JPH05345754A - ジペプチド誘導体およびそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤 - Google Patents
ジペプチド誘導体およびそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤Info
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- JPH05345754A JPH05345754A JP4155115A JP15511592A JPH05345754A JP H05345754 A JPH05345754 A JP H05345754A JP 4155115 A JP4155115 A JP 4155115A JP 15511592 A JP15511592 A JP 15511592A JP H05345754 A JPH05345754 A JP H05345754A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 吸収性骨疾患において、カルシウムを補給ま
たは維持する従来の療法に代えて、骨中のカルシウム塩
の減少を抑制することにより根本的な予防及び治療を可
能にする新規化合物を提供し、そしてこれらの化合物を
有効成分として含む骨疾患の予防または治療剤を提供す
る。 【構成】式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2)−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3)−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） （式中、Ｒ1 は炭素数２〜８の脂肪族アシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ2 およびＲ3 はそ
れぞれ独立に水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を示す）で表されるジペプチド誘導体及
びそれを有効成分とする骨疾患の予防又は治療剤。
たは維持する従来の療法に代えて、骨中のカルシウム塩
の減少を抑制することにより根本的な予防及び治療を可
能にする新規化合物を提供し、そしてこれらの化合物を
有効成分として含む骨疾患の予防または治療剤を提供す
る。 【構成】式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2)−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3)−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） （式中、Ｒ1 は炭素数２〜８の脂肪族アシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ2 およびＲ3 はそ
れぞれ独立に水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を示す）で表されるジペプチド誘導体及
びそれを有効成分とする骨疾患の予防又は治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なジペプチド誘導
体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤
に関する。
体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、高齢者人口の急激な増加と共に所
謂老人病が増加している。中でも、骨粗鬆症をはじめと
する骨疾患は骨折を多発し、寝たきり老人に繋がる疾病
として、その予防と治療法の開発が望まれている。
謂老人病が増加している。中でも、骨粗鬆症をはじめと
する骨疾患は骨折を多発し、寝たきり老人に繋がる疾病
として、その予防と治療法の開発が望まれている。
【０００３】骨は一旦形成された後は全く変化しない構
築物ではなく、骨形成と骨吸収のバランスの上にその構
造および量が維持されている。従って、加齢あるいはそ
の他の原因によりそのバランスが崩れると、種々の骨疾
患を発症する。骨吸収の異常亢進によって起きる疾患と
しては、骨髄腫やリンパ腫などが原因で起こる悪性高カ
ルシウム血症、局所性骨吸収によりもたらされる骨ぺー
ジェット病、原因は不明であるが加齢により骨量が減少
する骨粗鬆症等が挙げられる。
築物ではなく、骨形成と骨吸収のバランスの上にその構
造および量が維持されている。従って、加齢あるいはそ
の他の原因によりそのバランスが崩れると、種々の骨疾
患を発症する。骨吸収の異常亢進によって起きる疾患と
しては、骨髄腫やリンパ腫などが原因で起こる悪性高カ
ルシウム血症、局所性骨吸収によりもたらされる骨ぺー
ジェット病、原因は不明であるが加齢により骨量が減少
する骨粗鬆症等が挙げられる。
【０００４】骨は主に有機質であるコラーゲン線維と無
機質であるカルシウム塩からなり、この両者が結びつい
て、張力にも圧力にも強い強固な構築物である骨が形成
される。とりわけ、カルシウム塩は全骨重量の７０％を
占めるが、骨疾患においてはその進行とともにカルシウ
ム塩が骨から血液中に溶出して徐々に失われる。
機質であるカルシウム塩からなり、この両者が結びつい
て、張力にも圧力にも強い強固な構築物である骨が形成
される。とりわけ、カルシウム塩は全骨重量の７０％を
占めるが、骨疾患においてはその進行とともにカルシウ
ム塩が骨から血液中に溶出して徐々に失われる。
【０００５】このような疾患の予防または治療には、こ
れまでカルシウムを補うかあるいは維持する治療法が採
用され、活性型ビタミンＤ3 製剤およびカルシウム製剤
等が用いられてきた。また、骨からの脱灰を抑制する目
的でエストロゲン製剤およびカルシトニン製剤のような
ホルモン剤が用いられてきた。
れまでカルシウムを補うかあるいは維持する治療法が採
用され、活性型ビタミンＤ3 製剤およびカルシウム製剤
等が用いられてきた。また、骨からの脱灰を抑制する目
的でエストロゲン製剤およびカルシトニン製剤のような
ホルモン剤が用いられてきた。
【０００６】このような従来の治療法に加えて、最近、
骨疾患におけるコラーゲン線維の減少防止の重要性も注
目されつつある。即ち、骨の支持体として存在するコラ
ーゲン線維の分解酵素を解明し、その分解酵素阻害剤を
吸収性骨疾患の治療に用いるという試みである（特開昭
６３−２８４１２７号公報、特開平２−２１８６１９号
公報参照）。しかし、骨の支持体として存在するＩ型コ
ラーゲンが、リソゾーム中のチオールプロテアーゼの一
種であるカテプシンＬにより分解されることが明らかに
なったのは、つい最近のことであり（勝沼信彦、学士会
会報 ７９２号４８〜５２頁 １９９１年参照）、これ
らの研究は緒についたばかりで実際に患者を治療した例
は報告されておらず、実用的な治療剤の提供には至って
いない。
骨疾患におけるコラーゲン線維の減少防止の重要性も注
目されつつある。即ち、骨の支持体として存在するコラ
ーゲン線維の分解酵素を解明し、その分解酵素阻害剤を
吸収性骨疾患の治療に用いるという試みである（特開昭
６３−２８４１２７号公報、特開平２−２１８６１９号
公報参照）。しかし、骨の支持体として存在するＩ型コ
ラーゲンが、リソゾーム中のチオールプロテアーゼの一
種であるカテプシンＬにより分解されることが明らかに
なったのは、つい最近のことであり（勝沼信彦、学士会
会報 ７９２号４８〜５２頁 １９９１年参照）、これ
らの研究は緒についたばかりで実際に患者を治療した例
は報告されておらず、実用的な治療剤の提供には至って
いない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前述
の従来技術の現状に鑑み、悪性高カルシウム血症、骨ペ
ージェット病および骨粗鬆症等の吸収性骨疾患の予防ま
たは治療に有用な薬剤を提供することにある。更に詳し
くは、本発明の目的は、吸収性骨疾患において、カルシ
ウムを補給または維持する従来の療法に代えて、骨中の
カルシウム塩の減少を抑制することにより根本的な予防
及び治療を可能にする新規化合物を提供し、そしてこれ
らの化合物を有効成分として含む骨疾患の予防または治
療剤を提供することにある。
の従来技術の現状に鑑み、悪性高カルシウム血症、骨ペ
ージェット病および骨粗鬆症等の吸収性骨疾患の予防ま
たは治療に有用な薬剤を提供することにある。更に詳し
くは、本発明の目的は、吸収性骨疾患において、カルシ
ウムを補給または維持する従来の療法に代えて、骨中の
カルシウム塩の減少を抑制することにより根本的な予防
及び治療を可能にする新規化合物を提供し、そしてこれ
らの化合物を有効成分として含む骨疾患の予防または治
療剤を提供することにある。
【０００８】本発明の別の目的は、吸収性骨疾患におい
て、骨中カルシウム塩の減少の抑制と同時に、コラーゲ
ン線維の減少も抑制して、より効果的な予防及び治療を
可能とする骨疾患の予防又は治療剤を提供することにあ
る。
て、骨中カルシウム塩の減少の抑制と同時に、コラーゲ
ン線維の減少も抑制して、より効果的な予防及び治療を
可能とする骨疾患の予防又は治療剤を提供することにあ
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、先にカテ
プシンＬの阻害剤が、副甲状腺ホルモン関連蛋白１−３
４フラグメント〔以下、ＰＴＨｒｐ（１−３４）と略記
する〕を用いたラットの高カルシウム血症モデル（ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、
８１巻、２号、５９６−６００頁、１９８８年；エンド
クリノロジー、１２３巻、２８４１−２８４８頁 １９
８８年）において、血中カルシウム濃度を低下させる活
性を有することを見出して、特許出願をおこなった（特
願平３−５９１８２号および特願平３−５９１８５号出
願参照）。
プシンＬの阻害剤が、副甲状腺ホルモン関連蛋白１−３
４フラグメント〔以下、ＰＴＨｒｐ（１−３４）と略記
する〕を用いたラットの高カルシウム血症モデル（ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、
８１巻、２号、５９６−６００頁、１９８８年；エンド
クリノロジー、１２３巻、２８４１−２８４８頁 １９
８８年）において、血中カルシウム濃度を低下させる活
性を有することを見出して、特許出願をおこなった（特
願平３−５９１８２号および特願平３−５９１８５号出
願参照）。
【００１０】本発明者等は、上記ラットのモデルを用い
て、さらに有効な化合物を開発すべく鋭意研究の結果、
式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は炭素数２〜８の脂肪族アシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基（以下Ｚと略称）を示し、Ｒ
2 およびＲ3 はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜４
の直鎖または分岐のアルキル基を示す〕で表されるジペ
プチド誘導体が、経口投与、腹腔内投与または皮下投与
等の非経口投与により血中カルシウム濃度の低下作用を
有し、骨疾患の予防または治療剤として有用であること
を見出し、本発明を完成した。
て、さらに有効な化合物を開発すべく鋭意研究の結果、
式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は炭素数２〜８の脂肪族アシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基（以下Ｚと略称）を示し、Ｒ
2 およびＲ3 はそれぞれ独立に水素または炭素数１〜４
の直鎖または分岐のアルキル基を示す〕で表されるジペ
プチド誘導体が、経口投与、腹腔内投与または皮下投与
等の非経口投与により血中カルシウム濃度の低下作用を
有し、骨疾患の予防または治療剤として有用であること
を見出し、本発明を完成した。
【００１１】本発明に従えば、上記式（Ｉ）で表される
化合物からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成
分として含有する骨疾患の予防または治療剤も提供され
る。本発明の予防または治療剤の対象となる骨疾患と
は、骨吸収性の疾患を意味し、具体的には、悪性高カル
シウム血症、骨ページェット病、骨粗鬆症が例示され
る。
化合物からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成
分として含有する骨疾患の予防または治療剤も提供され
る。本発明の予防または治療剤の対象となる骨疾患と
は、骨吸収性の疾患を意味し、具体的には、悪性高カル
シウム血症、骨ページェット病、骨粗鬆症が例示され
る。
【００１２】式（Ｉ）において、Ｒ1 で表される炭素数
２〜８の脂肪族アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オ
クタノイル基等を挙げることができ、中でもアセチル基
が好ましい。
２〜８の脂肪族アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オ
クタノイル基等を挙げることができ、中でもアセチル基
が好ましい。
【００１３】式（Ｉ）において、Ｒ2 およびＲ3 で表さ
れる炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびｓｅｃ−ブチ
ル基を挙げることができ、中でもＲ2 がイソブチル基で
あり、Ｒ3 がｎ−ブチル基であることが好ましい。
れる炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびｓｅｃ−ブチ
ル基を挙げることができ、中でもＲ2 がイソブチル基で
あり、Ｒ3 がｎ−ブチル基であることが好ましい。
【００１４】本発明のジペプチド誘導体は、泉屋信夫、
加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、共著「ペプチド合成の基
礎と実験」１９８５年（丸善）に従って、以下のように
して製造することができる。
加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、共著「ペプチド合成の基
礎と実験」１９８５年（丸善）に従って、以下のように
して製造することができる。
【００１５】すなわち、式（II）で示されるＮ末端保護
ジペプチド Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＯＨ…（II） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りであ
る）を、反応を妨げない適当な溶媒に溶解し、これに無
水モノフルオロ酢酸と触媒量の４−ジアルキルアミノピ
リジンを加えた後、トリアルキルアミンを加え室温〜５
０℃で反応させた後、カラムクロマトグラフィー等で精
製して、式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りであ
る）で示される、対応するジペプチド誘導体とすること
ができる。
ジペプチド Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＯＨ…（II） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りであ
る）を、反応を妨げない適当な溶媒に溶解し、これに無
水モノフルオロ酢酸と触媒量の４−ジアルキルアミノピ
リジンを加えた後、トリアルキルアミンを加え室温〜５
０℃で反応させた後、カラムクロマトグラフィー等で精
製して、式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りであ
る）で示される、対応するジペプチド誘導体とすること
ができる。
【００１６】この反応に用いることのできる、反応を妨
げない適当な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等が例示でき、ＤＭＦを用いる
のが最も好ましい。
げない適当な溶媒の例としては、ベンゼン、トルエン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等が例示でき、ＤＭＦを用いる
のが最も好ましい。
【００１７】この反応に用いる、４−ジアルキルアミノ
ピリジンの例としては、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノアミノピリジン等が例示でき、４−ジメ
チルアミノピリジンを用いるのが最も好ましい。
ピリジンの例としては、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノアミノピリジン等が例示でき、４−ジメ
チルアミノピリジンを用いるのが最も好ましい。
【００１８】この反応に用いる、トリアルキルアミンの
例としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリ
ン、トリエチレンジアミン等が例示でき、トリエチルア
ミンを用いるのが最も好ましい。
例としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリ
ン、トリエチレンジアミン等が例示でき、トリエチルア
ミンを用いるのが最も好ましい。
【００１９】また、Ｒ1 がアシル基である化合物の場合
は、次式（III)： Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（III) （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りである）で
示される、対応するジペプチド誘導体のＺを脱保護し、
ここに、例えば所望のＲ1 に対応するアシルハライドを
用いてＲ1 を導入することによっても製造することがで
きる。
は、次式（III)： Ｚ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（III) （式中、Ｒ2 およびＲ3 は前に定義した通りである）で
示される、対応するジペプチド誘導体のＺを脱保護し、
ここに、例えば所望のＲ1 に対応するアシルハライドを
用いてＲ1 を導入することによっても製造することがで
きる。
【００２０】本発明の化合物は、Ｒ2 およびＲ3 の付け
根の炭素が不斉炭素であるので、それぞれ、Ｌ体または
Ｄ体のアミノ酸に相当する立体配置をとる化合物が存在
するが、これらを光学分割した化合物間に生理活性の差
が認められないので、本発明の有効成分として、Ｌ体、
Ｄ体およびラセミ体のいずれも使用することができる。
根の炭素が不斉炭素であるので、それぞれ、Ｌ体または
Ｄ体のアミノ酸に相当する立体配置をとる化合物が存在
するが、これらを光学分割した化合物間に生理活性の差
が認められないので、本発明の有効成分として、Ｌ体、
Ｄ体およびラセミ体のいずれも使用することができる。
【００２１】本発明の有効成分は、常法に従って種々の
剤型での投与が可能である。そのような剤型としては、
例えば経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等が例示で
き、非経口投与剤としては、注射剤の他、坐薬、膣坐薬
等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テ
ープ等の経皮吸収剤が例示できる。
剤型での投与が可能である。そのような剤型としては、
例えば経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等が例示で
き、非経口投与剤としては、注射剤の他、坐薬、膣坐薬
等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テ
ープ等の経皮吸収剤が例示できる。
【００２２】本発明の製剤の投与においては、前記有効
成分として、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
５〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて経口または非経
口で投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、
症状等により適宜増減することが可能である。
成分として、通常成人１日当たり１〜１０００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは
５〜５０ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて経口または非経
口で投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、
症状等により適宜増減することが可能である。
【００２３】本発明の化合物は、低分子量のジペプチド
誘導体であるので、その毒性は低く、例えば表Ｉに示し
た化合物１のラットに対する経口投与後２０時間での急
性毒性値ＬＤ50は、１ｇ／ｋｇ以上である。
誘導体であるので、その毒性は低く、例えば表Ｉに示し
た化合物１のラットに対する経口投与後２０時間での急
性毒性値ＬＤ50は、１ｇ／ｋｇ以上である。
【００２４】
【作用】本発明の有効成分は、ＰＴＨｒｐ（１−３４）
により惹起されたラットの高カルシウム血症における血
中カルシウム濃度を正常化する。ＰＴＨｒｐ（副甲状腺
ホルモン関連蛋白質）は、ヒトの高カルシウム血症惹起
因子として同定された蛋白質であり、この１−３４番目
のアミノ酸残基よりなるフラグメントであるＰＴＨｒｐ
（１−３４）は活性型である。このＰＴＨｒｐ（１−３
４）はイン・ビトロで骨吸収を促進し、またラットに投
与すると高カルシウム血症を引き起こす。また、イン・
ビトロで骨吸収促進作用が示されているので（ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、８１
巻、２号、５９６〜６００頁、１９８８年；エンドクリ
ノロジー、１２３巻、２８４１〜２８４８頁 １９８８
年参照）、骨粗鬆症のモデルに使用することが可能であ
る。
により惹起されたラットの高カルシウム血症における血
中カルシウム濃度を正常化する。ＰＴＨｒｐ（副甲状腺
ホルモン関連蛋白質）は、ヒトの高カルシウム血症惹起
因子として同定された蛋白質であり、この１−３４番目
のアミノ酸残基よりなるフラグメントであるＰＴＨｒｐ
（１−３４）は活性型である。このＰＴＨｒｐ（１−３
４）はイン・ビトロで骨吸収を促進し、またラットに投
与すると高カルシウム血症を引き起こす。また、イン・
ビトロで骨吸収促進作用が示されているので（ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション、８１
巻、２号、５９６〜６００頁、１９８８年；エンドクリ
ノロジー、１２３巻、２８４１〜２８４８頁 １９８８
年参照）、骨粗鬆症のモデルに使用することが可能であ
る。
【００２５】このモデルを用い、ウィスター系ラットに
本発明の化合物を投与後ＰＴＨｒｐ（１−３４）を投与
し、投与１時間後に血中カルシウム濃度を測定したとこ
ろ、本発明の化合物を投与した群は、ＰＴＨｒｐ（１−
３４）のみの処理群に較べて有意に血中カルシウム濃度
が低下していることが判明した。即ち、本発明の化合物
は、ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起される高カルシ
ウム血症を抑制するので、骨疾患の予防または治療剤と
して有用である。
本発明の化合物を投与後ＰＴＨｒｐ（１−３４）を投与
し、投与１時間後に血中カルシウム濃度を測定したとこ
ろ、本発明の化合物を投与した群は、ＰＴＨｒｐ（１−
３４）のみの処理群に較べて有意に血中カルシウム濃度
が低下していることが判明した。即ち、本発明の化合物
は、ＰＴＨｒｐ（１−３４）により惹起される高カルシ
ウム血症を抑制するので、骨疾患の予防または治療剤と
して有用である。
【００２６】また、特公平４−１７３７号公報には、式
（Ｉ）において、Ｒ1 がＺ、Ｒ2 がベンジル基、Ｒ3 が
メチル基である化合物、３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニルアミド）−１−フルオロ−２−
ブタノン（以下 Z-Phe-Ala-CH2F と略記）が、カテプシ
ンＬを含むシステインプロテアーゼの阻害剤として開示
されているが、この化合物は、後述の実施例で明らかな
ように、このモデルではカルシウム濃度の正常化作用を
示さなかった。このことは、カテプシンＬの阻害剤が全
て骨疾患の予防または治療剤として有用であるとは限ら
ないことを示している。
（Ｉ）において、Ｒ1 がＺ、Ｒ2 がベンジル基、Ｒ3 が
メチル基である化合物、３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニルアミド）−１−フルオロ−２−
ブタノン（以下 Z-Phe-Ala-CH2F と略記）が、カテプシ
ンＬを含むシステインプロテアーゼの阻害剤として開示
されているが、この化合物は、後述の実施例で明らかな
ように、このモデルではカルシウム濃度の正常化作用を
示さなかった。このことは、カテプシンＬの阻害剤が全
て骨疾患の予防または治療剤として有用であるとは限ら
ないことを示している。
【００２７】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に
説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するもので
ないことはいうまでもない。
説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するもので
ないことはいうまでもない。
【００２８】実施例１：３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルロイシルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノ
ン（以下 Z-Leu-Nle-CH2F と略記）の製造 例えば前記「ペプチド合成の基礎と実験」に記載のよう
な公知の方法で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル
ロイシルノルロイシン（３．４ｇ）、無水フルオロ酢酸
（３．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．
１ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、これにトリエチル
アミン（３ｍｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２
００ｍｌ）を加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィーで
精製して、収量５８％で、標題化合物 Z-Leu-Nle-CH2F
（化合物１：２．３ｇ，５．８ｍｍｏｌｅ）を得た。
ボニルロイシルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノ
ン（以下 Z-Leu-Nle-CH2F と略記）の製造 例えば前記「ペプチド合成の基礎と実験」に記載のよう
な公知の方法で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル
ロイシルノルロイシン（３．４ｇ）、無水フルオロ酢酸
（３．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．
１ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、これにトリエチル
アミン（３ｍｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌し
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２
００ｍｌ）を加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィーで
精製して、収量５８％で、標題化合物 Z-Leu-Nle-CH2F
（化合物１：２．３ｇ，５．８ｍｍｏｌｅ）を得た。
【００２９】実施例２：３−（Ｎ−アセチルロイシルア
ミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Ac-Leu-
Nle-CH2Fと略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−アセチルロイシルノルロイシ
ン（３．１ｇ）、無水フルオロ酢酸（３．８ｇ）および
４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）をＤＭＦ（２
ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（３ｍｌ）を
加えて、３０分、５０℃で攪拌した。反応終了後、溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて溶
解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量６０％
で、標題化合物 Ac-Leu-Nle-CH2F（２．０ｇ，６．６ｍ
ｍｏｌｅ）を得た。
ミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Ac-Leu-
Nle-CH2Fと略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−アセチルロイシルノルロイシ
ン（３．１ｇ）、無水フルオロ酢酸（３．８ｇ）および
４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）をＤＭＦ（２
ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（３ｍｌ）を
加えて、３０分、５０℃で攪拌した。反応終了後、溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて溶
解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量６０％
で、標題化合物 Ac-Leu-Nle-CH2F（２．０ｇ，６．６ｍ
ｍｏｌｅ）を得た。
【００３０】実施例３：３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルロイシルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−
２−ヘキサノン（以下 Z-Leu-Leu-CH2F と略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニルロ
イシルロイシン（１．５ｇ）、無水フルオロ酢酸（１．
１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）
をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン
（１．１ｍｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、収量５０％で、標題化合物 Z-Leu-Leu-CH2F （０．
７８ｇ，２．０ ｍｍｏｌｅ）を得た。
ボニルロイシルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−
２−ヘキサノン（以下 Z-Leu-Leu-CH2F と略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニルロ
イシルロイシン（１．５ｇ）、無水フルオロ酢酸（１．
１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）
をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン
（１．１ｍｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌した。
反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２００
ｍｌ）を加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製し
て、収量５０％で、標題化合物 Z-Leu-Leu-CH2F （０．
７８ｇ，２．０ ｍｍｏｌｅ）を得た。
【００３１】実施例４：３−（Ｎ−アセチルロイシルア
ミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノン
（以下 Ac-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−アセチルロイシルロイシン
（１．４ｇ）、無水フルオロ酢酸（１．４ｇ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）をＤＭＦ（１０
ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１．４ｍ
ｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量
２２％で、標題化合物 Ac-Leu-Leu-CH2F（０．３２ｇ，
１．１ｍｍｏｌｅ）を得た。
ミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノン
（以下 Ac-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 公知の方法で得られたＮ−アセチルロイシルロイシン
（１．４ｇ）、無水フルオロ酢酸（１．４ｇ）および４
−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）をＤＭＦ（１０
ｍｌ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１．４ｍ
ｌ）を加えて、３０分、５０℃で攪拌した。反応終了
後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加えて溶解し、１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量
２２％で、標題化合物 Ac-Leu-Leu-CH2F（０．３２ｇ，
１．１ｍｍｏｌｅ）を得た。
【００３２】実施例５：３−（Ｎ−オクタノイルロイシ
ルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノ
ン（以下 Octanoyl-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 実施例３で得られた Z-Leu-Leu-CH2F （０．３９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（５ｍｌ）に溶解し、室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷水
下にトリメチルアミン（０．２３ｇ）、オクタノイルク
ロライド（０．２ｇ）を加えて溶解し、１０％クエン酸
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の
順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、収量５２％で、標題化合物 Octanoy
l-Leu-Leu-CH2F（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌｅ）を
得た。
ルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノ
ン（以下 Octanoyl-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 実施例３で得られた Z-Leu-Leu-CH2F （０．３９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（５ｍｌ）に溶解し、室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷水
下にトリメチルアミン（０．２３ｇ）、オクタノイルク
ロライド（０．２ｇ）を加えて溶解し、１０％クエン酸
水溶液、５％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水の
順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラ
フィーで精製して、収量５２％で、標題化合物 Octanoy
l-Leu-Leu-CH2F（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌｅ）を
得た。
【００３３】実施例６：３−（Ｎ−オクタノイルロイシ
ルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Oct
anoyl-Leu-Nle-CH2Fと略記）の製造 実施例１で得られた Z-Leu-Nle-CH2F （０．２９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（４．５ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
し、氷水下にトリメチルアミン（０．２０ｇ）、オクタ
ノイルクロライド（０．１２ｇ）を加えて溶解し、１０
％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム、次いで飽
和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル中圧カラム
クロマトグラフィーで精製して、収量４２％で、標題化
合物 Octanoyl-Leu-Nle-CH2F（１２０ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌｅ）を得た。
ルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Oct
anoyl-Leu-Nle-CH2Fと略記）の製造 実施例１で得られた Z-Leu-Nle-CH2F （０．２９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（４．５ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
し、氷水下にトリメチルアミン（０．２０ｇ）、オクタ
ノイルクロライド（０．１２ｇ）を加えて溶解し、１０
％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム、次いで飽
和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル中圧カラム
クロマトグラフィーで精製して、収量４２％で、標題化
合物 Octanoyl-Leu-Nle-CH2F（１２０ｍｇ，０．３１ｍ
ｍｏｌｅ）を得た。
【００３４】これらの化合物の物性値を第１表に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】
【００３７】実施例７：ＰＴＨｒｐ（１−３４）により
惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明の
予防および治療剤の効果（経口投与）ウィスター系ラッ
ト（５週齢、雄、９０〜１１０ｇ、一群５匹）に、表１
に記載された化合物を４０mg／kg体重の用量で経口投与
し、４時間後にＰＴＨｒｐ（１−３４）を５ナノモル／
kg静脈内投与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間
後に採血し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフ
タレインコンプレキソン法で測定した。
惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明の
予防および治療剤の効果（経口投与）ウィスター系ラッ
ト（５週齢、雄、９０〜１１０ｇ、一群５匹）に、表１
に記載された化合物を４０mg／kg体重の用量で経口投与
し、４時間後にＰＴＨｒｐ（１−３４）を５ナノモル／
kg静脈内投与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間
後に採血し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフ
タレインコンプレキソン法で測定した。
【００３８】なお、参考として特開昭６３−２８４１２
７号公報に記載のＬ−トランス−エポキシスクシニル−
Ｌ−ロイシンアミド（ｅ−グアニド）−ブタン（Ｅ−６
４）および特公平４−１７３７号公報に記載の Z-Phe-A
la-CH2F を同様に評価した。
７号公報に記載のＬ−トランス−エポキシスクシニル−
Ｌ−ロイシンアミド（ｅ−グアニド）−ブタン（Ｅ−６
４）および特公平４−１７３７号公報に記載の Z-Phe-A
la-CH2F を同様に評価した。
【００３９】その結果は第２表に示す通りであり、本発
明の化合物およびＥ−６４は、血中カルシウム濃度の上
昇を有意に抑制したが、 Z-Phe-Ala-CH2F は、この評価
系では活性を示さなかった。
明の化合物およびＥ−６４は、血中カルシウム濃度の上
昇を有意に抑制したが、 Z-Phe-Ala-CH2F は、この評価
系では活性を示さなかった。
【００４０】 第２表：高カルシウム血症に対する効果（経口投与） ─────────────────────────────────── 群 化合物 PTH-rp 処理 Ｃａ濃度±標準誤差 (mg/dl)1) ─────────────────────────────────── １ なし あり １１．８７±０．１４ ２ なし なし １１．４２±０．１４ ３ Z-Leu-Nle-CH2F2) あり １１．０９±０．１４＊＊ ４ Ac-Leu-Nle-CH2F2) あり １０．４９±０．０９＊＊ ５ Z-Phe-Ala-CH2F3) あり １２．０２±０．２０ ６ Ｅ−６４4) あり １１．０９±０．１４＊＊ ─────────────────────────────────── １）血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 (ｎ＝５） ２）本発明化合物 ３）特公平４−１７３７号公報に記載の化合物 ４）特開昭６３−２８４１２７号公報に記載の化合物 ＊＊：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第１群の血中カルシウム濃
度
度
【００４１】実施例８：ＰＴＨｒｐ（１−３４）により
惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明の
予防および治療剤の効果（皮下投与） 実施例７と同様に、ウィスター系ラット（５週齢、雄、
９０〜１１０ｇ、一群５匹）に、表１に記載された化合
物を４０mg／kg体重の用量で背部皮下に投与し、２時間
後にＰＴＨｒｐ（１−３４）を５ナノモル／kg静脈内投
与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間後に採血
し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフタレイン
コンプレキソン法で測定した。その結果を第３表に示
す。
惹起されたラットの高カルシウム血症に対する本発明の
予防および治療剤の効果（皮下投与） 実施例７と同様に、ウィスター系ラット（５週齢、雄、
９０〜１１０ｇ、一群５匹）に、表１に記載された化合
物を４０mg／kg体重の用量で背部皮下に投与し、２時間
後にＰＴＨｒｐ（１−３４）を５ナノモル／kg静脈内投
与した。ＰＴＨｒｐ（１−３４）投与１時間後に採血
し、血中カルシウム濃度をオクトクレゾールフタレイン
コンプレキソン法で測定した。その結果を第３表に示
す。
【００４２】 第３表：高カルシウム血症に対する効果（皮下投与） ─────────────────────────────────── 群 化合物 PTH-rp 処理 Ｃａ濃度±標準誤差 (mg/dl)1) ─────────────────────────────────── １ なし あり １１．２８±０．０８ ２ なし なし １０．６８±０．０９ ３ Ac-Leu-Nle-CH2F2) あり １０．１３±０．１１＊＊ ４ Ｅ−６４3) あり １０．２０±０．０９＊＊ ─────────────────────────────────── １）血中カルシウム濃度平均値±標準誤差 (ｎ＝５） ２）本発明化合物 ３）特開昭６３−２８４１２７号公報に記載の化合物 ＊＊：Ｐ＜０．０１ ｖｓ 第１群の血中カルシウム濃
度
度
【００４３】第２表および第３表に示す通り、本発明の
化合物は、経口投与または皮下投与のいずれにおいて
も、血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制した。この
結果は本発明の化合物が悪性体液性高カルシウム血症を
予防または抑制しうることを強く示唆し、本発明の化合
物は骨疾患の予防または治療剤として有用であることが
明らかになった。
化合物は、経口投与または皮下投与のいずれにおいて
も、血中カルシウム濃度の上昇を有意に抑制した。この
結果は本発明の化合物が悪性体液性高カルシウム血症を
予防または抑制しうることを強く示唆し、本発明の化合
物は骨疾患の予防または治療剤として有用であることが
明らかになった。
【００４４】 上記各成分を混合し、この混合物を単発式打錠機にて打
錠して、１錠中２００mgの実施例２の化合物を含有す
る、直径９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。
錠して、１錠中２００mgの実施例２の化合物を含有す
る、直径９mm、重量２５０mgの錠剤を製造した。
【００４５】 上記各成分をよく混合し、混合物を圧縮成型した後、粉
砕、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの良好な１０
％顆粒剤を得た。
砕、整粒し、篩別して２０〜５０メッシュの良好な１０
％顆粒剤を得た。
【００４６】 上記各成分を擂潰機でよく混和した後、１号ハードゼラ
チンカプセルに２５０mgづつ充填し、１カプセル中１０
０mgの実施例２の化合物を含有するカプセル剤を得た。
チンカプセルに２５０mgづつ充填し、１カプセル中１０
０mgの実施例２の化合物を含有するカプセル剤を得た。
【００４７】実施例１２：直腸坐剤の製造 ウイテップゾールＨ−１５（ダイナミットノーベル社
製）を加温融解し、これに実施例２の化合物を濃度１
２．５mg／mlになるように加えて、均一に混和し、次い
でこれを直腸坐剤用金型に２mlずつ注入し、冷却して、
１剤中２５mgの実施例２の化合物を含有する直腸坐剤を
得た。
製）を加温融解し、これに実施例２の化合物を濃度１
２．５mg／mlになるように加えて、均一に混和し、次い
でこれを直腸坐剤用金型に２mlずつ注入し、冷却して、
１剤中２５mgの実施例２の化合物を含有する直腸坐剤を
得た。
【００４８】
【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
に係る式（Ｉ）のジプペチド誘導体は、悪性体液性高カ
ルシウム血症を予防または抑制しうることが確認され、
骨疾患の予防または治療剤として有用である。
に係る式（Ｉ）のジプペチド誘導体は、悪性体液性高カ
ルシウム血症を予防または抑制しうることが確認され、
骨疾患の予防または治療剤として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年６月２３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】実施例５：３−（Ｎ−オクタノイルロイシ
ルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノ
ン（以下 Octanoyl-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 実施例３で得られた Z-Leu-Leu-CH2F （０．３９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（５ｍｌ）に溶解し、室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷水
下にトリエチルアミン（０．２３ｇ）、オクタノイルク
ロライド（０．２ｇ）を加え、室温で一晩反応させた
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量５２％
で、標題化合物 Octanoyl-Leu-Leu-CH2F（２００ｍｇ，
０．５２ｍｍｏｌｅ）を得た。
ルアミド）−１−フルオロ−５−メチル−２−ヘキサノ
ン（以下 Octanoyl-Leu-Leu-CH2Fと略記）の製造 実施例３で得られた Z-Leu-Leu-CH2F （０．３９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（５ｍｌ）に溶解し、室
温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、氷水
下にトリエチルアミン（０．２３ｇ）、オクタノイルク
ロライド（０．２ｇ）を加え、室温で一晩反応させた
後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量５２％
で、標題化合物 Octanoyl-Leu-Leu-CH2F（２００ｍｇ，
０．５２ｍｍｏｌｅ）を得た。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】実施例６：３−（Ｎ−オクタノイルロイシ
ルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Oct
anoyl-Leu-Nle-CH2Fと略記）の製造 実施例１で得られた Z-Leu-Nle-CH2F （０．２９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（４．５ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
し、氷水下にトリエチルアミン（０．２０ｇ）、オクタ
ノイルクロライド（０．１２ｇ）を加え、室温で一晩反
応させた後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量
４２％で、標題化合物 Octanoyl-Leu-Nle-CH2F（１２０
ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌｅ）を得た。
ルアミド）−１−フルオロ−２−ヘプタノン（以下 Oct
anoyl-Leu-Nle-CH2Fと略記）の製造 実施例１で得られた Z-Leu-Nle-CH2F （０．２９ｇ）を
無水臭化水素を２５％含む酢酸（４．５ｍｌ）に溶解
し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し
て得られた残渣を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解
し、氷水下にトリエチルアミン（０．２０ｇ）、オクタ
ノイルクロライド（０．１２ｇ）を加え、室温で一晩反
応させた後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を１０％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム、次いで飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲル中圧カラムクロマトグラフィーで精製して、収量
４２％で、標題化合物 Octanoyl-Leu-Nle-CH2F（１２０
ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌｅ）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 木曽 良信 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 林 靖浩 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： Ｒ1 ＮＨ−ＣＨ（Ｒ2 ）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3 ）−ＣＯＣＨ2 Ｆ…（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 は炭素数２〜８の脂肪族アシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ2 およびＲ3 はそ
れぞれ独立に水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
岐のアルキル基を示す）で表されるジペプチド誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ2 がイソブチル基であり、Ｒ3 がｎ−
ブチル基である請求項１記載のジペプチド誘導体。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
骨疾患の予防または治療剤。 - 【請求項４】 骨疾患が、悪性高カルシウム血症、骨ぺ
ージェット病または骨粗鬆症である請求項３記載の予防
または治療剤。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP4155115A JPH05345754A (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | ジペプチド誘導体およびそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤 |
| AT93109551T ATE147755T1 (de) | 1992-06-15 | 1993-06-15 | Dipeptidderivate und diese als aktive bestandteile enthaltendes prophylaktisches oder therapeutisches mittel gegen knochenkrankheiten |
| EP93109551A EP0578978B1 (en) | 1992-06-15 | 1993-06-15 | Dipeptide derivative and prophylactic or therapeutic agent for bone diseases containing same as active ingredient |
| DE69307414T DE69307414T2 (de) | 1992-06-15 | 1993-06-15 | Dipeptidderivate und diese als aktive Bestandteile enthaltendes prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Knochenkrankheiten |
| US08/121,461 US5399743A (en) | 1992-06-15 | 1993-09-16 | Dipeptide derivative and prophylactic or therapeutic agent for bone diseases containing same as active ingredient |
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| JP4155115A JPH05345754A (ja) | 1992-06-15 | 1992-06-15 | ジペプチド誘導体およびそれを有効成分とする骨疾患の予防または治療剤 |
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| EP0300966B1 (de) * | 1987-07-23 | 1992-10-14 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur selektiven N-Acylierung von Amino-hydroxamsäurederivaten und darin verwendete Ausgangsstoffe |
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| US5227401A (en) * | 1991-10-29 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
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- 1992-06-15 JP JP4155115A patent/JPH05345754A/ja active Pending
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1993
- 1993-06-15 AT AT93109551T patent/ATE147755T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 DE DE69307414T patent/DE69307414T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-15 EP EP93109551A patent/EP0578978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 US US08/121,461 patent/US5399743A/en not_active Expired - Fee Related
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| DE69307414T2 (de) | 1997-06-26 |
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| EP0578978A1 (en) | 1994-01-19 |
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