JPH0337556B2 - - Google Patents
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- JPH0337556B2 JPH0337556B2 JP16432082A JP16432082A JPH0337556B2 JP H0337556 B2 JPH0337556 B2 JP H0337556B2 JP 16432082 A JP16432082 A JP 16432082A JP 16432082 A JP16432082 A JP 16432082A JP H0337556 B2 JPH0337556 B2 JP H0337556B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アンピシリンのテトラアルキルアン
モニウム塩を用いるアンピシリンエステルの製造
法に関する。更に詳しくは、アンピシリンのテト
ラアルキルアンモニウム塩を用いて、 式（） で表わされる1′−エトキシカルボニルオキシエチ
ル−６−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラネート（一般名：バカンピシリン）およ
びその薬学的に許容される酸付加塩の新規な製造
方法に関する。
モニウム塩を用いるアンピシリンエステルの製造
法に関する。更に詳しくは、アンピシリンのテト
ラアルキルアンモニウム塩を用いて、 式（） で表わされる1′−エトキシカルボニルオキシエチ
ル−６−（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）
ペニシラネート（一般名：バカンピシリン）およ
びその薬学的に許容される酸付加塩の新規な製造
方法に関する。
バカンピシリンは経口的に効率よく吸収されそ
して生体内で加水分解されて、６−〔Ｄ（−）−α
−アミノフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（一般名：アンピシリン）の高い血中濃度を与え
ることから経口抗菌剤として非常に利用価値があ
る。アンピシリン自体、広範囲な抗菌スペクトル
を有する重要な抗生物質であるが、経口投与によ
つては、不完全にしか吸収されない。この経口投
与に於ける、吸収効率の悪さを改善するために、
吸収され易くしかも生体内で加水分解されて、血
流中にアンピシリンを放出する各種のアンピシリ
ンプロドラツグの開発研究がなされてきた。本発
明の目的化合物であるバカンピシリンもそのひと
つで経口吸収性が良く、投与後、生体内で加水分
解される。更に加えて、その際生成したアンピシ
リンの血中濃度が相当量のアンピシリンそのもの
を投与した場合に得られるアンピシリンの血中濃
度よりも高い。しかも、バカンピシリンは、投与
した際に副作用がほとんどなく、特に下痢などの
胃腸障害がみられないことから、経口用合成ペニ
シリンの中で最も優れたものの一つである。
して生体内で加水分解されて、６−〔Ｄ（−）−α
−アミノフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸
（一般名：アンピシリン）の高い血中濃度を与え
ることから経口抗菌剤として非常に利用価値があ
る。アンピシリン自体、広範囲な抗菌スペクトル
を有する重要な抗生物質であるが、経口投与によ
つては、不完全にしか吸収されない。この経口投
与に於ける、吸収効率の悪さを改善するために、
吸収され易くしかも生体内で加水分解されて、血
流中にアンピシリンを放出する各種のアンピシリ
ンプロドラツグの開発研究がなされてきた。本発
明の目的化合物であるバカンピシリンもそのひと
つで経口吸収性が良く、投与後、生体内で加水分
解される。更に加えて、その際生成したアンピシ
リンの血中濃度が相当量のアンピシリンそのもの
を投与した場合に得られるアンピシリンの血中濃
度よりも高い。しかも、バカンピシリンは、投与
した際に副作用がほとんどなく、特に下痢などの
胃腸障害がみられないことから、経口用合成ペニ
シリンの中で最も優れたものの一つである。
特公昭53−17597号公特（昭和53年６月９日公
告）はバカンピシリン及びその製造方法に関する
ものであり、次の反応式に示される製造方法を開
示している。
告）はバカンピシリン及びその製造方法に関する
ものであり、次の反応式に示される製造方法を開
示している。
上記の式（）と（）に於いて、Ａはアミノ
基又はアミノ基に変換されうる官能基であり、Ｒ
は水素又は金属イオンを意味する。しかしなが
ら、前記公報の実施例によれば式（）の化合物
はすべてＡがアジド基であり、従つて生成物であ
る式（）の化合物もアジド基を有する。これら
の実施例では、アジド基を持つ式（）の化合物
を接触水素添加することにより最終生成物バカン
ピシリンを得ている。Ａがアミノ基である式
（）の化合物、即ちアンピシリン又はその塩を
出発物質とする前述の製法については、同公報に
なんら示唆されていないことに注目すべきであ
る。式（）の化合物がアミノ基を有する場合、
仮りに前述の反応工程を用いてバカンピシリンを
製造しようとすれば、アミノ基が反応に関与する
為、反応が複雑となり、究極的にバカンピシリン
の収率が著しく低くなることは避けられないであ
ろう。
基又はアミノ基に変換されうる官能基であり、Ｒ
は水素又は金属イオンを意味する。しかしなが
ら、前記公報の実施例によれば式（）の化合物
はすべてＡがアジド基であり、従つて生成物であ
る式（）の化合物もアジド基を有する。これら
の実施例では、アジド基を持つ式（）の化合物
を接触水素添加することにより最終生成物バカン
ピシリンを得ている。Ａがアミノ基である式
（）の化合物、即ちアンピシリン又はその塩を
出発物質とする前述の製法については、同公報に
なんら示唆されていないことに注目すべきであ
る。式（）の化合物がアミノ基を有する場合、
仮りに前述の反応工程を用いてバカンピシリンを
製造しようとすれば、アミノ基が反応に関与する
為、反応が複雑となり、究極的にバカンピシリン
の収率が著しく低くなることは避けられないであ
ろう。
カルボン酸のテトラアルキルアンモニウム塩が
その酸自体よりも高い求核性を有し、そして、ハ
ロゲン化アルキルと該テトラアルキルアンモニウ
ム塩を反応させることによりカルボン酸が容易に
エステル化されることは公知である。
その酸自体よりも高い求核性を有し、そして、ハ
ロゲン化アルキルと該テトラアルキルアンモニウ
ム塩を反応させることによりカルボン酸が容易に
エステル化されることは公知である。
本発明者達は鋭意研究の結果バカンピシリンを
製造する前述の工程に於いて、アンピシリンのテ
トラアルキルアンモニウム塩とハロゲン化アルキ
ル間でアンピシリンの遊離アミノ基が反応にさら
されるにもかかわらず、効率よくエステル化反応
が起ることを見い出し本発明を完成した。ペニシ
リン合成の分野では、遊離アミノ基が反応に関与
することを望まない場合、アミノ基を反応に先立
ち、保護し反応後、それを遊離させることは当業
者にとつて常識である。又、アミノ基の代りに、
アミノ基に変換しうる基、例えばアジド基等を使
用し、反応後、所望ならばアミノ基に変換するこ
とも常套手段である。従つて、本発明のエステル
化工程のように、遊離アミノ基の存在下、効率よ
くエステル化反応が起こることは全く予想し得な
かつたことであり、そしてアミノ基の保護なしに
アンピシリンがバカンピシリンに直接変換され得
る事実は驚くべきことである。
製造する前述の工程に於いて、アンピシリンのテ
トラアルキルアンモニウム塩とハロゲン化アルキ
ル間でアンピシリンの遊離アミノ基が反応にさら
されるにもかかわらず、効率よくエステル化反応
が起ることを見い出し本発明を完成した。ペニシ
リン合成の分野では、遊離アミノ基が反応に関与
することを望まない場合、アミノ基を反応に先立
ち、保護し反応後、それを遊離させることは当業
者にとつて常識である。又、アミノ基の代りに、
アミノ基に変換しうる基、例えばアジド基等を使
用し、反応後、所望ならばアミノ基に変換するこ
とも常套手段である。従つて、本発明のエステル
化工程のように、遊離アミノ基の存在下、効率よ
くエステル化反応が起こることは全く予想し得な
かつたことであり、そしてアミノ基の保護なしに
アンピシリンがバカンピシリンに直接変換され得
る事実は驚くべきことである。
本発明によれば、一般式（）
（式中、R1，R2，R3，R4は同一又は異なつて
各々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表
わされるアンピシリンのテトラアルキルアンモニ
ウム塩と、式（） で表わされるα−クロロジエチルカルボネートと
を反応させることを特徴とする式（） で表わされるアンピシリンエステル及びその薬学
的に許容される酸付加塩類の製造方法が提供され
る。
各々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表
わされるアンピシリンのテトラアルキルアンモニ
ウム塩と、式（） で表わされるα−クロロジエチルカルボネートと
を反応させることを特徴とする式（） で表わされるアンピシリンエステル及びその薬学
的に許容される酸付加塩類の製造方法が提供され
る。
更に、本発明は、アンピシリン又はその塩を式
（）で示されるアンピシリンのテトラアルキル
アンモニウム塩に変換し、次いで、該アンモニウ
ム塩と式（）で示されるα−クロロジエチルカ
ルボネートとを反応させることを特徴とする式
（）で示されるアンピシリン及びその薬学的に
許容される酸付加塩類の製造法を提供する。
（）で示されるアンピシリンのテトラアルキル
アンモニウム塩に変換し、次いで、該アンモニウ
ム塩と式（）で示されるα−クロロジエチルカ
ルボネートとを反応させることを特徴とする式
（）で示されるアンピシリン及びその薬学的に
許容される酸付加塩類の製造法を提供する。
式（）で表わされるバカンピシリンの薬学的
に許容される酸付加塩類としては、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げ
られる。これらの薬学的に許容される塩類は、反
応不活性溶媒中で、バカンピシリンと一当量の対
応する酸類を接触させることにより得られる。
に許容される酸付加塩類としては、塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げ
られる。これらの薬学的に許容される塩類は、反
応不活性溶媒中で、バカンピシリンと一当量の対
応する酸類を接触させることにより得られる。
本発明の製造法を以下に詳述する。
式（）のテトラアルキルアンモニウム塩はア
ンピシリン又はその塩を適当な四級アンモニウム
塩と反応不活性溶媒中で接触させることにより取
得する。アンピシリンの塩類の代表的なものは、
ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムのよう
なアルカリ土類金属塩、トリエチルアミンのよう
なアミン塩が挙げられる。適当な四級アンモニウ
ム塩には、水酸化テトラアルキルアンモニウム、
及び硫酸水素テトラアルキルアンモニウムが含ま
れ、水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムと硫酸
水素テトラｎ−ブチルアンモニウムが特に好適で
ある。
ンピシリン又はその塩を適当な四級アンモニウム
塩と反応不活性溶媒中で接触させることにより取
得する。アンピシリンの塩類の代表的なものは、
ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムのよう
なアルカリ土類金属塩、トリエチルアミンのよう
なアミン塩が挙げられる。適当な四級アンモニウ
ム塩には、水酸化テトラアルキルアンモニウム、
及び硫酸水素テトラアルキルアンモニウムが含ま
れ、水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウムと硫酸
水素テトラｎ−ブチルアンモニウムが特に好適で
ある。
四級アンモニウム塩とアンピシリンは通常、実
質的に等モルの割合で接触させるが、どちらか一
方を過剰に用いてもよい。本反応は低温又はやや
加熱した温度でおこない０℃〜40℃の反応温度が
適当で、更に好適な反応温度は15℃〜25℃であ
る。反応に用いられる反応不活性溶媒は、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、ジメチルスルホキサイド、酢酸エチル、トリ
クロロエチレンが挙げられる。クロロホルム、ジ
クロロメタンそしてジメチルスルホキサイドが好
適な溶媒である。上記反応による生成する式
（）の化合物は常法、例えば溶媒による抽出と
溶媒留去、に従つて単離されるが、精製すること
なしに次の工程で使用できる。
質的に等モルの割合で接触させるが、どちらか一
方を過剰に用いてもよい。本反応は低温又はやや
加熱した温度でおこない０℃〜40℃の反応温度が
適当で、更に好適な反応温度は15℃〜25℃であ
る。反応に用いられる反応不活性溶媒は、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、ジメチルスルホキサイド、酢酸エチル、トリ
クロロエチレンが挙げられる。クロロホルム、ジ
クロロメタンそしてジメチルスルホキサイドが好
適な溶媒である。上記反応による生成する式
（）の化合物は常法、例えば溶媒による抽出と
溶媒留去、に従つて単離されるが、精製すること
なしに次の工程で使用できる。
式（）で表わされるアンピシリンエステルは
式（）のテトラアルキルアンモニウム塩と式
（）のα−ジクロロエチルカルボネートとを、
反応不活性溶媒中、反応温度20℃〜約100℃、好
ましくは30℃〜70℃で接触させることにより得ら
れる。反応に用いられる反応不活性溶媒の例はア
セトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド等である。そのうち、クロロホルムが
最適である。テトラアルキルアンモニウム塩１モ
ルに対して少なくとも１モルのα−クロロジエチ
ルカルボネートを用いることが、適当であるが最
適の収率を得るためには過剰のカルボネート、好
適には1.5モル量、を使用することが有利である。
本反応終了後式（）の生成物は、常法に従つ
て、単離されるが、所望ならば、前述のような各
種の薬学的に許容される酸付加塩類に変換するこ
ともできる。
式（）のテトラアルキルアンモニウム塩と式
（）のα−ジクロロエチルカルボネートとを、
反応不活性溶媒中、反応温度20℃〜約100℃、好
ましくは30℃〜70℃で接触させることにより得ら
れる。反応に用いられる反応不活性溶媒の例はア
セトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ
ルムアミド等である。そのうち、クロロホルムが
最適である。テトラアルキルアンモニウム塩１モ
ルに対して少なくとも１モルのα−クロロジエチ
ルカルボネートを用いることが、適当であるが最
適の収率を得るためには過剰のカルボネート、好
適には1.5モル量、を使用することが有利である。
本反応終了後式（）の生成物は、常法に従つ
て、単離されるが、所望ならば、前述のような各
種の薬学的に許容される酸付加塩類に変換するこ
ともできる。
特公昭53−17597号に記載の製造方法と比較す
ると、本発明の製造方法は反応工程中アミノ基の
保護を必要としないし、アミノ基と等価の官能基
を用いてそれを更にアミノ基に変換する工程も不
用であるので、収率の面及び実用性から前者より
遥かに優れている。
ると、本発明の製造方法は反応工程中アミノ基の
保護を必要としないし、アミノ基と等価の官能基
を用いてそれを更にアミノ基に変換する工程も不
用であるので、収率の面及び実用性から前者より
遥かに優れている。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、もとより本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。実施例に於いて、核磁気共
鳴（NMR）スペクトルは60MHzで、重水素化ク
ロロホルム溶液中で測定されており、吸収ピーク
は内部標準物質テトラメチルシランから低磁場側
に100万分の１単位（ppm）で表現されている。
ピークの形状を表わすのに次のような略号が用い
られている：ｓ，単１線：ｄ，二重線：ｔ，三重
線：ｑ，四重線：ｍ，多重線：br，幅広い線。
するが、もとより本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。実施例に於いて、核磁気共
鳴（NMR）スペクトルは60MHzで、重水素化ク
ロロホルム溶液中で測定されており、吸収ピーク
は内部標準物質テトラメチルシランから低磁場側
に100万分の１単位（ppm）で表現されている。
ピークの形状を表わすのに次のような略号が用い
られている：ｓ，単１線：ｄ，二重線：ｔ，三重
線：ｑ，四重線：ｍ，多重線：br，幅広い線。
実施例 １
Ａ テトラｎ−ブチルアンモニウム６−（Ｄ−α
−アミノフエニルアセトアミド）ペニシラネー
ト 19.4ｇののテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸
水素塩を39mlの水に溶解し、これに4N 水酸化
ナトリウム水溶液を加えて中和する。この中和溶
液に、280mlのクロロホルムと20ｇの無水アンピ
シリンを加え、更に、4N水酸化ナトリウム水溶
液を撹拌下加えて、溶液のPHを9.2とする。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去すると43.0ｇの目的化合物を淡黄色
油状物質として得る（収率：99％；純度、77％）。
（以上の工程はすべて室温で行なつた。）化合物の
赤外線吸収（IR）スペクトルは1765cm-1にβ−
ラクタム環に由来する吸収を示す。NMRスペク
トルは、0.88〜1.93（ｍ，34H），2.17（brs，1H），
3.13〜3.43（ｍ，8H），4.30（ｓ，1H），4.60（ｓ，
1H）と7.43（ｓ，6H）ppmに吸収を示す。
−アミノフエニルアセトアミド）ペニシラネー
ト 19.4ｇののテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸
水素塩を39mlの水に溶解し、これに4N 水酸化
ナトリウム水溶液を加えて中和する。この中和溶
液に、280mlのクロロホルムと20ｇの無水アンピ
シリンを加え、更に、4N水酸化ナトリウム水溶
液を撹拌下加えて、溶液のPHを9.2とする。有機
層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去すると43.0ｇの目的化合物を淡黄色
油状物質として得る（収率：99％；純度、77％）。
（以上の工程はすべて室温で行なつた。）化合物の
赤外線吸収（IR）スペクトルは1765cm-1にβ−
ラクタム環に由来する吸収を示す。NMRスペク
トルは、0.88〜1.93（ｍ，34H），2.17（brs，1H），
3.13〜3.43（ｍ，8H），4.30（ｓ，1H），4.60（ｓ，
1H）と7.43（ｓ，6H）ppmに吸収を示す。
Ｂ 1′−エトキシカルボニルオキシエチル−６−
（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）ペニ
シラネート塩酸塩 上記Ａで得られるテトラｎ−ブチルアンモニウ
ム６−（Ｄ−α−アミ）フエニルアセトアミド）
ペニシラネート21.5ｇをクロロホルム70ml中に溶
解し、5.7mlのα−クロロジエチルカルボネート
を加え、反応混合物を60℃で１時間加熱還流す
る。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、60
mlの水を加え、クロロホルム層を分離する。溶媒
を減圧下留去すると、淡黄色油状物質が得られ
る。この油状物質を70mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、酢酸エチル溶液を70mlの水で三度洗浄し、そ
して80mlの水を新たに加える。この混合液に6N
塩酸を加えることにより溶液のPHを1.5に調節す
る。水層を分取し、残つた有機層を80mlの水で洗
浄し、使用した洗浄液を前の水層と併せる。この
水層に20ｇの食塩を加えて飽和させ酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下、体積が約60mlになるまで濃縮する。
析出する結晶を取し、酢酸エチルで洗浄する
と、6.44ｇの目的化合物の塩酸塩を得る（融点
171〜176℃）。この塩酸塩は、1750〜1780cm-1に
β−ラクタム環及びエステルカルボニルに由来す
る強いIR吸収を示す。
（Ｄ−α−アミノフエニルアセトアミド）ペニ
シラネート塩酸塩 上記Ａで得られるテトラｎ−ブチルアンモニウ
ム６−（Ｄ−α−アミ）フエニルアセトアミド）
ペニシラネート21.5ｇをクロロホルム70ml中に溶
解し、5.7mlのα−クロロジエチルカルボネート
を加え、反応混合物を60℃で１時間加熱還流す
る。反応終了後、反応混合物を０℃に冷却し、60
mlの水を加え、クロロホルム層を分離する。溶媒
を減圧下留去すると、淡黄色油状物質が得られ
る。この油状物質を70mlの酢酸エチルに溶解さ
せ、酢酸エチル溶液を70mlの水で三度洗浄し、そ
して80mlの水を新たに加える。この混合液に6N
塩酸を加えることにより溶液のPHを1.5に調節す
る。水層を分取し、残つた有機層を80mlの水で洗
浄し、使用した洗浄液を前の水層と併せる。この
水層に20ｇの食塩を加えて飽和させ酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下、体積が約60mlになるまで濃縮する。
析出する結晶を取し、酢酸エチルで洗浄する
と、6.44ｇの目的化合物の塩酸塩を得る（融点
171〜176℃）。この塩酸塩は、1750〜1780cm-1に
β−ラクタム環及びエステルカルボニルに由来す
る強いIR吸収を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4は同一又は異なり、
各々炭素数１ないし４のアルキル基である）で 表わされるアンピシリンのテトラアルキルアンモ
ニウム塩と 式（） で表わされるα−クロロジエチルカルボネートと
を反応させることを特徴とする 式（） で表わされるアンピシリンエステル、及びその薬
学的に許容される酸付加塩類の製造方法。 ２ R1，R2，R3，R4がすべてノルマルブチル基
である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ アンピシリンまたはその塩を 一般式（） （式中、R1，R2，R3，R4は同一又は異なり、
各々炭素数１ないし４のアルキル基である）で表
わされるアンピシリンのテトラアルキルアンモニ
ウム塩に変換し、次いで該アンモニウム塩と 式（） で表わされるα−クロロジエチルカルボネートと
を反応させることを特徴とする 式（） で表わされるアンピシリンエステル及びその薬学
的に許容される酸付加塩類の製造方法。 ４ R1，R2，R3，R4がすべてノルマルブチル基
である特許請求の範囲第３項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16432082A JPS5953491A (ja) | 1982-09-21 | 1982-09-21 | アンピシリンのテトラアルキルアンモニウム塩を用いるアンピシリンエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16432082A JPS5953491A (ja) | 1982-09-21 | 1982-09-21 | アンピシリンのテトラアルキルアンモニウム塩を用いるアンピシリンエステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5953491A JPS5953491A (ja) | 1984-03-28 |
| JPH0337556B2 true JPH0337556B2 (ja) | 1991-06-05 |
Family
ID=15790907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16432082A Granted JPS5953491A (ja) | 1982-09-21 | 1982-09-21 | アンピシリンのテトラアルキルアンモニウム塩を用いるアンピシリンエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5953491A (ja) |
-
1982
- 1982-09-21 JP JP16432082A patent/JPS5953491A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5953491A (ja) | 1984-03-28 |
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