JPH11513021A

JPH11513021A - キノロン類およびその医療上の使用

Info

Publication number: JPH11513021A
Application number: JP9507373A
Authority: JP
Inventors: ビーズリー，スティーブン・コリン; モンタナ，ジョン・ゲイリー; ダイク，ヘイゼル・ジョーン; ホーガン，アラン・ファインドレイ; ランシー，カレン・アン; マナラック，デイビッド・トーマス; バックリー，ジョージ・マーティン; マキシー，ロバート・ジェイムズ; ケンドール，ハナ・ジェーン; バクスター，アンドリュー・ダグラス
Original assignee: カイロサイエンス・リミテッド
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1999-11-09
Also published as: AU696390B2; EP0841929B1; DK0841929T3; US5891878A; WO1997004779A1; EP0841929A1; DE69628019D1; PT841929E; DE69628019T2; ES2193252T3; ATE239477T1; MX9800922A; CA2225552A1; AU6626396A

Abstract

(57)【要約】１−アルキル置換キノロン−３−カルボキサミドがホスホジエステラーゼIVエステラーゼおよび／または腫瘍壊死因子活性の阻害による医療上の用途を有する。

Description

【発明の詳細な説明】キノロン類およびその医療上の使用発明の分野本発明は、キノロン誘導体の医療上の使用およびいくつかの新規な該化合物に関する。発明の背景キノロン化合物は、最初に抗菌剤（参照、ＪＰ−Ａ−０５０２５１６２；ＵＳ −Ａ−５０３７８３４；ＥＰ−Ａ−０４２００６９；ＷＯ−Ａ−９４１０１６３；ＪＰ−Ａ−０２０４０３７９；ＥＰ−Ａ−０３４３５６０；ＤＥ−Ａ−３８１６１１９；ＥＰ−Ａ−０３０４１５８；およびＤＥ−Ａ−３６４１３１２）または抗ウイルス剤（ＵＳ−Ａ−４９５９３６３）として、また５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ＪＰ−Ａ−０２１２４８７１）、強心剤や血管拡張剤（ＪＰ−Ａ−０１０６１４６１）および疼痛に関連する末梢障害の治療における５−ＨＴ₃拮抗剤（ＷＯ−Ａ−９５０１７９３およびＧＢ−Ａ−２２３６７５１）としても、知られている。しかし、ＰＤＥIV阻害剤としての使用については、何ら開示されていない。ホスホジエステラーゼは環状ＡＭＰ／ＧＭＰ濃度を調節する。ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）が呼吸平滑筋および炎症細胞における環状ＡＭＰの主要な調節剤であることは明らかにされている［参照、Torphy and Cieslinski，Mol ecular Pharmacology 37:206(1990);Dent et al，British Journal of Pharmaco logy，90:163p(1990)］。ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、気管支拡張剤および喘息予防剤として、好酸球蓄積および好酸球機能を阻害する薬剤として[参照、例えば、Gembycz and Dent,Clinical and Experimental Allergy 22:337(1992 )]、および病的な好酸球蓄積を特徴とする、あるいはこの蓄積を含む病因を有する他の疾患または症状を治療する薬剤として、知られている。ＰＤＥ IV阻害剤はまた、炎症性疾患、増殖性皮膚病および脳代謝阻害関連症状の治療にも関係している。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は血清糖タンパク質である。過剰の、または非調節のＴＮＦ産生は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨関節症および他の関節症状、敗血症、敗血病性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、ケイ粉症、肺サルコイドーシス、、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片／宿主反応、同種拒絶、インフルエンザなどの感染による熱症および筋痛症、感染または悪性腫瘍の２次的悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の２次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱疾患、あるいは多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性円板状エリテマトーデスなどの多くの自己免疫疾患の調整または悪化に関係づけられている。ＡＩＤＳはＴリンパ球がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染することにより起きる。少なくとも３種のＨＩＶが同定されており、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞調整免疫が障害を受け、感染者は重篤な日和見感染および／または異常な腫瘍を表す。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化を必要とする。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ −２などのウイルスがＴ細胞の活性化後にＴリンパ球を感染し、このウイルスタンパク質の発現および／または複製が該Ｔ細胞活性化により調整または維持される。一旦、活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製をなすためにＴリンパ球は活性状態を維持し続けなければならない。サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球の活性化の維持に働いて、活性Ｔ細胞調整ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関与する。従って、サイトカインとりわけＴＮＦの産生の阻害などのサイトカイン活性への介入は、ＨＩＶ感染者においてＴ細胞活性化の維持を制限し、それによって未感染細胞へのＨＩＶ感染能の進行を低下せしめる。このことは、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫不全の進行をなくしたり、遅らしたりする。単球、マクロファージおよびクッパー細胞やグリア細胞などの関連細胞は、ＨＩＶ感染の維持に関連づけられている。Ｔ細胞のようなこれらの細胞はウイルス複製の標的であり、ウイルス複製の程度は細胞の活性化状態に依存している［参照 Rosenberg et al，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57,(198 9)］。ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を活性化することが示されている［参照 Poli et al，Proc.Natl.Aca d.Sci.87:782-784(1990)］。従って、モノカインの産生または活性の阻害は、Ｔ細胞にとって上記したようなＨＩＶ進行を制限する。ＴＮＦは、上述と同様の理由によって、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染における種々の役割と関連づけられている。ＴＮＦはまたイーストおよび真菌感染とも関係している。特に Candida albic ans はヒト単球およびナチュラルキラー細胞において in vitro ＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている［参照 Riipi et al，Infection and Immunity ,58(9):2750-54(1990)；および Jafari et al，Journal of Infections Disease s,164:389-95(1991).Wasan et al，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，3 5(10):2046-48,(1991)；および Luke et al，Journal of Infectious Diseases, 162:211-214，(1990)］。ＴＮＦ害作用を抑制する能力は、哺乳動物においてＴＮＦを阻害する化合物を使用することにより強化される。ＴＮＦの過剰なおよび／または非調節の産生によって起こされ、または悪化されるＴＮＦ調整疾患状態を治療するのに有用な化合物が必要とされている。ＵＳ−Ａ−４７８６６４４は、キノロン−３−カルボキサミド類を含む種々の化合物を開示している。１位にアリール置換基も存在する。ＵＳ−Ａ−４６２１０８８は、１−エチルキノロン−３−カルボキサミド類およびヘテロ環同族体を開示しており、これらはカルボキサミド基にアシル置換基を有している。アシル置換基はＣＯＯＨ基を有するシクロヘキシルメチルであり得る。これらの化合物は抗アレルギー作用を有するものとして開示されている。ＵＳ−Ａ−３５２４８５８およびＧＢ−Ａ−１１９１４４３は特に、カルボキサミド基にアリールまたはアラルキル置換基を有する１−アルキルキノロン−３ −カルボキサミド類を開示している。これらの化合物は抗ウイルス活性を有するものとして開示されている。他のキノロン−３−カルボキサミド類として、カルボキサミド基に選択的に置換されたフェニル置換基を有するものが知られている。これらの開示において、ＰＤＥ阻害剤としての有用性は記載されていない。発明の要約本発明は、疾患状態、例えば細胞活性を調整するタンパク質に関連する疾患を、例えば腫瘍壊死因子を阻害することにより、および／またはホスホジエステラーゼIVを阻害することにより、処置するのに使用される化合物に関する。その多くは新規化合物である。本発明により、これらの化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルシクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_1-6アルキルアリールまたはＣ_1-6アルキルヘテロアリールであり、これらの基はハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選ばれる１以上の置換基により選択的に置換されており；Ｒ³は、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはＣ_3-10シクロアルキルであり、これら基に第二のカルボ環またはヘテロ環が選択的に縮合しており、これらの環は適当な位置にハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれる１以上の置換基により選択的に置換されており；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはＣ_1-6アルキルであり、このアルキルはハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはＳＯ₂ ＮＲ¹¹Ｒ¹²により選択的に置換されることがあり、あるいは隣接するＲ⁴−Ｒ⁷のいずれか２個の基とそれらが結合するＣ原子とが０、１または２個のヘテロ原子含有の５または６員環を選択的に形成することがあり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホニル；またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰はピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環などの５または６員環であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはシクロアルキルであり；ｎ＝０−３であり；ただし、Ｒ³が置換シクロヘキシルおよびｎ＝１のとき、置換基はＣＯＯＨ（またはそのエステル）を含まない］の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物あるいはこれらの混合物である。ＵＳ−Ａ−４６２１０８８の化合物は除外される。既知のＮ−アリールキノロン−３−カルボキサミド類は、除外されるが、その初めての医療上の用途において請求される。発明の詳細な説明式（Ｉ）の化合物うち、いくつかの化合物が好ましい；請求項２参照。適当な薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩基性塩および薬学的に許容される酸付加塩である。酸性基を有する式（Ｉ）の化合物は塩基性塩を形成する。適当な薬学的に許容される塩基性塩には、例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩などの金属塩やエチレンジアミンなどによる有機アミン塩がある。アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成する。適当な酸付加塩には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などの薬学的に許容される無機塩、並びにアセテート、タルトレート、マレエート、シトレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、メタンスルフェート、 α−ケトグルタレート、α−グリセロホスフェートおよびグルコース−１−ホスフェートなどの薬学的に許容される有機酸付加塩がある。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は通常の方法を用いて製造される。式（Ｉ）の化合物のいくつかにおいて１以上の互変異性体が存在し得ることが当業者には分かるであろう。本発明はすべての互変異性体にまで及ぶ。本発明の化合物が１以上の不斉炭素および／または硫黄原子を含有し得ることが分かる。式（Ｉ）の化合物における１以上のこれらの不斉中心の存在は立体異性体を形成し、その各場合において本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物含有のこれらの混合物を含むすべての立体異性体に及ぶと理解されるべきである。本明細書のアルキルは、それ単独で用いられても、また他の基の部分として用いられても、約１〜６の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基である。ハロすなわちハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語ハロアルキルは、上記定義の１以上のハロゲン原子で置換された上記定義のアルキル基を意味する。シクロアルキルは約３〜１０の炭素原子の非芳香族環また多環系を含む。アルキルシクロアルキルは、アルキルおよびシクロアルキルが上記定義のものであるアルキル−シクロアルキル基を意味する。アルコキシは、アルキル基が上記定義のものであるアルキル−Ｏ−基を意味する。アルキルアミドは、モノアルキルアミドおよびジアルキルアミドの両方を意味し、アルキル基（上記定義）は同一あるいは相違している。アルキルカルボニルは、アルキル基が上記定義のものであるアルキル−ＣＯ−基を意味する。アリールは、約６〜１０の炭素原子を含むカルボ環基を意味する。アルキルアリールは、アリールおよびアルキルがここに定義するものであるアルキルーアリール基を意味する。ヘテロアリールは、約５〜１０員の芳香族単環または多環系を意味し、環中の１以上の原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれる、炭素以外の元素である。ヘテロシクロは約５〜１０員の飽和または一部飽和の単環または多環系を意味し、環中の１以上の原子が窒素、酸素および硫黄から選ばれる、炭素以外の元素である。カルボ環は約５〜１０の炭素の単環または多環系を意味し、環は飽和、一部飽和または天然の芳香族であり得る。アルキルヘテロアリールは、アルキルおよびヘテロアリールがここに定義したものであるアルキル−ヘテロアリール基である。アルキルヘテロシクロは、アルキルおよびヘテロシクロがここに定義したものであるアルキル−ヘテロシクロ基を意味する。アリールカルボニルはアリール−ＣＯ−基を意味する。アリールスルホニルはアリール−ＳＯ₂−基を意味する。アルキルスルホニルはアルキル−ＳＯ₂−基を意味する。アルコキシカルボニルはアルコキシ −ＣＯ−基を意味する。すべての場合、Ｒ¹はアルキル鎖を含有する。これはシクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで選択的に置換されている。すべてのＲ¹基は、上記定義のようにハロ等で選択的に置換されていることもある。 “ＴＮＦ調整疾患または疾患状態”は、ＴＮＦ自体の産生により、またはＴＮＦが放出せしめる他のサイトカイン、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６（これに限定されない）によって、ＴＮＦが作用するいかなる、およびすべての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な因子であって、その産生および作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌されるような疾患状態は、ＴＮＦにより調整される疾患状態であると考えられる。ＴＮＦ−β（リンフォトキシンとも言う）はＴＮＦ−α（カテクチンとも言う）と密接な構造的相同性を有し、かつ両者が類似の生物反応を起こし、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βとの両方が本発明の化合物によって阻害され、別に特記しない限り、総合的に“ＴＮＦ”と本明細書では表されている。本発明は、ＰＤＥ IVの酵素活性すなわち触媒活性を、それを必要とする哺乳動物において調整あるいは阻害する方法、またはＴＮＦの産生を、それを必要とする哺乳動物において阻害する方法に関する。この方法は、該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。ＰＤＥ IV阻害剤は種々のアレルギー性および炎症性の疾患を処置するのに有用である。その疾患には、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー性反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、エリテマトーデス、アナフィラキシー様紫斑腎炎、関節炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊髄炎および骨関節症などの他の関節炎症状、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層および脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸困難症候群が含まれる。さらにＰＤＥ IV阻害剤は、尿崩症および脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関連した記憶障害、抑うつ症および多発性梗塞性痴呆などの脳代謝阻害に関する症状の処置に有用である。ＰＤＥ IV阻害剤はまた、心停止、脳卒中および間欠性跛行症などの、神経保護活性により改善される症状に有用である。さらに、ＰＤＥ IV阻害剤は胃保護剤としての有用性も有する。本発明の医療上の方法の特殊な実施態様は喘息の処置である。本発明で処置されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイルス、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により直接的あるいは間接的に複製が低下されるなど、その阻害に感受性があるウイルスである。かかるウイルスには、限定するものでないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−２、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、および Herpes zosterおよび Herpes simplex などのヘルペス類ウイルスが含まれる。本発明はより特定的に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した哺乳動物を処置する方法に関する。この方法は、該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む。本発明の化合物はまた、ヒト以外の動物で、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする動物の獣医学的処置に関しても有用である。動物の治療的または予防的な処置についてのＴＮＦ調整疾患は、上記したものであるが、特にウイルス感染である。これらのウイルスの例としては、限定するものでないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、またはウマ貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび他のレンチウイルスなどの他のレトロウイルス感染が含まれる。本発明の化合物は寄生体、イーストおよび真菌の感染に対する処置にも有用であり、かかるイーストおよび真菌はＴＮＦによる過調節に感受的であり、あるいは in vivo ＴＮＦ産生を誘発するものである。処置に適している疾患状態は真菌性髄膜炎である。式（Ｉ）の化合物は好ましくは薬学的に許容される形態にある。薬学的に許容される形態とは、とりわけ希釈剤および担体などの普通の薬学的添加物は別にして、そして通常の用量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないような、薬学的に許容されるレベルの純度にあることを意味する。薬学的に許容されるレベルの純度は、普通の薬学的添加物を除外して、少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、そしてさらに好ましくは９５％である。式（Ｉ）の化合物は、既存の適当な方法および／または下記の方法（本発明の一部を形成する）によって製造される。例えば、本発明の化合物は次の方法によって製造され得る。下記の説明および式におけるＲ¹などは、別に特記しない限り、上記の通りである。下記の種々の化合物にアミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルなどの官能基が存在し、これらは、維持したいときは、反応が始まる前に保護形態におくことを要することが分かるであろう。その場合、保護基の離脱は特定の反応における最終工程でなし得る。かかる官能性についての適当な保護基は当業者に明らかであろう。特に詳しくは、“Protective Groups in Organic Synthesis"，Wiley Interscience，T W Greene，PGM Wuts を参照のこと。Ｒ⁴がＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ（Ｒはメチルなどの適当な保護基）である式（Ｉ）の化合物を脱保護（例えば加水分解により）することを含む。式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、式（III）の酸またはその活性誘導体を式（IV）Ｒ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂ （IV）のアミンとカップリングせしめることを含む。式（IV）のアミンは、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法を用いて市販の出発物質から容易に得ることができる。式（IV）のアミンのいくつかは、適当なカルボニル化合物を適当なアミンで還元的アミノ化して都合よく製造される。このアミノ化は当業者に既知の適当な標準的条件で実施し得る。式（III）の酸の活性誘導体には、例えば酸無水物や酸クロライドなどの酸ハライドがある。カップリング反応は、このタイプのアミノ化反応に標準的な条件を用いて行うことができる。すなわち、エーテル、テトラヒドロフランなどの環状エーテル、ジメチルホルムアミドなどの置換アミドまたはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃から０℃などの−３０℃から室温のような低温度において、選択的にトリエチルアミンなどのアミンまたはＮ− メチルモルホリンなどの環状アミンのような有機塩基の存在下に、反応を行うことができる。式（III）の酸を用いたときは、さらにＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミドのような縮合剤の存在下に、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのトリアゾールの存在下に、反応を行うことができる。別法として、式（IV）のアミンとの反応の前に、酸を例えばエチルクロロホルメートなどのクロロホルメートと反応せしめることができる。式（III）の酸は、市販されているか、あるいは当業者に既知の方法（Kaminsk y and Meltzer，J.Med.Chem.(1968)11:160-164）を用いて製造することができる。この方法は、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ¹³はメチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基である］の対応するエステルの加水分解を含む。ＹがＳである式（Ｖ）の化合物は、ＹがＯである対応化合物から、かかる化合物の硫化についての標準的条件を用いて、つくることができる。例えば、適当な条件には、ピリジンなどの有機溶媒中で室温から溶媒還流温度での十硫化リン（Ｐ₄Ｓ₁₀）との反応が含まれる。還流温度が好ましい。ＹがＯである一般式（Ｖ）のエステルは、式（VI）の化合物をKaminsky および Meltzer（前述）記載の一般式（VII）Ｒ¹Ｘ（VII）［式中、Ｘは適当な離脱基（例えば、臭化物のようなハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルフォネートのようなアルキルスルフォネート）］のアルキル化剤で、アルキル化して製造され得る。一般式（VI）の化合物は、式（VIII）のエステルを当業者に既知の適当な標準的条件下で、例えば、前述の Kaminsky および Meltzer 記載の条件下で環化することにより製造され得る。適当な条件とは、例えばジフェニルエーテルおよびビフェニルの共融混合物において加熱還流することを含む。式（VIII）の化合物は、一般式（IX）のアニリンを一般式（Ｘ）［式中、Ｒ¹³は上記定義の通り。Ｒ¹⁴はメチルまたはエチルのような低アルキル基である。］のジアルキルアルコキシエチリジンマロネートと反応させて製造され得る。（IX）と（Ｘ）の反応は当業者に既知の適当な標準的条件下で、例えば前述の Kaminsky および Meltzer 記載の条件下で行われ得る。例えば、反応は高温、例えば８０−１５０℃で、不活性溶媒（キシレンのような）中または溶媒の不存在下、好ましくは溶媒の不存在下で行われ得る。式（VII）、（IX）および（Ｘ）の多くの化合物は市販されているか、あるいは当業者に既知の方法を用いて市販の出発物質から容易に得られる。式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物の相互転化によっても製造され得る。従って、例えばＲ⁴がＣ_1-6のアルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴がヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物の適切なアルキル化により製造され得る。得られた最終産物または中間体のいかなる混合物も、構成物質の物理化学的差異に基づいて、既知の方法で、純最終産物または中間体に、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶によって、あるいは状況下に適切または可能であれば塩の形成によって、分離され得る。式（Ｉ）の特定の立体異性体を要する場合、高性能液体クロマトグラフィーのような従来の分割技術によって得られることは理解されるであろう。しかしながら、必要であれば、適当なホモキラル出発物質が式（Ｉ）の特定の立体異性体を得るために反応系において使用され得る。式（Ｉ）の化合物、あるいは適当であればその薬学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物は、それ自体投与され得るか、あるいは好ましくは薬学的に許容される担体も含む薬学的組成物として投与され得る。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、あるいは適当であればその薬学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物および薬学的に許容される担体を提供する。活性化合物は適切な経路で投与されるように製剤化される。好ましい経路は処置を要する疾患に依存し、好ましくは単位用量形態あるいはヒト患者が単一用量で自分自身に投与し得る形態である。好都合には、組成物は経口、直腸、局部、非経口投与あるいは呼吸器を通しての投与が適切である。製剤は活性成分がゆっくりと放出されるように設計され得る。ここで使用する用語、非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射あるいは注入法が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温血動物の処置に加え、本発明の化合物はヒトの処置において有効である。本発明の組成物は、錠剤、カプセル、小袋、小ビン、粉末、顆粒、ドロップ、座薬、再形成可能粉末、あるいは経口または無菌非経口の溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であり得る。局部製剤も適切ならば考察される。一定の投与を保つために、本発明の組成物が単位用量の形態であることが好ましい。経口投与のための単位用量供与形態は錠剤およびカプセルであり、結合剤のような従来の賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；賦形薬、例えばラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、またはミクロクリスタリンセルロース；あるいは薬学的に許容される湿潤剤、例えば硫酸ナトリウムラウリルを含有し得る。固体経口組成物は、混合、充填、錠剤化などの従来方法により製造され得る。反復混合操作は、それらの組成物に賦形剤を大量に使用することにより、活性剤を分配するために使用され得る。そのような操作は当然従来技術である。錠剤は通常の製薬実務における既知の方法に従って、特に腸溶錠を用いてコーティングされ得る。経口液体製剤は例えば、エムルション、シロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水または他の適当な媒体で再形成する乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、懸濁剤のような通常の添加物、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性媒体（食用油脂を含むこともある）、例えばアーモンドオイル、蒸留ココナッツオイル、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルのような油性エステル；防腐剤、例えばメチルまたはプロピルパラオキシ安息香酸塩あるいはソルビン酸;および通常の香料または着色剤を含有する。組成物はまた、嗅薬またはエアゾールまたは噴霧器用溶液として、あるいはガス注入法のための微細粉として、単独またはラクトースのような不活性担体と併用して呼吸器への投与のため適切に提供されることもある。このような場合において、活性化合物の微粒子の直径は、適切には５０ミクロン以内、例えば０．１ −５０ミクロン、好ましくは１０ミクロン以内、例えば１−１０ミクロン、１− ５ミクロンまたは２−５ミクロンである。適当であれば、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモル、フェニルエフリンおよびエフェドリンのような交感神経刺激性アミン類；プレドニゾロンのようなコルチコステロイドおよびＡＣＴＨのような副腎刺激剤が含まれ得る。非経口投与について、液体単位用量形態は、化合物および無菌媒体を用いて製造され、使用される濃度により媒体中で懸濁されるかまたは溶解され得る。溶液の製造において、化合物は注入するために水に溶かされ、適当な小ビンまたはアンプルに充填し、密封する前に濾過殺菌され得る。好都合には、局所麻酔剤、防腐剤または緩衝剤のようなアジュバントを媒体に溶かすことができる。安定性を高めるために、組成物を小ビンに充填した後に冷凍し、水を真空下で除去し得る。化合物を媒体中に溶かす代わりに懸濁し、濾過によって殺菌をなし得ないこと以外は、非経口懸濁液は実質的に同じ方法で製造される。化合物を無菌媒体に懸濁する前に、酸化エチレンにさらして殺菌し得る。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が化合物の均一分布を容易にするために組成物中に含まれる。組成物は、投与方法により０.１％−９９％重量、好ましくは１０−６０％重量の活性物質を含み得る。式（Ｉ）の化合物、あるいは適当であればその薬学的に許容される塩および／またはその薬学的に許容される溶媒和物は、通常の局所賦形剤と併用して局所製剤として投与されることもある。局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、薬用包帯、ゲル、ゲルスティック、スプレーおよびエアゾールとして提供され、防腐剤、薬剤の浸透を促進する溶媒ならびに軟膏およびクリーム中の軟化剤のような適当な従来の添加剤を含み得る。製剤はクリームまたは軟膏基礎クリームおよびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような従来の共用の担体を含み得る。式（Ｉ）の化合物、あるいは適当であればその薬学的に許容される塩に使用され得る適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはエアゾール製剤は、当業者に既知の従来製剤であり、例えば Leonard Hill Book s 発行の Harry's Cosmeticology、Remington's Pharmaceutical Sciencesおよび the British and US Pharmacopoeiasのような標準的教本に記載されている。適切には、式（Ｉ）の化合物、あるいは適当であればその薬学的に許容される塩は約０.５−２０重量％の製剤、好ましくは約１−１０％、例えば２−５％を含むであろう。本発明の処置に使用される化合物の用量は、通常の方法において疾患の重篤さ、患者の体重および化合物の関連効果により異なるであろう。しかしながら、一般的な基準として適切な単位用量は、０.５−２００、０.５−１００または０. ５−１０ｍｇのように０.１−１０００ｍｇであり、例えば０.５、１、２、３、４または５ｍｇであり得る；そしてこのような単位用量は、１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、しかし好ましくは１日１または２回投与され得る。７０ｋｇの成人の１日の総用量が約０.１−１０００ｍｇの範囲であり、０.００７−３、０.００７−１.４、０.００７−０.１４または０.０１−０ .５ｍｇ／ｋｇ／日のような約０.００１−２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば０.０１、０.０２、０.０４、０.０５、０.０６、０.０８、０.１または０. ２ｍｇ／ｋｇ／日であり、このような療法は数週または数カ月行い得る。本明細書で使用されている用語“薬学的に許容される”は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に適した物質を包含する。上記用量範囲において式（Ｉ）の化合物について毒物学的作用は認められていない。下記の実施例により本発明を説明する。中間体１エチル１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート標記化合物をKaminskyおよびMeltzerの方法により製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.３０（ｔ，３Ｈ），１.４０（ｔ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４.４０（ｑ，２Ｈ），７.５０（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｍ，２Ｈ），８.３５（ｄｄ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ）中間体２１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１（５.０ｇ）の溶液に水（５０ｍｌ）中の水酸化リチウム・一水和物（１.７１ｇ）を加え、全体を４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、残液を濃硫酸で酸性にした。得た沈澱物を濾過して、白色結晶体として標記化合物（４.５ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.８５（ｔ，３Ｈ），５.００（ｑ，２Ｈ），８.０５（ｍ，１Ｈ），８.４０（ｍ，２Ｈ），８.８０（ｄｄ，１Ｈ），９.４５（ｓ，１Ｈ），１５.６０（ｓ，１Ｈ）中間体３１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸標記化合物をKaminskyおよびMeltzerの方法により製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.６５（ｔ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），４.４５（ｑ，２Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｄｄ，１Ｈ），８.４０（ｄ，１Ｈ），８.８２（ｓ，１Ｈ）中間体４エチル６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−［（４ −ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボキシレート標記化合物をKaminskyおよびMeltzerの方法により製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.４５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）中間体５６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−［（４−ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボン酸ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体４（０.５ｇ）の溶液に水（１２ｍｌ）中の水酸化リチウム・一水和物（０.１３ｇ）を加え、全体を４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、残液を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで濃硫酸で酸性にした。得た沈澱物を濾過して、淡褐色結晶体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）６.１８（ｓ，２Ｈ），７.７５（ｍ，４Ｈ），８.１０（ｄｄ，１Ｈ），８.８０（ｄ，２Ｈ），９.３２（ｓ，１Ｈ）中間体６エチル１−エチル−１,４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４− オキソ−３−キノリンカルボキシレート標記化合物をKaminskyおよびMeltzerの方法により製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.４５（ｔ，３Ｈ），１.６５（ｔ，３Ｈ），４.０５（ｓ，３Ｈ），４.１５（ｓ，３Ｈ）４.４０（ｑ，２Ｈ），６. ９５（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ）中間体７１−エチル−１，４−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−４−オキソ− ３−キノリンカルボン酸ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体６（１.１０ｇ）の溶液に水（３００ｍｌ）中の水酸化リチウム・一水和物（３.０ｇ）を加え、全体を１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、残液を濃塩酸で酸性にした。得た沈澱物を濾過して、淡褐色結晶体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.６５（ｔ，３Ｈ），４.４０（ｑ，２Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），１５.４５（ｓ，１Ｈ）中間体８３−エチル−［１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−キノリン］カルボキシレート標記化合物をKaminskyおよびMeltzerの方法により製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 １７２９，１６９２（Ｃ＝Ｏ）中間体９１−エチル−４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）キノリン −３−カルボキシレートＴＨＦ（５３３ｍｌ）中の中間体８（２０ｇ）の溶液に水（５３３ｍｌ）中の水酸化リチウム・一水和物（５.２４ｇ）を加え、全体を４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、残る懸濁物を水で希釈し、次いで濃塩酸で酸性にして、淡白色結晶状沈殿物として標記化合物を得た。これを水性ＤＭＦから再結晶して、標記化合物をベージュ色の結晶体として得た（１３.６５ｇ）。ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 １７２５，１６１４（Ｃ＝Ｏ）融点＝２１１−２１３℃中間体１０エチル１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−チオカルボニル−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキシレート中間体８（５００ｍｇ）、ピリジン（５ｍｌ）および五硫化リン（４６３ｍｇ）を窒素気下で合わせ、全体を２時間１５分還流した。次いで混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、氷浴中で冷やした。得た褐色の沈澱を濾取し、乾燥して褐色固体として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１.４（ｔ，３Ｈ），１.６(ｔ，３Ｈ) ，４.３（ｑ，２Ｈ），４.４（ｔ，２Ｈ），７.６（ｄ，１Ｈ），７.９（ｄｄ，１Ｈ），８.０（ｓ，１Ｈ），９.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）中間体１１１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−チオカルボニル−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸標記化合物を中間体９と同様の方法で中間体１０から製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.５（ｔ，３Ｈ），４.７５(ｑ，２Ｈ )，８.２−８.４（ｍ，２Ｈ），９.２（ｂｒｓ，１Ｈ），９.３（ｓ，１Ｈ）実施例１１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド中間体９（０.５ｇ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１６.３ｍｌ）を合わせ、窒素下に０ ℃に冷やした。トリエチルアミン（０.２７ｍｌ）を加え、次いでイソプロペニルクロロホルメート（０.２１ｍｌ）を加え、全体を１時間撹拌した。４−（２ −アミノエチル）ピリジン（０.２３ｍｌ）を加え、撹拌を２０時間続けた。反応物をシリカ上に入れ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が黄色固体として得た（０.３ｇ）。ＴＬＣＲｆ＝０.６８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１６７−１６９℃実施例２１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１５９−１６０℃実施例３１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.４（１：９ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１５５℃実施例４Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−エチル−１,４−ジヒドロ−４− オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.３３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１９９.６℃実施例５１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.４３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１７０℃実施例６Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１,４− ジヒドロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 ３２３０.９（ＮＨ），１６６１.７（Ｃ＝Ｏ）融点＝１７３−１７５℃実施例７１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.３３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１７５℃実施例８１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５１（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 ３２５８（ＮＨ），１６６１（Ｃ＝Ｏ）実施例９１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（フェニル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.２５（ＥｔＯＡｃ）融点＝１８５℃実施例１０Ｎ−ベンジル−１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６− （トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.２５（ＥｔＯＡｃ）融点＝１３５℃実施例１１１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩ＣＨＣｌ₃（２ｍｌ）中の実施例５の化合物（２００ｍｌ）の溶液に１Ｍエーテル性ＨＣｌ（０.５３ｍｌ）を滴下した。得た溶液を室温で１５分間撹拌して、淡白色沈澱が生成した。沈澱物を濾取して、標記化合物を得た。ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 ３０３６.９（ＮＨ），１６６６.１（Ｃ＝Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３７６実施例１２１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例１１と同様の方法で中間体９から製造した。ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 ３０３６.９（ＮＨ），１６６６.１（Ｃ＝Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３９０実施例１３１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［３−（フェニル）プロピル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.２３（ＥｔＯＡｃ）融点＝１２０℃実施例１４５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−（１−インダニル）−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.６５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝３００℃実施例１５５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−（１−テトラリニル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.３９（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 １６５４（Ｃ＝Ｏ）実施例１６５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−[２−（フェニル）エチル]−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.４０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１９１℃実施例１７５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−（２−インダニル）−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.４６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝２７３℃実施例１８５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−（２−テトラリニル）−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５９（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 １６５４（Ｃ＝Ｏ）実施例１９５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７ −カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 １６５６（Ｃ＝Ｏ）実施例２０５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.２２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝２１１.５℃実施例２１５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で対応する酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１５４−１５５℃実施例２２１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で対応する酸から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１９９−２００℃実施例２３１−エチル−１,４−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体２から製造した。ＴＬＣＲｆ＝０.５０１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ 融点＝１５４−１５５℃実施例２４５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１,３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例５と同様の方法で実施例２１の化合物から製造した。ＩＲ（nujol）／ｃｍ^-1 ３３７６.７（ＮＨ），１６６３.９（Ｃ＝Ｏ）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.３５（ｔ，３Ｈ），３.１５（ｔ，２Ｈ），３.７５（ｔ，２Ｈ），４.４５（ｑ，２Ｈ），６.２０（ｓ，２Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，２Ｈ），８.６５( ｓ，１Ｈ)，８.８５（ｄ，２Ｈ），１０.２０（ｔ，１Ｈ）実施例２５５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。ＩＲ（nujol）ｃｍ^-1 ２９２３.０（ＮＨ），１６５８.４（Ｃ＝Ｏ）ＴＬＣＲｆ＝０.４０（ＥｔＯＡｃ）実施例２６１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５,６−ジメトキシ）インダニル］−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。融点＝２０７−２０８℃ ＴＬＣＲｆ＝０.１０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例２７５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５,６−ジメトキシ）インダニル］−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。融点＝２３９−２４０℃ ＴＬＣＲｆ＝０.１０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例２８５−エチル−５,８−ジヒドロ−Ｎ−［２−（２,３−ジメトキシフェニル）エチル］−８−オキソ−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン−７ −カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。融点＝２１０−２１１℃ ＴＬＣＲｆ＝０.６０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例２９５−エチル−５,８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［５−（５,６, ７,８−テトラヒドロキノリン）］−１,３−ジオキソロ［４,５−ｇ］キノリン −７−カルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法でオキソリン酸から製造した。融点＝２９０℃ ＴＬＣＲｆ＝０.４０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３０１−エチル−１,４−ジヒドロ−６,７−ジメトキシ−４−オキソ− Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体７から製造した。融点＝１７０℃ ＴＬＣＲｆ＝０.４０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３１１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体３から製造した。融点＝１７４−１７６℃ ＴＬＣＲｆ＝０.３０（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３２１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例１１と同様の方法で実施例３１の化合物から製造した。融点＝２５７−２５９℃¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３.２５（ｔ，３Ｈ），３.８５（ｑ，２Ｈ），６.０５（ｓ，２Ｈ），７.５０（ｄ，２Ｈ），７.６５（ｄｄ，２Ｈ），８.００（ｄ，３Ｈ），８.７０（ｄ，２Ｈ），９.１０（ｓ，１Ｈ），９.９５ (ｔ，１Ｈ)実施例３３６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４− ピリジル）エチル］−１−［（４−ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体５から製造した。融点＝２４６−２４７℃ ＴＬＣＲｆ＝０.３０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）実施例３４６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４− ピリジル）エチル］−１−［（４−ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボキサミド二塩酸塩標記化合物を実施例５と同様の方法で実施例３５の化合物から製造した。融点＝２３０℃¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.３５（ｔ，３Ｈ），３.１５（ｔ，２Ｈ），３.７５（ｍ，２Ｈ），４.５０（ｑ，２Ｈ），７.６５（ｄｄ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ），７.９５（ｄ，２Ｈ），８.１５（ｓ，１Ｈ），８.８５ (ｍ，３Ｈ)，１０.１５（ｔ，１Ｈ）実施例３５１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［ピリンダン− ７−イル］−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。融点＝１６８−１７０℃¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.６５（ｔ，３Ｈ），３.００（ｍ，３Ｈ），４.４５（ｑ，２Ｈ），７.３０（ｍ，１Ｈ），７.６５（ｍ，２Ｈ），８.００（ｄｄ，１Ｈ），８.５５（ｄ，１Ｈ），８.８５（ｄ，１Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），１０.４５（ｄ，１Ｈ）実施例３６１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。融点＝１５７−１５８℃ ＴＬＣＲｆ＝０.１５（ＥｔＯＡｃ）実施例３７１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。融点＝１７１−１７２℃ ＴＬＣＲｆ＝０.１８（ＥｔＯＡｃ）実施例３８１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。融点＝１３７−１３８℃ ＴＬＣＲｆ＝０.１８（ＥｔＯＡｃ）実施例３９１−エチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−[ピリンダン−７ −イル]−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例１１と同様の方法で実施例３５から製造した。融点＝２４０−２４２℃¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.４（ｔ，３Ｈ），２.６−３.２（ｍ，４Ｈ），４.６（ｑ，２Ｈ），５.６（ｑ，１Ｈ），７.５５（ｄｄ，１Ｈ），８.１（ｄ，１Ｈ），８.２（ｂｒｓ，２Ｈ），８.５（ｄ，１Ｈ），８.６（ｂｒｓ，１Ｈ），９.０（ｓ，１Ｈ），１０.３５（ｄ，１Ｈ）実施例４０１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体９から製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.２７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１６８−１７０℃実施例４１１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−４ −オキソ−Ｎ−[２−（４−ピリジル）エチル]−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.１７（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１７７−１７９℃実施例４２１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−４−チオカルボニル−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で中間体１１から製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.３３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝４０６実施例４３１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチル−４− オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.３（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１.５（ｔ，３Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.０５（ｔ，２Ｈ），３.８（ｑ，２Ｈ），４.５５（ｑ，２Ｈ），７.２− ７.４（ｍ，３Ｈ），８.１５（ｄｄ，１Ｈ），８.５５（ｄ，２Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），１０.１（ｔ，１Ｈ）実施例４４１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メチル−４− オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例１１と同様の方法で実施例４３から製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１.３（ｔ，３Ｈ），２.８（ｓ，３Ｈ），３.２（ｔ，２Ｈ），３.８（ｑ，２Ｈ），４.６（ｑ，２Ｈ），７.６５（ｄｄ，１Ｈ），７.９（ｄｄ，１Ｈ），８.０（ｄ，２Ｈ），８.７５（ｓ，１Ｈ），８.８（ｄ，２Ｈ），９.９（ｔ，１Ｈ）融点＝２４３−２４５℃実施例４５１−エチル−１,４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５−メトキシ）インダニル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.３６（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝８４−８７℃実施例４６１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.２８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１.１(ｔ，３Ｈ)，２.０(ｑ，２Ｈ)，３.０５（ｔ，２Ｈ），３.８（ｑ，２Ｈ），４.３（ｔ，２Ｈ），７.２（ｄ，２Ｈ），７.７（ｄ，１Ｈ），８.０（ｄｄ，１Ｈ），８.６（ｄ，２Ｈ），８.８５（ｍ，２Ｈ），１０.０５（ｍ，１Ｈ）実施例４７１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩標記化合物を実施例１１と同様の方法で実施例４６の化合物から製造した。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０.９（ｔ，３Ｈ０，１.８（ｑ，２Ｈ），３.２（ｔ，２Ｈ），３.８（ｑ，２Ｈ），４.５(ｔ，２Ｈ)，８.０(ｄ，２Ｈ)，８.１５（ｓ，２Ｈ），８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８.９(ｄ，２Ｈ)，９.０(ｓ，１Ｈ)，９.８５（ｔ，１Ｈ）融点＝２４９−２５０℃実施例４８Ｎ−［１−（５−アセタミド）インダニル］−１−エチル−１,４ −ジヒドロ−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド標記化合物を実施例１と同様の方法で製造した。ＴＬＣＲ_f＝０.３（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）融点＝１８５−１８８℃検定法式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼIV阻害活性を確認するために使用される検定法は、Schilling et al An.Biochem.216154(1994)，Thompson and Stra da，Adv．Cycl．Nucl．Res．8:119(1979)および Gristwood and Owen，Br．J．P harmacol.87:91P（1985）に開示されているような標準的検定法である。式（Ｉ）の化合物は、それらの検定においてホスホジエステラーゼIV関連疾患状態の処置に有用であると考えられるレベルで、活性を示した。式（Ｉ）の化合物のＴＮＦ産生阻害剤としての能力は、下記の方法を用いて調べた。１ｍＭの阻害剤溶液を分析し、またはその希釈液を３７℃、５％ＣＯ₂の大気中でＴＨＰ.１細胞と１ｘ１０⁶／ｍｌの密度でインキュベートし、最終濃度５ｍｇ／ｍｌのＬＰＳ、すなわちリポ多糖類（エンドトキシン）で刺激した。１８時間後、上澄み液を市販の酵素標識免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（ＲおよびＤシステム）を用いてＴＮＦレベルについて検定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６１１Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｃ６１１６１７６１７６１９６１９Ａ６１９Ｄ６２６６２６Ｎ６２６Ｆ６２７６２７Ｈ６２７Ａ６２９６２９Ａ６２９６３１６３１Ｈ６３５６３５６３７６３７６３７Ｅ６４３６４３Ｄ 31/435 ６０８ 31/435 ６０８ 31/47 ６０３ 31/47 ６０３Ｃ０７Ｄ 215/56 Ｃ０７Ｄ 215/56 401/06 ２１３ 401/06 ２１３ 401/14 ２１３ 401/14 ２１３ 471/04 １０２ 471/04 １０２ 491/048 491/048 (31)優先権主張番号９６０５８６８．０ (32)優先日 1996年３月20日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９６１１８９８．９ (32)優先日 1996年６月７日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者モンタナ，ジョン・ゲイリーイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者ダイク，ヘイゼル・ジョーンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者ホーガン，アラン・ファインドレイイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者ランシー，カレン・アンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者マナラック，デイビッド・トーマスイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者バックリー，ジョージ・マーティンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者マキシー，ロバート・ジェイムズイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者ケンドール，ハナ・ジェーンイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内 (72)発明者バクスター，アンドリュー・ダグラスイギリス、シービー４・４ダブリューイー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロサイエンス・リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルシクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルヘテロシクロ、Ｃ_1-6アルキルアリールまたはＣ_1-6アルキルヘテロアリールであり、これらの基はハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、Ｃ_1-6アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰およびＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²から選ばれる１以上の置換基により選択的に置換されており；Ｒ³は、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはＣ_3-10シクロアルキルであり、これら基に第二のカルボ環またはヘテロ環が選択的に縮合しており、これらの環は適当な位置にハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＳＯ₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロから選ばれる１以上の置換基により選択的に置換されており；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはＣ_1-6アルキルであり、このアルキルはハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＯＨ（またはそのＣ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6アルキルアミド）、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰またはＳＯ₂ ＮＲ¹¹Ｒ¹²により選択的に置換されることがあり、あるいは隣接するＲ⁴−Ｒ⁷のいずれか２個の基とそれらが結合するＣ原子とが０、１または２個のヘテロ原子含有の５または６員環を選択的に形成することがあり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、アリールスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルホニル；またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰はピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環などの５または６員環であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一または異なりそれぞれ、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはシクロアルキルであり；ｎ＝０−３であり；ただし、Ｒ³が置換シクロヘキシルおよびｎ＝１のとき、置換基はＣＯＯＨ（またはそのエステル）を含まない］の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物あるいはこれらの混合物の、ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の産生の阻害により調節され得る疾患状態の処置に用いられる薬剤の製造への使用。２．Ｒ¹がアルキルシクロアルキルでない、請求項１の使用。３．ＹがＯである、請求項１の使用。４．Ｒ³がフェニル、チエニル、フリルまたはシクロアルキルであり、Ｒ⁴−Ｒ⁷ の２個が環を形成せず、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がいずれもアリール、ヘテロアリール、ＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃でない、請求項３の使用。５．Ｒ³がピリジルであり、Ｒ⁴−Ｒ⁷の２個が環を形成せず、Ｒ⁹およびＲ¹⁰がいずれもアリール、ヘテロアリール、ＣＯＣＦ₃またはＳＯ₂ＣＦ₃でない、請求項３の使用。６．ｎ＝０−２である、請求項１−５の使用。７．Ｒ³がピリジル、フェニル、ピリンダニル、インダニルまたはテトラリニルである、請求項１−６の使用。８．Ｒ¹がアルキルである、請求項１−７の使用。９．化合物が１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−エチル−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（フェニル）エチル］ −６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−６ −（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［３−（フェニル）プロピル］−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−（１−インダニル）−８−オキソ−１，３ −ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−（１−テトラリニル）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（フェニル）エチル］ −１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−（２−インダニル）−８−オキソ−１，３ −ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−（２−テトラリニル）−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−８−オキソ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミドおよび１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミドから選択される、請求項１の使用。１０．化合物が１−エチル−１，４−ジヒドロ−５−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド塩酸塩、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニルメチル）−８−オキソ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５，６−ジメトキシ）インダニル］−４−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５，６−ジメトキシ）インダニル］ −８−オキソ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−Ｎ−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチル］−８−オキソ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−Ｎ−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン）］−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−カルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４−オキソ−Ｎ−［２− （４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１−［（４−ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボキサミド、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１−［（４−ピリジル）メチル］−３−キノリンカルボキサミド二塩酸塩、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［ピリンダン−７−イル］− ６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ −４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ −４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ −４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−［ピリンダン−７−イル］− ６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−Ｎ −［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−４−チオカルボニル−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−Ｎ− ［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−Ｎ− ［２−（４−ピリジル）エチル］−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩、１−エチル−１，４−ジヒドロ−Ｎ−［１−（５−メトキシ）インダニル］−４ −オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩およびＮ−［１−（５−アセタミド）インダニル］−１−エチル−１，４−ジヒドロ− −４−オキソ−６−（トリフロオロメチル）−３−キノリンカルボキサミドから選択される、請求項１の使用。１１．化合物が鏡像異性体またはその混合物の形態にある、請求項１−１０の使用。１２．化合物が（ｉ）Ｒ³-(ＣＨ₂)_nがベンジル、ピリジルまたはフリル、ＹがＯ、Ｒ¹がアルキル、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸がＨ、およびＲ⁵とＲ⁶が一緒に−ＯＣＨ₂Ｏ−、および（ii）Ｒ³がフェニル、ピリジルまたはフリル、Ｒ¹がアルキルまたはアラルキル、およびＲ⁴−Ｒ⁷の２個（他の２個はＨ）とそれらが結合するＣ原子とがフラン環を形成する、ものではないことを条件とする、医療上の使用のための、請求項１−１１に規定された化合物。１３．請求項１２の条件、およびＲ³が芳香族原子の（ＣＨ₂）_nに結合しているとき、ｎ＝１−３であるとの追加条件を有する、請求項１−１１に規定された化合物。１４．Ｙ、Ｒ³、Ｒ⁴−Ｒ⁷、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が請求項４または請求項５に規定されたものである、請求項１２または請求項１３の化合物。１５．化合物が請求項１２−１４に規定されたものである、請求項１−１１の使用。１６．疾患状態がホスホジエステラーゼＩＶ機能、好酸球蓄積、好酸球機能に関連する病因による、請求項１−１１および１５の使用。１７．病因が喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー性反応、好酸性肉芽腫、乾癬、リウマチ様関節炎、痛風性関節炎、他の関節症状、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸困難症候、尿崩症、角化症、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、脳老化、多発性梗塞性痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病に関連した記憶障害、抑うつ症、急性心停止、卒中および間欠性は行症から選択される、請求項１６の使用。１８．病因が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎および成人呼吸困難症候から選択される、請求項１７の使用。１９．疾患状態がＴＮＦ阻害により調節され得る、請求項１−１１および請求項１５の使用。２０．疾患状態が炎症疾患または自己免疫疾患である、請求項１９の使用。２１．疾患状態が関節炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨関節症、敗血症、敗血病性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、中毒ショック症候、急性呼吸困難症候、脳性マラリア、慢性肺炎疾患、肺サルコイドーシス、喘息、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片／宿主反応、同種拒絶、マラリア、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、悪液質、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱疾患、、全身性円板状エリテマトーデス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾症、ベチェット病、アナフィラキシー様紫斑腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および白血病から選択される、請求項２０の使用。２２．病因または疾患状態が喘息である、請求項１７または請求項２１の使用。２３．疾患状態が急性呼吸困難症候、肺炎疾患または肺サルコイドーシスである、請求項２１の使用。２４．疾患状態が関節炎症である、請求項２１の使用。２５．疾患状態が晩発性運動異常症である、請求項１６または請求項２０の使用。２６．疾患状態がイーストまたは真菌感染である、請求項１９の使用。２７．胃保護のための、請求項１−１１および１５の使用。