（１l）溶液に２分間かけて加える 。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで注意して重炭酸ナトリウム（150g 、1.79mol）の水（１１l）溶液に注ぐ。室温で一晩放置した後、沈殿物を回収し 乾燥させると粗５−(４−メチルフェニル)−イソキサゾールが得られる。より純 粋な生成物を得るために、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（4：1）を用いて 物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することができる。 窒素下、５−(４−メチルフェニル)−イソキサゾール（17g、0.11mol）および Ｎ−ブロモスクシンイミド（19g）のテトラクロロメタン（500ml）溶液に過酸化 ビスベンゾイル（0.43g、1.78mol）を加え、混合物を一晩加熱還流する。溶媒を 蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸 エチル４：１)で精製すると純粋な５−(４−ブロモメチルフェニル)−イソキサ ゾールが得られる。 ５−(４−ブロモメチルフェニル)−イソキサゾール（26g、1.78mol）およびＮ −(ジフェニルメチレン)−グリシンエチルエステル（32.5g、0.12mol）をジクロ ロメタン（750ml）に溶かし、室温で一晩２.５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（940ml ）中、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（40.7g、0.12mol）溶液と共に激し く撹拌する。次いで有機層を分離し、濃縮する。残渣をエーテルと水の間に分配 させ、エーテル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ蒸発 させると粗Ｎ−ジフェニルメチレン−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニ ル］−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステルが得られる。 粗Ｎ−ジフェニルメチレン−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル−(Ｄ ,Ｌ)−アラニンエチルエステル（280mg、0.66mmol）をアセトニトリル（35ml） および水（3.5ml）中、周囲温度で３.５時間、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物 （100mg、0.56mmol）で処理する。濃縮後、残渣をエーテルおよび１Ｎ水酸化ナ トリウムで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗混合物をヘキサン ／酢酸エチル（1：9）を用いてシリカクロマトグラフィーを行うと３−[４−(５ −イソキサゾリル)−フェニル−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステルが得られる。 ３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステ ル（1g、3.84mmol）のエタノール（2ml）溶液に(２Ｒ,３Ｒ)−(−)−Ｏ,Ｏ'−ジ ベンゾイル酒石酸一水和物（361mg、0.96mmol）を加え、６０℃で溶かし、次い で混合物を室温まで冷却する。１日後、無色の針状物を集め、冷エタノール（1m l）で洗浄する。結晶を半分飽和させた重炭酸ナトリウム（10ml）に溶かし、酢 酸エチル（2×10ml）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると３−[４−(５−イソキサゾリル )−フェニル]−(Ｄ)−アラニンエチルエステルが得られる。 ３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニンエチルエステル （1.36g、4.6mmol）のエーテル（5ml）溶液に４Ｎ塩酸の１,４−ジオキサン溶液 （1.5ml）を加える。３０分間撹拌し続ける。反応混合物をエーテルで希釈し、 ０℃に冷却する。白色の沈殿物を回収し乾燥させる。沈殿物（1.23g、4.14mmol ）、テトラヒドロフラン（1.23ml）および水（1.23ml）の懸濁液にホルマリン（ 0.61ml）および蒸留したシクロペンタジエン(1.03ml、12mmol)を加える。室温で ２.５時間撹拌し続ける。反応混合物を水（10ml）で希釈し、ヘキサン（3×10ml ）で洗浄する。水層を４％重炭酸ナトリウム溶液（10ml）で塩基性とし、酢酸エ チル（3×10ml）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、 真空で濃縮する。残渣をクロロホルム（20ml）に溶かし、窒素雰囲気下その溶液 にトリフルオロ酢酸（20ml）およびトリエチルシラン（2ml）を室温で加える。 混合物を２０時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣を４％重炭酸ナトリウム（10ml ）で塩基性とし、酢酸エチル（3×10ml）で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し真空で濃縮すると黄色の油状物のＮ−メ チル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニンエチルエス テルが得られる。 窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−( Ｄ)−アラニンエチルエステル(1.62g、5.0mmol）、クロロホルム（10ml）、およ び２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（2.1ml）からなる混合物に３,５−ジメチルベンゾイ ルクロライド（1.39g、12mmol）を０℃で加える。０℃で１時間、室温で２時間 撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を１ ０％クエン酸溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し 真空で濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカ上で クラマトグラフィーを行うとＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル− ３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニンエチルエステルが 得られる。 窒素雰囲気下、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−( ５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニンエチルエステル（720mg、1.7 8m mol）およびメタノール（12ml）、水（6ml）およびテトラヒドロフラン（6ml） からなる混合物に、水酸化リチウム一水和物（78.7mg、1.87mmol）を０℃で加え る。０℃で１時間、室温で２時間撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、エー テルで洗浄する。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し真空で濃縮するとＮ−(３, ５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェ ニル]−(Ｄ)−アラニンが得られる。[α]_D＋15.5°（ｃ＝1.0、エタノール）。実施例４： Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリ ル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニン 粗３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエ ステル（2.24g、8.61mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に３, ５−ジメチル安息香酸（1.42g、9.47mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロ ピル)−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（1.82g、0.86mmol）を０℃で加える 。混合物を０℃で１時間、室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチ ルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質 を酢酸エチル／ヘキサン（1：1）を用いてシリカゲルクラマトグラフィーを行う と、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェ ニル］−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステルが得られる。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニ ル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステル（3.8g、9.7mmol）およびヨードメタン （1.8ml、28.9mmol）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液を氷浴で 冷却し、水素化ナトリウム（油性60％、390mg、9.8mmol）を少しずつ加える。混 合物を５時間で室温まで加温し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機 層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシ ュクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）にかけるとＮ−(３,５− ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル ］−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステルが得られる。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾ リル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンエチルエステル（44mg、0.11mmol）を、 メタノール（0.5ml）、テトラヒドロフラン（0.25ml）および水（0.25ml）中、 水酸化リチウム一水和物（5mg、0.12mmol）を用いて室温で３時間処理する。次 いで混合物をエーテルおよび水で抽出し、水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、続いて酢 酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空で蒸発させるとＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４− (５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンが得られる。 窒素雰囲気下、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−( ５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン（1.71g、4.52mmol）およ び(Ｒ)−(−)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノニル（0.78 g、5.88mmol）の塩化メチレン（80ml）溶液に、１,３−ジイソプロピルカルボジ イミド（1.06ml、6.78mmol）を、次いでジメチルアミノピリジン（110mg、0.904 mmol）を０℃で加える。混合物を一晩で室温まで加温し、水で希釈し、酢酸エチ ルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質 を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルクラマトグラフィーにか けるとＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキ サゾリル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン[(Ｒ)−(−)−２,２−ジメチル−１, ３−ジオキソラン−４−イル]−メチルエステルが得られる。ジアステレオマー 混合物をＨＰＬＣ［Shim-pack PREP-SIL(L)、ヘキサン／イソプロパノール（95 ：5）］で極性の低い方の異性体Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル −３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニン[(Ｒ)−(−)− ２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−メチルエステル（16）お よび極性の高い方の異性体Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３ −[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｌ)−アラニン[(Ｒ)−(−)−２,２ −ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−メチルエステルに分割する。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾ リル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニン[(Ｒ)−(−)−２,２−ジメチル−１,３−ジ オキソラン−４−イル]−メチルエステル（151.5mg、0.308mmol）、水酸化リチ ウム一水和物（13.5mg、0.323mmol）、メタノール（5ml）、テトラヒドロフラン （2.5ml）および水（2.5ml）からなる混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌 する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回洗浄す る。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、真空で濃縮するとＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メ チル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニンが得られる 。実施例５： Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン アセトン（120ml）中、３,５−ジメチルベンズアミド（22.6g、0.15mol）およ びグリコール酸一水和物（15.3g、0.17mol）からなる混合物を窒素雰囲気下、６ 時間加熱還流する。溶媒を真空で蒸発させると２−ヒドロキシ−Ｎ−(３,５−ジ メチルベンゾイル)グリシンが得られる。２−ヒドロキシ−Ｎ−(３,５−ジメチ ルベンゾイル)グリシンのメタノール（350ml）溶液に室温で濃硫酸（4.6ml）を 加える。混合物を２日間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希 釈し、２部の飽和重炭酸ナトリウムおよび２部の食塩水で洗浄する。有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮すると２−メトキシ−Ｎ−(３,５−ジメ チルベンゾイル)グリシンメチルエステルが得られる。 窒素雰囲気下、２−メトキシ−Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)グリシンメ チルエステル（16.7g、66.5mmol）のトルエン（70ml）溶液に三塩化リン（6.0ml 、68.7mmol）を室温で加える。反応混合物を７０℃で１６時間加熱する。次いで 、亜リン酸トリメチル（8.1ml、68.7mmol）を７０℃で撹拌混合物に滴下して加 え、さらに２時間７０℃で撹拌し続ける。溶媒を真空で蒸発させる。残渣をヘキ サンで希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮し、 粗物質を酢酸エチルを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると ２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−ホスホノ酢酸トリメチルが得られる 。 ピリジン（30ml）中、１,２,４−トリアゾール（4.06g、58.7mmol）、炭酸カ リウム（9.05g、65.5mmol）、４−フルオロベンズアルデヒド（6.3ml、58.7mmol ）および酸化銅(I)(0.26g、1.82mmol）からなる混合物を窒素雰囲気下で一晩加 熱する。ピリジンを蒸留した後、残渣をクロロホルムで希釈し、濾液し、クロロ ホルムで洗浄する。合わせた濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空で濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いたシリカ上で のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−(１,３,４−トリアゾール −１−イル)−ベンズアルデヒドが得られる。 窒素雰囲気下、２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−ホスホノ酢酸トリ メチル（0.51g、1.54mmol）の塩化メチレン（3.0ml）溶液に、１,８−ジアザビ シクロ[５,４,０]ウンデック−７−エン（0.24ml、1.60mmol）を加える。１０分 後、４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−ベンズアルデヒド（0.27g、1.5 7mmol）を加え、３時間撹拌し続ける。反応混合物をジエチルエーテルで希釈す る。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルおよび水で続けて洗浄し、真空で乾燥さ せると２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−３−[４−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)フェニル]アクリル酸メチルが得られる。 窒素雰囲気下、メチル２−(３,５−ジメチルベンゾイル)アミノ−３−[４−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]−アクリル酸（0.35g、0.94mmol ）およびヨードメタン（0.20ml、3.21mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（ 3.0ml）冷(0℃)溶液に水素化ナトリウム（0.045g、油性60％、1.12mmol）を加え る。１時間後、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。混合物をジエチルエ ーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 させ、真空で濃縮すると２−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル] アミノ−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]アクリル酸メ チルが得られる。 ２−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル]アミノ−３−[４−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]アクリル酸（1.50g、4.5mmol）のメ タノール（50ml）溶液を酸化白金（1mg）上で３気圧の水素下で一晩水素化する 。触媒を濾過して取り除き、真空で濾液を濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エ チ ル（1：5）を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製するとＮ−(３, ５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３[４−(１,２,４−トリアゾール−１ −イル)フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステルが得られる。 Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステル（1.24g、3. 15mmol）をメタノール／テトラヒドロフラン／水（1：1：1）（30ml）中、０℃ で水酸化リチウム（0.16g、3.77mmol）で処理する。２時間後、混合物をゆっく りと室温まで加温し、一晩撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸（3.8ml）で酸性化 し、水で希釈し、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空で濃縮するとＮ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンが得られ る。実施例６： Ｎ−ブタンスルホニル−(Ｌ)−トレオニンアミド ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−(Ｌ)−トレオニン（2.09g、7.6mm ol）およびピリジン（0.62ml）の塩化メチレン（20ml）の冷(−15℃)溶液にフッ 化シアヌル（2.05ml、22.8mmol）を滴下し、混合物を−１５℃で１．５時間撹拌 する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷で砕き、セライト濾過する。濾液 を氷水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空で濃縮するとｔ−ブトキシ−Ｏ−ｔ−ブチル−（Ｌ）−トレオニンフル オライドが得られる。 Ｎ−ブタンスルホニル−Ｎ−トリメチルシリルアミド（1.86g、8.90mmol）、 ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−(Ｌ)−トレオニンフルオライド（1. 90g、6.85mmol）およびジメチルアミノピリジン（333mg、2.74mmol）のテトラヒ ドロフラン（35ml）溶液を室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチ ルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で 濃縮する。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（9：2：0.1）を用いてシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけるとＮ−ブタンスルホニル−(ｔ−ブトキシカル ボニル−Ｏ−ｔ−ブチル)−(Ｌ)−トレオニンアミドが得られる。 窒素雰囲気下、０℃でＮ−ブタンスルホニル−(ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ −ｔ−ブチル)−(Ｌ)−トレオニンアミド（759mg、2.29mmol）をトリフルオロ酢 酸（5ml）で処理し、２.５時間撹拌し続ける。反応混合物を真空で濃縮し、１, ４−ジオキサン（4ml）中の４Ｎ ＨＣlおよびジエチルエーテルを残渣に加える 。白色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。固体をエタノールから再 結晶するとＮ−ブタンスルホニル−(Ｌ)−トレオニンアミド塩酸塩が得られる。実施例７： Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン 窒素雰囲気下、３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチル(Turner,F.A:;G earien,J.E.J.Org.Chem.1959、24、1952)(1.01g、6.10mmol)および臭化ベンジル （0.83ml、6.98mmol）からなる冷(0℃)溶液に、水素化ナトリウム（油性60％、0 .31g、7.68mmol）を加える。１時間後、混合物を室温まで加温し、２時間撹拌す る。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮すると３−ベンジルオキシ−５−メチ ル−安息香酸メチルが得られる。 ３−ベンジルオキシ−５−メチル−安息香酸メチル（1.77g、6.90mmol）をメ タノール／テトラヒドロフラン／水（2：1：1）中、水酸化リチウム（0.323g、7 .70mmol）で処理する。２.５時間後、混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸で酸性 化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させ真空で濃縮すると３−ベンジルオキシ−５−メチル−安息香 酸が得られる。 窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ホスホノ酢酸トリメチ ル（Schmidt,U.；Lieberknecht,A；Wild,J.Synthesis,1984,53）（4.54g、13.7m mol）の塩化メチレン（30ml）溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデッ ク−７−エン（2.30ml、14.8mmol）を加える。１０分後、４−(１,２,４−トリ アゾール−１−イル)−ベンズアルデヒド（2.41g、13.9mmol）を加え、一晩撹拌 し続ける。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機層 を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗 物質を酢酸エチル／ヘキサン（2：1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに かけると２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[４−(１,２,４−トリアゾ ール−１−イル)−フェニル]アクリル酸メチルが得られる。 窒素雰囲気下、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[４−(１,２,４− トリアゾール−１−イル)−フェニル]アクリル酸メチル（3.36g、8.88mmol）お よびヨードメタン（1.66ml、26.66mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（40m l）冷(0℃)溶液に、水素化ナトリウム（油性60％、0.362g、9.05mmol）を加える 。１時間後、混合物を０℃で水を用いて冷却し、ジエチルエーテルで抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗残 渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテル（1：1）から再結晶すると、２−[Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル]アミノ−３−[４−(１,２,４−トリア ゾール−１−イル)−フェニル]アクリル酸メチルが得られる。 ２−[Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル]アミノ−３−[４−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]アクリル酸メチル（2.67g、6.8mmol） のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を、一晩３気圧の水素下でＰｄ−Ｃ（10％、 0.20g）上で水素化する。触媒を濾過で取り除き、濾液を真空で濃縮するとＮ− メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ) −アラニンメチルエステルが得られる。 窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル) −フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステル（292mg、1.12mmol）のＮ,Ｎ' −ジメチルホルムアミド（5.5ml）撹拌溶液に、３−ベンゾイルオキシ−５−メ チル安息香酸（333mg、1.37mmol）および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール （300mg、2.22mmol）を加える。混合物を０℃に冷却し、１−(３−ジメチルアミ ノプロピル)−３−カルボジイミド（0.30ml、1.64mmol）を滴下して加える。２ 時間後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌し続ける。混合物を 酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質をヘキサン／酢酸エチル（1：3）を用いたシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけるとＮ−(３−ベンジルオキシ−５− メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１− イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエステルが得られる。 Ｎ−(３−ベンジルオキシ−５−メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４ −(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチル エステル（0.518g、1.07mmol）のメタノール（7.0ml）溶液にＰd−Ｃ（10％、0. 22g）およびギ酸アンモニウム（0.35g、5.5mmol）を加える。室温で２時間撹拌 した後、触媒を濾過して取り除き、濾液を真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、 酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する とＮ−(３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエス テルが得られる。 Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１ ,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンメチルエス テル（0.397g、1.01mmol）を、メタノール／テトラヒドロフラン／水（2.5：2.5 ：1）（6ml）中、室温で水酸化リチウム（0.118g、2.81mmol）で処理する。４時 間撹拌した後、混合物を真空で濃縮する。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル ２部で洗浄する。水層を１Ｎ塩酸（2.85ml）で酸性化し、食塩水で希釈し、酢酸 エチルで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮すると Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１, ２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニンが得られる。（II）最終生成物： 実施例１： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミ ド 窒素雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.57g、19.02mmol）、Ｎ −ブタンスルホニル−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩（2.94g、10.76mmol）およびＮ −(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル) −フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン（4.10g、10.82mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホル ムアミド（100ml）冷(0℃)溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エ チル−カルボジイミド（1.97ml、10.75mmol）を滴下して加える。２時間後、反 応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、ジエ チルエーテルで２回抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗残渣を２−プロパノールから２回再結晶する と、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル− ３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリン アミドが得られる；融点１９４〜１９６℃；[α]_D＝＋１０４.５°（ｃ＝1.00、 クロロホルム）。 残渣をヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸（90：10：0.5）を用 いた分取ＨＰＬＣ（Ultra silica）により精製すると、Ｎ−ブタンスルホニル− [Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリ ル)−フェニル]−(Ｌ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミドが得られる。実施例２： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミ ドナトリウム塩 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３ −[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンア ミド（135mg、0.23mmol）のメタノール（2ml）および水（5ml）冷(0℃)溶液に、 １Ｎ ＮaＯＨ（0.2ml、0.2mmol）を滴下して加える。０℃で３０分間撹拌した後 、混合物をジエチルエーテルで洗浄する。水層を凍結乾燥させるとＮ−ブタンス ルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イ ソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミドナトリウム 塩が得られる；融点１１２〜１１５℃；[α]_D＝＋３１.３°（ｃ＝1.00、メタノ ール）。実施例３： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [ ４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]− (Ｌ)−バリンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン（213mg、 0.56mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（7.0ml）撹拌溶液に、Ｎ−ブタン スルホニル−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩（159mg、0.58mmol）および１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール（150mg、1.11mmol）を加える。混合物を０℃に冷却し 、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−カルボジイミド（0.12ml、0.65mmol ）を滴下して加える。２時間後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩 撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出する。有機層を水 および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質 を酢酸エチル／メタノール（30：1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに かけるとＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチ ル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−ア ラニル]−(Ｌ)−バリンアミドが得られる。 実施例４： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]− (Ｌ)−バリンアミド塩酸塩 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３ −[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル ］−(Ｌ)−バリンアミド（0.2g、0.3mmol）のエタノール（3ml）撹拌溶液に、４ Ｎ ＨＣＬの１,４−ジオキサン（83ml、12mmol）溶液を加える。１０分後、混合 物を真空で濃縮する。残渣を２部のジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ るとＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル− ３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニ ル]−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩が得られる。実施例５： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ )−バリンアミド塩酸塩 ジアステレオマー混合物であるＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチ ルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)− フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミドを、ヘキサン／エタノー ル／トリフルオロ酢酸(90：10：0.5)を用いた分取ＨＰＬＣ（Ultron silica） で分割すると、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)− アラニル]−(Ｌ)−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩 およびＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル −３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]一(Ｌ)−アラニル ]−(Ｌ)−バリンアミドトリフルオロ酢酸塩がそれぞれ得られる。Ｎ−ブタンス ルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンア ミドトリフルオロ酢酸塩のエタノール溶液を４Ｎ ＨＣlの１,４−ジオキサン溶 液で処理し、真空で蒸発させる。残渣を２部のジエチルエーテルで洗浄し、真空 で乾燥させるとＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)− アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩が得られる；[α]_D＋５３.７１°(ｃ＝0. 7、メタノール)。実施例６： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]− (Ｌ)−トレオニンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−( １,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン(350mg、0 . 92mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド（5.0ml）撹拌溶液に、Ｎ−ブタンス ルホニル−(Ｌ)−トレオニンアミド塩酸塩（280mg、1.02mmol）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（250mg、1.85mmol）を加える。混合物を０℃に冷却 し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−カルボジイミド（0.190ml、1.03m mol）を滴下して加える。１時間後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、 一晩撹拌し続ける。反応混合物を１０％クエン酸で希釈し、クロロホルムで抽出 する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で 濃縮する。粗物質をクロロホルム／メタノール／酢酸（100：10：1）を用いた分 取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３ ,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール− １−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]−(Ｌ)−トレオニンアミドが得られ る。 実施例７： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ) −アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド 窒素雰囲気下、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベ ンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェ ニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニン（272mg、0.72mmol）のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミ ド（10ml）の撹拌溶液に、Ｎ−ブタンスルホニル−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩（ 253mg、0.93mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（208mg、1.54mmol ） を加える。混合物を０℃に冷却し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−カ ルボジイミド（0.160ml、0.87mmol）を滴下して加える。２時間後、反応混合物 をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、ジ エチルエーテルで２回抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗物質を酢酸エチル／メタノール（30：1 ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、Ｎ−ブタンスルホニル− [Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２ ,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]−(Ｌ)−バリ ンアミドが得られる。実施例８： Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ) −アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ −メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ )−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド（0.2g、0.3mmol）のエタノール（3ml）撹拌 溶液に、４Ｎ ＨＣlの１,４−ジオキサン（3ml、12mmol）溶液を加える。１０分 後、混合物を真空で乾燥させる。残渣を２部のジエチルエーテルで洗浄し、真空 で乾燥させるとＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベン ゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニ ル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド塩酸塩が得られる。実施例９： 適当な実施例１〜８のいずれか１つに記載したような方法で、Ｎ−ブタンスル ホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２, ４−トリアゾール−１−イル)−フェニル−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−トレオニン アミド およびＮ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾ イル)−Ｎ−メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル ]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド が製造できる。実施例１０： 組成 （１０,０００錠剤用） 有効成分 ５００.０ｇ ラクトース ５００.０ｇ ジャガイモデンプン ３５２.０ｇ ゼラチン ８.０ｇ タルク ６０.０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０.０ｇ シリカ（よく破砕されたもの） ２０.０ｇ エタノール 適量 有効成分（例えば、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイ ル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニ ル]−(Ｌ)−バリンアミド）をラクトースおよびジャガイモデンプン２９２gと混 合し、混合物をゼラチンのアルコール溶液を用いて加湿し、ふるいを用いて造粒 する。乾燥後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム およびよく破砕されたシリカを混合し、混合物を圧縮して、各々の重量が１４５ .０mgで有効成分含量が５０.０mgである錠剤を製造し、これは所望により、薬剤 をより良好にするために破砕刻み目を加え得る。実施例１１： 各々１００mgの有効成分、例えば、Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジ メチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル] −(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリンアミドを含有するコーティング錠剤は、下記 のように調製できる：組成 （１０００錠剤用）： 有効成分 １００.００ｇ ラクトース １００.００ｇ コーンデンプン ７０.００ｇ タルク ８.５０ｇ ステアリン酸カルシウム １.５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.３６ｇ セラック ０.６４ｇ 水 適量 ジクロロメタン 適量 有効成分、ラクトースおよびコーンデンプン４０gを混合し、湿潤させ、コー ンデンプン１５gおよび水から（加温しながら）製造したペーストを用いて造粒 する。顆粒を乾燥させ、残りのコーンデンプン、タルクおよびステアリン酸カル シウムを加え、顆粒と混合する。混合物を圧縮して錠剤（重量：２８０mg）を製 造し、これらをヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセラックのジクロロ メタン溶液でコーティングする（コーティング錠剤の最終重量：２８３mg）。実施例１２： 実施例１〜９のいずれか１つに記載のように、別の式Ｉで示される 化合物または式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩を含有する錠剤およ びコーティング錠剤はまた実施例１０および１１に記載したものと類似の方法で 製造できる。 薬理学実験 エンドセリン（ＥＴ）レセプター結合アッセイ 本発明の化合物のＥＴレセプターへの結合親和性は、下記の方法に従って測定 する（Takagi et al.(1995)J.Biol.Chem.、270、10072-10078に公表）。 ＥＴ−１およびＥＴ−３はPeptide Institute Inc.（大阪、日本）から、[¹²⁵ Ｉ]ＥＴ−１（〜74 TBq／mmol）はAmersham International（Buckinghamshire、 イギリス）から購入した。 ヒトＥＴ_AまたはＥＴ_BレセプターはＣＨＯ（中国ハムスター卵巣(chinese ham ster ovary)）細胞で安定に発現し、ＥＴ_AまたはＥＴ_Bレセプターをもつ原形質 膜はこれらの細胞から調製する。膜（ＥＴ_Aレセプター結合では〜0.04mg/チュー ブ、ＥＴ_Bレセプターレセプター結合では〜0.3mg/チューブ）を、１４５ｍＭ Ｎ aＣl、５ｍＭ ＫＣl、３ｍＭ ＭgＣl₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１mg/mlウシ血清アル ブミン、および０.２mg/mlバシトラシンを含有する２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ7 . 4）１mlの総容量中、種々の量の非標識リガンドの非存在下または存在下で、１ ０ｐＭ[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１と共に、ＥＴ_AおよびＥＴ_Bについてそれぞれ４時間およ び２時間３７℃でインキュベートする。インキュベート後、非結合[¹²⁵Ｉ]ＥＴ −１を４℃で２０分間、２０,０００×ｇで遠心分離し、続いて上清を吸引する 。膜沈殿物の放射活性をWallac-1470 Wizard autogamma counter（ファルマシア ）で測定する。非特異的結合を、飽和濃度のＥＴ−１またはＥＴ−３（100nＭ） の存在下における膜関連放射活性と定義する。非特異的結合を全結合から引き、 その差を特異的結合と定義する。全結合は、常に、加えた全放射活性の１０％以 下である。 スカッチャード解析により、ＥＴ_Aレセプターにおいては見かけの解離定数(Ｋ ｄ)が５.９ｐＭ、最大結合点(Bmax)が３３.３pmol/mgタンパク質であるが、ＥＴ_B レセプターにおいてはＫｄが３.５ｐＭでありＢｍａｘが１.０pmol/mgタンパク 質であることが示されている。[¹²⁵Ｉ]ＥＴ−１の結合阻害曲線から、試験化合 物の見かけの親和定数（Ｋi）をＥＴ_AおよびＥＴ_Bレセプターの親和性のパラメ ーターとして計算する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ ６１１ ６１１Ｃ ６１３ ６１３Ｅ ６２７ ６２７ ６２７Ｃ ６３５ ６３５ 38/00 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 岡田 敏一 兵庫県宝塚市御殿山４−22−17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、 （ｉ）Ｒ₁は１,２,４−トリアゾール−１−イルを表し、Ｒ₂はメチルまたはヒド ロキシを表し、Ｒ₃はメチルまたはヒドロキシを表し、アステリスクはそのアス テリスクが記されているキラル炭素原子が(Ｄ)または(Ｄ,Ｌ)立体配置であるこ とを意味する、または（ii）Ｒ₁はイソキサゾール−５−イルを表し、Ｒ₂はメチ ルであり、Ｒ₃はメチルであり、アステリスクはそのアステリスクが記されてい るキラル炭素原子が(Ｄ)立体配置であることを意味する］ で示される化合物；またはその塩。 ２．請求項１に記載の式(Ia) ［式中、 Ｒ₁は１,２,４−トリアゾール−１−イルまたはイソキサゾール−５−イルを表 す］ で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩。 ３．Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル −３−[４−(５−イソキサゾリル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ)−バリ ンアミド、 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]− (Ｌ)−バリンアミド、 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ )−バリンアミド、 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ)−アラニル]− (Ｌ)−トレオニンアミド、 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ,Ｌ) −アラニル]−(Ｌ)−バリンアミド、 Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３,５−ジメチルベンゾイル)−Ｎ−メチル−３− [４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)−アラニル]−(Ｌ )−トレオニンアミド、および Ｎ−ブタンスルホニル−[Ｎ−(３−ヒドロキシ−５−メチルベンゾイル)−Ｎ− メチル−３−[４−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−フェニル]−(Ｄ)−ア ラニル]−(Ｌ)−バリンアミド、または、各場合における医薬的に許容されるそ の塩からなる群から選択された、請求項１または２に記載の化合物。 ４．ヒトまたは動物の処置および予防に使用するための、請求項１〜３のいず れか１つに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。 ５．治療有効量の請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、または医薬的 に許容されるその塩を含有し、適宜慣用的な医薬補助剤を加えた医薬組成物。 ６．脳および冠血管痙攣、脳および心虚血、クモ膜下出血、様々な種類の高血 圧症、肺高血圧症、心不全、レイノー症候群、糖尿病、良性前立腺過形成、アテ ローム硬化症または血管形成術による皮膚磨剥が原因の再狭窄の処置に、および また喘息、腎不全、透析、糸球体損傷、肝不全、胃および十二指腸潰瘍、下腿潰 瘍、種々の脳機能異常（片頭痛および遅発神経細胞死を含む）、種々の癌（前立 腺癌を含む）、および眼の疾患（緑内章を含む）の処置のための、医薬組成物の 製造における請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物または医薬的に許容さ れるその塩の使用。 ７．処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜３のいずれか１つ に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、脳およ び冠血管痙攣、脳および心虚血、クモ膜下出血、様々な種類の高血圧症、肺高血 圧症、心不全、レイノー症候群、糖尿病、良性前立腺過形成、アテローム硬化症 または血管形成術による皮膚磨剥が原因の再狭窄の処置に、およびまた喘息、腎 不全、透析、糸球体損傷、肝不全、胃および十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、種々の脳 機能異常(片頭痛および遅発神経細胞死を含む)、種々の癌（前立腺癌を含む）、 および眼の疾患（緑内障を含む）の処置法。 ８．ａ）式(IIa) ［式中、 Ｒ₁、Ｒ₃およびアステリスクは上記で定義した通りである］ で示される化合物、または塩またはその反応性酸誘導体を式(IIb) ［式中、 Ｒ₂は上記で定義した通りである］ で示される化合物、またはその塩と反応させる； または、 ｂ）式(Ｉ)で示される化合物またはその塩（ただし、アステリスクは、このアス テリスクに結合している炭素原子が(Ｄ)立体配置であることを意味する）を製造 するために、式(Ｉ)（ただし、アステリスクは、このアステリスクに結合してい る炭素原子が(Ｄ,Ｌ)立体配置であることを意味する）の異性体の混合物を分割 し、所望の異性体を単離し、 および、望ましい場合、各別法における出発物質の遊離官能基を所望により保護 形とし（ただし反応に関与する基は除く）、存在する全ての保護基を除去し； および、所望により、この工程で得られた式Ｉの遊離化合物を塩に変換する、ま たはこの工程で得られた式Ｉで示される化合物の塩を式Ｉの遊離化合物または別 の塩に変換することを含む、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。