JPH11514330A

JPH11514330A - ペプチドおよびペプチドアナログプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH11514330A
Application number: JP8521271A
Authority: JP
Inventors: マクドナルド，イアン・アレクサンダー; アルブレクト，エリザベス; ムノス，ベニート; ロウ，ブレイク・アラン; シーゲル，ロバート・ステイーブン; ワグナー，ステイーブン・リー
Original assignee: シビア・ニユーロサイエンシズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1996-01-05
Publication date: 1999-12-07
Also published as: US5714471A; US6153171A; ES2184850T3; US5962419A; EP0800528A1; CA2209234A1; AU4697296A; WO1996020949A1; DK0800528T3; DE69624681T2; US6051684A; ATE227305T1; DE69624681D1; EP0800528B1; PT800528E; US5804560A; US5969100A; US6015879A

Abstract

(57)【要約】アミロイドの脳沈着によって特徴付けられる障害の治療用化合物類を提供する。該化合物のうちには、式ＩおよびＩＩ：［式中、Ｒ₁は好ましくは、２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、メチルまたはエチルであり；Ｒ₃は好ましくはイソブチルまたはフェニルであり；Ｒ₅は好ましくはイソブチルであり；Ｒ₆はＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nは好ましくはベンジルオキシカルボニルまたはアセチルであり；Ｑは好ましくは−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ_Bは好ましくはイソブチルであり；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、Ｔは好ましくは酸素または炭素であり、Ｄは好ましくはモノ−置換Ｃ_3-4アルケニルであり；およびＸは好ましくはα−ケトエステルまたはα−ケトアミドまたはアルデヒドである］で示されるものがある。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチドおよびペプチドアナログプロテアーゼ阻害剤発明の分野本発明は、種々の生理学的分野で使用されるペプチジル化合物に関する。さらに詳しくは、神経変性病気の治療およびニューロン細胞骨格の変性の治療で有用なジ−およびトリペプチドアナログを提供する。発明の背景プロテアーゼは代謝および多数の障害の病理学上重要な役割を演じている。その結果、プロテアーゼ活性を特異的に阻害する化合物はしばしば治療に使用される。例えば、レニンはアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩに切断するアスパルチルプロテアーゼである。アンジオテンシンＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって加水分解されて、優れた血管収縮剤であってアルドステロン分泌の刺激剤であるアンジオテンシンＩＩとなる。経口活性ＡＣＥ阻害剤であるカプトプリルのごときＡＣＥの活性を阻害する化合物は、高血圧および鬱血性心不全を治療するのに治療上有効である。レニン阻害剤は同様に有効な治療活性を有すると考えられている。活性化されたケトンをベースとする阻害剤は、それらが水性媒体中では水和形として存在し、直接転移状態アナログとして働きおよび／または（セリンヒドロキシルまたはシステインスルフヒドリルのごとき）求核性残基と反応して、可逆的ヘミアセタール型の中間体を形成するので、セリンプロテアーゼ、アスパルチルプロテアーゼ、システインプロテアーゼおよび金属プロテアーゼを含めた各種プロテアーゼの阻害剤として使用されてきた。例えば、フェニルアルキルケトンはインターロイキン１−β変換酵素（ＩＣＥ）の優れた競合的な可逆的阻害剤であり、かくして、ある種の慢性炎症性疾病状態の治療で治療剤として使用されると考えられている。これらのケトンに対する前駆体アルコールは、対応するケトンと比較して、実質的に減少したプロテアーゼ活性を有すると報告されている［例えば、Ｐａｔｅｌら（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄ．Ｌｅｔｔｒｓ．２９：４６６５−４６６８；Ｐａｔｅｌら（１９９３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：２４３１０−２４４７参照］。ある種のトリフルオロメチルケトンは、例えば、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤である。この酵素は肺気腫、慢性関節リウマチ、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、糸球体腎炎および嚢胞性線維症を含めた種々の障害における病因と考えられてきた［例えば、Ｓｋｉｌｅｓら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：６４１−６６２；Ａｎｇｅｌａｓｔｒｏら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４５３８−４５５４参照］。また、プロテアーゼは、アミロイド斑の蓄積によって特徴付けられるアルツハイマー病（ＡＤ）のごとき病気にかかわるとされている。アミロイド原性Ａβペプチド（Ａβ）は、ＡＤの脳の神経炎性斑において細胞内および細胞外に蓄積するアミロイド斑の主要成分である。Ａβは〜４．０ｋＤａ蛋白質、約３９−４３アミノ酸長であり、これは、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のＣ−末端領域に由来する。ＡＰＰは、１つのプロセッシング経路において、Ａβドマイン内で切断されて、ＡＰＰの非アミロイド原性分泌形態であるα−ｓＡＰＰを生じる膜貫通型糖蛋白質である。α−ｓＡＰＰの形成は、Ａβの形成を妨げる。Ａβは異なるプロセッシング経路により生じると提案されており、従って、Ａβ生産に係る酵素の活性を阻害する化合物が求められている［例えば、Ｗａｇｎｅｒら，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｒｅｐｏｒｔ（１９９４／１９９５），１０６−１０７頁；およびＳｅｌｋｏｅ（１９９３）ＴＩＮＳ１６：４０３−４０９参照］。プロテアーゼは多数の障害に関与するので、これらの酵素の優れた特異的阻害剤を開発する必要がある。従って、本発明の目的は、プロテアーゼ活性が病理学的役割を演じる障害を治療する方法を提供することにある。また、本発明の目的は、プロテアーゼ阻害剤を提供することにある。発明の概要ジ−およびトリ−ペプチド化合物およびある種の障害、特に認識障害を治療する方法を提供する。プロテアーゼを同定し、単離し、および阻害する方法も提供する。さらに、プロテアーゼ阻害剤を同定する方法も提供する。該方法は、式：を有する化合物またはその水和物および等電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩を使用する。上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-8アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_D または−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員（メンバー）、および当該中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個のＤおよび１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は３ないし７個、好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４− ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；全ての場合において、特に断りのない限り、直鎖または分岐鎖であり得る炭素鎖は１ないし約１２個、好ましくは１ないし６個、最も好ましくは４−６個の炭素原子を含有し、環状基は、環構造中に各環が３ないし１６個の原子、好ましくは４ないし１２個の原子、４ないし６個の原子を持つ、好ましくは１個の環または２個の縮合した環を含有する。特に断りのない限り、式ＩおよびＩＩの化合物のα−アミノ酸は、好ましくは、Ｌ−立体配置を有する。個々の化合物に言及するその好ましい立体配置において、Ｒ₁はＳ、Ｒ₃はＳであってＲ₅はＲ／Ｓである。また、これらの式の化合物は遊離形態（例えば、両性形態）または塩形態（例えば、酸付加塩またはアニオン塩）であり得る。化合物は当該分野で公知の方法でその塩または塩基形態に相互に変換できる。好ましい塩はトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩であるが、含まれる塩の範囲はそれに限定されず、化学分野で使用される公知の塩のすべてを含むように解釈される。また、本発明では化合物も提供する。これらの化合物は該方法で使用できる。該化合物は前記定義の式ＩまたはＩＩを有する。但し、該化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）得られるトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃ およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（その側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であり、化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではあり得ない。また、いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、（１）得られるジペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα− アミノ酸であるか、あるいはＲ₁およびＲ₃のうちの少なくとも一方は天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であるように選択される。ある好ましい具体例において、該化合物は、（１）得られるジペプチドまたはトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しない α−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｒ₁が天然に存在しないアミノ酸からの側鎖である場合、それはノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外である以外は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特に式Ｉを有する。他の好ましい具体例において、該化合物は、（１）得られるジペプチドまたはトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しない α−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のいずれもノルロイシンまたはノルバリンの側鎖でない以外は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特に式Ｉを有する。本発明で提供される化合物は、該方法、特に認識障害の治療方法で使用するのに好ましい。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。特に、単一投与剤型に処方される医薬組成物を提供する。病気、特に認識障害の治療方法が提供され、この方法は、有効量の医薬組成物を投与することによって行われる。特に、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bが全て天然に存在するアミノ酸の側鎖である式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の治療上有効量を患者に投与することによる、アルツハイマー病、認識欠落、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド症を伴う脳出血、拳闘家痴呆症、頭部外傷および脳における斑の蓄積によって特徴付けられる全ての障害から選択される神経変性病に罹った患者を治療する方法が提供される。本発明で提供する化合物、特に式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の治療上有効量を投与することによる、血栓融解性または出血性卒中から生起する細胞骨格の変性によって特徴付けられる疾病状態に罹った患者を治療する方法も提供される。ＡＰＰおよび他の関連蛋白質のプロセッシングを調製する化合物を検出するように設計されたアッセイも提供される。特に、ＡＰＰの野生型６９５アミノ酸イソ形態またはＡＰＰのムテインのいずれかをコードするＤＮＡでトランスフェクトされた培養したヒト神経膠芽細胞腫細胞系のごとき、ＡＰＰを発現する培養細胞によって産生されたアミロイド原性Ａβペプチドの量の相対的減少を検出するアッセイが提供される。陽性イン・ビトロアッセイは、（１）対照培養に対して培地における〜４ｋＤａアミロイドβ−蛋白質（Ａβ）の減少がある場合、および／または（２）培地中の可溶性ＡＰＰ（合計ｓＡＰＰという）の相対的量が（例えば、テスト化合物に接していない細胞のごとき適切な対照細胞からの培地中の合計ｓＡＰＰの量に対して）増加する場合、および／または（３）分化的プロセッシングの結果として細胞溶解物中の９ｋＤａよりも大きいＡＰＰのＣ−末端断片の量の減少がある場合、および／または（４）対照培養に対して培地中のα−ｓＡＰＰの量の減少がある場合にみとめられる。ＣＳＦ試料中の、合計ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の減少またはα−ｓＡＰＰの量の減少を、この障害を有しない個体からの対照ＣＳＦにおけるかかる比または量と比較して、あるいは所定の標準的比および量と比較して検出することによって、脳アミロイドの沈着により特徴付けられる神経変性障害の指標となるマーカーを検出する方法も本発明で提供される。個体に化合物を投与し、次いで、個体からのＣＳＦ試料中の、合計ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の増加またはα−ｓＡＰＰの量の増加を該化合物を投与する前のＣＳＦ試料中のかかる比または量と比較して測定することによって、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性障害を持つ患者を治療するのに効果的な化合物を同定する方法も本発明で提供される。プロテアーゼを同定および／または単離する方法も本発明で提供される。これらの方法は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、ｎおよびＸが（ｉ）−（ｖｉｉ）に定義通りであるが、式（Ｉ）におけるＲ₇−（Ｑ）_n および式（ＩＩ）におけるＲ_B−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_nまたはＸのいずれかが、プロテアーゼを同定および／または単離するのに有用な化学標識／リンカーまたは発色団または発蛍光団のごとき物質で置き換えられた式ＩおよびＩＩを有する化合物を使用する。例えば、いくつかの具体例においては、（Ｑ）_n、Ｒ₇、Ｒ_A およびＲ_Bは前記定義した通りであり、Ｘは、好ましくは、ｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミドまたは７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される発色団または発蛍光団で置き換えられている。他の具体例では、Ｘは前記定義した通りであり、Ｒ₇−（Ｑ）_n基および（Ｒ_B）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基は、それらがカップリングしたペプチドの検出および／または単離を可能とする化学標識／リンカーである。これらは、好ましくは、ビオチン、放射性標識物質、フルオレセイン、および６−アミノカプロン酸およびアミノデカン酸のごとき第一級アミンから選択される。また、本発明において、イン・ビトロ競合阻害アッセイにおいてプロテアーゼ阻害剤を同定する方法が提供される。これらの方法は、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ 、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、ｎおよびＸが（ｉ）−（ｖｉｉ）で定義した通りであるが、Ｘが、好ましくはｐ−ニトロアニリド４−メトキシ−β−ナフチルアミド、または７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される発色団または発蛍光団で置き換えられた式ＩおよびＩＩを有する化合物を使用する。かかる阻害剤はアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングを調節するにおいて有用であり得る。また、本発明において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B 、Ｑ、ｎおよびＸが（ｉ）−（ｖｉｉ）に定義した通りであるが、式（Ｉ）におけるＲ₇−（Ｑ）_nおよび式（ＩＩ）におけるＲ_B−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_nまたはＸが、好ましくはｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミドまたは７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される、標識／リンカーまたは発色団または発蛍光団のごとき物質で置き換えられた式ＩおよびＩＩを有する化合物が提供される。好ましい具体例において、化学標識／リンカーまたは発色団または発蛍光団を含むこれらの化合物は定義された通りである。但し：アミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、かつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖にはなり得ず；またはアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、かつＸがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であり；またはアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、かつＲ1が天然に存在しないアミノ酸からの側鎖である場合、それはノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではなく；またはアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα− アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、かつＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のいずれもノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではない。詳細な説明および好ましい具体例特に断りのない限り、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で言及した全ての特許および文献は、引用して本明細書の一部とみなす。本明細書において「アルキル」なる語は、直鎖、分岐鎖および環状の構造を含み、炭素原子の数は一般的に特定される。特定しない場合、アルキル基は、好ましくは、約１から１０または１２まで、より好ましくは１ないし６または７、最も好ましくは４ないし６の炭素を含有する。かかる基の例はメチル、エチル、プロピル、シクプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ノナール、ｎ−デシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等である。低級アルキルとは６またはそれ未満の炭素原子を含有するアルキル基をいう。本明細書においてヘテロ原子とはＯ、ＮまたはＳから選択される。本明細書において複素環とは、Ｓ、ＯまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む環系を意味する。複素環は脂肪族環（飽和）およびヘテロアリール環を含む。好ましい環状基は１または２個の縮合環を含有し、各環中に約３ないし約７個の原子を含む。本明細書において「ＮＲ_DＲ_E」なる語は、窒素原子がＲ_DおよびＲ_E置換基双方に結合した置換基をいう。本明細書で用いる「ＮＲＲ’」なる語は、窒素原子がＲおよびＲ’置換基双方に結合した置換基をいう。Ｘ、Ｒ_B、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₇の定義中の「アリール」なる語は、炭素環基および複素環基を含む。好ましいアラルキルおよびアリール基はフェニル、ベンジル、フェネチル、１−および２−ナフチルメチル、１−および２−ナフチル、２−、３−、４−ピリジル、２−および３−フリル、１−および２−インデニル、１−および２−チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、２−およぴ３− チエニル、インドール−３−エチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの残基である。他の炭素環は、ペンタレニル、インデニル、ナフタレネイル、ナフチルメチル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、９−フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリルセニルおよびナフタセニルのごとき縮合基である。アルキニルの例はプロピニルである。アルケニル基の例は２−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２，２−ジフルオロエテニル、ならびに２個までの二重結合を有する直鎖および分岐鎖基である。環状炭素基は、好ましくは、典型的には、３ないし約１６までの、好ましくは４ないし約１２までの炭素の１または２個の縮合環を含む。ハロアルキルは、ＣＦ₃、−ＣＦ₂Ｈ、−ＣＦＨ₂、ＣＨ₂ＣｌおよびＣＨ₂Ｂｒのごとき基および他のハロ置換低級アルキルを含む。Ｒ_Aのアリールオキシアルケニルおよびアリールオキシアルキニル基の例は、フェノキシメチル、ＣＦ₃− 置換フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェノキシブチル−２−エン、１−フェニル−１−プロペン、ＣＦ₃−フェノキシブチル−２−エン、ＣＦ₃−ベンジルオキシメチルであり、これらの基はＲ_AがＲ₁以外である場合に好ましい。Ｒ₁、Ｒ₃および／またはＲ₅基のごとき置換基が天然に存在するα−アミノ酸の残基または側鎖を含む場合において、各α−アミノ酸は特徴的な「Ｒ−基」を有し、該Ｒ−基はアミノ酸のα−炭素原子に結合した残基または側鎖であると理解すべきである。例えば、グリシンの残基はＨであり、アラニンではメチルであり、バリンではイソプロピルである。天然に存在するα−アミノ酸の特別の残基は当業者に周知である［例えば、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＴｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒＢａｓｉｓｏｆＣｅｌｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎ，１９７０（またはそれ以後のいずれかの版），ＷｏｒｔｈＰｕｂｌｉｓｈｅｒ，ＮＹ参照、特に第４章参照］。本明細書において天然に存在するα−アミノ酸とは、ヒトにおいてその認識ｍＲＮＡコドンである荷電ｔＲＮＡ分子の特異的認識によって蛋白質に取り込まれる天然に見い出される２０種のα−アミノ酸の残基である。本明細書で使用する天然に存在しないアミノ酸とは、遺伝的にコードされないアミノ酸をいう。好ましいかかる天然に存在しないアミノ酸は不飽和側鎖を持つものを含む。本明細書において、ここに提供されるペプチドおよびペプチドアナログにおけるある種の基は、プロテイナーゼの結合領域が、酵素の表面に沿って、一連のサブサイトＳとして考えられる命名系に従って設計される［ＳｃｈｅｃｔｅｒａｎｄＢｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２７，１５７−１６２（１９６７）］。各サブサイトは個々のペプチド残基Ｐに結合する。パパインのために元来設計されたこの命名系は、他のプロテアーゼに対しても採用されてきた。かくして、便宜のため、および慣用的ペプチド表示を維持するために、Ｒ₁側鎖（または残基）を有する基をＰ₁基と表示し、Ｒ₃側鎖（または残基）を有する基をＰ₂基と表示し、Ｒ₅基を有するものを基をＰ₃基と表示する。Ｒ₇−（Ｑ）_n−および（Ｒ_B）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n−基が前記（ｉ）−（ｖｉｉ）のいずれかに定義された通りである場合、それらは、Ｎ−末端キャッピングまたはブロッキング基をいい、限定されるものではないが、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、および当該分野で知られている他の同等の官能基のごとき一般的な基を含めた、アミノペプチダーゼによる分解から分子を保護する基を含む。個々にまたは大きな群の一部として、本明細書中のキャッピング基につき特に定義するごとく、「アルキル」とは１ないし２０個の炭素原子の線状、環状または分岐鎖の脂肪族基を意味し；「アリール」とは、１個以上のアルキル、置換アルキル、ニトロ、アルコキシまたはハロ基で置換されていないまたは置換された、６ないし１８個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニルを意味し；「置換アルキル」とは、Ｎ、ＯまたはＳのごときヘテロ原子を少なくとも１個含有する置換基を有するアルキル基を意味し；「ハロ」とはＣｌまたはＢｒを意味し；および「アルカリール」とは、脂肪族置換基および、所望により、１個以上のアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはアミノ基にごとき他の置換基を有する６ないし１９個の炭素原子のアリール基を意味する。適当なＮ−末端ブロッキング基の例は、限定されるものではないが、ホルミル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、メチル、エチル、ベンジル、ベンゾイル、アセトアセチル、クロロアセチル、スクシニル、フタロキシル、フェノキシカルボニル、メトキシスクシニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、イソバレロイル、メタンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アジピル、スベリル、アタルアミド−、モルホリノ−、アゼラリル、ダンシル、トシル、２，４− ジニトロフェニル、フルオレニルメトキシカルボニル、メトキシアゼライル、メトキシアジピル、メトキシスベリル、１−アダマンタンスルホニル、１−アダマンタンアセタル、２−カルボベンゾイル、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル、ビス［（１−メチル）メチル］アセチルおよびチオプロリンを含む。本明細書において、プロテアーゼを同定および／または単離する方法で有用な基は、限定されるものではないが、化学標識／リンカー、発色団および発蛍光団を含む。本明細書において、発色団とは、遊離状態において（すなわち、本明細書に記載するペプチド化合物から脱カップリングされた状態において）特定の波長の光を吸収し、それにより、検出可能な色（例えば、分光光度的に検出可能な色）を与える化学物質である。色原体基質を生じるのに適した発色団は当業者によく知られている。好ましい発色団はｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミドおよびパラ−またはオルト−ニトロフェノールを含む。本明細書において、発蛍光団とは、遊離状態で（すなわち、本明細書に記載するペプチド化合物から脱カップリングされた状態で）、１つの波長の放射を吸収し、かつ標準的な蛍光測定技術を用いて検出可能な異なる波長の放射を放出する化学物質である。蛍光の過程とは、励起されたシングレット状態の分子によるフォトンの放出をいう。蛍光原性基質を生じさせるのに用いるのに適した発蛍光団は当業者によく知られており［例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ３７６：３７−４３（１９９５）参照］、７−アミノ−４−メチルクマリンおよび５（６）−カルボキシ−フルオレセインを含み、７−アミノ−４−メチルクマリンが好ましい。本明細書において、色原体または蛍光原性基質は、色または蛍光を発しない発色団または発蛍光団を含有する分子である。基質分子の残りから発色団または発蛍光団の除去を行うように基質を改変した結果、放出された遊離発色団または発蛍光団から色または蛍光の放出が得られる。色原体および蛍光原性基質は、Ｘが発色団または発蛍光団である式ＩおよびＩＩの化合物のいずれかによって表される。本明細書において、化学標識／リンカーは、種々の手段、例えば、分光分析、蛍光分析、ラジオグラフィー、シンチレーションカウンティングにより容易に検出できることによって特徴付けられる化学物質である。標識物質は、標識すべき分子に結合した化学リンカー結合した標識部分を含む。標識物質はそれ自体においてもしくはそれ自体または検出可能な物質との複合体の形成を通じて検出できる。化学標識は当業者によく知られており、（ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートしたストレプトアビジンへの結合によって検出し得る）ビオチンの誘導体を含む。化学リンカーは、それらが連結した分子を固体支持体に効果的にカップリングさせる化学物質である。化学リンカーは、前記したごとき化学標識に含有された化学リンカーを含み、好ましくは、６−アミノカプロン酸およびアミノデカン酸のごとき第一級アミンである。本明細書において、障害を治療するための化合物の有効量は、症状を緩和し、あるいは場合によっては、症状を低下させ、または疾患の進行を停止または退行させる。かかる量は単一投与形態として投与できるか、あるいは、それによりそれが効果的である療法に従って投与できる。本明細書において、治療は、疾患、障害または病気の徴候が緩和され、または有利に改変されるいずれの方法をも意味する。また、治療は本発明における組成物のいずれの医薬的使用も含む。本明細書において、個々の医薬組成物の投与による個々の障害の徴候の緩和とは、永久的または一時的、継続的または一時的を問わず、該組成物の投与に帰すことができるまたはそれに関連させることができるいずれの軽減をもいう。本明細書において、実質的に純粋とは、純度を評価するために当業者によって使用される、薄層クロマトグラフィー［ＴＬＣ］、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］のごとき標準的な分析方法によって測定して、容易に検出可能な不純物がないと思われるように十分に均質なこと、あるいはさらに精製しても基質の酵素活性および生物学的活性のごとき物理的および化学的特性が検出可能に改変しないように十分に純粋であることを意味する。実質的に純粋な化合物を生成するための化合物の精製方法は当業者に知られている。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。かかる場合には、さらなる精製は化合物の特異的活性を増加させるであろう。本明細書において、生物学的活性とは、化合物のイン・ビボ活性または化合物、組成物または他の混合物のイン・ビボ投与に際して得られる生理学的応答をいう。かくして、生物学的活性は、かかる化合物、組成物および混合物の治療的効果および医薬活性を含む。生物学的活性は本明細書に記載するごときイン・ビトロアッセイによって検出し得る。本明細書において、医薬活性とは、本発明の化合物が障害を治療する活性をいう。本明細書において、ＩＣ₅₀とは、最大応答を５０％阻害する個々の化合物の量、濃度または投与量をいう。本明細書において、ＥＣ₅₀とは、個々のテスト化合物によって誘導され、刺激されまたは促進された個々の応答の最大発現の５０％で用量−依存性応答を誘発する個々のテスト化合物の投与量、濃度または量をいう。本明細書において、プロドラッグは、イン・ビボ投与に際して、代謝されまたは変換されて生物学的、医薬的または治療的に活性な化合物となる化合物である。プロドラッグを生成するには、医薬上活性な化合物を、活性化合物が代謝過程によって生じるように修飾する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変し、副作用または毒性をマスクし、薬物のフレーバーを改善し、あるいは薬物の他の特徴または特性を改変するように設計できる。イン・ビボにおける薬物動態学プロセスおよび薬物代謝の知識により、医薬上活性な化合物が一旦同定されたならば、医薬分野の当業者ならば当該化合物のプロドラッグを一般には設計できる［例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）ＭｅｄｉｃｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＡＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，３８８ −３９２頁参照］。本明細書において、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）は、当該沈着によって特徴付けられる、アルツハイマー病（ＡＤ）のごとき病気を持つ患者において老人斑で見い出された沈着したアミロイド原性Ａβペプチド（Ａβ）の先祖である。α−ｓＡＰＰはＡＰＰの別の切断産物であり、その形成はＡβの形成を妨げる。合計ｓＡＰＰ（しばしばｓＡＰＰと表示される）とは、ＡＰＰの切断に際して放出されるα−ｓＡＰＰを含めたＡＰＰのいずれの可溶性Ｎ−末端断片をもいう。本明細書において、Ｃｈａはシクロヘキシルアラニンであり、Ｃｈｇはシクロヘキシルグリシンである。本明細書において、いずれかの置換基、保護基、アミノ酸および他の化合物についての省略は、特に断りのない限り、それらの通常の用法、知られた省略または生物化学命名法についてのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会に適合するものである［（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：１７２６参照］。Ａ．トリ−およびジペプチドアナログ式（Ｉ）および（ＩＩ）：またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩が提供されるが、化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）得られたトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であり、該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではあり得ない。いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、（１）得られたジペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つが天然に存在しないα−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁およびＲ₃のうち少なくとも一方は天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外である。ある好ましい具体例において、該化合物は、（１）得られるジペプチドまたはトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しない α−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｒ₁が天然に存在しないアミノ酸からの側鎖である場合、それはノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外である以外は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特に式Ｉを有する。他の好ましい具体例において、該化合物は、（１）得られるジペプチドまたはトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しない α−アミノ酸であるか、あるいはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のいずれもノルロイシンまたはノルバリンの側鎖でない以外は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特に式Ｉを有する。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは、前記したごとくに、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）の中から選択される。但書のいずれかをもって定義されるこれらの化合物の中で好ましいものは以下のものである：好ましくは、Ｒ₁は、２ないし６個の炭素および１個の不飽和結合、好ましくは二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭素鎖であるが、あるいは５ないし６員の環状基であり、より好ましくは２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシル、低級アルキル−置換シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキル、より好ましくはメチルまたはメチルから選択され；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、フェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、１−アミノブチル、アセトアミド、より好ましくはイソ−ブチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ₅はＣ_1-4アルキル、より好ましくはイソ−ブチルであり；Ｒ₆はＨまたはＣ_1-4アルキル、より好ましくはＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nはアシル（Ａｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９− フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、Ｂｏｃ、トシルから選択され、Ｃｂｚ、ＡｃおよびＦｍｏｃがより好ましく、ＣｂｚおよびＡｃが最も好ましい。Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−がより好ましく、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−が最も好ましい；Ｒ_BはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり、より好ましくはイソ−ブチルであり；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、Ｔは酸素または窒素であり、酸素がより好ましく、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり、モノ不飽和Ｃ_3-4アルケニルが最も好ましい；およびＸはアルデヒド、α−ケトエステル、α−ケトアミド、トリフルオロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、またはニトリルであり、アルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドがより好ましい。また、好ましい化合物の中には、Ｒ_B、Ｒ_Aおよび各々が結合している原子および（Ｑ）_nが（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ− ４−メチルペンタノイル］または（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’− フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイルまたはバレロイルを形成する式（ＩＩ）のものがある。また、好ましい化合物の中には、Ｒ₅およびＲ₆および各々が結合している原子が好ましくはピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである４−６員の複素環基を形成する式（Ｉ）のものがある。Ｒ₁、Ｒ₃および／またはＲ₅が天然に存在するα−アミノ酸の残基以外の側鎖である場合、かかる基は、限定されるものではないが、２−メチルプロペンおよび２−ブテンのごとき、好ましくは少なくとも１つの不飽和結合、好ましくは二重結合、および２ないし１０個、好ましくは４ないし７個、より好ましくは４− ６個の炭素原子を鎖の中に含有する直鎖または分岐鎖の炭素鎖であるか、あるいは好ましくは４−６員の環状基、より好ましくはシクロヘキシルメチルであるのが好ましい。かかる基を含む得られる残基は、限定されるものではないが、２− アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸、２−アミノ−４−ヘキセン酸、シクロヘキシルアラニンおよびシクロヘキシルグリシンを含み、（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸および（２Ｓ）−２−アミノ−４ −ヘキセン酸が好ましい。該化合物を本発明で提供する神経変性病および認識障害を治療する方法で用いる場合、ノルバリンおよびノルロイシンからの側鎖も好ましい。特に、好ましい化合物は、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２− メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであるものである。より好ましいものは、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅が、独立して、２− メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルから選択され、ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ） −ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨＮ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはＣ≡Ｎから選択されるものである。Ｒ₈がＨである場合、Ｒ₁およびＲ₂およびそれらが結合している原子を含有する好ましい複素環基はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ− 置換ピロリジニル、好ましくは４−ヒドロキシピロリジニルである。（Ｑ）_nがカルボニル基である場合、Ｒ₆およびＲ₇およびそれらが結合している原子を含有する好ましい複素環基はスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドよりなる群から選択され、フタルイミドがより好ましい。（Ｑ）_nにおけるｎが０である場合、Ｒ₆およびＲ₇およびそれらが結合している原子を含有する好ましい複素環基はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。ｎが０である場合、Ｒ₃およびＲ₄またはＲ₅およびＲ₇がそれらが結合している原子と一緒になって複素環基を形成する好ましい基はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである。Ｒ₁およびＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₇および／またはＲ₆およびＲ₇が各々が結合している原子と一緒になって複素環基を形成するもう１つの好ましい基は４−ヒドロキシピロリジニルである。以下のものは本発明で提供する好ましい化合物である：Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２− （４−メチル−４−ペンタナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｈ−Ｌ−ＬｅｕＮ −［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート）］アミド塩酸塩；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ− ［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；および（２ＳＲ） −Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２− （ペンタンニトリル）アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ− Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４− ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｎ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド。また、本発明で提供するのは前記リスト化合物のいずれかのα−ケトエステルおよびα−ケトアミドである。例えば、かかる化合物は、（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ −［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト −５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ− Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３− （エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ） −Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５− メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）− Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル −３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ− ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３− ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ −Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）− Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２− ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ− Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト −５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ） −Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３ −ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１ ’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４ −メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５ −メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２− ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ） −Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］ −Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３ −ヘキセンアミド］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４ −メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５− メチル−３−ヘキセンアミド］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２ −ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド］アミドを含む。また、本発明で提供するのは、Ｒ₂、および／またはＲ₄および／またはＲ₆がメチルである前記リストの化合物のいずれかである（すなわち、好ましい化合物のＮ−メチル誘導体）。前記リストの化合物に加えて、以下のものは本発明方法で用いる好ましい化合物の中にある；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｌｅｕ−ＤＬ−（メチル）ノルロイシナール；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ− Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｅｔ；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｈ；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ− ＣＯＮＨＥｔ；（２Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（チアゾール）−オキソ−ペンチル］アミド；Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂；（３ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−２−オキソ−ヘプチル）］アミド；（２ＳＲ）−Ｈ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート）］アミド塩酸塩；（２ＳＲ）−（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＬｅｕＮ−［３−（２−ヒドロキシ−ヘプタン酸）］アミド；（２ＳＲ）−（３Ｓ）− Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ヒドロキシ−ヘプタノエート）］アミド；（２ＳＲ）−（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ヒドロキシ−ヘプタミド）］アミド；（３ＳＲ）−（４Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［４−（ベンジル３−ヒドロキシ−オクタミド）］アミド；（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（１−フルフィルチオ−２−オキソ− ヘプタン］アミド；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ノルロイシナール；Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナール；（２ＳＲ） −Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド；Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−ノルロイシナール；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ノルロイシナール；（２ＳＲ）−Ｎ −Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナ−ル）］アミド；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−（メチル）Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナール；Ｎ−ダンシル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナール；Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−ＤＬ−ノルロイシナール；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド：（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル −ペンテンニトリル）］アミド；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｎ−［２−（ペンテンニトリル）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテンニトリル）］アミド。また、本発明方法で用いることを意図する化合物の中には、以下のものが含まれる：Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−フェニルアラニナール；Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ノルロイシナール；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−プロリナール；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ロイシナール。また、本発明で用いることを意図するものは、前記リストの化合物のいずれかのα−ケトエステルおよびα−ケトアミドである。さらに、本発明で用いることを意図するものは、Ｒ₂および／またはＲ₄および／またはＲ₆がメチルである前記リスト化合物のいずれかである（すなわち、該化合物のＮ−メチル誘導体）。Ｂ．トリ−およびジ−ペプチドアナログの合成１．反応図式以下の反応図式は、本発明で提供するペプチドの構築を説明するために、および式ＩおよびＩＩの化合物を製造し得る中間体を製造するのに用いることができる種々の反応を説明するために示す。反応図式Ａここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｂここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｃここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｄここで、Ｒ₁’は天然α−アミノ酸の側鎖ではないＲ₁の基であり、Ｒ₈’はＣ₁ _-4 アルキル、Ｒはメチルまたはエチルである。反応図式Ｅここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｆここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｇここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｈここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通りであり、Ｒ_Dは水素、メチル、エチルまたはベンジルである。反応図式Ｉここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通りであり、ＸはＦ、ＣｌまたはＢｒである。反応図式Ｊここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｒ_AおよびＲ_Bは前記定義した通り。反応図式Ｋここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｒ_AおよびＲ_Bは前記定義した通り。反応図式Ｌここで、ＹはＯＲ_D、ＳＲ_D、ＮＲ_DＲ_Dまたは少なくとも１個の環原子を有する５−６環原子の複素環アリールであって、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇ 、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通り。反応図式Ｍここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通りであって、Ｒ_DはＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジルまたは水素である。別法ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈および（Ｑ）_nは前記定義した通りであり、Ｒ_DはＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジルまたは水素であり、Ｘ’はＯＲ_DまたはＮＲ_DＲ_Dである。反応図式Ｎここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₈は前記定義した通り。アルデヒドを製造するための別の方法を、反応図式Ａ、ＢおよびＣに示す。反応図式Ａにおいて、該プロセスでは、初めにヒドロキシベンジルトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）の存在下で、ＥＤＣ（そのＨＣｌ塩としての１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）を使用し、保護されたアミノ酸（１）をＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（２）とカップリングさせ、反応は、無水条件下、室温にてＣＨ₂Ｃｌ₂中で行う。カップリング反応の完了後、アミン保護基をジオキサン中の４ＮＨＣｌとの反応によって除去して化合物（３）を得る。得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミン誘導体（時々、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドという）をＮ−保護ジペプチド（４）にカップリングさせて、類似のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド中間体（５）を得、これを標準的な還元条件を用い、例えば、無水条件下、不活性雰囲気（ＡｒまたはＮ₂）中、約０℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化リチウムアルミニウムの使用によって所望のアルデヒドに還元する。反応が完了した後（約３０分）、反応を、例えば１０％硫酸水素カリウム、次いで水の添加によってクエンチする。反応図式Ｂにおいて、中間体（Ａ−４；反応図式Ａで製造した化合物４）を（（１）の標準的フィッシャーエステル化によって得られた）エステルとカップリングさせ、得られたエステル（Ｂ−３）を、約０℃ないし室温の温度にてＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムを用いてそれらの対応するアルコール（Ｂ−４）まで還元する。勿論、還元は不活性雰囲気中、無水条件下で行う。得られたアルコール（Ｂ−４）をよく知られたスエルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化手法を用いて所望のアルデヒドまで酸化する。反応図式Ｃにおいて、公知の条件に従ってメタノール−水溶媒中、ＬｉＯＨおよび過酸化水素を用い、エステル（１）を温和な加水分解に付す。反応図式Ａ１に記載したのと同一のカップリング手法を用い、得られたアミノ酸を硫化プロパンとカップリングさせてチオエステル（２）を得、これを、不活性雰囲気下、室温にて無水条件下でトリエチルシランを用いて炭素上のＰｄで、それらの対応するアルデヒドまで還元する。反応図式Ｄは前駆体反応体の製造を示し、これはα−炭素原子上の置換基に変更される。これらの置換基は必ずしも天然に存在するα−アミノ酸の残基とは限らない。この反応図式において、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（１）をビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、ここで、反応は約− ７８℃の温度にて不活性雰囲気下でＴＨＦ中で行い、ｉｎｓｉｔｕ形成された塩基を適当なアルキルハライドと反応させて求核置換を行う。かくしてアルキル化した中間体（２）および（４）を加水分解に付してアミン（３）および（５）を得、これらは所望のＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅が天然に存在するα−アミノ酸のもの以外の側鎖であるジペプチドおよびトリペプチドの構築で適当な使用に利用できる。同様のかかるプロセスはＲ₂、Ｒ₄またはＲ₆がアルキル化された生成物である化合物を製造するのに有用であり得る。反応図式Ｅは、ＸがニトリルであるＰ₁の製造を説明する。合成は、まず不活性雰囲気下で−７８℃にて４−メチルモルホリンの存在下、Ｎ −保護アミノ酸をクロロギ酸イソ−ブチルと反応させ、得られた混合無水物誘導体を−７８℃でアンモニアガスで処理して対応するアミド（２）を得る。ピリジン中での塩化トシルを用いる脱水、続くジオキサン中の４ＮＨＣｌでの加水分解によるＢｏｃ保護基の除去によって該アミドをそのニトリルに変換する。それらの製造の後、Ｐ₁を適当なＰ₂Ｐ₃（Ａ−４）、または適当なＰ₂（Ｊ−５）とカップリングさせてＥ−５［またはＪ−５のＰ₂とのカップリングの場合には、アルデヒド（Ｊ−７）に類似の対応するニトリル］を得る。反応図式ＦはＸが前記定義のＣ（Ｏ）Ｗ、Ｃ_1-6アルキルまたはアラルキルであるＰ₁の化合物の製造を説明する。製造に際し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体（１）をｉｎｓｉｔｕで生じたリチオチアゾール求核試薬で処理してケトチアゾールを得、これをジオキサン中の４ＮＨＣｌでの加水分解によって脱保護して化合物（２）を得、これを次いで適当なＰ₂Ｐ₃にカップリングさせて化合物（３）の誘導体を得るが、あるいは適当なＰ₂（すなわち、（Ｒ_A）ＣＨ（Ｒ_B）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₄）−ＣＨ₂（Ｒ₃）Ｃ（Ｏ）ＯＨ）とカップリングさせて所望のジペプチドを得る。勿論、チアゾールのリチオ誘導体は他のアリール、アラルキルおよびアルキル基を有するリチオ誘導体と置き換えることができ、以下は実質的に同一の方法によって、対応するジ−およびトリ−ペプチドを得ることができる。反応図式Ｇは、Ｘがハロケトンである式ＩおよびＩＩの化合物の製造を説明する。該反応は、約６０℃にて炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦ中でＲ₁−置換ニトロメタンをトリフルオロメチルアセタール（２）と反応させて１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ誘導体（３）を得、これをラネーニッケルの存在下でＨ₂で還元して対応するアミド（４）を得る。次いで、適当なカップリングによって、（６）のアルコールが得られ、次いで、これをデス−マーチン酸化に付して所望のＣＦ₃類似体（７）を得る。式（２）のモノ−およびジ− フルオロメチル類似体を用い、同一の手法に実質的に従い、対応する−ＣＦ₂Ｈおよび−ＣＨＦ₂ケトン類似体が得られる。反応図式Ｈは、Ｘがα−ケトエステルまたはα−ケトアミド（各々、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_DまたはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_D）を表す式ＩおよびＩＩの化合物の製造を説明する。反応図式Ｈに示した具体例は、Ｒ_DおよびＲ_Eが同一であるものである。しかしながら、Ｒ_DおよびＲ_Eが同一であるものに限定することを意図するものではなく、該図式はＲ_DおよびＲ_Eが同一でない具体例も含むことは理解される。かくして、かかる反応はＲ_Dの１つをＲ_Eで置き換えて行われる。反応図式Ｈに記載したごとく、このプロセスでは、ペプチドを修正ダキン・ウェスト（ＤａｋｉｎＷｅｓｔ）反応に付してエノールエステルを得、これを塩基性加水分解に付してα−ケトエステル（２）を得る。α−ケトエステルをそれらの対応するアミドに変換するには、ＢＦ₃エーテレートの存在下でのＨＳＣＨ₂ ＣＨ₂ＳＨとの反応によるケタール形成によってケトンを保護する。適当なアミンの存在下、０℃にてエタノールで処理するとアミド基が形成され、ケタールを脱保護してα−ケトアミド（４）が形成される。別法として、中間体（２）の加水分解によりα−ケト酸（５）を得る。反応図式Ｉは、Ｘがハロメチルケトンに変換されうるジアゾメタンである式ＩおよびＩＩの化合物の製造を説明する。このプロセスでは、アミン保護ペプチドを−７８℃にてＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−メチルモルホリンの存在下、クロロギ酸イソブチルとの反応に付す。混合無水誘導体を当該分野でよく知られた標準的な手法に従ってジアゾメタンと反応させる。所望ならば、式ＩＩのジアゾケトンをピリジン中、適当な酸（例えば、ＨＦ）ＨＣｌ、ＨＢｒ）で処理して所望のケトハロメチル誘導体を得る。反応図式Ｊは、ペプチドのアミノ末端が式ＩＩの［Ｒ_A（Ｒ_B）−ＣＨ−（Ｑ）_n −］の範囲内に含まれる化合物ならびに（Ｑ）_nがＣ（Ｏ）である式ＩのＲ₇− （Ｑ）_n−の範囲内にある化合物を生じるように修飾した式ＩおよびＩＩの化合物の製造を示す。該プロセスではまず酸（１）を酸塩化物へ変換する。酸塩化物をＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリエタノールアミンの存在下で適当なキラル助剤（例えば、４Ｓ，５Ｒ−（−）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジノン）で処理してイミド（３）を得る。これらのイミドを−７８℃（最初）にてテトラヒドロフラン中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、ｉｎｓｉｔｕで生じた得られた活性化物質をハロ親電子体を用いて立体選択的にアルキル化する。アルキル化は、混合物が室温まで昇温して化合物（３）が純粋なエナンチオマーとして得られると完了する。過酸化水素中の水酸化リチウムでの加水分解により酸（４）が得られ、これを記載したＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ₃Ｎカップリングプロセスを用いてアミノ酸（そのエステル形態）にカップリングさせ、続いてエステルを加水分解する。加水分解したアミノ酸をアミノ酸（そのエステル形態）とさらなるカップリングに付し、得られたジペプチドのエステルを水素化ホウ素リチウムでその対応するアルコール（６）まで還元する。アルコールをＳｗｅｒｎ酸化手法を用いてそのアルデヒドに変換する。勿論、適当なキラル助剤を用い、概説した手法に実質的に従うことによって、他の立体選択的エナンチオマーを得ることができる。反応図式Ｋは、Ｒ_Bがエナンチオマー的に純粋なアリールオキシ、アラルコキシまたはアルコキシを表し得るジペプチドの製造を説明する。反応は、まず（ａ）化合物（１）をＨＣｌ中のＮａＮＯ₂で処理してヒドロ脱アミノ化し、（ｂ）ＤＭＦおよび炭酸セシウムの存在下で酸をアルキルハライドでエステル化して化合物（２）を得る２工程プロセスを含む。これらをＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフルオロメタンスルホン酸の存在下、２，２，２−トリクロロアセチメート誘導体で処理して所望のエステルを得、エステルを過酸化物およびメタノール−水中、水酸化リチウムで加水分解して式（３）のエナンチオマーを得る。異性体を適当なＰ₂Ｐ₁ （エステルとして）とカップリングさせ、得られたエステル（５）をそれらの対応するアルコールまで還元し、次いで、これを対応するアルデヒド（６）まで酸化する。反応図式Ｌは、ＸがＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｙによって定義される式ＩおよびＩＩの化合物の製造を説明する。化合物（１）のＮ−保護ジアゾケトン誘導体をピリジン中、ハロゲン化水素酸、好ましくはＨＣｌとの付加反応に付してハロメチル誘導体（２）を得、これを所望のＹの活性化アニオン（例えば、^-Ｙ）を用いる求核置換反応に付して化合物（３）を得る。標準的な加水分解反応によりＮ−保護基を除去し、続いて所望のＰ₂Ｐ₃（例えば、化合物Ａ−４）との通常のカップリング手法により所望の化合物（５）を得る。反応図式Ｍは、Ｘが（ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_DＲ_Dおよび（ｂ） −ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Dによって定義される式ＩおよびＩＩの化合物の製造を示す。反応図式ＭはＲ_DおよびＲ_Eが同一であるものであるが、Ｒ_DおよびＲ_Eが同一であるものに限定することを意図するものではなく、記載した図式はＲ_DおよびＲ_Eが同一ではない具体例も含むことが理解される。かくして、かかる反応はＲ_Dの１つをＲ_Eで置き換えることによって行われる。反応図式Ｍに記載したごとく、該プロセスでは、有利には、まずＮ−メチル− Ｎ−メトキシアミド誘導体（１）を還元してアルデヒド（２）を得、続いてシアノヒドリン（３）を製造し、これを標準的でよく知られた反応技術を用いてその遊離酸（４）に加水分解する。所望のジペプチド（すなわち、Ｐ₂Ｐ₃）の酸（４）へのカップリングは、無水条件下、不活性雰囲気中で−７８℃にて４−メチルモルホリンの存在下、活性化されたクロロギ酸イソブチルを使用して酸（５）を得ることによって行われる。酸（５）はその対応するエステルへエステル化することができ、あるいはアミン（ＮＲ_DＲ_D）とカップリングさせて所望のアミド（６）を得ることができる。勿論、式Ａ−４のＰ₂Ｐ₃を適当なＰ₂で置き換える以外は実質的に同一の手法を用い、類似のジペプチドを得ることができる。別法として、化合物（２）をＬＤＡの存在下での酢酸エチルとの反応によってそれらのＮ−保護（好ましくはＢｏｃ基）アルキルエステルに変換して化合物（８）を得、これをジオキサン中の４ＮＨＣｌで加水分解して保護基を除去し、対応する β−ヒドロキシエチルエステル（９）を得ることができる。次いで、これらのエステルを化合物（Ａ−４）とカップリングさせ、得られた化合物をβ−ヒドロキシ酸まで加水分解するか、あるいはそれらをカップリングさせてそれらの化合物（１１）のβ−ヒドロキシアミドを得ることができる。反応図式Ｎは、Ｒ₂、Ｒ₄またはＲ₆がＨ以外のＲ_D基を表す式ＩおよびＩＩの製造プロセスを示す。要約すれば、該手法は、示した図式に例示したもののごとき、標準的なＮ−保護、Ｎ−アルキル化−エステル化および脱保護手法を利用する。勿論、反応図式は示したＰ₁におけるＮ−アルキル化を示すが、Ｐ₂およびＰ₃ のいずれかを、出発物質の適当な選択、続いての式ＩおよびＩＩの所望のペプチドを構築するのに必要なカップリング手法によってＮ−アルキル化することができる。本明細書における化合物を製造するのに有用な方法の前記提示を通じ、特に、それは前記反応図式に関するので、（式ＩおよびＩＩに定義した）化合物の全範囲の十分な具体例を、反応体および目的生成物の各々を説明する全ての構造内で示さなかった。技術水準によれば、当業者ならば、式ＩおよびＩＩの範囲内に含まれる所望の化合物を製造するための類似の推論を用いることによって、これらの特定の説明を意図したジェネリックな教示を含むように拡大することができよう。例えば、反応図式Ａにおいては、最終化合物（例えば、その反応図式の化合物（６））はトリペプチドであることに注意すべきである。反応体（４）を適当なα−アミノ酸で置き換え、続いて本明細書の教示に従って、ジペプチドが得られるのは理解できよう。同様に、当業者ならば、天然に存在するα−アミノ酸の残基以外のものである、Ｒ₁側鎖官能基を有する式ＩおよびＩＩの化合物のいずれかの製造において、反応図式Ｄの最終生成物を利用することができるであろう。同様に、反応図式Ｆにおいて、チアゾール誘導体の製造は、示したトリペプチド（３）を製造するための前駆体のＮ−メトキシ−Ｎ −メチルアミド誘導体をカップリングさせることによって達成される。チアゾール誘導体を有するジペプチドは、当業者によって保有される同様の推論の適用によって製造できるであろう。同様に、ＸがＣ（Ｏ）アリールであって、アリール基がチアゾール以外のものである本明細書における化合物の範囲内に含まれるリチオ誘導体を製造することができよう。かくして、前記した反応図式の方法によって製造可能な化合物の範囲は、示した具体的化合物、当該分野で既に利用でき、かかる教示を説明するのに例示した技術を用いて、式ＩおよびＩＩによって規定される化合物に限定されない。２．反応図式を実施するための手法式ＩおよびＩＩのトリ−およびジペプチド類似体の構築は、当該分野でよく知られ、本明細書に説明した手法および技術を用いて行うことができる。必要な出発物質および利用する反応体の多くは公知であり、また、市販されている。それらが一般に入手可能でない場合には、それらは本明細書に記載した科学および特許文献で既に利用できる公知の化学的プロセスおよび技術の同様の使用によって容易に生成できる。本明細書に示した反応図式（図式Ａ−Ｎ）はカップリングおよび酸化手法をかなり利用するので、以下のものは、示した図式内で特に述べたものとは機能的に別のものであり得る種々の手法を凝らす。好ましい酸化手法として、２ないし１０当量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を約１ないし６当量の無水トリフルオロ酢酸［（ＣＦ₃ＣＯ）₂］または塩化オキサリル［（ＣＯＣｌ）₂］と反応させることによってＳｗｅｒｎ酸化を行う。反応体を不活性溶媒、例えば、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中に溶解させ、反応器を約 −８０℃ないし−５０℃の温度の無水条件下の不活性雰囲気下に置いて、約１当量のアルコール（例えば、Ｂ−４）が付加されたスルホニウム付加物をｉｎｓｉｔｕで形成させる。好ましくは、アルコールを不活性溶媒、例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂または最少量のＤＭＳＯに溶解し、反応混合物を約−５０℃まで昇温させ（約１０−２０分）、次いで、３ないし１０当量の第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を添加することによって反応を完了する。酸化に続き、所望の中間体を単離し、反応における次の工程に使用する。有利には、約５℃ないし５０℃、好ましくは室温にて氷酢酸の存在下、反応体を水捕捉用シーブ粉末（例えば、３オングストロームまで粉砕したモレキュラーシーブ）中で接触させることによりアルコールを二クロム酸ピリジニウムと反応させることによって行うことができる。別法として、１ないし５当量の無水クロム酸−ピリジン複合体［すなわち、ｉｎｓｉｔｕで調製したザレット（Ｓａｒｅｔｔ）試薬（例えば、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ “ＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉＳ” Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１４５およびＳａｒｅｔｔら，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．２５，４２２（１９５３）］を約０℃ないし５０℃にて無水条件下で不活性雰囲気中、不活性溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中にてｉｎｓｉｔｕに製造し、その複合体に１当量のアルコールを添加して反応体を約１ないし１５時間相互作用させ、続いて所望の生成物を単離する。アルコールを所望のケトンに変換するためのもう１つの別のプロセスは、ペリオダン［すなわち、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ，１，２− ベンズオキシドール３−（１−Ｈ）−オン（ＤｅｓｓＭａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，４１５５（１９８３））］を用いる酸化反応である。この酸化は、約０℃ないし５０℃（好ましくは、室温）にて１当量のアルコールを無水条件にて不活性雰囲気下（好ましくは、窒素）、不活性溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中の懸濁液中の１ないし５当量（好ましくは、１．５当量）のペリオダンと接触させることによって行い、約１ないし４８時間、相互作用させる。固相の順次カップリング手法は、自動ペプチド合成器のごとき確立された方法を用いて行うことができる。この手法では、アミノ保護アミノ酸をそのカルボキシル末端として樹脂支持体に結合させ、ペプチド結合が所望ならば保護されたアミンを脱保護し、アミノ基を塩基で中和し、所望の順序で次のアミノ保護アミノ酸をペプチド結合にてカップリングさせる。所望のペプチドが合成されるまで、脱保護工程、中和工程およびカップリング工程を反復する。かくして、本発明で提供する化合物は、それらのカルボキシル末端からそれらのアミノ末端まで合成できる。アミノ保護アミノ酸は通常のアミノ酸、その誘導体または異性体、またはスペーサー基であり得る。使用する樹脂支持体は、ポリペプチドの固相製造のための当該分野で通常使用されるいずれの適当な樹脂でもあり得る。好ましい樹脂は、最初に導入されたアミノ保護アミノ酸とアミドまたはエステルを形成するための部位を供するためにベンズヒドリルアミド化、クロロメチル化またはヒドロキシメチル化された、約０．５ないし約３％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンである。ヒドロキシメチル樹脂の例はＢｏｄａｎｓｋｙら［Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ）３８，１５９７−９８（１９６６）］に記載されている。クロロメチル化およびベンズヒドリルアミン樹脂はＳｔｅｗａｒｔら［“ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ（１９８４），第２章，５４−５５頁］に記載されている。これらの樹脂の多くは市販されている。一般に、ペプチドのカルボキシル末端上で望ましいアミノ保護アミノ酸は当該分野でよく知られ認識されているように標準的な手法およびプラクティスを用いて樹脂に結合される。例えば、アミノ保護アミノ酸はＧｉｓｉｎの手法によって樹脂に結合させることができる［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，５６，１４７６（１９７３）］。樹脂結合部位としてベンズヒドリルアミン基を含有する樹脂を用いるのが望まれる場合、アミノ保護アミノ酸を、α−カルボン酸および樹脂のアミノ基の間のアミド結合を介して樹脂にカップリングさせる。カップリングは後記するごとき標準的カップリング手法を用いて行う。多くの樹脂結合アミノ酸は市販されている。ポリペプチドに導入される各アミノ酸で使用されるα−アミノ保護基は、当該分野で知られているいずれの保護基であってもよい。アミノ保護基のクラスの中で考えられるのは、（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、トリチルスルホニル、ｏ −ニトロフェノキシアセチル、およびα−クロロブチリルのごときアシル型の保護基；（２）ベンジルオキシカルボニル；およびｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）− １−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよびベンズヒドリルオキシカルボニルのごとき置換されたベンジルオキシカルボニルのような芳香族ウレタン型保護基；（３）ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルカルボニル、エトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルのごとき脂肪族ウレタン型保護基；（４）シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルのごときシクロアルキルウレタン型保護基；（５）フェニルチオカルボニルのごときチオウレタン型保護基；（６）トリフェニルメチル（トリチル）およびベンジル（Ｂｎ）のごときアルキル型保護基；（７）トリメチルシラン、４−［− （４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニルおよび４−［−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニル］フェニルカルボニルのごときトリアルキル保護基である。好ましいα−アミノ保護基はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、アミノ酸のためのα−アミノ保護基としてのその使用は当業者によく知られている［例えば、Ｂｏｄａｎｓｋｙら， “ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（１９８４），２０頁参照］。樹脂支持体へのアミノ保護アミノ酸のカップリングに続き、トリフルオロ酢酸、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のトリフルオロ酢酸、またはジオキサン中のＨＣｌを用いるごときいずれかの適当な手法を用いて、α−アミノ保護基を除去できる。脱保護は０ ℃ないし室温の間の温度にて行われる。他の標準的切断（開裂）試薬を当該分野でよく知られ認識されている条件下で特定のアミノ保護基の除去に使用できる。 α−アミノ保護基の除去および中和の後、次の所望のアミノ保護アミノ酸をペプチド結合を介してカップリングさせる。この脱保護、中和およびカップリング手法を、所望の配列のペプチドが得られるまで反復する。別法として、多数のアミノ基を、樹脂に支持されたアミノ酸配列とカップリングされる前に溶液法によってカップリングさせることもできる。適当なカップリング試薬の選択および使用は当業者の技量の範囲内のものである。付加されるべきアミノ酸がＧｌｎ、ＡｓｎまたはＡｒｇである場合に特に適当なカップリング試薬はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを含む。これらの試薬の使用はニトリルおよびラクタムの形成を妨げる。他のカップリング試薬は（１）他のカルボジイミド（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（γ−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）；（２）ケテンイミン；（３）イソオキサゾリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３−スルホネート）；（４）イミダゾリド、ピラゾリドおよび１，２，４−トリアゾリドのごとき環中に１ないし４個の窒素を含有する芳香族性単環含窒素複素環アミド（使用される特別の複素環アミドはＮ，Ｎ− カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ−カルボニル−ジ−１，２，４−トリアゾールを含む）；（５）アルコキシル化アセチレン（例えば、エトキシアセチレン）；（６）アミノ酸のカルボキシル基と混合無水物を形成する試薬（例えば、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチル）またはカップリングさせるべきアミノ酸の対称無水物（例えば、Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｏ−Ａｌａ−Ｂｏｃ）；（７）１つの環窒素上にヒドロキシル基を有する含窒素複素環化合物（例えば、Ｎ− ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）である。他の活性化試薬およびペプチドカップリングにおけるそれらの使用はＫａｐｏｏｒ［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，５９，１−２７（１９７０）］に記載されている。カップリング剤としての対称無水物は、一般に、本発明において好ましいアミノ酸カップリング方法である。Ｇｌｎ、ＡｓｎおよびＡｒｇのための好ましいカップリング方法は、樹脂または樹脂結合アミノ酸もしくはペプチドの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、保護アミノ酸、またはその誘導体もしくは異性体を、Ｎ，Ｎ− ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１：１）と反応させることである。他のアミノ酸のための好ましいカップリング方法は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で、保護アミノ酸、またはその誘導体もしくは異性体をＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて対称無水物を形成させることを含む。次いで、対称無水物を、樹脂または樹脂結合アミノ酸もしくはペプチドを含有する固相反応器に導入し、ＤＭＦ、またはＣＨ₂Ｃｌ₂、またはＤＭＦ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）の媒体中でカップリングを行う。ＤＭＦの媒体が好ましい。合成の各段階におけるカップリング反応の成功は、Ｋａｉｓｅｒら［Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４，５９５（１９７０）］に記載されているニンヒドリンテストによってモニターする。カップリングが不完全な場合には、カップリング手法を反復する。もしカップリングが依然として不完全であれば、脱保護アミンを適当なキャッピング試薬でキッャプしてその継続された合成を妨げる。適当なキッャピング試薬およびその使用は当該分野でよく知られており、認識されている。適当なキャッピング試薬の例は、Ｓｔｅｗａｒｔら［“ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第２版，ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ（１９８４），第２章，７３頁］に記載されている無水酢酸およびアセチルイミダゾールである。所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドを樹脂から切断する。これは、エステルの加水分解または樹脂に対するアミド結合分解のごとき、当該分野でよく知られ認識されている手法によって行うことができる。無水フッ化水素中のジメチルスルフィド、ｐ−クレゾール、チオクレゾールまたはアニソールの溶液でペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂から切断するのが好ましい。切断反応は、好ましくは、約０℃および約室温の間の温度で行い、好ましくは、約５分ないし約５時間の間継続させる。固相ペプチド合成の分野で知られているごとく、多くのアミノ酸は、ペプチドの合成の間に保護を要する側鎖官能基を有する。これらの側鎖官能基についての適当な保護基の選択および使用は当業者の能力の範囲内のものであり、保護すべきアミノ酸およびペプチドにおける他の保護されたアミノ酸残基の存在に依存する。かかる側鎖保護基の選択は、それを合成の脱保護およびカップリング工程の間に除去しなければならない点で重要である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ酸保護基として使用する場合、以下の側鎖保護基が適当である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）基を用いてＬｙｓおよびＡｒｇのごときアミノ酸のアミノ側鎖を保護できる：ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、ベンジル（Ｂｎ）またはｔ−ブチルスルホニルを用いてシステイン、ホモシステイン、ペンシラミン等のアミノ酸またはその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護できる；ベンジルまたはシクロヘキシルエステルを用いてＡｓｐ、Ｇｌｕのごときアミノ酸のカルボン酸側鎖を保護できる；ベンジルエーテルを用いてＳｅｒおよびＴｈｒのごときアミノ酸のヒドロキシル含有側鎖を保護できる；および２−ブロモカルボベンゾキシ（２Ｂｒ−Ｃｂｚ）を用いてＴｙｒのごときアミノ酸のヒドロキシル含有側鎖を保護できる。当該分野でよく知られた標準的プラクティスおよび手法に従ってこれらの側鎖保護基を付加し除去する。無水弗化水素中のアニソールの溶液（１：１０）でこれらの側鎖保護基を脱保護するのが好ましい。典型的には、側鎖保護基の脱保護はペプチド鎖合成が完了した後に行うが、別法としてこれらの基はいすれかの他の適当な時点で除去することもできる。これらの側鎖はペプチドを樹脂から切断するのと同時に脱保護するのが好ましい。次いで、標準的な技術によって化合物を単離し精製する。所望のアミノ酸、その誘導体および異性体は商業的に得られるか、あるいは当該分野でよく知られた標準的なプラクティスおよび手法に従って合成できる。Ｃ．アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングを調節する化合物を同定するアッセイを用いる好ましい化合物の同定本発明で提供する化合物は、神経変性病に関与する、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のごとき蛋白質のプロセッシングを調節する。化合物がＡＰＰのプロセッシングを調節する能力は種々の方法で証明できる。例えば、化合物をＡβまたはα−ｓＡＰＰの生成を調節する能力につき評価できる。１．イン・ビトロアッセイ本発明で提供する化合物は、ＡＰＰのプロセッシングに対するテスト化合物の効果を評価する１つ以上のイン・ビトロアッセイにおいて陽性結果を与える。特に、かかる化合物を同定するためのイン・ビトロアッセイを本発明で提供する。これらのアッセイはＡＰＰのプロセッシングに対するテスト化合物の効果を評価し、ＡＰＰの野生型６９５アミノ酸イソ形態、またはＡβの増大した生産を導く蛋白分解切断に分子をより感受性とするような変位を含む（この場合、２または３個のアミノ酸が変化した）ＡＰＰの６９５アミノ酸イソ形態の突然変異タンパク質のいずれかをコードするＤＮＡでトランスフェクトされた培養ヒト神経膠芽細胞腫細胞系を使用する［例えば、Ｍｕｌｌａｎら（１９９２），ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．，１：３４５− ３４７参照］。これらのアッセイを行う場合、テスト化合物を培地に添加し、選択した時間の後、培地および／または細胞溶解物を免疫化学アッセイを用いて分析して、Ａβ 、全可溶性ＡＰＰ（ｓＡＰＰ）、α−ｓＡＰＰと命名されるｓＡＰＰの一部、およびＡＰＰのＣ末端断片の相対的量を検出する。特に、培地および細胞溶解物を、レーザー走査デンシトメトリーといくつかの異なる抗体を用いるＥＬＩＳＡと組合せた免疫ブロッティングによって分析する。陽性テストは以下の場合に起こる：対照培養（４−ｋＤａアッセイ）に比して培地中の〜４−ｋＤａアミロイド β−蛋白質（Ａβ）が減少する；および／または（２）（例えば、テスト化合物に暴露しない細胞のごとき適当な対照細胞からの培地中の全ｓＡＰＰの量に比して）培地中の全ｓＡＰＰの相対的量が増加する；および／または（３）分画（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）プロセッシングの結果として細胞溶解物中の９ｋＤａよりも大きく２２ｋＤａよりも小さいＣ−末端アミロイド原性断片の量が減少する；および／または（４）対照培養に比して培地中のα−ｓＡＰＰの量の増加する。対照培養とは化合物と接触させていない培養である。Ａβアッセイは突然変異タンパク質ＡＰＰをコードするＤＮＡでトランスフェクトさせた細胞（例えば、ＨＧＢ７１７／Ｓｗｅｄ）を用いて行い、他のアッセイは野生型ＡＰＰをコードするＤＮＡでトランスフェクトしたＨＧＢ６９５細胞のごとき細胞を用いて行う。好ましい化合物は、これらのアッセイのうちの少なくとも１つ、好ましくはＡ βアッセイにおいて、Ｎ−アセチルルイシルルイシルノルメイシナールよりも少なくとも２倍、好ましくは５倍、最も好ましくは１０倍大きい活性を有する［例えば、ＥＰ０５０４９３８Ａ２；およびＳｈｅｒｗｏｏｄら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：３３５３− ３３５７参照］。２．アルツハイマー病（ＡＤ）の兆候および治療的仲介手段の有効性としての脳脊髄流体（ＣＳＦ）中のα−ｓＡＰＰの量および全ＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比率ＣＳＦ中のα−ｓＡＰＰの相対的量および全ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比率がアミロイドの脳沈着によって特徴付けられる神経変性障害（例えば、ＡＤ）の検出およびかかる病気の進行のモニターで有用なマーカーであることを示す。さらに、これらのマーカーを利用したアッセイ系をこれらの病気の治療的仲介手段で使用できる。実施例３２に示すごとく、ＣＳＦ試料中のα−ｓＡＰＰの量および全ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比率をアルツハイマー病および他の神経変性障害のインジケーターとして使用できる。この目的では、前記量および／または比率を用いて、アルツハイマー病および神経変性障害を治療する際の本発明で提供する化合物の有効性を評価することもできる。（他の方法によって診断された、または剖栓によって確認された）アルツハイマー病をもつと疑われる患者では、ＣＳＦ中の全ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰ比が統計的に有意に低く、また、α−ｓＡＰＰレベルも統計的に有意に低いことが判明した。従って、非アルツハイマー病対照患者との比較によって、あるいは例えば非常に多数の非罹患個人からのサンプル中の値の平均に基づいて所定の標準よりも低い比率、または所定の標準よりも低いα−ｓＡＰＰの量によって、アルツハイマー病または、他の症状に依存して、他の神経変性病は判断される。アミロイドの脳沈着によって特徴付けられる神経変性障害を有しない個人の値に近いα−ｓＡＰＰの上記比率またはレベルを変える本発明にて提供するもののごとき化合物はこれらの障害を治療するのに有用であると考えられる。３．イン・ビボアッセイ化合物がＡＰＰのプロセッシングを調節する能力もイン・ビボで評価できる［例えば、Ｋｏｗａｌｌら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７２４７−７２５１］。齧歯類または他の適当なテスト動物の頭蓋に移植したカニューレを介して化合物を投与できる［例えば、Ｌａｍｂら（１９９３）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．５：２２−２９；Ｐｅａｒｓｏｎら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：１０５７８−１０５８２参照］。投与から所定の時間後、齧歯類を殺す。選択した脳領域、例えば海馬またはＣＳＦをイムノブロットまたは他の適当なアッセイで評価して、未処理対照動物と比較したα−ｓＡＰＰの相対的レベル、または全ｓＡＰＰに対するα −ｓＡＰＰの比率、およびＡＰＰのアミロイド原性Ｃ−末端断片を測定する。ＡＰＰのアミロイド原性Ｃ−末端断片の量を増加させるもののと同様に、α−ｓＡＰＰの上記量および／または比率を相対的に増加させる化合物を選択する。Ｄ．医薬組成物の処方式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の治療上有効量を含有する組成物を提供する。化合物は、好ましくは、経口投与用に錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤に、非経口投与用に滅菌溶液または懸濁液に、ならびに経皮パッチ製剤に処方する。典型的には、前記した化合物は当該分野でよく知られた技術および手法を用いて医薬組成物に処方される。式ＩおよびＩＩの化合物または化合物の混合物または生理学上許容される塩の約１０ないし５００ｍｇを、許容される医薬プラクティスによって単位投与形態に、生理学上許容されるビヒクル、担体、賦形剤、充填剤、保存剤、安定化剤、フレーバー剤等と共に処方する。これらの組成物または製剤における活性効物質の量は、示した範囲の適切な投与量が得られるようなものである。組成物を調製するには、１種以上の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を適当な医薬上許容される担体と混合する。化合物（類）の混合または添加に際して、得られた混合物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であってよい。リポソーム懸濁液も医薬上許容される担体として適当であり得る。これらは当業者に知られた方法に従って調製できる。得られた混合物の形態は、意図した投与方法および選択された担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含めた多数の因子に依存する。効果的な濃度は、治療すべき病気、障害または状態の徴候を緩和するのに十分なものとし、経験的に決定できる。本発明で提供する化合物の投与に適した医薬担体は個々の投与方法に適することが当業者に知られたかかる担体を含む。加えて、活性物質を、所望の作用を損じない他の活性物質と混合することもでき、あるいは所望の作用を補足しまたは他の作用を有する物質と混合することもできる。化合物は組成物中の唯一の医薬上活性な成分として処方するか、あるいは他の活性成分と組み合わせることもできる。化合物が不十分な溶解度しか持たない場合には、化合物を可溶化する方法を用い得る。かかる方法は当業者に知られており、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のごとき共溶媒の使用、Ｔｗｅｅｎ，Ｃｒｅａｍｐｈｏｒ（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）またはポリエチレングリコール／エタノール溶液（８０％ｖ／ｖ：２０％ｖ／ｖ）のごとき界面活性剤の使用、または水性炭酸水素ナトリウム中への溶解を含む。化合物の塩または化合物のプロドラッグのごとき化合物の誘導体を有効な医薬組成物の処方で使用することもできる。化合物の濃度は、該化合物が投与される障害の徴候を投与により緩和する量の送達に効果的なものとする。典型的には、化合物は単一投与形態に処方する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、徐放性製剤またはコーティングのごとき身体からの迅速な排出に対してそれらを保護する担体と共に調製できる。かかる担体は限定されるものではないが、マイクロカプセル化送達系のごとき徐放性製剤を含む。活性化合物は、治療すべき患者に対して望ましくない副作用を示すことなく治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で医薬上許容される担体中に含ませる。治療上効果的な濃度は治療される障害についての公知のイン・ビトロおよびイン・ビボモデル系で化合物をテストすることによって決定できる。組成物はガラス、プラスチックまたは他の適当な材料からなるアンプル、使い捨てシリンジまたは多数または単一用量バイアル中に包装することができる。かかる包装組成物はキットで提供できる。薬剤組成物中の活性化合物の濃度は活性化合物の吸収、不活化および排出速度、投与方法および投与量ならびに当業者に知られた他の因子に依存するであろう。有効成分は一度に投与してもよいし、あるいは間隔を設けて投与すべき多数のより小さい用量に分割してもよい。正確な投与量および治療期間は治療すべき病気の関数であり、公知のテストプロトコルを用い、あるいはイン・ビボまたはイン・ビトロテストデータからの外挿によって経験的に決定できることは理解されよう。濃度および投与量の値は緩和すべき疾患の重篤度で変更し得ることに注意すべきである。さらに、いずれかの特定の対象では、個々の必要性ならびに組成物の投与を管理または監督する個人の職業的判断に従って経時的に特別の投与計画を調整すべきであり、本明細書に記載した濃度は例示的に過ぎず、本発明の組成物の範囲および実施を限定する意図ではないことが理解されるべきである。経口投与を望む場合、化合物はそれを胃の酸性環境から保護する組成物の形態で投与すべきである。例えば、組成物は胃ではその一体性を保持し、腸で活性化合物を放出する脳溶性コーティングの形態に処方することができる。また、組成物は制酸剤または他のかかる成分と組み合わせて処方することもできる。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含み、圧縮して錠剤とし、あるいはゼラチンカプセル中にカプセル化することができる。経口治療投与の目的では、活性化合物を賦形剤と共に配合し、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤の形態で使用できる。医薬上適する結合剤およびアジュバント物質を組成物の一部として配合することができる。錠剤、丸剤、カプセル剤等には、以下の成分または同様の性質を有する化合物を含有させることができる：限定されるものではないが、トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；微晶性セルロース、スターチおよびラクトースのごとき賦形剤；限定されるものではないがアルギン酸およびコーンスターチのごとき崩壊剤；限定されるものではないがステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；限定されるものではないがコロイド状二酸化ケイ素のごときグライダント；スクロースまたはサッカリンのごとき甘味剤；およびペパーミント、サリチル酸メチルおよび果実フレーバーのごときフレーバー剤。単位投与形態がカプセル剤である場合、それには、前記した物質以外に、脂肪油のごとき液体担体を含有させることができる。加えて、単位投与形態には投与量の物理的形態を修飾する種々の他の物質、例えば、糖衣および他の腸溶剤を含有させることができる。また、化合物はエリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー、チューインガム等の成分としても投与できる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素および着色剤およびフレーバー剤を含有させることができる。また、活性物質を、所望の作用を損じない他の活性物質、または所望の作用を補足する物質と混合することもできる。非経口、皮膚内、皮下または局所適用で用いる液剤または懸濁剤には以下の成分のうちいずれかを含ませることができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等の天然の植物油、またはオレイン酸エチル等の合成脂肪ビヒクル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのごとき抗微生物剤；アスコンビン酸および重亜硫酸ナトリウムのごとき抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のごときキレート剤；アセテート、シトレートおよびホスフェートのごとき緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのごとき等張性調節剤。非経口製剤はガラス、プラスチックまたは他の適当な物質で作成された適当なアンプル、使い捨てシリンジまたは多数投与バイアルに入れることができる。緩衝液、保存剤、抗酸化剤等は必要に応じて配合することができる。静脈内投与する場合は、適当な担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、およびグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよびその混合物のごとき粘稠化剤および可溶化剤を含む。組織標的リポソームを含めたリポソーム懸濁剤も医薬上許容される担体として適当であり得る。これらは当業者に知られた方法に従って製造できる。例えば、リポソーム組成物は米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている。活性化合物は徐放性製剤またはコーティングのごとき身体からの迅速な排出から化合物を保護する担体と共に調製することもできる。かかる担体は、限定されるものではないが、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系、およびコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドライド、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等のごとき生分解性生体適合性ポリマーを含む。かかる組成物の調製方法は当業者に公知である。本発明の化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態にて眼を含めた皮膚および粘膜への局所適用用のような局所適用に、および眼への適用に、あるいは槽内または脊髄内適用に処方することができる。かかる液剤は適当な塩を含む０．０１％−１００％（重量／容量）等張溶液、ｐＨ５−７として処方できる。化合物は、吸入のごとき局所適用のためのエアロゾルとして処方できる［例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、第４，４１４，２０９号および第４，３６４，９２３号参照］。最後に、化合物は、包装物質を、特定の障害を治療するのに有用な、本発明で提供する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含有する許容される組成物、該化合物またはその塩が障害を治療するのに使用できることを示すラベルを含有する製品として包装できる。Ｅ．使用方法本明細書における方法で使用する化合物は式（Ｉ）および（ＩＩ）：を有する化合物またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩である。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは前記した（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される。これらの化合物は薬理学的有用性を有し、また、試薬としての有用性も有する。当該分野では、化合物は脳アミロイドの沈着に関連する蛋白質の活性を変更しまたは調節する能力を評価するアッセイにおいて活性を呈する化合物はかかる沈着が関与する障害の治療で薬理学的に有用であって潜在的に治療的有用性を有すると認識される。病気状態の治療で用いる経験的に確立できる用量範囲は、病気状態の病因、性質および重篤度ならびに主治医によって決定される他の因子に依存する。効果的治療のための広い範囲は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ないし１０ｍｇである。好ましい範囲は１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ないし１０ｍｇである。活性化合物は、液体、半液体または固体の形態にて、いずれかの適当な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮膚内、皮下または局所投与によって投与でき、各投与経路に適したように処方される。好ましい投与方法は経口および非経口投与を含む。脳に存在するアミロイド斑の形成に影響を与える臨界的因子であると信じられている蛋白質の存在を測定し、該蛋白質の増加速度を経時的に測定できるので［例えば、米国特許第５，２７０，１６５号および本明細書にて提供する前記しまた実施例に記載するＣＳＦアッセイ参照］、医者は投与量を経験的に決定できる。該技術は脳脊髄流体の使用に関するので、かかる技術および他の同等の機能的手法は、個々の患者のための投与量を修飾する必要性を決定する主治医に有用であろう。これらの病気状態を治療する場合、患者がこれらの病気のうちの１つに罹っていると診断するや否や患者の治療を開始すれば十分である。かくして、患者の治療の進行は、該病気を特徴付ける生物学的因子の測定によってモニターできるが、かかる特徴を治療前にかく評価するのは必ずしも必要ない。むしろ、治療をいつ開始するのが患者の最良の利益となるかを判断するのは主治医の技量の範囲内のものである。従って、（例えば、神経変性病の発生の確率ならびに患者の全身挙動特徴およびこれらの病気の他の症状を増加させる公知の家族的遺伝的マーカーを持つことによって）病気状態の確率の増大を示す患者は、本明細書で提供する方法によってまたは組成物で治療することができる。１．神経変性病の治療アミロイド斑は、ある種の神経変性病気状態の発生および進行の原因となる過程に伴うおよび／またはそれに関与すると信じられている。いずれの作用の理論に拘束されるつもりもないが、本発明で提供する化合物はアミロイド原性ペプチドの発生を調節して、有益な結果を出すと考えられる。本発明で提供する化合物および方法を最終目的の使用適用についての作用の特定のメカニズムに限定する意図なくして、該化合物は、例えばアルツハイマー病と診断された患者の脳の老人性プラークで見い出された、沈着したアミロイド原性Ａβペプチド（３９ないし４３アミノ酸残基）の先祖、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングの調節を行うと考えられる。かくして、本発明で提供する化合物は、かかるアミロイド斑が蓄積するか、あるいはその病因に関与する、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認識欠落、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイドーシスを伴う脳出血、拳闘家痴呆症、頭部外傷を含めたかかる神経変性病気状態の治療に、および血栓融解性または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。例えば、該化合物は、（ａ）Ａβの形成を減少させ；（ｂ）Ａβ形成を排除するＡＰＰの相互に排斥的な別のプロセッシング形態（α−ｓＡＰＰ）の生成を調節し；および／または（ｃ）部分的にプロセッシングされたＣ−末端Ａβ含有アミロイド原性ペプチドの生成を調節することによって有益な結果を得るために、ＡＰＰプロセッシングの調節を通じてアルツハイマー患者の治療で使用できる。加えて、これらの化合物は、血栓融解性または出血性卒中の結果として生じるニューロン細胞骨格の変性速度に有利に影響することによって、卒中のごとき、アミロイド斑を伴うとは考えられない神経変性異常を有利に調節することもできる。これらの化合物でかかる障害を持つ患者を治療した結果、神経変性病気状態に関与する原因因子の有益な調節がなされ、増強されたライフスタイルとなり、ならびにこれらの患者の施設収容の必要性を無くしまたは低下させると考えられる。該化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１−１０ｍｇの投与量範囲にてかかる治療を要する患者に投与でき、液体、半液体または固体形態で、いずれかの適当な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮膚内、皮下、または局所投与でき、各投与経路に適したように処方される。前記したごとく、用量は病気の重篤度、患者の体重および当業者が認識する他の因子に応じて変化するであろう。患者は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認識欠落、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイドーシスを伴う脳出血、拳闘家痴呆症、頭部外傷を含めたかかる神経変性病気状態を持つものを含む。治療は、前記定義の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の治療上有効量をかかる患者に投与することによって行う。これらの方法で使用するのに特に好ましいのは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物であるが、化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）得られたトリ−ペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であり、化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸはアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンではない。また、いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、（１）得られたジペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つが天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁およびＲ₃のうちの少なくとも１つが天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であるように選択される。ある種の好ましい具体例において、該化合物は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特にＩを有するが、（１）得られたトリペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；およびＲ₁が天然に生じないアミノ酸からの側鎖である場合、それはノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではない。他の具体例において、該化合物は前記定義の式ＩまたはＩＩ、特に式Ｉを有するが、（１）得られるジ−またはトリ−ペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のいずれもノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではない。２．細胞骨格の変性によって特徴付けられる病気の治療また、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、特に式（Ｉ）の化合物（但し、化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）得られたジ−またはトリ−ペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であり、および化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸはアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンにはなり得ない）の治療上有効量を投与することによって、血栓融解性または出血性卒中から生起する細胞骨格の変性によって特徴付けられる病気状態に罹った患者を治療する方法が提供される。ある好ましい具体例において、この治療方法で用いる化合物は前記定義の式ＩまたはＩＩを有するが、該化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）得られたジまたはトリ−ペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα −アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；およびＲ₁が天然に存在しないアミノ酸からの側鎖である場合、それはノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではなく、および該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンではあり得ない。また、いくつかの具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、（１）得られたジペプチドにおけるアミノ酸残基のうち少なくとも１つが天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁およびＲ₃のうちの少なくとも１つが天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸（またはその側鎖）はノルロイシンまたはノルバリン以外であるように選択される。他の好ましい具体例において、該化合物は、前記定義の式ＩまたはＩＩ、特にＩを有するが、（１）得られたジまたはトリ−ペプチドにおけるアミノ酸残基のうちの少なくとも１つは天然に存在しないα−アミノ酸であるか、またはＲ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく；および（２）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のいずれもノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではない。３．プロテアーゼ阻害本発明で提供する化合物は、カルパインを含めたシステインプロテアーゼのごときプロテアーゼの阻害剤としての活性を有する。Ｃａ²⁺依存性プロテアーゼカルパインの過剰活性化は、脳虚血症、白内障、心筋虚血症、筋ジストロフィーおよび血小板凝集を含めた種々の障害の病因で役割を演じていると当業者により信じられている。かくして、カルパイン阻害剤としての活性を有する化合物は有用であると当業者に信じられている［例えば、米国特許第５，０８１，２８４号，Ｓｈｅｒｗｏｏｄら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：３３５３−３３５７参照］。特定化合物の抗カルパイン活性を測定するアッセイは当業者に知られている（例えば、米国特許第５，０８１，２８４号参照］。ナノモル範囲またはそれ未満の濃度でのかかるイン・ビトロアッセイにおける阻害剤の活性は治療活性の指標である。また、かかる化合物は、これらの化合物のアフィニティーカラムでシステインプロテアーゼのごときプロテアーゼを精製する際有用性を有する（米国特許第５，０８１，２８４号参照）。また、市販されている、Ｎ−アセチルノイシルノイシルノルロイシナールのごときカルパイン阻害剤［例えば、ＥＰ０５０４９３８Ａ２；およびＳｈｅｒｗｏｏｄら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：３３５３−３３５７参照］は、蛋白質のトラフィッキングおよび他の細胞プロセスの実験における試薬として使用される［例えば、Ｓｈａｒｍａら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：５７３１−５７３４参照］。最後に、システインプロテアーゼの阻害剤は、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍｆａｌｃｉｐａｒｕｍおよびＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｍａｎｓｏｎｉの増殖を強力に阻害する［例えば、Ｓｃｈｉｂｅｌら（１９８４）Ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｅｆｆｅｃｔｓ：ＭａｌａｒｉａａｎｄｔｈｅＲｅｄＣｅｌｌ，ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，ＡｌａｎＲ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，１３１−１４２頁参照］。４．プロテアーゼの同定および／または単離当該分野で知られている標準的蛋白質精製技術を用い［例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ３７６：３７−４３（１９９５）］、該化合物をプロテアーゼの単離におけるアフィニティーリガンドとして使用できる。例えば、Ｒ₇−（Ｑ）_nまたは（Ｒ₈）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n−基を介して、共有結合または他の結合によって、活性化アガロース、ＣＮＢｒＳｅｐｈａｒｏｓｅ、ストレプトアビジンアガロースまたはＡｆｆｉ−ゲルのごとき樹脂のような支持体に化合物を連結することができる。化合物をこのようにして支持体にカップリングさせると、化合物分子の残りは、化合物がカップリングした支持体物質を含有するカラムを通過させる試料に含有されているプロテアーゼ蛋白質と相互作用するように利用可能なままである。樹脂は、単離されるべきプロテアーゼを含有する組成物、すなわち典型的には細胞溶解物を添加する前に、適当な緩衝液で予備平衡化させる。固定化された化合物およびプロテアーゼの相互作用により、溶解物の他の成分からのプロテアーゼの分離を行い、続いて、カラムからの溶出を通じてプロテアーゼの単離を行う。細胞溶解物および樹脂の製造およびカラムの溶出は、当業者に公知の標準的なプロトコルの修飾法によって行うことができる。特定のプロテアーゼのごとき蛋白質の単離での使用に特に意図した本発明の化合物は、（例えば、低濃度、例えばＩＣ₅₀＜５０μＭで活性を持つ化合物を同定する実施例３１に記載したごとくに測定した）ＡＰＰのプロセッシングを調節するのに最も有意な活性を示すものである。これらの化合物は、ＡＰＰの断片の生成に関与し得る、βおよびγセクレターゼを含めたセクレターゼのごとき蛋白質を単離する場合に使用できる。βおよびγセクレターゼとはＡβペプチドを生起するＡＰＰの切断に関係する活性をいう。また、Ｒ₇−（Ｑ）_nまたは（Ｒ₈）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n−基が化学標識／リンカーである本発明で提供する化合物は、プロテアーゼを単離しおよび／または検出するのに有用である。標識物質は化学リンカーを含有し、それにより、標識物質の標識部分は、（Ｑ）_nに連結した式ＩおよびＩＩの窒素を介してペプチド化合物に直接結合する［化学標識をペプチドに連結させる例示的方法については、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら，前掲，参照］。化学標識は当業者によく知られている。カプロン酸に結合した、化学標識に通常使用されるビオチンは、Ｒ₇−（Ｑ）_nまたは（Ｒ₈）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n−として式ＩおよびＩＩの化合物に取り込まれたかかる化学標識の例である。ビオチン標識を含有する化合物を用いて、プロテアーゼを含有する試料（例えば、細胞溶解物またはその画分）において該化合物と相互作用するプロテアーゼを検出することができる。化合物−プロテアーゼ複合体は、試料をストレプトアビジンのごときビオチン結合パートナーに暴露し、次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のごときシグナル生成部位に結合することによって検出される。ペルオキシダーゼの試料への添加により分光光度法により検出されるシグナルが生じる。本発明で提供するビオチン−標識化合物は、該化合物と相互作用するプロテアーゼを単離するのにも使用できる。例えば、該化合物をストレプトアビジン−アガロース樹脂に結合させ、アフィニティー樹脂として使用できる。さらに、Ｒ₇ −（Ｑ）_nまたは（Ｒ₈）−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n−基が化学リンカーである化合物は、例えば、リンカーの第一級アミンを介して樹脂に化合物を直接連結させることによりプロテアーゼを単離するのにも有用である。好ましいリンカーは６− アミノカプロン酸およびアミノデカン酸を含む。５．プロテアーゼ阻害剤およびＡＰＰプロセッシングのモジュレーターの同定Ｘが発色団または発蛍光団である色原体または蛍光原性基質として本発明で提供する化合物は、プロテアーゼ阻害剤を同定するのに有用である。これらの化合物は、本明細書に記載するごとく式ＩおよびＩＩのペプチドを合成する方法を用いることによって容易に製造される（例えば、反応図式Ａ−Ｎおよび実施例１− ３０参照）。例えば、色原体基質を製造するには、Ｎ−メチルモルホリン中で適当に保護されたアミノ酸（例えば、反応図式Ａにおける化合物Ａ−１）を、１２ −２４時間、好ましくは１２時間撹拌することによって、不活性雰囲気下で非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、クロロギ酸イソブチルの存在下にて約０℃ でｐ−ニトロアニリン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）にカップリングさせる。生成物はクロマトグラフィーによって精製し、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ中での加水分解によって脱保護する。それらの製造後、Ｐ₁は、（本明細書に記載し反応図式に記載したＥＤＣ方法を介して）適当なＰ₂Ｐ₃（例えば、反応図式Ａにおける化合物Ａ−４）または適当なＰ₂（例えば、反応図式Ｊにおける化合物Ｊ−５）とカップリングして、式（Ｉ）および（ＩＩ）の色原体基質を生じる。Ｘが７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）である蛍光原性基質は、例えば、以下のごとくに製造できる。Ｎ−メチルモルホリン中の適当に保護されたアミノ酸（例えば、反応図式Ａにおける化合物Ａ−１）を、１２−２４時間、好ましくは１２時間撹拌することによって、不活性雰囲気下で非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、クロロギ酸イソブチルの存在下にて約−１５℃で７−アミノ −４−メチルクマリン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）にカップリングさせる。生成物はクロマトグラフィーによって精製し、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ中での加水分解によって脱保護する。それらの製造後、Ｐ₁は、（本明細書に記載し反応図式に記載したＥＤＣ方法を介して）適当なＰ₂Ｐ₃（例えば、反応図式Ａにおける化合物Ａ−４）または適当なＰ₂（例えば、反応図式Ｊにおける化合物Ｊ−５）とカップリングして、式（Ｉ）および（ＩＩ）の蛍光原性基質を生じる。加えて、得られた化合物はジオキサン中の４ＮＨＣｌ中での加水分解によって脱保護し、コハク酸、デカン酸または６− アミノカプロン酸とカップリングさせ、それにより、化合物をプロテアーゼの同定および単離用の固体樹脂支持体（例えば、臭化シアン−コンジュゲーテッドＳｅｐｈａｒｏｓｅ）にカップリングさせるためのアミノ末端における遊離カルボキシレートまたはアミノ基を生じる。プロテアーゼ阻害剤を同定する方法で蛍光原性および色原体基質を使用するには、テスト化合物の存在下および不存在下で、最適なプロテアーゼ活性のための適当な緩衝液中（例えば、５ｍＭＤＴＴおよび５ｍＭＥＤＴＡを補足した０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．５の１００μｌ）、基質を特定の精製プロテアーゼ（またはプロテアーゼ活性を豊富とした細胞溶解物画分）と共にインキュベートする。プロテアーゼによる基質の切断により、発蛍光団または発色団が遊離する。この切断を阻害するテスト化合物は興味あるものである。遊離された発蛍光団または発色団は容易に検出できる。例えば、遊離された発蛍光団の蛍光は、使用する個々の発蛍光団用の適当な波長（例えば、ＡＭＣでは３６０ｎｍ）の励起放射を適用し、続いて、異なる波長（例えば、ＡＭＣでは４６０ｎｍ）の得られた発光を測定することによって検出することができる［発蛍光団の蛍光検出のさらに詳細については、ＫｉｒｓｃｈｅおよびＷｉｅｄｅｒａｎｄｅｒｓ（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４４：５００−５１１参照］。同様に、放出された発色団によって放出された色は分光光度計および標準的な手法を用いて検出することができる（例えば、４０５ｎｍにおける遊離ニトロアニリドの検出）。プロテアーゼによる基質の切断から得られた蛍光および発色を阻害するテスト化合物はプロテアーゼの可能な阻害剤であり得る。色原体および蛍光原性基質を用いるプロテアーゼ阻害剤同定方法は、非常に多数のテスト化合物をスクリーニングし、候補阻害剤である化合物を同定するための高処理能力手法に適する迅速で無細胞のアッセイを提供する。プロテアーゼ阻害剤アッセイで陽性である化合物は、本明細書に記載するいずれかのアッセイを用いてさらに特徴付けることができる。例えば、化合物が、ＡＰＰ−プロセッシング活性を富化させた画分を用いるアッセイで陽性である場合、それは、ＡＰＰプロセッシングのモジュレーターとしての活性を有する化合物を同定するために実施例３１に記載したアッセイでさらに評価することができる。以下の特別の実施例は、式ＩおよびＩＩの化合物を製造する方法をさらに説明するが、本発明の範囲を特別の化合物に限定する意図のものではない。かくして、以下の実施例は例示的目的でのみ含ませたものであって本発明の範囲を限定する意図のものではない。実施例１Ｎ−Ｌ−（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド塩酸塩の製造室温（Ｒ．Ｔ．）にてアルゴン（Ａｒ）下、無水塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）（２５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｌｅ−ＯＨ（５．０ｇ、２２．０ミリモル）の撹拌溶液に順次ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（５．８ｇ、４３．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．１ｇ、２２．０ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルハイドロキシアミン塩酸塩（１．９ｇ、２０．０ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｅｔ，Ｎ）（３ｍＬ、２２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。さらにＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）を添加し、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（飽和ＮａＨＣＯ₃）（２×１０ｍＬ）、１０％水性塩酸（１０％ＨＣｌ）（２×１０ｍＬ）、飽和水性塩化ナトリウム（飽和ＮａＣｌ）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄ ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（ＥＡ：Ｈ）＝１：３）によって精製してＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ＬｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを無色油（４．１ｇ、６９．３％）として得た：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．８７−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．７２（ｍ，１５Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６６−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ０℃にてアルゴン下、２０：１の無水テトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（ＴＨＦ：ＤＭＦ）中の前記Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ＩＬｅＮ−メトキシ−Ｎ− メチルアミド（１．５９ｇ，５．５ミリモル）の撹拌溶液にヨウ化メチル（０．６８ｍＬ、１１．０ミリモル）および油分散液中の６０％水素化ナトリウム（ＮａＨ）（０．２５ｇ、６．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間還流した。混合物を１０％ＨＣｌに注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体を黄色油（０．８６ｇ、５４．５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．８７−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４８（ｍ，１３Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８０−４．９５（ブロード（ｂ）−ｍ，１Ｈ）ｐｐｍＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（０．８４ｇ、２．９ミリモル）を室温にてシオキサン中の４ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。固体を無水エーテル（３×１０ｍｌ）で処理し、真空中で濃縮した。得られたＮ−Ｌ −（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド塩酸塩を白色固体（０．４７ｇ、８５．７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ０．９１−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２９（ｍ，６Ｈ），３．７１− ４．０９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ実施例２Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−（メチル）ノルロイシナールの製造室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の実施例１において単離した前記Ｎ−Ｌ−（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド塩酸塩（０．８７ｇ、２．３ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ，４．６ミリモル）、ＥＤＣ（０．４４ｇ、２．３ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４７ｇ、２．１ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．３ｍＬ、２．３ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いでさらなるＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中に取った。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：３）によって精製してＮ−Ｃｂｚ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを無色油（０．４ｇ、３４．９％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ０．８７−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．９５−３．２１（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．５２（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ −７８℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ（メチル）ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（０．３３ｇ、０．５５ミリモル）の撹拌溶液にヘキサン中の１．０Ｍ水素化ジイソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）の溶液（２．７ｍＬ、２．７ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、飽和水性ロッシェル塩溶液（１５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、シリカゲル（ＥＡ：Ｈ＝２：３）上で精製して標記化合物Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｌｅｕ−ＤＬ−（メチル）ノルロイシナールを無色油（０．１２ｇ、４５％）として得た。ジアステレオマーの混合物として報告：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９３−１．０１（重複する（ｏｌ）−ｍ，１５Ｈ），１．２５−１．７１（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），４．２４（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），４．５２（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），５．０３−５．１３（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３６（ｏｌ −ｍ，５Ｈ），９．５０−９．５６（ｏｌ−ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例３Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナールの製造室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ −ＯＨ（５．０ｇ、２８．９ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（７．９ｇ、５７．７ミリモル）、ＥＤＣ（５．５ｇ、２８．９ミリモル）、Ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｎｐ−ＴｓＯＨ（９．９ｇ、２４．９ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（４ｍＬ、２８．９ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、さらなるＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に取った。有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ −ＯＢｎを油（９．０ｇ、９６％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８７−０．９０（ｍ，１２Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．９４，＋１．９６（ｓ＋ｓ，３Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，２Ｈ），６．６１ −６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５−６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にて、ＥＡ（１００ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｎ（９．０９ｇ、２３．９ミリモル）の撹拌溶液に炭素上の２０％水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）₂／Ｃ）（０．９ｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物を２０ｐｓｉ水素（Ｈ₂）下に置いた。１時間後、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮してＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨを白色固体（６．０ｇ、８７．６７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８２−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．８２（ｍ，９Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．１３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のＮ− Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．０ｇ）３．５ミリモル）の撹拌溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．６８ｇ、４．２ミリモル）を添加した。次いで、Ｅｔ₃Ｎ（１．０ｍＬ、７．０ミリモル）およびシクロヘキシルアラニン塩酸塩（０．７３ｇ、３．５ミリモル）を順次添加した。１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ水性塩酸（１ＮＨＣｌ）で粉砕し、水で洗浄し、真空中で乾燥してＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ− Ａｌａ（シクロヘキシル）−ＯＨを白色固体（０．６６ｇ、４２．５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９０−０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．１５−１．８２（ｍ，１９Ｈ），１．９５−１．９８（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｌｅｕ−Ａｌａ（シクロヘキシル）−ＯＨ（０．６ｇ、１．２ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（０．２６ｇ、１．３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０５ｇ）および１−チオールプロパン（０．１２ｍＬ、１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥＡ／１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ＥＡ：Ｈ＝１：３）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ａｌａ（シクロヘキシル）−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を白色固体（０．３ｇ、４４．４％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８６−０．９８（ｍ，１５Ｈ），１．４９−２．０７（ｍ，２４Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の前記チオールエステル（０．２７ｇ、０．５２ミリモル）の溶液に炭素上の１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（２７ｍｇ，１０重量％）およびトリエチルシラン（Ｅｔ₃ＳｉＨ）（０．４３ｍＬ、２．６ミリモル）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカケル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：３→ＥＡ）によって精製して標記化合物Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナールを白色固体（０．１２ｇ、５４．７９％）として得た。ジアステレオマーの混合物として報告：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８５−１．９８（ｏｌ−ｍ，３１Ｈ），１．９７＋１．９８（ｓ＋ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３８（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７８（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），７．００−８．００（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），９．４８＋９．５４（ｓ＋ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例４（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（ヘキサンニトリル）］アミドの製造 −２３℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ（０．５ｇ、２．２ミリモル）の撹拌溶液に４−メチルモルホリン、続いてクロロギ酸イソブチル（０．２１ｍＬ、２．２ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物をＮＨ₃ガスで１時間処理した。撹拌を−２３℃でさらに２時間継続した。混合物を室温に加温し、次いで、１０％水性クエン酸（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＮＨ₂ を白色固体（０．４８ｇ、９１％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．０１（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中のアミド（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ −Ｎｌｅ−ＮＨ₂）の撹拌溶液に無水ピリジン（０．２７ｍＬ、３．４ミリモル）および塩化ｐ−トルエンシルホニル（０．２６ｇ、１．３４ミリモル）を添加した。反応混合物を３日間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃（４ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌した。有機物を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を１ＮＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製によって（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２ −アミノ−ヘキサンニトリルを油（０．１４ｇ、１００％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．５２（ｍ，１３Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ）ｐｐｍ上記ニトリル（１．０ｇ、４．７１ミリモル）に４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄して（２Ｓ）−２−アミノ−ヘキサンニトリル塩酸塩を白色固体（０．６８ｇ，９７．５９％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ０．９５−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．１０ −１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．８７ｇ）３．０ミリモル）の撹拌溶液にＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．８１ｇ、６．０ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．４１ｍＬ）を添加した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製によって、標記化合物を白色固体（０．４２ｇ、３５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８２−０．９２（ｍ，１５Ｈ），１．２１−１．９９（ｍ，１２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例５Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｅｔの製造室温にてアルゴン下、無水ＴＨＦ中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ（１．０当量）の撹拌溶液にＤＭＡＰ（触媒）、ピリジン（１．０当量）、塩化エチルオキサリル（２．０等量）を添加した。混合物をゆっくりと３時間還流した。混合物を水で処理し、室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥＡで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してエノールエステル生成物を粗製残渣として得た。室温にてアルゴン下で、無水エタノール中の上記粗製残渣（１．０当量）の撹拌溶液に無水エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液を滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、残渣をエーテルで処理した。エーテル溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて粗製残渣を得た。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製してペプチドケトエステルＮ −Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｅｔを得た。実施例６Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｈの製造室温にて、メタノール中の実施例５で製造したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｅｔ（１．０当量）の撹拌溶液に１ＮＮａＯＨ（１．１当量）を添加した。混合物を６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝３）、ＥＡで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。ヘキサンで粉砕および真空中での乾燥により標記化合物Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＨ₂Ｈを得た。実施例７Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯＮＨＥｔの製造室温にて、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例５で製造したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ−ＣＯ₂Ｅｔ（１．０当量）の撹拌溶液に１，２−エタンジチオール（２．２当量）、次いで三フッ化ホウ素エーテレート（０．１当量）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。水およびエチルエーテルを添加した。有機層を分離し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して保護されたα−ケトエステルを得た。前記保護α−ケトエステルをエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、エチルアミンを溶液に通気した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−Ｎｌｅ− ＣＯＮＨＥｔを得た。実施例８２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル塩酸塩の製造 −７８℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ中のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（６．６ｇ、２４．７ミリモル）の溶液に１５分間にわたって１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳｉ）をゆっくりと添加した。−７８℃で３０分間撹拌を継続し、次いで、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２．５ｍＬ、２５．０ミリモル）を添加した。混合物を徐々に室温まで加温し、次いで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、次いで、濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＣｌ（２ ×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：４）によって精製して４−メチル−２−［（ジフェニルメチレン）アミン］−４−ペンテン酸エチルを無色油（６．４ｇ、８９．３％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．２３−１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４８− １．４９（ｍ，３Ｈ），２．５５− ２．６９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．７５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．８３（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ室温にて、無水エーテル（１５ｍＬ）中の前記エチルエステル（６．４ｇ、２０．０ミリモル）の撹拌溶液に１ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加した。４０分後、２相を分離し、水性層をエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１ＮＮａＯＨで調整し（ｐＨ＝１０）、次いで、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、次いで、４ＮＨＣｌ／ジオキサンで調整し（ｐＨ＝３）、真空中で濃縮して２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル塩酸塩を油（３．１１ｇ、７９．４％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．２５−１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）ｐｐｍ実施例９（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル −４−ペンタナール）］アミド製造室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中（５０ミリモル）のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ− Ｌｅｕ−ＯＨ（５．６ｇ、２０．７ミリモル）の撹拌溶液に順次ＨＯＢＴ（５．６ｇ、４１．５ミリモル），ＥＤＣ（４．０ｇ、２０．７ミリモル）、Ｈ−Ｌ− Ｌｅｕ−ＯＣＨ₃ＨＣｌ（３．４ｇ、１８．８ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（２．９ｍＬ、２０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をさらなるＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：２）によって精製してジペプチドＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ₃を白色固体（６．０ｇ、６４．１％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８６ −０．９５（ｏｌ−ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４８−１．７４（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５６− ４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にてＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（３：１）（６０ｍＬ）中のＮ− Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ₃（６．０ｇ、１４．６ミリモル）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ）（１．０ｇ、４３，９ミリモル）および過酸化水素Ｈ₂Ｏ₂（水中３０重量％）（４．５ｍＬ，４３．９ミリモル）を添加した。反応混合物を３．５時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌでクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮してＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨを白色固体（５．０ｇ、９０．５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８９−０．９２（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．４８−１．７１（ｍ，６Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３−７．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３．２ｇ、８．５ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（２．３ｇ、１７．１ミリモル）、ＥＤＣ（１．６ｇ、８．５ミリモル）、実施例８で製造した２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル塩酸塩（１．５ｇ、７．８ミリモル）およびＥｔ₃ Ｎ（１．２ｍＬ，８．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×１０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：４）によって精製して（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−［エチル（４−メチル−４−ペンテノエート）］アミドを白色固体（１．９ｇ、４７．３％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ０．８８−０．９２（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．２１−１．２９（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７１（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），２．３９−２．５２（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），４．４７−４．８２（ｏｌ −ｍ，４Ｈ），５．１０（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４４−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｏｌ−ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ０℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前記エチルエステル（１．９ｇ、３．６ミリモル）の撹拌溶液に水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ₄）（０．１６ｇ、７．１ミリモル）を添加した。０℃にて撹拌を３０分間継続し、次いで、混合物を室温に加温した。１時間後、１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空中で濃縮して粗製残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：３）により精製して該アルコールを白色固体（１．４ｇ、８５．６％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．８８−０．９５（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．４７−１．７３（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），２．１６−２．２７（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６７（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．１２（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４０（ｏｌ −ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），５．０３−５．３７（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），６．３４−６．３７（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｏｌ−ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ −７８℃でアルゴン下、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．１８ｍＬ、２．２５ミリモル）の撹拌溶液に塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．２５ミリモル）を５分間にわたって滴下した。３０分後、反応混合物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の該アルコール（０．５ｇ、１．０ミリモル）の溶液で処理した。−７８℃で撹拌をさらに３０分間継続し、次いで、Ｅｔ₃ Ｎ（０．６５ｍＬ、４．７ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃まで加温し、１５分間撹拌した。ＥＡ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲル（キーゼルゲル６０ｓｉｌａｎｉｓｉｅｒｔ）上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：５）による粗製物の精製により、標記化合物を白色固体（０．２３ｇ、４７．８％）として得た：ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８８−０．９８（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．５２−１．７３（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），２．２９− ２．５８（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．１９（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５１（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８６（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），５．００−５．０９（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），５．３９−５．４２（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），６．７０ −７．１４（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｏｌ−ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ実施例１０（２Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（チアゾール− オキソ−ペンチル］アミドの製造 −７８℃にてアルゴン下、無水エーテル（８ｍＬ）中のチアゾール（０．１１ｍＬ、１．５５ミリモル）の撹拌溶液にヘキサン中の１．８ＭＮ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）をゆっくりと添加した。−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、無水エーテル（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ− メチルアミド（０．１７ｇ、０．６２ミリモル）を添加した。撹拌を−７８℃で１時間継続し、次いで、徐々に室温まで加温した。得られた混合物を１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（ｐＨ＝９）で処理し、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：５）による精製によって、（２Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−チアゾール−オキソ−ペンチル誘導体を白色固体（０．１４ｇ、７６％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３ −１．６２（ｍ，１３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．４６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０＝Ｈｚ）ｐｐｍ前記誘導体（０．１３ｇ、０．４４ミリモル）を室温にて４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を再結晶（ＭｅＯＨ／エーテル）して該塩酸塩を白色固体（０．１ｇ、７５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ０．６４−０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１７−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．９９（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の得られた塩酸塩（０．０９ｇ、０．３３ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（０．１ｇ、０．７３ミリモル）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３６ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｌｅｕ−ＯＨ（０．０９ｇ、０．３３ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６６ミリモル）を添加した。１６時間後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）による精製によって、標記化合物を白色固体（０．１６ｇ、８８％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８３−１．０６（ｍ，１５Ｈ），１．２０−２．１５（ｍ，１２Ｈ），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ）ｐｐｍ実施例１１Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂の製造 −２３℃にて、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ（０．３ｇ、０．７７ミリモル）の撹拌溶液に４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．８５ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０．１１ｍＬ、０．８５ミリモル）を添加した。混合物を−２３℃で２０分間撹拌した。得られた混合物を０℃にて無水エーテル（５ｍＬ）中のジアゾメタン（１０．０ミリモル）の溶液に添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（３０ｍＬ）に取り、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。再結晶（ＥＡ／Ｈ）により、所望のジアゾメチルケトン（Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂）を白色固体（０．３３ｇ、９２％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８８−０．９９（ｍ，１５Ｈ），１．２３−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７９（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ブロードダブレット（ｂｄ），１Ｈ），７．９６（ｂｄ，１Ｈ），８．１６（ｂｄ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例１２（３ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（１，１，１− トリフルオロ−２−オキソ−ヘプチル）］アミドの製造１−ニトロペンタン（１．０ｇ、８．５ミリモル）およびトリフルオロフセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１．２ｍＬ、８．５ｍＬ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）（０．０６ｇ、０．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃、アルゴン下で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）中に取った。有機層を１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して（２ＳＲ）−（３ＳＲ）−２−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘプタノールを粗製油（１．７ｇ、９３％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４ −１．４３（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．７７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍメタノール（１０ｍＬ）中の上記ニトロ−アルコール誘導体（１．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌溶液にラネーニッケル（０．１６ｇ、１０重量％）を添加した。混合物を３５ｐｓｉのＨ₂下に１６時間置き、次いで、セライトを通して濾過した。セライトをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した有機物を濃縮して（２ＳＲ）−（３ＳＲ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２− ヘプタノールを油（０．８ｇ、６４．９％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ０．８９−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２０−２．１０（ｍ，６Ｈ），３．３０−４．４０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の（２ＳＲ）−（３ＳＲ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヘプタノール（０．３６ｇ、２．１４ミリモル）の撹拌溶液にＮ−Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６７ｇ、２．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．３３ｇ、２．４ミリモル）、ＥＤＣ（０．４６ｇ、２．４ミリモル）およびＥｔ₂Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：２）により、トリフルオロメチルアルコールペプチド誘導体を白色固体（０．８５ｇ、８８．８％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ０．８９−０．９５（ｏｌ−ｍ，１５Ｈ），１．０５−１．９０（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．５０（ｏｌ−ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ無水ＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１、４０ｍＬ）中の室温にてアルゴン下で撹拌した前記生成物（０．２０ｇ、０．４４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．１０ｍＬ、１．３２ミリモル）およびデス−マーチン（Ｄｅｓｓ −Ｍａｒｔｉｎ）試薬（０．５６ｇ、１．３２ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍＬ）および飽和水性チオ硫酸ナトリウム（飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃ ）（５ｍＬ）の混合物で処理した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５ｍＬ）、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣を再結晶して（ＥＡ／Ｈ）標記化合物を白色固体（０．１１ｇ、５５％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ０．８１−０．８７（ｏｌ−ｍ，１５Ｈ），１．０９−１．５６（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．９８（ｏｌ−ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｏｌ−ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ実施例１３（２ＳＲ）−Ｈ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート］アミド塩酸塩の製造室温にて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（実施例８で製造した）２−アミノ− ４−メチル−４−ペンテン酸エチル塩酸塩（０．７０ｇ、３．６ミリモル）の撹拌溶液にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．０ｇ、４．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．１９ｇ、７．９ミリモル）、ＥＤＣ（０．７６ｇ、４．０ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．５５ｍＬ，４．０ミリモル）を添加した。反応混合物をさらにＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）により精製してジペプチドエチルエステルを白色固体（１．０５ｇ、７８．６％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９２−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４４−１．７４（ｍ，１５Ｈ），２．３７−２．５７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．９４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ前記エステル（１．０ｇ、２．７ミリモル）に４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。エーテル（３×５ｍＬ）との共蒸発により標記化合物を白色固体（０．８ｇ、９６．３％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８９−１．００（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．７５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ実施例１４（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾイル−４−メチルペンタノイル］− Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンタナール）］アミドの製造０℃で１ＮＨ₂ＳＯ₄（５０ｍＬ）中のＬ−Ｌｅｕ−ＯＨ（５．０ｇ、３８．２ミリモル）の撹拌溶液に、温度を０℃に維持しつつ、水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ₂）（７．５ｇ、０．１１ミリモル）の溶液を１／２時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を徐々に室温まで加温し、２４時間撹拌し、蒸発させて白色固体を得た。固体をエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を油（４．１ｇ、８１．２％）として得た：¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）室温にてアルゴン下、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記酸（４．０ｇ、３０．５ミリモル）の撹拌溶液に炭酸セシウム（Ｃｓ₂ ＣＯ₃）（１２．９ｇ、４０．０ミリモル）およびヨウ化メチル（５．７ｇ、４０．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、ＥＡ（１００ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（３×２０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：４）により精製し（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチルを無色油（２．５ｇ、５７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９４−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸メチル（０．５ｇ、３．４ミリモル）の撹拌溶液にベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．４ｍＬ、６．８ミリモル）およびトリフルオロメチルスルホン酸（２５μｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＣｌ（２× １０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１０）により精製して（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタン酸メチルを油（０．６ｇ、７３．５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８０−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の前記（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４ −メチルペンタン酸メチル（０．６９ｇ、２．９２ミリモル）にＬｉＯＨ−Ｈ₂ Ｏ（０．２８ｇ、１１．７ミリモル）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．３ｍＬ、１１．７ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌した後、混合物を１ＮＨＣｌ（ｐＨ＝３）で処理し、メタノールを真空中で除去した。水性層をＥＡ（４ ×１５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。（２Ｓ） −２−ベンゾキシ−４−メチルペンタン酸を無色油（０．６５ｇ、１００％）として単離した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８２−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１０−７．２６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の実施例１３からの生成物（０．５ｇ、１．６３ミリモル）の溶液に前記酸（０．４ｇ、１．８ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２４ｇ、１．８ミリモル）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８ミリモル）を添加した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、上記エチルエステル（０．５ｇ、６２．５％）を得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１−０．９９（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．２２−１．９（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），２．０５−２．１８（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４３（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），３．７１−４．９５（ｏｌ −ｍ，９Ｈ），７．２０−７．３８（ｏｌ−ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記エステル（０．５ｇ、１．０ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ₄（０．０２ｇ、１．０ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、濃縮し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：３）による精製によって、上記アルコールを油（０．１３ｇ、３０％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７２−０．９８（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），１．１０−２．２１（ｏｌ−ｍ，１１Ｈ），３．５８−４．９２（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），７．０−７．５０（ｏｌ−ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ −７８℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（５１．１μｌ、０．７２ミリモル）に塩化オキサリル（３９．３μｌ、０．４５ミリモル）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃、アルゴン下で３０分間混合した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の該アルコール（０．１３ｇ、３．０ミリモル）をゆっくりと添加し、さらに１．５時間撹拌した。次いで、Ｅｔ₃ Ｎ（０．１８ｍＬ、１．４ミリモル）を添加し、混合物を徐々に室温まで加温した。撹拌を室温で２時間継続した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）中に取った。有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：４）により精製し、所望の標記アルデヒド（０．１３ｇ、９９％）を得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７２−０．９１（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．１０−２．３０（ｏｌ−ｍ，１１Ｈ），４．０−５．０１（ｏｌ−ｍ，７Ｈ），７．０−７．３０（ｏｌ− ｍ，７Ｈ），９．８＋９．７６（ｓ＋ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例１５（２ＳＲ）−（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＬｅｕＮ−［３−（２− ヒドロキシ−ヘプタン酸）アミドの製造０℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ＮｌｅＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（１．０当量）の撹拌溶液にＬｉＡｌＨ₄（１．０当量）を添加し、０℃で３時間撹拌し、続いて１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）を添加する。混合物をＥＡ中に取り、次いで、飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮してＮ−Ｂｏｃ−Ｌ −ノルロイシナールを粗製残渣として得る。残渣にＮａＨＳＯ₃（８当量）の氷冷溶液を添加し、混合物を５℃で２４時間撹拌する。得られた懸濁液にＥＡおよび水性シアン化カリウム溶液（ＫＣＮ）（８当量）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。有機相を水で洗浄し、濃縮してシアノヒドリンを得る。上記シアノヒドリンを還流下、４ＮＨＣｌ／ジオキサン中で１２時間加水分解する。溶媒を除去し、残渣を無水エーテルで洗浄して加水分解物を得る。室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．０当量）の撹拌溶液にＣＤＩ（１．１当量）を添加する。撹拌の３０分後、Ｅｔ₃Ｎ（２当量）および加水分解物（１．０当量）を添加する。混合物を６時間撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を１ＮＨＣｌで粉砕し、水で洗浄し、真空中で撹拌して標記化合物を得る。実施例１６（２ＳＲ）−（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ヒドロキシ−ヘプタノエート）］アミドの製造０℃にて無水エーテル中の実施例１５で得られた生成物にジアゾメタンを添加する。３時間後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。実施例１７（２ＳＲ）−（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ヒドロキシ−ヘプタミド）］アミドの製造室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の実施例１５の生成物にＨＯＢＴ（１．０当量）、ＥＤＣ（１．０当量）、Ｅｔ₃ Ｎ（１．０当量）およびベンジルアミン（１．０当量）を添加する。６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。実施例１８（３ＳＲ）−（４Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［４−（ベンジル３−ヒドロキシ−オクタミド）］アミドの製造 −７８℃にてアルゴン下、ＴＨＦ中の、実施例１５に記載したごとくに製造したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還元することによって製造したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシナール（１．０当量）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．２当量）を過剰の無水酢酸エチルに添加することによってｉｎｓｉｔｕ製造したリチオ酢酸エチル（２．２当量）を添加する。３時間後、反応混合物を１ＮＨＣｌで処理し、有機層を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってエステルを得る。上記エステルを４ＮＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理し、真空中で濃縮する。得られた固体を無水エーテル中に取り、真空中で濃縮して塩酸塩を得る。該塩酸塩をさらに精製することなく次の工程で用いる。室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の該塩酸塩（１．０当量）にＨＯＢＴ（２．０当量）、ＥＤＣ（１．０当量）、Ｅｔ₃Ｎ（１．０当量）およびＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．１当量）を添加する。６時間後、有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってエステルを得る。ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ中の上記エステル（１．０当量）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（２当量）およびＨ₂Ｏ₂（１．０当量）を添加する。４時間後、反応物を１０％ＨＣｌの添加によってクエンチし、ＥＡ（２×）で抽出する。合した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して酸を得る。室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の前記酸（１．０当量）の溶液にＥＤＣ（１．０当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、Ｅｔ₃Ｎ（１．０当量）およびベンジルアミン（１．１当量）を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物を得る。実施例１９（３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（１−フルフィルチオ−２−オキソ−ヘプタン］アミドの製造Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＨＮ₂（１．０当量）にＨＣｌ（ｇ）およびピリジン（５ｍＬ）を添加する。混合物をＥＡ中に取り、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮してクロロメチルケトンを得る。室温にてアルゴン下、無水ＴＨＦ中の上記クロロメチルケトン（１．０当量）の溶液にフルフリルメルカプタン（２．０当量）およびＥｔ₃Ｎ（２．０当量）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥＡで抽出する。合した有機層を飽和ＮａＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってフルフリルチオ−誘導体を得る。該誘導体を４ＮＨＣｌ／ジオキサンで処理して塩酸塩を得る。室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の上記塩（１．０当量）の溶液にＨＯＢＴ（２．０当量）、ＥＤＣ（１．０当量）、Ｅｔ₃Ｎ（１．０当量）およびＮ −Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．１当量）を添加する。６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって標記化合物を得る。実施例２０（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）− ４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンタナール］］アミドの製造無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中の４−メチル吉草酸（１０．８ｍＬ、８６．１ミリモル）の撹拌溶液に塩化チオニル（２５ｍＬ、０．３４ミリモル）を添加した。混合物を２４時間還流下に置いた。次いで、溶媒および過剰の塩化チオニルを真空中で除去して酸塩化物を油（１０．２ｇ、９０％）として得た。酸塩化物を次の工程で直接使用した。室温にてアルゴン下、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂中の酸塩化物（２．７ｇ、２０．３ミリモル）にＤＭＡＰ（０．１０ｇ）、Ｅｔ₃Ｎ（４．６ｍＬ、３３．８ミリモル）および（４Ｓ，５Ｒ）−（−）−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（３．０ｇ、１６．９ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：２０）による精製によってイミドを油（２．８ｇ、６１％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８０−１．１０（ｍ，９Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ −７８℃にてアルゴン下、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上記イミド（２．５ｇ、９．１４ミリモル）の溶液に無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ、９．１４ミリモル）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、続いて無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化シンナミル（１．８ｇ、９．１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、徐々に室温まで加温した。撹拌を室温で１時間継続し、次いで、混合物を１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、水性物をＥＡ（７０ｍＬ）中に取った。水性層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：４）による精製によってアルキル化誘導体を油（３．５ｇ、９８．７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ ０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８０−０．９２（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５− １，８４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にてＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の前記生成物（０．６５ｇ、１．６６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．６１ｇ、４．９８ミリモル）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．８３ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、１ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１．６ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温まで加温した。１４時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）に注いだ。水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、１ＮＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸性化した。次いで、水性物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出し、合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）によって精製して（２Ｓ）−２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４− メチルペンタン酸を油（０．３０ｇ、７８．０％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８８−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３１− ７．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にて無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中のＬ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＨＣｌ（０．１４ｇ、０．７０ミリモル）および（２Ｓ）−２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタン酸（０．１６ｇ、０．６９ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（０．１９ｇ、１．３８ミリモル）、ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．７９ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．９１ｍＬ、０．７０ミリモル）を添加した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（× １０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）による精製によって、メチルエステルを油（０．２４ｇ、９５％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７６−０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８２−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ０℃で撹拌しつつ、ＭｅＯＨ−Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ−５ｍＬ）中の前記メチルエステル（０．２８ｇ、０．７８ミリモル）に１ＮＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．９５ｍＬ）および３０％Ｈ₂Ｏ₂（１．４ｍＬ）を添加した。２時間後、１ＮＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、水性層をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）による精製によって、酸を油（０．２１ｇ、０．６１ミリモル）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．５９−１．１０（ｍ，１２Ｈ），１．１２−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ室温にて無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の上記酸（０．２５ｇ、０．７２ミリモル）および２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸エチル（０．１６ｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液にＨＯＢＴ（０．１９ｇ、１．４４ミリモル）、ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．７９ミリモル）およびＥｔ₃Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８０ミリモル）を添加した。４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＨＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）によって精製して（２ＳＲ）−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ− ＬｅｕＮ−［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート）］アミドを固体（０．１８ｇ、５１％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８１−１．１０（ｍ，１２Ｈ），１．３０−１．７３（ｍ，１５Ｈ），２．２７−２．５１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２２ −４．４９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ０℃にてアルゴン下で撹拌しつつ、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の前記エチルエステル（０．３ｇ、０．６２ミリモル）にＬｉＮＨ₄（４７ｍｇ、２．１５ミリモル）を添加した。０℃において３０分後、反応混合物を室温まで加温した。撹拌を２時間継続し、次いで、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２ ×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）による精製によって、アルコールを油（０．２４ｇ、８７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７２−１．０２（ｍ，１２Ｈ），１．２０−１．８６（ｍ，１３Ｈ），２．２１−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．６０ −３．６８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ −７８℃にてアルゴン下で撹拌しつつ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（０．０８ｍＬ、１．０８ミリモル）に塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６８ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の上記アルコール（０．１９ｇ、０．４５ミリモル）を添加した。−７８℃にて撹拌を２時間継続した。次いで、Ｅｔ₃Ｎ（０．２９ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を徐々に室温まで加温した。撹拌を１時間継続した。反応混合物をさらなるＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中に取った。有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃ （２×１０ｍＬ）、１ＮＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈ＝１：１）による精製によって、標記化合物を油（２０．０ｇ、１０％）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．７８−１．７９（ｏｌ −ｍ，２３Ｈ），１．９６−２．６６（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．１１−４．９３（ｏｌ−ｍ，４Ｈ），５．７７−６．４３（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２５（ｏｌ−ｍ，５Ｈ），７．９７−８．０６（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），９．５６＋９．５７（ｓ＋ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例２１Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ノルロイシナールの製造実施例２に概説した方法を用いて標記化合物を無色油（０．１３ｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８０−０．９１（ｍ，９Ｈ），１．２４−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．４３（ｍ，３Ｈ），５．０６−５．１６（ｍ，２Ｈ），６．４０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例２２Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナールの製造実施例３に記載した手法を用い、標記化合物を黄色味がかった固体（５０ｍｇ）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８７−１．７２（ｏｌ−ｍ，２９Ｈ），１．９９＋２．００（ｓ＋ｓ，３Ｈ），４．３５−４．７５（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），６．５７−７．８２（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），９．５６−９．６３（ｏｌ−ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例２３Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールの製造実施例３と実質的に同一の手法を用い、標記化合物を対応するプロパンチオールエステルから製造した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールを無色油（１５ｍｇ）として単離した。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．５２−０．６１（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），０．８０−１．０５（ｏｌ−ｍ，１６Ｈ），１．２２−１．２６（ｏｌ −ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｏｌ−ｍ，４Ｈ），４．０４−４．６９（ｏｌ−ｍ，５Ｈ），５．２１−５．２７（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），７．２３−７．８４（ｏｌ−ｍ，８Ｈ），９．５０−９．５６（ｏｌ−ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例２４（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ［２−（トランス−４ −ヘキセナール）］アミドの製造実施例９に記載した手法により、標記化合物を白色固体（０．４８ｇ）として単離した。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８９−１．２６（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．５１−１．７４（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．４０− ２．６１（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），３．４０−４．０１（ｏｌ−ｍ，０．３Ｈ），４．３５−４．６１（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），５．３０−５．３７（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），５．４９−５．５０（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），６．７０−７．７１（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），９．５０−９．５６（ｏｌ−ｍ，０．７Ｈ）ｐｐｍ実施例２５Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−ノルロイシナールの製造実施例３に記載したのと同様の方法を用い、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−ノルロイシナールを白色固体（０．１２ｇ）として単離した。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８１−０．８８（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），１．２３−１．８３（ｏｌ−ｍ，８Ｈ），１．９４ −１．９６（ｓ＋ｓ，３Ｈ），２．９６−３．２１（ｏｌ−ｍ，０．４Ｈ），３．３１−３．４７（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．０２−５．１０（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２０（ｏｌ−ｍ，５Ｈ），９．２０−９．４９（ｏｌ−ｍ，０．６Ｈ）ｐｐｍ実施例２６Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ノルロイシナールの製造実施例２に記載した手法を用い、標記化合物を無色油（０．２２ｇ）として単離した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δ０．８６−０．９３（ｍ，９Ｈ），１．２３−１．８６（ｍ，９Ｈ），２．３７（ｍ，０．２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｈｓ，１Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，５Ｈ），９．４９（ｓ，０．８Ｈ）ｐｐｍ実施例２７（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル− ４−ペンタナール）］アミドの製造実施例９に記載したのと実質的に同一の手法により、標記化合物を単離した。ジアステレオマーの混合物］¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８１−０．８８（ｏｌ−ｍ，１２Ｈ），１．３１−１．９０（ｏｌ−ｍ，８Ｈ），１．９２（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），２．２３−２．５６（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），４．７８−５．００（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），７．７０−７．８０（ｏｌ− ｍ，２Ｈ），８．０１−８．６０（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），９．４３＋９．５２（ｓ＋ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例２８Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−（メチル）Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールの製造実施例１および２に記載した手法により、標記化合物を無色油（０．１４ｇ）として得た。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．８６−１．０２（ｏｌ−ｍ，１５Ｈ），１．２６−１．９８（ｏｌ− ｍ，１２Ｈ），２．８０−３．００（ｏｌ−ｓ，３Ｈ），４．３０−４．８０（ｏｌ−ｍ，３Ｈ），４．９５−５．２０（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｏｌ−ｍ，５Ｈ），９．５１（ｏｌ−ｓ，¹Ｈ）ｐｐｍ実施例２９Ｎ−ダンシル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールの製造実施例９に記載した方法を用い、標記化合物を淡黄色固体（０．１３ｇ）として単離した。ジアステレオマーの混合物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．５８−２．５０（ｏｌ−ｍ，２３Ｈ），２．８９（ｏｌ−ｓ，６Ｈ），３．３０−３．７０（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５２（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），４．８１−４．９４（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），５．３０−５．７１（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９６（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｏｌ −ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６５（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），８．２０−８．３０（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），８．５６−８．６１（ｏｌ−ｍ，１Ｈ），９．５２−９．６１（ｏｌ−ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ実施例３０Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールの製造実施例８に記載したのと実質的に同一の手法により、標記化合物Ｎ−Ａｃ−Ｌ −Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−ノルロイシナールを白色固体（０．１９ｇ）として得た。十分に水和したアミノ−アルデヒドとして報告：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．６４−１．０１（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），１．５１−１．７１（ｏｌ−ｍ，９Ｈ），１．８７−１．９５（ｏｌ−ｓ，３Ｈ），２．７９−３．１７（ｏｌ−ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｏｌ−ｓ，３Ｈ），３．８５−４．６８（ｏｌ−ｍ，４Ｈ），７．１６ −７．２９（ｏｌ−ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ実施例３１ＡＰＰのプロセッシングのモジュレーターとしての活性を有する化合物の同定用アッセイＡ．Ａβペプチド用の免疫ブロットコドン６７０および６７１に家族性Ｓｗｅｄｉｓｈ二重突然変異（各々、ＫないしＬおよびＭないしＬ：Ｍｕｌｌａｎら（１９９２）ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ．１：３４５−３４７参照）およびコドン７１７にさらなる突然変異（ＶないしＦ；Ｍｕｒｒｅｌｌら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ２５４：９７−９９）を含有するアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の６９５アミノ酸イソ形態をコードするＤＮＡ発現ベクターでヒト神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＨＴＢ１６）を安定に形質転換してＨＧＢ７１７／Ｓｗｅｄと命名した細胞を得た。ＨＧＢ７１７／Ｓｗｅｄ培養細胞から単離した条件培地で高レベルのＡβが検出可能であった。また、培地は、その生成がＡβ形成を排除する別にプロセッシングされたＡＰＰ断片であるより大きな分泌断片α−ｓＡＰＰを含有する。ＨＧＢ７１７／Ｓｗｅｄ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清、０．４５％グルコース、２ｍＭＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸（ＧｅｍｉｎｉＢｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）を補足したＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）中、５％二酸化炭素雰囲気で３７℃にて増殖させた。ほぼ１×１０⁶細胞を、種々のμＭ最終濃度の所望のテスト化合物またはＤＭＳＯ対照を含有するＤＭＥＭ５ｍｌ中で一晩インキュベートした。条件培地を収集し、望ましくない細胞および夾雑物を４℃における３０００ｒｐｍでの沈降によって除去した。Ａβ−特異的抗体を用いる免疫アフィニティー精製によってＡβペプチドを培地から単離した。血清蛋白質のごとき無関係（ｕｎｒｅｌａｔｅｄ）蛋白質のＡβ抗体への非特異的結合の相互作用を低下させるために、４℃にて培地をウサギ抗血清およびプロテインＡＳｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で４時間予備処理した。Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ結合物質を４℃における３０００ｒｐｍでの１０分間の遠心によって除去し、Ａβペプチドを、アミノ酸１ないし２８に対応する合成Ａβペプチドに対して作成したアフィニティー精製ウサギポリクローナル抗体（２９３９という）と一緒インキュベートして精澄培地から免疫アフィニティー精製した。プロテインＡ−コンジュゲーテッドＳｅｐｈａｒｏｓｅを添加してＡβ−抗体複合体を固定化し、４℃で３０００ｒｐｍにて１０分間遠心することによって樹脂をペレット化した。ＳＤＳの存在下で沸騰させることによって複合体を変性することにより、Ａβ−抗体複合体をマトリックスから溶出させた。等しい量の各試料を１６％Ｔｒｉｃｉｎｅゲル（Ｎｏｖｅｘ）に充填し、電気泳動に付した。分割した蛋白質を電気ブロッティングによってゲルからＨｙｂｏｎｄニトロセルロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）に移し、Ａβ残基１ないし１７を特異的に認識する、（ＫｉｍおよびＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ，ＮＹから得られた，国際出願ＷＯ９０／１２８７１で公表）商業的に入手可能なモノクローナル抗体６Ｅ１０と共にインキュベートした。特異的に結合した抗体をビオチン化ヤギ抗−マウスＩｇＧ第二抗体（Ｓｉｇｍａ）を用いて検出し、続いて、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）にコンジュゲートしたストレプトアビジンを添加し、ルミネッセンス検出（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によって可視化した。Ａβペプチドのレベルを可視化したフィルムのレーザーデンシトメトリーによって測定した。アッセイにおける陽性結果では、ＤＭＳＯ対照と比較して、テスト化合物で処理した細胞において４−ｋＤａＡβペプチドの形成が減少した。成分のいくつかについてのＡβ形成の相対的パーセント阻害の値を表１に示す。 ^a Ａβ形成の阻害は７５μＭの濃度で測定した。 ^b Ａβ形成の阻害は４０μＭの濃度で測定した。 ^c Ａβ形成の阻害は１０μＭの濃度で測定した。 ^d Ａβ形成の阻害は５０μＭの濃度で測定した。＊ジペプチドＮｌノルロイシンＬｅｎｅ２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸（不飽和イソブチルｌｅｕ側鎖）ＮＬｅｎｅ２−アミノ−４−ヘキセン酸（不飽和ｎ−ブチルＮｌｅ側鎖）（Ｈ）アルデヒド（ＴＦＭＫ）トリフルオロメチルケトン（ＤＭ）ジアゾメチルケトン（ＣＮ）ニトリルＢ．全ｓＡＰＰについてのＥＬＩＳＡアッセイヒト神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＮＨＢ１６）を、アミロイド前駆体蛋白質の６９５アミノ酸イソ形態（ＡＰＰ₆₉₅）をコードするＤＮＡ発現ベクターで安定に形質転換した。得られた細胞をＨＧＢ６９５細胞と命名する。高レベルの、ＡＰＰ₆₉₅（ｓＡＰＰ₆₉₅）の分泌されたタンパク分解プロセッシングされた断片が培地中で検出可能である。ほぼ１×１０⁵細胞を１２−ウェル皿に平板培養し、１０％熱不活化胎児ウシ血清、０．４５％グルコース、および１００単位／ｍｌペンシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン硫酸および２ｍＭＬ−グルタミンを補足した１ｍｌのＤｕｌｂｅｃｃｏの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で７２時間増殖させた。インキュベーションに続き、培地を除去し、５μｌのＤＭＳＯを含有する補足ＤＭＥＭ培地または５ないし１００μＭ（ウェル中の最終濃度）の範囲内の所望のテスト化合物を含有するＤＭＳＯ１ｍｌを各ウェルに添加し、２４時間インキュベーションを行った。望まない細胞および夾雑物を、室温にて３０００ ×ｇにおける１０分間の沈降によって除去した。上清を−２０℃で分析のために貯蔵した。上清中のｓＡＰＰの量を測定するために、モノクローナル抗体Ｐ２−１（例えば、米国特許第５，２７０，１６５号参照）のごとき、ＡＰＰのアミノ末端に位置するエピトープを認識する捕捉抗体、または野生型ＳＡＰＰ₆₉₅に対するヤギアフィニティー精製ＩｇＧ抗体を、３７℃でプレート中の抗体を１−２時間インキュベートすることによって９６−ウェルのウェルに付着させた。該プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０の０．３ｍｌで３回洗浄した。（分析物を干渉する恐れのある血清蛋白質のごとき）未反応蛋白質の抗体との非特異的相互作用を、３７℃にてＰＢＳ中の０．５％カゼインまたは０．５％ゼラチン（１５０−２００μｌ／ウェル）で３０分間予備処理したウェルをインキュベートすることによって低下させた。試料の分析に先立って、ウェルをＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で徹底的に洗浄した。条件培地上清をＰＢＳ中の０．１％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−クロルアミドプロピル）−ジメチルアミノ］−１−プロパン−スルホネート）の０．９５ｍｌ中に１：２０希釈した。約５ないし５０ｎｇ／ｍｌの範囲の上清試料（５０または１００μｌ／ウェル）またはｓＡＰＰ標準（５０または１００μｌ／ウェル）を予備処理したウェルに添加し、３７℃で１−２時間インキュベートした。上清を取り出し、各試料ウェルを前記したごとくに洗浄した。ｓＡＰＰ₆₉₅に対する、ホースラディッシュペルオキシダーゼがコンジュゲータしたヤギアフィニティー精製抗体をＰＢＳおよび１０％ヤギ血清中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０に希釈し、「シグナル抗体」として使用した。未結合抗体を洗浄によって除去し、各ウェルに、色原体基質Ｋ−ブルー溶液（ＥｌｉｓａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）を添加し、試料を室温にて可視光線の不存在下で１５分間インキュベートした。０．１ｍｌの９．８％リン酸溶液の添加によって反応を停止させた。試料の光学密度を４５０ｎｍにおける分光光度法によって測定した。条件培地中のｓＡＰＰ₆₉₅ペプチドの濃度はｓＡＰＰ₆₉₅標準曲線から求めた。適当な標準および参照対照［すなわち、所与の能力および濃度を有するＮ−アセチルロイシルロイシルノルロイシナールのごとき既知のプロテアーゼ阻害剤化合物］にて、試料を二回分析した。Ｃ．細胞溶解物アッセイ本アッセイにおいて、部分的にプロセッシングされたＣ−末端Ａβ含有アミロイド原性ペプチドの生成のモジュレーションに対する化合物の効果を調べた。ＨＧＢ６９５ヒト神経膠芽腫細胞を使用し、以下の修飾を施して、実質的に実施例３１Ｂに記載したごとくに１２−ウェル皿中で増殖させた。ＤＭＥＭ増殖培地に、種々のμＭ濃度の化合物またはＤＭＳＯ対照および１００μＭロイペプチンおよび１μＭＰＭＡフォルボールエステルを細胞培養物と共に１６時間インキュベートし、細胞をウェル当たりほぼ２．５×１０⁶細胞まで増殖させた。各ウェルから収穫した細胞を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．１％ＳＤＳおよび０．５％デオキシコレートを含有し、１ｍＭＰＭＳＦを補足した１００μｌの溶解緩衝液中で溶解させた。等容量のＬａｅｍｍｌｉＳＤＳ緩衝液中の細胞溶解物を１６％ＳＤＳ−トリシンポリアクリルアミドゲル（Ｎｏｖｅｘ）に負荷し、電気泳動に付した。分離した蛋白質を電気プロッティングによって支持されたニトロセルロース（ＢｉｏＲａｄ）に移した。ＰＢＳ中の５％の無脂肪乾燥乳溶液中でインキュベートすることによって、ニトロセルロース膜への蛋白質の非特異的結合をブロックした。ニトロセルロース膜をＰＢＳ中で３回洗浄し、次いで、（Ｓ．Ｇａｎｄｙ，ＲｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮＹによって提供された）ＡＰＰのＣ−末端１９アミノ酸に対するウサギポリクローナル抗体の１：５０００希釈を含有するＰＢＳ中でインキュベートした。ニトロセルロース膜を前記してごとく洗浄し、ビオチン化ヤギ抗−ウサギＩｇＧ第二抗体と共にインキュベートしたストレプトアビチン。ホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートを用いて特異的に結合した抗体を検出し、増強された化学ルミネッセンス検出キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と組み合わせて可視化した。９より大きく２２ｋＤａより小さい潜在的にアミロイド原性ペプチドを、実施例３１Ｂに記載したごとくに直線範囲内の現像したフィルムのデンシトロトリー走査によって定量した。細胞溶解物アッセイにおける化合物についての陽性結果は、適切な対照試料に比して、９より大きくて２２ｋＤａより小さい蛋白質バンドのレベルの減少によって示した。Ｄ．α−ｓＡＰＰのＥＬＩＳＡアッセイＡＰＰの６９５アミノ酸イソ形態をコードするＤＮＡでトランスフェクトしたヒトＨＧＢ６９５神経膠芽腫細胞を増殖させ、実施例３１Ｂに記載したごとくにテスト化合物またはＤＭＳＯで処理した。また、実施例３１Ｂに記載したごとくに培養細胞からの培地を得て、以下のごとくにＥＬＩＳＡにおいてα−ｓＡＰＰにつき分析した。９６−ウェルマイクロタイタープレートのウェルを、３７℃で平板中の当該抗体を６０分間インキュベートすることによって、ヒトｓＡＰＰのアミノ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体（例えば、モノクローナルＰ２−１）で、またはＡβアミノ酸残基１−１５を含めたペプチドに対するウサギポクリローナル抗体（３３６９と命名）で覆った。該プレートをＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０の０．３ｍｌで３回洗浄した。未反応蛋白質（例えば、分析物と干渉する恐れのある血清蛋白質）の非特定的相互作用は、３７℃でＰＢＳ中の０．５％カゼインまたは０．５％ゼラチンの溶液と共に３０分間予備処理したウェルをインキュベートすることによって低下させた。ウェルを培地試料の分析に先立って、ＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した。条件培地をＰＢＳ中の０．１％ＣＨＡＰＳの０．９５ｍｌ中で１：２０希釈した。約３ないし３０ｎｇ／ｍｌの範囲の培地試料（５０または１００μｌ／ウェル）またはα−ｓＡＰＰ標準（５０または１００μｌ／ウェル）を、３７℃における６０分間のインキュベーションのためにウェルに添加した。次いで、溶液を除去し、各試料ウェルを前記したごとくに洗浄した。ヒトｓＡＰＰ₆₉₅に対するホースラディッシュペルオキシダーゼがコンジュゲートしたヤギアフィニティー精製抗体（ｐｏｌｙｃａｂ＃と１命名）をＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０＋１０％正常ウサギ血清中の希釈し、シグナル抗体としてウェルに添加した。プレートを３７℃で１−２時間インキュベートし、次いで、洗浄して未結合抗体を除去した。色原体基質Ｋ−ブルー溶液（ＥｌｉｓａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬｅｘｉｎｇｔｏｎＫＹ）をウェル（０．１ｍｌ／ウェル）に添加し、室温で１５分間インキュベートした。９．８％リン酸溶液０．１ｍｌの添加によって反応を停止させた。試料の光学密度を４５０ｎｍにおける分光光度分析によって測定した。培地中のα−ｓＡＰＰの濃度は、 α−ｓＡＰＰ標準曲線から求めた。試料は二回分析した。実施例３２インジケーターまたはアルツハイマー病を検出する方法正常対象およびコドン６７０および６７１にＡＰＰ遺伝子の突然変異（ＡＰＰ_670/671 ）を持つＳｗｅｄｉｓｈ家族性患者の脳脊髄流体（ＣＳＦ）中の全ｓ− ＡＰＰおよびα−ｓＡＰＰレベルを測定し、比較した。Ｓｗｅｄｉｓｈ家族性患者におけるＡＰＰ_670/671突然変異があると、アルツハイマー病（ＡＤ）が早期に発症する可能性が高い。突然変異を保有するＳｗｅｄｉｓｈ家族性患者におけるＡＤの臨床診断は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準［ＭｃＫｈａｎｎら，（１９８４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４：９３９−９４４］に基づくものであった。診断は、１の故人の突然変異キャリアーの脳の神経病理学的調査によって確認した［Ｌａｎｎｆｅｌｔら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６８：２５４−２５６］。認識機能は、ミニ精神状態調査法（ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）［Ｆｏｌｓｔｅｉｎら（１９７５）Ｊ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＲｅｓ．１２：１８９−１９８］で評価した。ＡＰＰ_670/671突然変異の存在および不存在は、従前に確立された手法［Ｌａｎｎｆｅｌｔら，（１９９３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１５３：８５−８７］に従ってポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）核酸増幅および制限酵素消化によって測定した。腰部ＣＳＦは、ＡＤにつき、家族における８人の正常非キャリアー、２人の発症前の健康な突然変異キャリアー、および４人の臨床的に発症している突然変異キャリアーから得た。ＣＳＦ試料を氷上に置き、アリコットを採り、テストまで −２０℃で貯蔵した。Ａ．ＡＰＰレベルの測定ＣＳＦ試料中の全ｓＡＰＰおよびα−ｓＡＰＰレベルは、各々、サンドイッチ酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）および免疫ブロッティング、続くレーザー走査デンシトメトリーを用いて定量した。アッセイで用いた標準は、実施例３１Ｂで記載した、ヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ３２細胞［ＡＴＣＣ受託番号ＣＣＬ１２７］またはＨＧＢ６９５細胞によってコンディショニングされた培地から全ｓＡＰＰおよびα−ｓＡＰＰを単離することによって得た。条件培地を濾過して大きな細胞夾雑物を除去し、ＴｏｙｏｐｅａｒｌＤＥＡＥ６５０Ｃ樹脂（Ｔｏｓｏ−Ｈａｓｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を用いるアニオン交換カラムに培地を通すことによってｓＡＰＰを抽出した。結合したｓＡＰＰを、５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．５中の０ないし０．６ＭＮａＣｌの直線グラジエントを用い、カラムから溶出させた。全てのｓＡＰＰ−含有溶出物画分をプールし、ＴｏｙｏｐｅａｒｌＡＦ−Ｔｒｅｓｙｌ６５０Ｍ樹脂（Ｔｏｓｏ−Ｈａｓs）に連結させた、ヒトＡＰＰのアミノ末端エピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体（例えば、天然ヒトＰＮ−２に対するモノクローナルＰ２−１）または（ｓＡＰＰに対する）ヤギポリクローナル抗体ｐｏｌｙｃａｂ＃１のいずれかを含有する免疫アフィニテカラムに負荷した。０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ２．０で結合したｓＡＰＰをカラムから溶出させた。少なくともＡβのアミノ末端部分を含有しない全ｓＡＰＰに含有されるｓＡＰＰの他の可溶性形態からα−ｓＡＰＰを分離するために、Ａβの最初〜１７アミノ酸内のエピトープを認識するモノクローナル（例えば、モノクローナル抗体６Ｅ１０）を含有するＳｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ免疫アフィニティー吸着カラムに全ｓＡＰＰを負荷した。特異的に結合するα−ｓＡＰＰを０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ３．０でカラムから溶出させた。精製ｓＡＰＰの溶液ｐＨを７．２に調整し、１ｍｌのアリコットを−７０℃で貯蔵した。Ｂ．全ｓＡＰＰの定量ＣＳＦ試料中の全ｓＡＰＰレベルを定量するのに使用したＥＬＩＳＡは、ヒトＡＰＰのアミノ末端エピトープを特異的に認識する前記したＰ２−１のごときモノクローナル、または捕捉抗体のごとき前記したヤギ抗体ｐｏｌｙｃａｂ＃１のごときポリクローナル抗体のいずれかを用いた。捕捉抗体を、３７℃で（ＰＢＳｐＨ７．２中に希釈された）抗体と共に６０分間プレートをインキュベートすることによって、９６−ウェルマイクロタイターのウェルに付着させた。次いで、プレートをＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０の０．３ｍｌで３回洗浄した。また、ウェルを、３７℃でＰＢＳ中の０．５％カゼインまたは０．５％ゼラチンの溶液（１５０または２００μｌ／ウェル）と共に３０分間インキュベートした。５ないし５０ｎｇ／ｍｌの範囲を含有する、ＣＳＦ試料（１：２０希釈５０または１００μｌ）またはｓＡＰＰ標準（５０または１００μｌ）をウェルに添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションに続き、ウェルをＰＢＳ中の０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で徹底的に洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼにコンジュゲートさせた、培養したＩＭＲ３２ヒト繊維芽細胞腫細胞（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ受託番号１２７）によってコンディショニングした培地から免疫精製したＡＰＰに対するヤギ抗−ヒトＡＰＰポリクローナル抗体をシグナル抗体として用いた。該抗体をＰＢＳ中に１：５００希釈し、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有する１０％正常ヤギ血清ｐＨ７．２をウェルに添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。未結合抗体を、前記したごとくに洗浄することによって除去した。結合した抗体を検出するために、０．１ｍｌの色原体基質Ｋ−ブルー溶液（ＥｌｉｓａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬｅｘｉｎｇｔｏｎＫＹ）をウェルに添加し、室温で１５分間インキュベートした。リン酸の９．８％溶液の０．１ｍｌの添加によって反応を停止させた。試料の光学密度を、４５０ｎｍにおける分光光度法によって測定した。ＣＳＦ試料中のｓＡＰＰペプチドの濃度は標準曲線から推定した。試料は二回分析した。また、特異的にｓＡＰＰを検出するための、０．３μｇ／ｍｌの濃度の組換えＡＰＰ含有融合蛋白質（例えば、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから入手可能な２２Ｃ１１）に対するモノクローナル抗体を用い、標準として精製ｓＡＰＰを用いる以外は、α−ｓＡＰＰの測定につき実質的に後記するごとくに定量的免疫ブロッティングを用いて全ｓＡＰＰレベルを測定した。Ｃ．α−ｓＡＰＰの定量ＣＳＦ試料中に含有されたα−ｓＡＰＰの免疫ブロットアッセイのために、５ −１０μｌの試料および既知濃度の精製した標準α−ｓＡＰＰを、還元条件下でドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって分析した。試料をＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液に希釈し、７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに負荷した。分離の後、蛋白質をＣＡＰＳ移行緩衝液（５ｍＭ３−［シクロヘキシルアミン］−１−プロパンスルホン酸、ｐＨ１１．０、５％（ｖ／ｖ）メタノール）中の二フッ化ポリビニリデン膜（ＰＶＤＦＩｍｍｏｂｉｌｏｎ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に移した。膜への蛋白質の非特異的結合を、５％（ｗ／ｖ）非脂肪乾燥乳を含有するＰＢＳでブロックし、次いで、Ａβのアミノ末端（例えば、６Ｅ１０）に対するモノクローナル抗体（０．２μｇ／ｍｌの２０ｍｌ）と共に１時間インキュベートし、ＰＢＳおよび０．１％Ｔｗｅｅｎの２０ｍｌ中で各回１分で３回洗浄した。増強された化学ルミネッセンス検出系（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）と組み合わせて、ビオチン化ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｓｉｇｍａ）およびストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲート（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）を用いて、特異的に結合した抗体を検出した。ブロットをＫｏｄａｋＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｍａｇｉｎｇフィルムＸ−ＯＭＡＴＡＲに暴露し、ＫｏｄａｋＸ− ＭＡＴ現像液を用いて現像した。ブロット中のα−ｓＡＰＰ蛋白質の定量はレーザー走査デンシトメトリーによって行った。直線範囲（または多数回暴露）内で現像したフィルムを、デンシトメーター（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、５０μＭ画素サイズで走査し、ＩｍａｇｅＱｕａＮＴソフトウェアシステム（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓ）を用いてデータを定量した。α−ｓＡＰＰの定量した容量を用いて、標準曲線を得た。標準曲線より、ｎｇ／ｍｌで表したα−ｓＡＰＰのレベルを決定した。Ｄ．正常対象および突然変異キャリアーのＣＳＦ中のｓＡＰＰおよびα−ｓＡＰＰレベルの比較正常対照およびＳｗｅｄｉｓｈ突然変異キャリアーからのＣＳＦ中のｓＡＰＰおよびα−ｓＡＰＰレベルのアッセイを行った。Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの非パラメーター統計学を、実験群からのデータの比較で用いた。ＰｅａｒｓｏｎおよびＳｐｅａｒｍｅｎのランク相関係数にて相関を調べた。有意レベルはｐ＜０．０５に設定した。故人キャリアーのＣＳＦは、非キャリアーのＣＳＦ試料よりも低いレベルのα−ｓＡＰＰを有しており、２つの群で重複はなかった（ｚ＝−２．７２；ｐ＝０．００７）。４人のＡＤ対象から得られたＣＳＦは、２人の発症前ＡＤキャリアーのそれよりも低いレベルのα−ｓＡＰＰを有していた。α−ｓＡＰＰ濃度と突然変異キャリアーの年齢との間には強い逆相関があった（Ｒ＝０．９４；ｐ＝０．００５）。突然変異キャリアーでは、非キャリアーにおけるＣＳＦ中の３３％と比較し、ＣＳＦ中の全ｓＡＰＰの〜２５％がα−ｓＡＰＰであった。これは統計的に有意であった。結果は、ＣＳＦ中のα−ｓＡＰＰおよび全ｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比は、アミロイドの脳沈着によって特徴付けられる神経変性障害（例えば、ＡＤ）の検出およびかかる病気の進行の追跡において有用なマーカーである。さらに、このアッセイ系は、これらの病気の治療介在をモニターするのに使用できる。修飾は当業者に明らかであるので、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ制限される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月１７日【補正内容】但し、（Ａ）当該化合物が式（Ｉ）を有する場合（１）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく：（２）Ｘがアルデヒドまたはメチルエステルである場合、天然に存在しないアミノ酸の側鎖はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外であり；（３）Ｘが−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗである場合、天然に存在しないアミノ酸の側鎖は２−または４−ピリジルメチルまたはシクロヘキシルメチル以外であり；（４）Ｘが−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）−ＯＲ_Dである場合、Ｒ₁ はシクロヘキシルではなく；および（５）Ｘがｐ−ニトロアニリニルカルボニルである場合、Ｒ₁はアルギニンの側鎖ではない、および当該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではあり得ない］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩。Ｒ₃およびＲ₄は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）のうちのいずれかに定義した通りであり；、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ_A、ＸおよびＲ_Bは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）に定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；およびＲ₅およびＲ₇は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成する；請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つがＣ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルよりなる群から選択される請求項１−３のいずれか１項記載の化合物。５．少なくともＲ₁およびＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₇、および／またはＲ₆およびＲ₇が各々が結合している原子と一緒になって４−ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。６．Ｒ₈がＨであり；Ｒ₁およびＲ₂ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項１−５のいずれか１項記載の化合物。７．（Ｑ）Ｎがカルボニル基であり；Ｒ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドから選択され、好ましくはフタルイミドである請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。８．ｎが０であり；Ｒ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。９．Ｒ₆およびＲ₇を含有する複素環基が４−ヒドロキシピロリジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。１０．ｎが０であり；Ｒ₃およびＲ₄またはＲ₅およびＲ₇がそれらが結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、好ましくは４−ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。１１．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペンまたは２−ブテンから選択される請求項１−６のいずれか１項記載の化合物。１２．Ｘがアルデヒド、α−ケトアミド、ジアゾメチルケトンまたはニトリルから選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１３．Ｘがアルデヒドまたはα−ケトアミドから選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１４．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペンまたは２−ブテンである請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１５．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから選択され、ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１６．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１７．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨＮ₂ 、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１のいずれか１項記載の化合物。１８．各々が結合している原子と一緒になってＲ_B、Ｒ_Aおよび（Ｑ）_nが（２ＳＲ）Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］または（２ＳＲ）Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイルまたはバレロイルを形成する請求項１記載の化合物。１９．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が、各々、独立して、メチルまたはエチルであり；Ｒ₃がイソブチルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ₈がイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴがＯまたはＮＨであり、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項１または２記載の化合物。２０．Ｒ₁が２−メチルプロペンまたは２−ブテンである請求項１−１３および１５−１９のいずれか１項記載の化合物。２１．式（Ｉ）を有する請求項１−２０のいずれか１項記載の化合物。２２．式（ＩＩ）を有する請求項１−２０のいずれか１項記載の化合物。２３．Ｘが−（ＣＨ₂）_rＣ≡ＮまたはＣ≡Ｎである請求項１記載の化合物。２４．Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｈ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート）］アミド塩酸塩；（２ＳＲ）−Ｎ− ［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ） −［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］− Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；Ｎ−Ａｃ− Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；（２ＳＲ）−Ｎ −Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；および（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（ペンタンニトリル）アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（トランス−４ −ヘキセナール）］アミド；および（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２５．請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物のα−ケトアミドである化合物。２６．（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ −［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ− ［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５ −メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３ −（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５ −メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ −［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ −ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ− ［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ− Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト− ５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３ −ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ −Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１ ’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４ −メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５− メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）-［２− （１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト −５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）− ［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ −ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）− Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］− Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４− メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド］アミド、および（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３− （ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド］アミドから選択される請求項２５記載の化合物。２７．Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール、（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ［２−（トランス−４− ヘキセナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２８．（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４− メチル−４−ペンテナール）］アミド、（２ＳＲ）Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４− ペンタナール）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール、および（２ＳＲ）−Ｎ− Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２９．（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４− メチル−４−ペンテナール）］アミドまたは（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナールである請求項１記載の化合物。３０．（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミドまたは（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）− ４−メチルペンタノイル）］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミドである請求項１記載の化合物。３１．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が、各々、独立して、メチル、エチルまたは水素であり；Ｒ₃がイソブチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）Ｎがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ_Bがイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、Ｔが酸素、ＮＨまたは炭素であり、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項２記載の化合物。３２．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり；Ｒ₃がイソブチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）Ｎがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ_Bがイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、Ｔが酸素、ＮＨまたは炭素であり、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項２記載の化合物。３３．アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）がプロセッシングされる条件下で、ＡＰＰを含有する組成物を、式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）₂−およびＨＮ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１であり；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_D および−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４−６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成する］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩と接触させることよりなる、ＡＰＰのプロセッシングを調節する方法。３４．アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）がプロセッシングされる条件下でＡＰＰを含有する組成物を請求項１−３３いずれか１項に記載の化合物と接触させることよりなるＡＰＰのプロセッシングを調節する方法。３５．治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは −ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成する］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することよりなる、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病の治療方法。３６．該病気がアルツハイマー病、認識欠落、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う脳出血、拳闘家痴呆症、および頭部外傷よりなる群から選択される請求項３５記載の方法。３７．該病気がアルツハイマー病である請求項３５記載の方法。３８．請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することよりなる、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病の治療方法。３９．治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂ 、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-4 アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）一から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１であり；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_Eであり、およびＷは−ＯＲ_D、− ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０ −３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成する］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することよりなる、血栓崩壊または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気に罹った患者を治療する方法。４０．治療上有効量の請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物を患者に投与することよりなる、血栓融解性または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気に罹った患者を治療する方法。４１．ＣＳＦ試料中のｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の減少またはα−ｓＡＰＰの量の減少を、神経変性障害を有していない個人からの対照ＣＳＦにおけるかかる比または量と比較して、または所定の標準の比および量と比較して検出することによって、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性障害を判定する方法。４２．当該化合物を対象に投与し、次いで、対象からのＣＳＦ試料中のｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の増加またはα−ｓＡＰＰの量の増加を、化合物の投与前のＣＳＦ試料中のかかる比または量と比較して、検出することによって、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性障害を持つ患者の治療に効果的な化合物を同定する方法。４３．脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物の使用。４４．血栓融解性または出血性卒中に由来するニョーロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気を治療するための医薬品の製造のための、請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物の使用。４５．包装材料および該包装材料内に収容された請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物よりなる製品であって、該化合物は脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病の治療に有効なものであり、該包装材料は該化合物またはその塩が脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病を治療するのに使用されることを示すラベルを含む製品。４６．包装材料および該包装材料内に収容された請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物よりなる製品であって、該化合物は血栓融解性または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気の治療に有効なものであり、該包装材料は該化合物またはその塩が血栓融解性または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気を治療するのに使用されることを示すラベルを含む製品。４７．生理学上許容される担体中に治療上有効量の請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。４８．生理学上許容される担体中に治療上有効量の請求項１−３２のいずれか１項記載の化合物を含む単一投与形態に処方された医薬組成物。４９．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、ｎおよびＸが式（Ｉ）および（ＩＩ）につき前記定義した通りであるが、式（Ｉ）におけるＲ₇−（Ｑ）_nおよび式（ＩＩ）におけるＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_nまたはＸが、プロテアーゼを同定および／または単離するのに有用な化学標識／リンカー基または発色団または発蛍光団で置き換えられている請求項１記載の化合物。５０．Ｘがｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミド、または７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される発色団または発蛍光団で置き換えられている請求項５０記載の化合物。５１．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基が、それらがカップリングしたペプチドの検出および／または単離を可能とする化学標識／リンカー基である請求項５０記載の化合物。５２．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基が、ビオチン、放射性標識物質、フルオレセインおよび第一級アミンから選択される請求項５２記載の化合物。５３．該アミンが６−アミノカプロン酸またはアミノデカン酸である請求項５３記載の化合物。５４．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ −アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１であり；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_r Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択され、より好ましくはＶより選択され、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン− 置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成する］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩の、脳アミロイドの沈着によって特徴付けられる神経変性病を治療するための医薬品の製造のための使用。５５．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_D および−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択され、より好ましくはＶより選択され、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成する］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩の、血栓融解性または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気を治療するための医薬品の製造のための使用。５６．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁は２ないし６個の炭素原子および１個の不飽和二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭素鎖であるか、または５ないし６員の環状基であり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、メチルまたはエチルまたはプロピルから選択され；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ヒドロキシフェニル、１−アミノブチル、アセトアミドおよびイソブチルから選択され；Ｒ₅はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₆はＨまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nはアセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、Ａｃ、Ｂｏｃおよびトシルから選択され；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；ｎは０または１であり；Ｒ_BはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ_Aは−（Ｔ）_n−（Ｄ）_n−Ｒ₁であり、ここで、Ｔは酸素または窒素であり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり；およびＸはアルデヒド、α−ケトエステル、α−ケトアミド、トリフルオロメチルケトン、ジアゾメチルケトンおよびニトレルであり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｘ、ＹおよびＲ_Bは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨまたはハロゲンであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は各々が結合した原子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから選択され；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ_A、ＸおよびＲ_Bは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）であり；ｎは１であり；およびＲ₆およびＲ₇は各々が結合した原子と一緒になってスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドを形成し；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は各々が結合した原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）いずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は各々が結合した原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）いずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は各々が結合した原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ_A、ＸおよびＲ_Bは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）いずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；およびＲ₅およびＲ₇は各々が結合した原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；但し、（Ａ）当該化合物が式（Ｉ）である場合、（１）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸の側鎖はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外であり、および当該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではあり得ない］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩。５７．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとくに（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉ）から選択される；（１）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6 アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ− アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨまたは炭素であり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_D および−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択され、より好ましくはＶより選択され、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン− 置換低級アルキルから選択される１個以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり；および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２個以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子が存在するように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり、Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；但し、（Ａ）当該化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅ のうちの少なくとも１つは、天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸の側鎖はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外であり、および当該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖にはなり得ず、Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つはＣ_2-8アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルよりなる群から選択される］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩５８．式ＩＩ：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃ であり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨまたは炭素であり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１であり；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、 −（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび −ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかに定義した通りであり；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、それに各々が結合した原子と一緒になってそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）または（ｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；但し、Ｘがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖にはなり得ない］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩。５９．少なくともＲ₁およびＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₇、および／またはＲ₆およびＲ₇は各々が結合している原子と一緒になって４ −ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項５６または５７記載の化合物。６０．Ｒ₈がＨであり；Ｒ₁およびＲ₂ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環がモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項５６−５８のいずれか１項記載の化合物。６１．（Ｑ）_nがカルボニル基であり；およびＲ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している複素環がスクシンイミド、フタルイミド、またはマレイミドから選択され、好ましくはフタルイミドである請求項５６−５７または５９のいずれか１項記載の化合物。６２．ｎが０であり；Ｒ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環がモルホリン、チオモルホリン、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項５６−５７または５９−６０のいずれか１項記載の化合物。６３．Ｒ₆およびＲ₇を含有する該複素環が４−ヒドロキシピロリジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである請求項５６−５７または５９−６０のいずれか１項記載の化合物。６４．ｎが０であり；Ｒ₃およびＲ₄またはＲ₅およびＲ₇がそれらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、またはＶ−置換ピロリジニル、好ましくは４− ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項５６−５６または５９のいずれか１項記載の化合物。６５．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから選択される請求項５６−６３のいずれか１項記載の化合物。６６．Ｘがアルデヒド、α−ケトエステル、α−ケトアミド、トリフルオロメチルケトン、ジアゾメチルケトンまたはニトリルから選択される請求項５６−６５のいずれか１項記載の化合物。６７．Ｘがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドから選択される請求項５６−６６のいずれか１項記載の化合物。６８．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２ −ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである請求項５６−６７のいずれか１項記載の化合物。６９．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから選択され、ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E 、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_rＣ≡ＮおよびＣ≡Ｎから選択される請求項５６−６８のいずれか１項記載の化合物。７０．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_D Ｒ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、およびＣ≡Ｎから選択される請求項５６−６７および６９のいずれか１項記載の化合物。７１．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_D Ｒ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨＮ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、およびＣ≡Ｎから選択される請求項５６−７０のいずれか１項記載の化合物。７２．各々が結合している原子と一緒になってＲ_B、Ｒ_Aならびに（Ｑ）_nが（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチル］ペンタノイル］または（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）− ４−メチルペンタノイルまたはバレロイルを形成する請求項５６−５８のいずれか１項記載の化合物。７３．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が、各々、独立して、メチルまたはエチルであり；Ｒ₃がイソブチルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ_Bがイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨであり、ＤはＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項５６または５７記載の化合物。７４．Ｒ₁が２−メチルプロペンまたは２−ブテンである請求項５６−７３のいずれか１項記載の化合物。７５．式（Ｉ）を有する請求項５６、５７または５９−７４のいずれか１項記載の化合物。７６．式（ＩＩ）を有する請求項５６−７４のいずれか１項記載の化合物。７７．Ｘが−（ＣＨ₂）_rＣ≡ＮまたはＣ≡Ｎである請求項５６−５８のいずれか１項記載の化合物。７８．生理学上許容される担体中に請求項５６−７６のいずれか１項に記載の化合物を治療上有効量含む単一投与形態に処方した医薬組成物。７９．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、ｎおよびＸが式（Ｉ）および（ＩＩ）に定義した通りであるが、式（Ｉ）におけるＲ₇−（Ｑ）_nおよび式（ＩＩ）におけるＲ_B−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_nまたはＸがプロテアーゼを同定および／または単離するための化学標識／リンカー基または発色団または発蛍光団で置き換えられている請求項５６− ５８のいずれか１項記載の化合物。８０．Ｘがｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミド、または７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される発色団または発蛍光団で置き換えられている請求項７８記載の化合物。８１．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ_B−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基がそれらがカップリングしたペプチドの検出および／または単離を可能とする化学標識／リンカー基である請求項７８記載の化合物。８２．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ_B−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基がビオチン、放射性標識物質、フルオレセインおよび第一級アミンから選択される請求項８０記載の化合物。８３．該アミンが６−アミノカプロン酸またはアミノデカン酸である請求項８１記載の化合物。８４．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆よびＲ₈のうちの少なくとも１つがＮ−メチル化されている請求項５６または５７記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アルブレクト，エリザベスアメリカ合衆国、カリフオルニア・92126、サン・デイエゴ、バニスター・ウエイ・ 10540 (72)発明者ムノス，ベニートアメリカ合衆国、カリフオルニア・92126、サン・デイエゴ、シリング・アベニユー・ 6977 (72)発明者ロウ，ブレイク・アランアメリカ合衆国、カリフオルニア・92117、サン・デイエゴ、ヒユールフアーノ・アベニユー・4060、ナンバー・310 (72)発明者シーゲル，ロバート・ステイーブンアメリカ合衆国、カリフオルニア・92122、サン・デイエゴ、ハギンズ・ストリート・ 4360 (72)発明者ワグナー，ステイーブン・リーアメリカ合衆国、カリフオルニア・92014、デル・マル、アメリカ・ウエイ・1074

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ −置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここで、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されており；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、ＴはＯまたはＮＨまたは炭素であり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであり、ｍは０または１であり；Ｘは−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）_r（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）_rＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（ＯＨ）ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここで、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_D および−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であり、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合している原子と一緒になって複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１個の員および１または２個またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７個、より好ましくは４ないし６個の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルから選択される１個以上の置換基、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し；および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義と同じであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）、Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択される：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１個以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子が存在し；および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており；および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルを形成し；但し、（Ａ）当該化合物が式（Ｉ）を有する場合、（１）Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅ のうちの少なくとも１つは天然に存在するアミノ酸の側鎖ではなく、および（２）Ｘがアルデヒドである場合、天然に存在しないアミノ酸の側鎖はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖以外であり、当該化合物が式（ＩＩ）を有しかつＸがアルデヒドである場合、Ｒ₁はノルロイシンまたはノルバリンの側鎖ではあり得ない］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈のうち少なくとも１つがＮ−メチル化されている請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁は２ないし６個の炭素および１個の不飽和二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭素原子であるか、５ないし６員を含有する環状基であり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈は、各々、独立して、メチルまたはエチルまたはプロピルからら選択され；Ｒ₃はＣ_1-4アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ヒドロキシフェニル、１−アミノブチル、アセトアミドおよびイソブチルから選択され；Ｒ₅はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₆はＨまたはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nはアセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、Ａｃ、Ｂｏｃおよびトシルから選択され；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ_BはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここで、Ｔは酸素または窒素であり、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケニルであり；およびＸはアルデヒド、α−ケトエステル、α−ケトアミド、トリフルオロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、またはニトリルから選択され；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｘ、ＹおよびＲ₈は（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨまたはハロゲンであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は各々が結合している原子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、および１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリンから選択される基を形成し；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ_A、ＸおよびＲ_Bは（ｉ）に選択した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ＱはＣ（Ｏ）であり；ｎは１であり；およびＲ₆およびＲ₇は各々が結合している原子と一緒になってスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドから選択される基を形成し；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は各々が結合している原子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑ、およびｎは（ｉ）− （ｉｖ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₃およびＲ₄は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）のうちのいずれかに定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；Ｒ₅およびＲ₆は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成し；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ_A、ＸおよびＲ_Bは（ｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）に定義した通りであり；Ｖは（ｉｉ）に定義した通りであり；ｎは０であり；およびＲ₅およびＲ₇は各々が結合している原子と一緒になってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、および４−ヒドロキシピロリジニルから選択される基を形成する；請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうち少なくとも１つがＣ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6 アルキニルよりなる群から選択される請求項１−３いずれか１項記載の化合物。５．Ｒ₁およびＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₇、および／またはＲ₆およびＲ₇が各々が結合している原子と一緒になって４−ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項１−３いずれか１項記載の化合物。６．Ｒ₈がＨであって；Ｒ₁およびＲ₂ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項１−５いずれか１項記載の化合物。７．（Ｑ）_nがカルボニル基であって；Ｒ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドから選択され、好ましくはフタルイミドである請求項１−６いずれか１項記載の化合物。８．ｎが０であって；Ｒ₆およびＲ₇ならびにそれらが結合している原子を含有する複素環基がモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニルから選択される請求項１−６いずれか１項記載の化合物。９．Ｒ₆およびＲ₇を含有する複素環基が４−ヒドロキシピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１−６いずれか１項記載の化合物。１０．ｎが０であって；Ｒ₃およびＲ₄またはＲ₅およびＲ₇がそれらが結合している原子と一緒によってモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、好ましくは４−ヒドロキシピロリジニルを形成する請求項１−６いずれか１項記載の化合物。１１．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから選択される請求項１−６いずれか１項記載の化合物。１２．Ｘがアルデヒド、α−ケトエステル、α−ケトアミド、トリフルオロメチルケトン、ジアゾメチルケトンまたはニトリルから選択される請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１３．Ｘがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドから選択される請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１４．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルである請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１５．Ｒ₁、Ｒ₃およびＲ₅のうちの少なくとも１つが２−メチル−プロペン、２−ブテン、シクロヘキシルグリシンおよびシクロヘキシルアラニンから選択され、ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_DＲ_E 、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１６．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１７．ＸがＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_D、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_DＲ_E、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ₂、Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃、およびＣ≡Ｎから選択される請求項１−１１いずれか１項記載の化合物。１８．各々が結合している原子と共にＲ_B、Ｒ_Aおよび（Ｑ）_nが（２ＳＲ）− Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］または（２ＳＲ） −Ｎ−［（２Ｒ）−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイルまたはバレロイルを形成する請求項１記載の化合物。１９．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が、各々、独立して、メチルまたはエチルであり；Ｒ₃がイソブチルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ₈がイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴがＯまたはＮＨであって、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項１または２記載の化合物。２０．Ｒ₁が２−メチルプロペンまたは２−ブテンである請求項１−１３および１５−１９いずれか１項記載の化合物。２１．式（Ｉ）を有する請求項１−２０いずれか１項記載の化合物。２２．式（ＩＩ）を有する請求項１−２０いずれか１項記載の化合物。２３．Ｘが−（ＣＨ₂）ＲＣ≡ＮまたはＣ≡Ｎである請求項１記載の化合物。２４．Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｈ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（エチル４−メチル−４−ペンテノエート）］アミド塩酸塩；（２ＳＲ）−Ｎ− ［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ） −［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］− Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；Ｎ−Ａｃ− Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール；（２ＳＲ）−Ｎ −Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ −Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール；および（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ −Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＣＯＣＨＮ₂ ；（２Ｓ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（ペンタンニトリル）アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（トランス−４−ヘキサナール）］アミド；および（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（トランス−４−ヘキセナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２５．請求項１−２４いずれか１項の記載の化合物のα−ケトエステルまたは α−ケトアミドである化合物。２６．（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ− Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル −３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ− ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル− ３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ− ［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト −５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ− Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３ −ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ −Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（３ＳＲ）− Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ −ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル −３−ヘキセンアミド）］アミド；（３ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシＰｒｏ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル− １’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ− ［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４ −メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５− メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２− （１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト −５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）− ［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ −ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２ −ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３− （メチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ） −Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセノエート）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（メチル２−ケト−５−メチル− ３−ヘキセンアミド］アミド；（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ− ４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（エチル２−ケト−５ −メチル−３−ヘキセンアミド］アミド、および（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）− ２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［３−（ベンジル２−ケト−５−メチル−３−ヘキセンアミド］アミドから選択される請求項２５記載の化合物。２７．Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＬ−シクロヘキシルグリシナール、（２ＳＲ）−Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ［２−（トランス−４− ヘキセナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２８．（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ −［２−（４−メチル−４−ペンテナール）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４ −メチル−４−ペンタナール）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２− （１’−フェニル−１’−プロペン）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンタナール）］アミド、（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナール、および（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ−［２−（４−メチル−４ −ペンタナール）］アミドから選択される請求項１記載の化合物。２９．（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４− メチル−４−ペンテナール）］アミドまたは（２ＳＲ）−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＤＬ−シクロヘキシルアラニナールである請求項１記載の化合物。３０．（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンゾキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−ＬｅｕＮ−［２−（４−メチル−４−ペンタナール）］アミドまたは（２ＳＲ）−Ｎ−［（２Ｒ）−［２−（１’−フェニル−１’−プロペン）− ４−メチルペンタノイル）］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｎ−［２−（４−メチル−４−ペンタナール）］アミドである請求項１記載の化合物。３１．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が、各々、独立して、メチル、エチルまたは水素であり；Ｒ₃がイソブチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ_Bがイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、Ｔが酸素、ＮＨまたは炭素であって、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項２記載の化合物。３２．Ｒ₁が２−メチルプロペン、２−ブテン、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルであり；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり；Ｒ₃がイソブチル、ベンジルまたはフェニルであり；Ｒ₅がイソブチルであり；Ｒ₆がＨまたはメチルであり；Ｒ₇−（Ｑ）_nがアセチルまたはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり；Ｑが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）であり；Ｒ_Bがイソブチルであり；Ｒ_Aが−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、Ｔが酸素、ＮＨまたは炭素であって、ＤがＣ_3-4アルケニルであり；およびＸがアルデヒド、α−ケトエステルまたはα−ケトアミドである請求項２記載の化合物。３３．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に生じるα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここに、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴはＯまたはＮＨであって、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここに、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは −ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であって、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と共にそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１の員および１または２またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７、より好ましくは４ないし６の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義したに同じであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかの定義に同じであり、Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択され；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩をＡＰＰに接触させることを特徴とするアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングを変調する方法。３４．ＡＰＰを請求項１−３３いずれか１項に記載の化合物と接触させることよりなるアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）のプロセッシングを変調する方法。３５．治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に生じるα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここに、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴはＯまたはＮＨであって、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここに、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは −ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であって、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と共にそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１の員および１または２またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７、より好ましくは４ないし６の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義したに同じであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかの定義に同じであり、Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択され；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することよりなる、脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病の治療方法。３６．該病気がアルツハイマー病、認識欠乏、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う脳出血、痴呆症ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ、および頭部外傷よりなる群から選択される請求項３５記載の方法。３７．該病気がアルツハイマー病である請求項３５記載の方法。３９．請求項１−３２いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を患者に投与することよりなる、脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病の治療方法。４０．治療上有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に生じるα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここに、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ−アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴはＯまたはＮＨであって、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＮＲ_DＲ_E、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｗおよび−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここに、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であって、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と共にそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１の員および１または２またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７、より好ましくは４ないし６の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義したに同じであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかの定義に同じであり、Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択され；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することよりなる、血栓崩壊または出血性卒中に由来するニョーロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気に罹った患者を治療する方法。４１．治療上有効量の請求項１−３２いずれか１項記載の化合物を患者に投与することよりなる、血栓崩壊または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気に罹った患者を治療する方法。４２．ＣＳＦの試料におけるｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の減少または α−ｓＡＰＰの量の減少を、この障害を有しない個人からの対照ＣＳＦにおけるかかる比または量と比較して、または所定の標準の比および量と比較して検出することによって、脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性障害を示す方法。４３．当該化合物を対象に投与し、次いで、対象からのＣＳＦの試料におけるｓＡＰＰに対するα−ｓＡＰＰの比の増加またはα−ｓＡＰＰの量の増加を、化合物の投与に先立ってのＣＳＦの試料におけるかかる比または量と比較して、検出することによって、脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性障害を持つ患者の治療に効果的な化合物を同定する方法。４４．脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１−３２いずれか１項記載の化合物の使用。４５．血栓崩壊または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気の治療するための医薬品の製造のための、請求項１−３２いずれか１項記載の化合物の使用。４６．包装材料および該包装材料内に含有された請求項１−３２いずれか１項記載の化合物よりなり、ここに、該化合物は脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病の治療に効果的なものであり；該包装材料は該化合物またはその塩が脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病を治療するのに使用されることを示すラベルを含む製品。４７．包装材料および該包装材料内に含有された請求項１−３２いずれか１項記載の化合物よりなり、ここに、該化合物は血栓崩壊脳または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気の治療に効果的なものであり；該包装材料は該化合物またはその塩が血栓崩壊脳または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気を治療するのに使用されることを示すラベルを含む製品。４８．生理学上許容される担体中の治療上有効量の請求項１−３２いずれか１項記載の化合物よりなる医薬組成物。４９．生理学上許容される担体中の治療上有効量の請求項１−３２いずれか１項記載の化合物よりなる単一用量投与用に処方した医薬組成物。５０．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、ｎおよびＸが式（Ｉ）および（ＩＩ）につき前記で定義したに同じであるが、式（Ｉ）におけるＲ₇−（Ｑ）_nおよび式（ＩＩ）におけるＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_nまたはＸが、プロテアーゼを同定および／または単離するのに有用な化学標識／リンカー基または発色団または発蛍光団で置き換えられた請求項１記載の化合物。５１．Ｘがｐ−ニトロアニリド、４−メトキシ−β−ナフチルアミド、または７−アミノ−４−メチルクマリンから選択される発色団または発蛍光団で置き換えられた請求項５０記載の化合物。５２．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基が、それらがカップリングしたペプチドの検出および／または単離を可能とする化学標識／連結基である請求項５０記載の化合物。５３．Ｒ₇−（Ｑ）_n基およびＲ₈−ＣＨ（Ｒ_A）−（Ｑ）_n基が、ビオチン、放射性標識基、フルオレセインおよび第一級アミンから選択される請求項５２記載の化合物。５４．該アミンが６−アミノカプロン酸またはアミノデカン酸である請求項５３記載の化合物。５５．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に生じるα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここに、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ −アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴはＯまたはＮＨであって、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＮＲ_D Ｒ_E、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｕ、 −（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｗおよび− （ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここに、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E 、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であって、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と共にそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１の員および１または２またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７、より好ましくは４ないし６の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義したに同じであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかの定義に同じであり、Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択され；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩の、脳アミロイドの沈積によって特徴付けられる神経変性病を治療するための医薬品の製造のための使用。５６．式（Ｉ）または（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは以下のごとく（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉ）の中から選択される：（ｉ）Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ_Bは、各々、独立して、天然に生じるα−アミノ酸の側鎖、Ｈ、アルキル、好ましくは低級（Ｃ_1-6）アルキル、アルケニル、好ましくはＣ_2-10アルケニル、アルキニル、好ましくはＣ_2-6アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、Ｙ−置換アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、およびＺ−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニルから選択され、ここに、Ｙはハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロアルキル、好ましくはＣＦ₃、ＮＯ₂、ニトリル、Ｓ −アルキル、フェニルおよび−ＮＲＲ’から選択され、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈまたはアルキル、好ましくは低級アルキル、ＯＨおよびハロ−低級アルキル、特にＣＦ₃から選択され、Ｚは低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはハロ低級アルキル、好ましくはＣ_1-4ハロアルキル、より好ましくはＣＦ₃であり；Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₈は、各々、独立して、Ｈおよび低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ₇はＣ_1-6アルキル、アリール、アルケニル、９−フルオレニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルから選択され、該アリール基は置換されていないかあるいはＺで置換されている；Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）₂−およびＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ｎは０または１；Ｒ_Aは−（Ｔ）_m−（Ｄ）_m−Ｒ₁であり、ここに、ＴはＯまたはＮＨであって、ＤはＣ_1-4アルキルまたはＣ_2-4アルケンであって、ｍは０または１である；Ｘは−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ハロアルキル、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣＨＮ₂、−Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ₂）Ｒ（Ｏ）ＯＲ_D、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＮＲ_D Ｒ_E、−（ＣＨ₂）ＲＣ≡Ｎ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｕ、 −（ＣＨ₂）ＲＣ（ＯＨ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｕ、−（ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）Ｗおよび− （ＣＨ₂）ＲＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｗから選択され、ここに、Ｒ_DおよびＲ_Eは、独立して、Ｈ、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され；Ｕは−ＯＲ_Dまたは−ＮＲ_DＲ_E 、およびＷは−ＯＲ_D、−ＳＲ_Dおよび−ＮＲ_DＲ_E、または、好ましくは当該環中に４−６個、より好ましくは５または６個の員、および当該環中にＯ、ＳまたはＮから選択される好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する複素環基であって、ｒは０−５、好ましくは０−３、より好ましくは０または１、最も好ましくは０であり；または（ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）におけるごとくに選択され；ＶはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであって、好ましくはＯＨであり；ｎは０であり；およびＲ₆およびＲ₇は、それに各々が結合した原子と共にそれらが複素環基を形成するように以下のものから選択される：（ａ）３ないし２１の員および１または２またはそれを超える縮合環を含有し、各環は好ましくは３ないし７、より好ましくは４ないし６の員を含有し、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、Ｖ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニル、または還元されたイソキノリン、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであり；（ｂ）隣接するヘテロ原子を含有しない；（ｃ）Ｙより選択される、より好ましくはＶより選択される、最も好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハロゲン−置換低級アルキルから選択される１以上の置換基、好ましくはメチルまたはエチル、好ましくはＯＨで置換されていないかまたは置換されており；または（ｉｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＸは（ｉ）におけるごとくに選択され；Ｖは（ｉｉ）で定義したに同じであり；ＱはＣ（Ｏ）；ｎは１；およびＲ₆およびＲ₇は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、ヘテロ原子、低級アルキル、好ましくはＣ_1-3アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ₁ _-3 アルキルからであり、および（ｂ）各々はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、環状基、好ましくは４−６員の環状または８−１２員の二環基を形成し、および（ｄ）Ｒ₆およびＲ₇は、２以上のヘテロ原子が存在する場合は、ヘテロ原子の間に炭素原子があるように選択され；および（ｅ）環状基は好ましくはスクシンイミド、フタルイミドまたはマレイミドであり；または（ｉｖ）Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）−（ｉｉｉ）または（ｖ）−（Ｖｉｉ）のうちのいずれかの定義に同じであり、Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₈はＨであり；およびＲ₁およびＲ₂は、各々、以下のごとくに独立して選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₁およびＲ₂はＹ、好ましくはＶで置換されておらず、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｘ、Ｑおよびｎは（ｉ）−（ｉｖ）または（ｖｉ）−（ｖｉｉ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₃およびＲ₄は、各々、以下のごとくに独立して選択され；（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｙ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；（ｖｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｑ、Ｘおよびｎは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；Ｒ₅およびＲ₆は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₆はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルであり；または（ｖｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₈およびＸは（ｉ）Ｒ₈がＨである（ｉｖ）（ａ−ｃ）または（ｖ）（ａ−ｃ）のうちのいずれかにおける定義に同じであり；Ｖは（ｉｉ）における定義に同じであり；ｎは０であり；Ｒ₅およびＲ₇は、各々、独立して、以下のごとくに選択され：（ａ）低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子に連結した低級アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル、またはヘテロ原子からであり、但し、１以上のヘテロ原子が存在する場合、各ヘテロ原子の間には少なくとも１個の炭素原子があり、および（ｂ）Ｒ₅およびＲ₇はＹ、好ましくはＶで置換されていないか、あるいは置換されており、および（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、複素環基、好ましくは４− ６員の複素環基を形成し、それは、好ましくはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、またはＶ−置換ピロリジニル、特に４−ヒドロキシピロリジニルである］で示される化合物、またはその水和物および等電子体、ジアステレオマー異性体および混合物、またはその医薬上許容される塩の、血栓崩壊または出血性卒中に由来するニューロン細胞骨格の分解によって特徴付けられる病気を治療するための医薬品の製造るための使用。