JPH11512751A - （７ｓ，トランス）―２―（２―ピリミジニル）―７―（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ―２Ｈ―ピリド［１，２―Ａ］ピラジンの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ラセミ混合物をＤ−（−）またはＬ−（＋）酒石酸と反応させ得られたジアステレオマ−酒石酸塩を分離することからなる、トランス−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンのラセミ混合物のエナンチオマーを分離する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 （７ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル） オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−Ａ]ピラジンの製造 発明の背景 本発明は、ピラジン化合物を製造するのに使用される（７ｓ，トランス）−２ −（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリ ド[１，２−Ａ]ピラジンの製造方法に関する。これら両者の化合物はヨーロッパ 特許出願公開公報第３８０２１７（Ａ１）号に開示されている。該ピラジン化合 物は抗不安薬である。この方法は、Ｄ−（−）またはＬ−（＋）酒石酸を使用し たトランス−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒド ロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの分割を含む。本発明はまた上記方法 において中間体として形成される酒石酸塩に関する。 発明の総括 本発明は、下記段階からなる、式： のエナンチオマーと式： のエナンチオマーとのラセミ混合物であるトランス−２−（２−ピリミジニル） −７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ ンをジアステレオマー塩形成によって分割し、分割されたジアステレオマーの光 学的純度が少なくとも約９８．５％であるようにする方法に関する： （ａ）上記ラセミ混合物をメタノールと一緒にして溶液を形成し； （ｂ）溶液の温度を約５０ないし約７０℃に調節し； （ｃ）温度を約５０ないし約７０℃に調節しつつ約０．５ないし約１．０当量の Ｄ−（−）またはＬ−（＋）酒石酸を溶液に加えて各エナンチオマーの酒石酸塩 を形成し； （ｄ）得られた各ジアステレオマ−酒石酸塩を上記溶液から分離する。 発明の詳細な説明 本発明の方法においてトランス−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキ シメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピラジンはＬ（＋）または Ｄ−（−）酒石酸を使用して分割される。このピラジンを不活性溶媒中で酒石酸 と反応させる。適当な溶媒は、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチルおよ びテトラヒドロフランである。メタノールは好適溶媒である。これらのジアステ レオマ−酒石酸塩のうち１つが沈殿する。Ｌ−（＋）酒石酸塩が形成されると、 ７Ｓエナンチオマーが溶液として残り、７Ｒエナンチオマーの塩が沈殿する。Ｄ −（−）酒石酸塩が形成されると、７Ｒエナンチオマーが溶液として残り、７Ｓ エナンチオマーの塩が沈殿する。所望のエナンチオマーの塩が溶液に残る場合は 液体を蒸発させることにより回収される。 好適具体例においては、本発明の方法において、トランス−２−（２−ピリミ ジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ] ピラジンはＬ−（＋）またはＤ−（−）酒石酸を使用して分割され、光学的純度 少なくとも９９．７％のエナンチオマーを生成するためおよび最終生成物を商業 上生成するために、少なくとも９８．５％の光学的純度を有する塩を生成する。 光学的純度はＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏ ｌｕｔｉｏｎｓ Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１に開示されたような公知の方法によって 評価できる。ピラジンをメタノールと一緒にして温度を約５０ないし約７０℃、 好ましくは約５０ないし約６０℃、もっとも好ましくは約５０ないし約５５℃に 調節する。約０．５ないし約１．０当量、好ましくは約０．７５当量のＤ−（− ）またはＬ−（＋）酒石酸をピラジンおよびメタノールに加え、その間上記温度 を維持して各々のエナンチオマーの酒石酸塩を形成する。この反応混合物を環境 温度（約２０−約３０℃）に冷却すると、上記パラグラフのようにジアステレオ マ−酒石酸塩の１つが沈殿する。上述のように所望のジアステレオマ−酒石酸塩 が溶液に残留するなら液体を蒸発させることにより回収される。 上記塩を遊離塩に転換するには、上記塩を水に溶解させ、無機塩基を使用して ｐＨを約１０−約１４、好ましくはｐＨ１２に上昇させ、該塩基は水性層から、 イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、１，１，１−トリクロロエタンまた はメチレンクロリド、好ましくは後者のような不活性非極性溶媒を使用して抽出 するかあるいは濾取する。 人間の不安症状を軽減する用途には、ヨーロッパ特許出願公開公報第３８０２ １７（Ａ１）号に開示されたピラジン化合物の約２−約２００ｍｇ／日の抗不安 量を一回あるいは分けた日用量で投与される。特定の場合、この範囲をはずれた 投与量が主治医の指示で処方される。好適投与経路は一般に経口であるが、経口 吸収が疾患にとって不適当な場合、あるいは患者が嚥下できない場合などの特定 の場合、非経口的投与（たとえば、筋肉内、静脈内、皮内）が好適であろう。こ れらの化合物は一般に医薬用に許容された媒体あるいは希釈剤を含む医薬組成物 として投与される。そのような物は一般的に従来方法によって所望の投与方式に 適した医薬用に許容された固体または液体媒体あるいは希釈剤を利用することに よって：経口投与には錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、 粉末などの形で；および非経口的投与には注射用溶液または懸濁液などの形で配 合される。 本発明は下記実施例によって詳述されるがそれらの詳細に限定されない。 実施例１（７ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オ クタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピラジン Ａ．７５０ｍｌのメタノール中５０．０ｇ（０．２０１モル）のトランス−２− （２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド [１，２−ａ]ピラジンの加熱（６０℃）溶液に３０ｇ（０．２０１モル）のＤ− （−）酒石酸を加えた。この懸濁液を５時間かけて３０℃に冷却した。これらの 固体を濾取し、５０ｍｌのメタノールで２回洗い、真空乾燥して３９．５ｇ（４ ９．４％、理論量の９８．７％）の所望のジアステレオマ−塩を得た。融点２０ Ｂ．上記塩（３８．２ｇ）を還流メタノール（３９５ｍｌ）中で８時間スラリー 化し、２５℃に冷却し濾過した。これらの固体を５０ｍｌのメタノールで洗い真 −４２．８°（ｃ＝１．０７５，ＭｅＯＨ）。¹³ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ７．３，５４．８，４８．９，４３．４，３４．８，２６．１，２５．８ 実施例２（７ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オ クタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピラジン Ａ．５．５ｇ（０．０２２モル）のトランス−２−（２−ピリミジニル）−７− （ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピラジンおよび ３．３３ｇ（０．０２２モル）のＬ−（＋）酒石酸を８８ｍｌのメタノールに加 え１９時間撹拌した。濾過後、母液を真空蒸発して４．３３ｇ（４９％、理論量 の９８％）の（７ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキ シメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−Ａ]ピラジン酒石酸塩を得た。 Ｂ．遊離塩を形成するために、酒石酸塩（３．０ｇ、７．５４ミリモル）を２Ｍ のＮＡＯＨでｐＨ１２にした水１５０ｍｌに溶解し１００ｍｌの塩化メチレンで ２回抽出した。有機相を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し蒸発させ て遊離塩基を明るい茶色の固体として得、これはＮＭＲによると清浄であった。 光学的に純粋な遊離塩基を得るため、遊離塩基を２０ｍｌのメチレンと２０ｍｌ のヘキサンとの混合物中で１５分間スラリー化し、濾過してヘキサンで洗い真空 乾燥して表題化合物を得た。 実施例３（７ｓ，トランス）−２−（２−ピリミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オ クタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２−ａ]ピラジン Ａ．１５０ｍｌのメタノールに室温（２０−２５℃）でトランス−２−（２−ピ リミジニル）−７−（ヒドロキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド[１，２ −ａ]ピラジン（１０．０ｇ、０．０４０モル）を加えた。この混合物を５０− ５５℃加温し、４．６ｇ（０．０３０モル）のＤ−（−）酒石酸を加えた。この 懸濁液を２時間５０−５５℃で撹拌し次いで２５−３０℃に冷却し１時間顆粒化 した。これらの固体を濾取し、３０ｍｌのメタノールで洗い、ついで３５−４０ ℃で一晩真空乾燥した。所望の塩（７．７３ｇ、４８％）を自由に流動するオフ ３°（ｃ＝０．１９３，ＭｅＯＨ）。光学的純度はキラルＨＰＬＣによると９８ ．７％であった。 Ｂ．上記酒石酸塩（１０．０ｇ）を７７ｍｌの水中で溶解し３０分間撹拌した。 ｐＨを５０％ＮＡＯＨで１１．６に調節した。１時間撹拌後、得られたスラリー を真空下に濾過し３０ｍｌの水で洗った。これを真空下に３５−４０℃で一晩乾 （ｃ＝０．１０３，ＭｅＯＨ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 のエナンチオマーと式 のエナンチオマーとのラセミ混合物をジアステレオマ−塩形成によって分割して 分割されたジアステレオマ−の光学的純度が少なくとも約９８．５％であるよう にする方法であって、下記段階からなる方法： （ａ）ラセミ混合物をメタノールと一緒にして溶液を形成し； （ｂ）溶液の温度を約５０−約７０℃に調節し； （ｃ）温度を約５０−約７０℃に維持しつつ約０．５−約１．０当量のＤ−（− ）またはＬ−（＋）酒石酸を溶液に加えて各エナンチオマーの酒石酸塩を形 成し； （ｄ）得られた各ジアステレオマ−酒石酸塩を上記溶液から分離する。 ２．段階（ｂ）および（ｃ）における温度が約５０−約６０℃である請求項１の 方法。 ３．段階（ｂ）および（ｃ）における温度が約５０−約５５℃である請求項１の 方法。 ４．段階（ｃ）において添加されたＤ−（−）またはＬ−（＋）酒石酸が約０． ７５当量のＤ−（−）またはＬ−（＋）酒石酸である請求項１の方法。 ５．上記分離段階後に上記酒石酸塩の少なくとも１つを遊離塩基に転化すること をさらに含む請求項１の方法。 ６．上記ラセミ混合物をＤ−（−）酒石酸と反応させる請求項１の方法。 ７．上記分離段階が不溶性酒石酸塩を可溶性酒石酸塩から単離することを含む請 求項６の方法。 ８．不溶性酒石酸塩が式Ｉのエナンチオマーの塩である請求項７の方法。 ９．ラセミ混合物をＬ−（＋）酒石酸と反応させる請求項１の方法。 １０．上記分離段階が不溶性酒石酸塩を可溶性酒石酸塩から単離することを含む 請求項８の方法。 １１．不溶性酒石酸塩が式ＩＩのエナンチオマーの塩である請求項７の方法。 １２．上記反応段階がラセミ混合物をＤ−（−）酒石酸と反応させて溶液中に沈 殿物を形成させ、該沈殿物は式Ｉのエナンチオマーの酒石酸塩であり； 該分離段階は該沈殿物を溶液から分離することを含み；そして さらに、該式Ｉのジアステレオマ−の酒石酸塩をその遊離塩基に転化することを 含む請求項１の方法。 １３．上記反応段階がラセミ混合物をＬ−（＋）酒石酸と反応させて溶液中に沈 殿物を形成させ、該溶液は式Ｉのエナンチオマーの酒石酸塩を溶解して含んでお り； 該分離段階は該沈殿物を溶液から分離して溶液を蒸発させて式Ｉのエナンチオ マーの塩を残留させることを含み；そして さらに、該式Ｉのエナンチオマーの酒石酸塩をその遊離塩基に転化することを含 む請求項１の方法。