JPH115765A

JPH115765A - ３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法

Info

Publication number: JPH115765A
Application number: JP9158320A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Namekata; 毅行方; Ikuo Ito; 育夫伊藤; Yoshikatsu Kusunoki; 善勝楠; Keiichi Yokota; 圭一横田
Original assignee: Sumikin Chemical Co Ltd
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 1997-06-16
Filing date: 1997-06-16
Publication date: 1999-01-12

Abstract

(57)【要約】【課題】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸をアセ
チル化して、３−アセトキシ−２−メチル安息香酸を製
造する方法において、酸無水物の副生を抑制し、高収率
で製品が得られる方法の提供。【解決手段】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
を、不活性溶媒中でピリジン類を触媒とし、３−ヒドロ
キシ−２−メチル安息香酸１モルに対して１．０〜１．
５モルの無水酢酸により、５０〜１００℃の温度でアセ
チル化して３−アセトキシ−２−メチル安息香酸を製造
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アセトキシ−
２−メチル安息香酸の製造方法に関する。更に詳しく
は、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を原料とし、
副反応を抑制して、３−アセトキシ−２−メチル安息香
酸を収率よく製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アセトキシ−２−メチル安息香酸
（以下ＡＭＢＡという）は、米国特許５４８４９２６に
記載されているように、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤等の医薬品の中間体として有用な化合物である。ＡＭ
ＢＡの製造法として、３−ヒドロキシ−２−メチル安息
香酸（以下ＨＭＢＡという）を原料とし、硫酸を触媒と
して、無水酢酸でアセチル化する方法が知られている
（米国特許５４８４９２６実施例８１）。この方法は収
率が３１％と低く、ＡＭＢＡを安価に製造することは困
難である。

【０００３】一方、ＡＭＢＡの異性体についても、対応
するヒドロキシメチル安息香酸を種々のアセチル化剤で
アセチル化する事により、アセトキシメチル安息香酸が
得られることが知られている。例えば、２−アセトキシ
−３−メチル安息香酸は対応する２−ヒドロキシ−３−
メチル安息香酸を、ベンゼン溶媒中で塩化アセチルで処理することによっ
て製造する方法（ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．，Ｂ３７，１
６２３（１９８１））、無水酢酸と濃硫酸で処理することにより製造する方法
（収率７５％、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４，１２２
１（１９５３））等がある。

【０００４】又、２−アセトキシ−６−メチル安息香酸
は、対応する２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸を、無水酢酸とピリジンで処理する方法（薬学雑誌，９
１，２５７（１９７１）・・・収率７４％）、無水酢酸と濃硫酸で処理する方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，１８，１６７９（１９５３）・・・収率８１
％）。が知られている。

【０００５】又、２−アセトキシ−４−メチル安息香酸
は、対応する２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を、
無水酢酸とピリジンで処理することにより収率６１．８
％で得られる（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｌｌｏｉｄ
ａｎｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏ
ｌ．８３，１４６（１９８１））。

【０００６】上記の各方法のうち、無水酢酸とピリジン
で処理する方法では、比較的高収率でアセトキシ−２−
メチル安息香酸が得られているが、これらの方法を本発
明の目的とするＡＭＢＡを得るため、ＨＭＢＡを原料と
する反応に適用しても副反応が起こりやすく、目的物Ａ
ＭＢＡの収率は極めて低い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ピリジ
ン触媒を用い、無水酢酸によりアセチル化する方法をＨ
ＭＢＡにそのまま適用できない原因について検討した。
その結果、アセトキシ−メチル安息香酸はその２分子が
脱水縮合した無水物を生成しやすいが、無水物の生成は
異性体の種類により異なり、特にカルボキシル基の近傍
の置換基の大きさ等により大きく影響を受け、ＡＭＢＡ
は他の異性体と異なり、アセチル化反応中に容易に酸無
水物を形成することが判明した。

【０００８】従って、前記従来技術を単にＨＭＢＡに適
用したのでは、酸無水物の生成が顕著で、目的とするＡ
ＭＢＡを収率よく製造することは困難であり、他の異性
体の場合よりも反応条件を厳密にコントロールしなけれ
ばならないことを知った。そこで本発明者らは、この問
題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ＨＭＢＡに対
して特定量の無水酢酸を用いて、特定の温度範囲でアセ
チル化することにより、酸無水物の生成反応を抑制し、
ＡＭＢＡが収率よく得られることを見出し本発明に到達
した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は３−ヒド
ロキシ−２−メチル安息香酸を、不活性溶媒中でピリジ
ン類を触媒とし、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
１モルに対して１．０〜１．５モルの無水酢酸により、
５０〜１００℃の温度でアセチル化することを特徴とす
る３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法であ
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明においては、出発原料とし
て使用するＨＭＢＡは、３−ニトロ−ο−トルイル酸の
還元−ジアゾ化・加水分解、７−アミノ−１，５−ナフ
タレンジスルホン酸のアルカリ分解等によって製造する
ことが出来る。ただし、本発明で用いるＨＭＢＡは、前
記の製造法で得られたものに限定されるものではなく、
何れの製造法によって得られたものであっても使用でき
る。

【００１１】本発明において使用する不活性溶媒とは、
反応に不活性な溶媒であれば何れも使用出来る。かかる
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素、クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化
水素、酢酸エチル等の低級脂肪族カルボン酸エステル及
びこれらの混合物である。好ましくは、トルエン、酢酸
エチルである。

【００１２】溶媒の使用量は、アセチル化反応終了後生
成したＡＭＢＡがハンドリング出来ればよく特に制限は
ないが、通常原料であるＨＭＢＡに対して１〜５０重量
倍使用する。

【００１３】本発明で触媒として使用するピリジン類の
使用量は、原料であるＨＭＢＡ１モルに対して、０．０
５〜０．５モル、好ましくは０．１〜０．３モルの範囲
である。使用量はこの範囲より多くとも反応成績に影響
しないが必要以上の使用は経済的でない。又、この範囲
より少ない場合は反応時間が長時間必要となり、好まし
くない。

【００１４】ピリジン類とは、ピリジン、ピコリン、ル
チジン等のアルキルピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリ
ジン、及びキノリン、イソキノリン、キナルジン等のベ
ンゾピリジン類であり、好ましくはピリジンである。

【００１５】本発明においては、アセチル化剤として使
用する無水酢酸の使用量が重要であり、原料であるＨＭ
ＢＡ１モルに対して１．０〜１．５モル、好ましくは
１．０〜１．３モルの範囲とする。使用量がこの範囲よ
り多いと酸無水物の生成が多くなり、ＡＭＢＡの選択性
が低下するため好ましくない。又、この範囲より少ない
場合は反応が完結せず目的物の収率が低下する。

【００１６】本発明においては反応温度もまた重要であ
り、５０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃とす
る。反応温度が上記範囲より高くなると酸無水物の生成
が多くなり、目的物の選択性が著しく低下するため好ま
しくない。又、この範囲より低い場合は反応時間が長時
間となり、工業的でない。

【００１７】反応時間は、一般的に０．５時間〜３．０
時間、好ましくは１時間である。この範囲より長時間で
も反応成績に影響しないが、工業的に不利である。又、
この範囲より短時間では反応が充分進行せず、収率が低
下する。

【００１８】アセチル化反応終了後、アセチル化反応液
を冷却し固液分離すれば反応生成物としてＡＭＢＡが得
られる。これはさらに有機溶媒で洗浄すれば容易に純度
を向上させることも可能である。

【００１９】

【実施例】以下、実施例で本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
尚、生成物は液体クロマトグラフィーで分析した。

【００２０】［実施例１］攪拌機及び還流冷却器、温度
計を備えた０．１Ｌガラス製反応器に原料ＨＭＢＡ（純
度７７．４％）４．２１ｇ及び不活性溶媒としてトルエ
ン１５ｍＬ（１３．５ｇ）、ピリジン０．４５ｇ、無水
酢酸２．４７ｇ（対ＨＭＢＡモル比１．１）を仕込み、
攪拌して温度を９０℃に昇温した。９０℃で１時間反応
した後、反応生成物を室温まで冷却し、吸引濾過して得
た粗結晶を少量のトルエンで洗浄したのち乾燥してＡＭ
ＢＡを得た。これを粗結晶を濾別した反応母液及びトル
エン洗浄液中に含まれるＡＭＢＡと合わせると、原料Ｈ
ＭＢＡ基準で転化率１００モル％、ＡＭＢＡ収率９７モ
ル％、酸無水物の副生は１モル％であった。結果を他の
実施例、比較例の結果とともに表１に示す。

【００２１】［実施例２］実施例１において、反応温度
を６０℃とした以外は実施例１と同様に反応を行い、Ａ
ＭＢＡを得た。その結果、原料ＨＭＢＡ基準で転化率１
００モル％、ＡＭＢＡ収率９５モル％、酸無水物の副生
は０．５モル％であった。

【００２２】［実施例３］実施例１において反応溶媒を
酢酸エチルに変え、反応温度を６０℃とした以外は実施
例１と同様に反応を行い、ＡＭＢＡを得た。その結果、
原料ＨＭＢＡ基準で転化率１００モル％、ＡＭＢＡ収率
９４モル％、酸無水物の副生は０．５モル％であった。

【００２３】［比較例１］原料ＨＭＢＡを２．０ｇ、ピ
リジン６．５ｇ、無水酢酸３．６ｇ（対ＨＭＢＡモル比
３．５）仕込み、２５℃で１２時間反応を行い、ＡＭＢ
Ａを得た。反応液を分析した結果、原料ＨＭＢＡ基準
で、転化率１００モル％、ＡＭＢＡ収率は従来技術の２
−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸を反応した場合の反
応収率と同様、７４モル％の値を示したが、酸無水物の
副生は１５モル％であった。

【００２４】［比較例２］５０ｍｌの反応容器に原料Ｈ
ＭＢＡを２．０ｇ、ピリジン０．２９ｇ、無水酢酸４．
３ｇ（対ＨＭＢＡモル比４．１）を仕込み、１３０℃で
１時間反応を行った。反応液を分析した結果、原料ＨＭ
ＢＡ基準で、転化率１００モル％、ＡＭＢＡ収率７５モ
ル％であったが、酸無水物の副生は１５モル％であっ
た。

【００２５】［比較例３］実施例１において、ピリジン
を仕込まず、反応時間を７時間とした以外は実施例１と
同様に反応を行った。その結果、ＡＭＢＡの収率は、原
料ＨＭＢＡ基準で転化率８５モル％、ＡＭＢＡ収率８０
モル％、酸無水物の副生は４モル％であった。

【００２６】［比較例４］実施例１において、ピリジン
を仕込まず、溶媒を酢酸に変え、反応時間を７時間とし
た以外は実施例１と同様に反応を行った。その結果、原
料ＨＭＢＡ基準で転化率８４モル％、ＡＭＢＡ収率７９
モル％、酸無水物の副生は５モル％であった。

【００２７】［比較例５］比較例４において反応温度を
１２５℃とし、反応時間を３．５時間とした以外は比較
例４と同様に反応を行った。その結果、原料ＨＭＢＡ基
準で転化率１００モル％、ＡＭＢＡ収率８９モル％であ
ったが、酸無水物の副生は１０モル％であった。

【００２８】［比較例６］実施例１と同様の反応器に純
度９９．９％のＨＭＢＡ１０ｇ及び塩化アセチル５．２
ｇ、ピリジン５．８ｇ、ジイソプロピルエーテル３０ｍ
ｌ（２１．７ｇ）を仕込み、反応温度２２℃で６．５時
間、実施例１と同様に反応した。その結果、原料ＨＭ
ＢＡ基準で転化率８９モル％、ＡＭＢＡ収率４０モル
％、酸無水物の副生は３６モル％であった。

【００２９】［比較例７］ピリジンを使用せず、溶媒を
トルエンに変え、反応温度８７℃、反応時間７時間とし
た以外は比較例６と同様に反応を行った。その結果、酸
無水物の副生は１モル％であったが、原料ＨＭＢＡ基準
で転化率４３モル％、ＡＭＢＡ収率３７モル％であっ
た。

【００３０】［比較例８］実施例１において、反応温度
を１１０℃とした以外は実施例１と同様に反応を行い、
ＡＭＢＡを得た。その結果、原料ＨＭＢＡ基準で転化率
１００モル％、ＡＭＢＡ収率８８モル％であったが酸無
水物の副生は８モル％であった。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【発明の効果】本発明方法は、ＨＭＢＡに対する無水酢
酸の添加量及び反応温度を特定の範囲にコントロールし
てアセチル化することにより、酸無水物の生成反応を抑
制し、ＡＭＢＡが収率よく得られ、ＡＭＢＡの工業的製
造法として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横田圭一茨城県鹿嶋市大字光３番地住金化工株式会社開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸
を、不活性溶媒中でピリジン類を触媒とし、３−ヒドロ
キシ−２−メチル安息香酸１モルに対して１．０〜１．
５モルの無水酢酸により、５０〜１００℃の温度でアセ
チル化することを特徴とする３−アセトキシ−２−メチ
ル安息香酸の製造方法。