JPH1160563A

JPH1160563A - ジヒドロフェナジン誘導体

Info

Publication number: JPH1160563A
Application number: JP21780597A
Authority: JP
Inventors: Mikio Kikuchi; 幹雄菊地; Hisashi Miyamoto; 寿宮本; Motohiro Itotani; 元宏糸谷; Makoto Matsumoto; 真松本
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-08-12
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 1999-03-02

Abstract

(57)【要約】【課題】結核菌および非定型抗酸菌に対して優れた抗
菌活性を有する新規化合物を提供することである。【解決手段】一般式(1) ：【化１】〔式中、Ｒ¹はアルキル基、シクロアルキル基またはジ
低級アルキル基を示す。Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。Ｘ¹
およびＸ²は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
またはトリフルオロメチル基を示す。Ｒ²およびＲ³は
水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル
基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
または低級アルコキシ低級アルキル基を示し、前記アミ
ノ低級アルキル基は低級アルキル基を有していてもよ
い。またＲ²とＲ³とは互いに結合して他のヘテロ原子
を介しまたは介さずに置換基として低級アルキル基を有
することのある５員または６員環の飽和複素環式基を形
成してもよい。〕で表されるジヒドロフェナジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、結核菌並びに非定
型抗酸菌に対して抗菌活性を有するジヒドロフェナジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】結核菌（M.tuberculosis）、非定型抗酸
菌（M.kansasii、 M.avium、 M.fortuitum、M.chelonea
など）は主に吸入により肺内に感染し、そこで病変を形
成する。その結果、発熱、悪寒、夜間発汗、体重減少な
どの症状を伴う肺結核を引き起こすことが知られてい
る。さらに、前記結核菌および非定型抗酸菌はマクロフ
ァージに貪食され、肺のリンパ球を介して血流に入り、
リンパ節、軟部組織、関節、骨など様々な部位に感染病
巣を形成し、リンパ節炎、皮下膿瘍、血尿、髄膜炎、骨
髄炎、心膜炎、腹膜炎などの結核類似の疾患も引き起こ
す。

【０００３】従来より、結核菌および非定型抗酸菌に対
して抗菌作用を示す化合物としてジヒドロフェナジン誘
導体があげられる。かかるジヒドロフェナジン誘導体と
しては、(i) ヴィー・シー・バリーら（V. C. Barry et
al.），ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー
（J. Chem. Soc. ），４４９５，（１９５８）、(ii)英
国特許１，２３３，３７５号明細書、(iii) 特公昭４６
−９２４８号公報などに開示されている。しかし、上記
開示のジヒドロフェナジン誘導体は、結核菌および非定
型抗酸菌に対する抗菌効果が不十分であった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】特願平８−１２５９７
５号には、結核菌および非定型抗酸菌に対して上記開示
のジヒドロフェナジン誘導体よりも優れた抗菌活性を示
すジヒドロフェナジン誘導体が開示されている。前記ジ
ヒドロフェナジン誘導体は、薬効の持続時間、安定性、
吸収排泄性などの特性にも優れており、結核菌および非
定型抗酸菌などに起因する結核症や結核類似の疾患など
の治療剤として期待されるものである。

【０００５】そこで、本発明の目的は、結核菌および非
定型抗酸菌に対して、より優れた抗菌活性を有する新規
な化合物を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
(1) で表される文献未記載の新規なジヒドロフェナジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩を提供するもの
である。

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹は炭素数が１〜１０のアルキ
ル基、シクロアルキル基またはジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基を示す。Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す。Ｘ¹
およびＸ²は同一または異なって水素原子、低級アルキ
ル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示
す。Ｒ²およびＲ³は同一または異なって水素原子、炭
素数が１〜１０のアルキル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基、アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示し、前記
アミノ低級アルキル基は置換基として低級アルキル基を
有していてもよい。また、Ｒ²およびＲ³は互いに結合
して他のヘテロ原子を介しまたは介さずに置換基として
低級アルキル基を有することのある５員環または６員環
の飽和複素環式基を形成してもよい。ｎは１〜３を示
す。〕本発明におけるジヒドロフェナジン誘導体(1) は、結核
菌および非定型抗酸菌に対して優れた抗菌活性および殺
菌活性を示す。

【０００９】従って、前記ジヒドロフェナジン誘導体
(1) を含有した薬剤は、結核菌または非定型抗酸菌によ
る結核症、あるいはリンパ節炎、皮下膿瘍、血尿、髄膜
炎、骨髄炎、心膜炎、腹膜炎などの結核類似の疾患に対
しても有効である。また、前記ジヒドロフェナジン誘導
体(1) を含有した薬剤は、特願平８−１２５９７５号公
報に開示されているジヒドロフェナジン誘導体と同様
に、生体内への吸収性が良好であり、薬効の持続時間が
長いという特性のほか、脂肪組織への色素沈着、光過敏
症、肝毒性、腎毒症などの副作用が少ないという特性を
有しており、他の抗結核剤の耐性菌に対しても優れた効
果を示す。さらに、安定性が高く、吸収排泄性にも優れ
ており、感染治療効果が高い、肺組織への移行性が良好
であるなどの特徴も有している。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明における前記一般式(1) に
おいて示される各基をより具体的に説明すると次のとお
りである。低級アルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等の炭素数が１〜６のアルキル基
があげられる。

【００１１】炭素数が１〜１０のアルキル基としては、
前記低級アルキル基に加えて、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシルなどのアルキル基があげられる。シクロア
ルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの炭素数が
３〜８のシクロアルキル基があげられる。

【００１２】ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基とし
ては、例えばジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジブチルアミノメチル、ジヘキシルアミノメチ
ル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジ
ブチルアミノエチル、ジヘキシルアミノエチル、ジメチ
ルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、ジブチル
アミノプロピル、ジヘキシルアミノプロピル、ジメチル
アミノブチル、ジエチルアミノブチル、ジブチルアミノ
ブチル、ジヘキシルアミノブチル、ジメチルアミノヘキ
シル、ジエチルアミノヘキシル、ジブチルアミノヘキシ
ル、ジヘキシルアミノヘキシルなどの、アルキル部分の
炭素数が１〜６であるジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基があげられる。

【００１３】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。低級アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数が１〜６のアルコ
キシ基があげられる。

【００１４】置換基として低級アルキル基を有すること
のある５員環または６員環の飽和複素環式基としては、
例えばピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリ
ニル、ピペラジニル、２−メチルピペリジノ、３−メチ
ルピペリジノ、２−メチルモルホリノ、３−エチルモル
ホリノ、２，３−ジメチルモルホリノ、２−ジヘキシル
モルホリノ、２−メチルピペリジノ、２，３−ジメチル
ピペリジノ、２−エチルピペリジノ、２，３−ジメチル
ピペラジノ、２，５−ジブチルピペリジノ、２−ヘキシ
ルピペリジノ、２−メチルピロリジノ、２，３−ジメチ
ルピロリジノ、２−ブチルピロリジノ、３−ブチルピロ
リジノ、３−ヘキシルピロリジノ、２−メチルピペラジ
ニル、３−ブチルピペラジニル、２，３−ジメチルピペ
ラジニル、２−ヘキシルピペラジニル、４−メチルピペ
ラジニル、４−ブチルピペラジニル、４−ヘキシルピペ
ラジニルなどの、炭素数が１〜６の低級アルキルを有す
ることのある複素環式基があげられる。

【００１５】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキペンチル、６−
ヒドロキシヘキシルなどの、アルキル部分の炭素数が１
〜６のヒドロキシ低級アルキル基があげられる。

【００１６】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシブチ
ル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、プロポキシエ
チル、イソプロポキシメチル、メトキシプロピル、ブト
キシエチル、ｔ−ブトキシヘキシル、ペンチルオキシプ
ロピル、ヘキシルオキシメチルなどの、アルコキシ部分
およびアルキル部分の炭素数がいずれも１〜６である低
級アルコキシ低級アルキル基があげられる。

【００１７】低級アルキル基を有することのあるアミノ
低級アルキル基としては、例えばアミノメチル、アミノ
エチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノヘキシ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ブチル
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノ
メチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルアミノブチル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキ
シルアミノブチル、ジブチルアミノメチル、メチルアミ
ノエチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノエチ
ル、ブチルアミノエチル、ヘキシルアミノエチル、メチ
ルアミノプロピル、エチルアミノプロピル、ブチルアミ
ノプロピル、ヘキシルアミノプロピル、メチルアミノブ
チル、エチルアミノブチル、ブチルアミノブチル、ヘキ
シルアミノブチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルア
ミノブチル、ジブチルアミノブチル、ジヘキシルアミノ
ブチル、メチルアミノヘキシル、エチルアミノヘキシ
ル、プロピルアミノヘキシル、ブチルアミノヘキシル、
ジブチルアミノヘキシル、ペンチルアミノヘキシル、ヘ
キシルアミノヘキシルなどの、炭素数が１〜６のアルキ
ル基を１〜２個有することのある、アルキル部分の炭素
数が１〜６であるアミノ低級アルキル基があげられる。

【００１８】次に、本発明におけるジヒドロフェナジン
誘導体(1) の製造方法を説明する。反応式(I−A)

【００１９】

【化３】

【００２０】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｘ¹〜Ｘ²およびｎ
は前記と同じである。Ｙは炭素数が０〜２の低級アルキ
レン基を示す。）この反応は、化合物(2-a) を適当な溶媒中にて還元する
ことにより、本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) を
得るものである。上記溶媒としては、反応に影響を及ぼ
さないものであればよく、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素などがあげ
られる。

【００２１】還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素
化ジイソブチルアルミニウムなどがあげられる。還元剤
の使用割合は、化合物(2-a) に対して４〜１０倍モル
量、好ましくは４〜５倍モル量であるのが適当である。
反応は、通常０〜７０℃、好ましくは２０〜７０℃で行
われ、１〜１６時間程度で終了する。反応式(I−B)

【００２２】

【化４】

【００２３】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｘ¹〜Ｘ²、Ｙおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、酸存在下、化合物(2-b) を適当な溶媒中に
てアミン(3) と反応させイミンを得、ついで還元するこ
とにより本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) を得る
ものである。上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類
などがあげられる。

【００２４】酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、
酢酸などがあげられる。還元剤としては、例えば水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ン化水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどがあげられる。

【００２５】化合物(2-b) に対する酸の使用割合は、１
〜４倍モル量、好ましくは２倍モル量であるのが適当で
ある。化合物(2-b) に対する還元剤の使用割合は、１〜
４倍モル量、好ましくは２倍モル量であるのが適当であ
る。化合物(2-b) に対するアミン(3) の使用割合は、少
なくとも等モル量、好ましくは２〜１５０倍モル量とす
るのがよい。

【００２６】反応は、通常２０〜７０℃にて行われ、化
合物(2-b) にアミン(3) を加えてから２〜３時間、さら
に還元剤を加えてから３〜１２時間程度で終了する。反応式(I−C)

【００２７】

【化５】

【００２８】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｘ¹〜Ｘ²、Ｙおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、化合物(2-c) を適当な溶媒中にてメタンス
ルホニルクロライドと反応させ、ついで無溶媒または適
当な溶媒中にてアミン(3) と反応させることにより、本
発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) を得るものであ
る。上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさないもので
あればよく、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素などがあげられる。

【００２９】化合物(2-c) に対するメタンスルホニルク
ロライドの使用割合は、２〜４倍モル量、好ましくは３
倍モル量であるのが適当である。また、メタンスルホニ
ルクロライドに代えてｐ−トルエンスルホニルクロライ
ドを用いてもよい。化合物(2-c) に対するアミン(3) の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは２〜６倍
モル量とするのがよい。

【００３０】化合物(2-c) とメタンスルホニルクロライ
ドとの反応は、通常０〜２５℃で行われ、１〜３時間程
度で終了する。また、アミン(3) との反応は、通常２０
〜６０℃で行われ、２〜７時間程度で終了する。反応式(I−D)

【００３１】

【化６】

【００３２】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²、Ｙおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、前記Ｒ²およびＲ³が水素原子である本発
明のジヒドロフェナジン誘導体(1) を得る他の方法であ
る。すなわち、化合物(2-d) を適当な溶媒中で還元する
ことにより、上記ジヒドロフェナジン誘導体(1-a) を得
るものである。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素があげられる。

【００３３】還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、ジボラン、ラネーニッケル、パラジウム炭素な
どがあげられる。化合物(2-d) に対する還元剤の使用割
合は、２〜１０倍モル量、好ましくは６〜７倍モル量で
ある。反応は、通常０〜２５℃で行われ、３〜５時間程
度で終了する。

【００３４】上記反応工程式(I-B) の出発原料である化
合物(2-b) 、および反応工程式(1-C) の出発原料である
(2-c) は、例えば以下に示す反応工程式(II-A)によって
合成される。反応行程式(II-A)：

【００３５】

【化７】

【００３６】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｘ¹、Ｘ²およびＹ
は前記と同じである。）この反応は、カルボン酸誘導体(4-a) を適当な溶媒中で
還元することにより反応工程式(I-C) の出発原料である
前記化合物(2-c) を得、さらにこの化合物(2-c) を酸化
することにより反応工程式(I-b) の出発原料である前記
化合物(2-b) を得るものである。

【００３７】上記溶媒としては、反応に影響を及ぼさな
いものであればよく、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素などがあげられる。還元剤としては、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、ジボラン、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどがあげられる。

【００３８】化合物(4-a) に対する還元剤の使用割合
は、２〜３倍モル量、好ましくは２．２倍モル量である
のが適当である。酸化剤としては、例えば酸化クロム、
酸化鉛、酸化マンガン等の金属酸化物、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などがあげられる。化合物(2-c) に
対する酸化剤の使用割合は、５〜１０倍モル量、好まし
くは７倍モル量であるのが適当である。

【００３９】化合物(4-a) と還元剤との反応は、通常０
〜２５℃で行われ、０．５〜２時間程度で終了する。ま
た、化合物(2-c) と酸化剤との反応は、通常６０〜７０
℃で行われ、４〜８時間程度で終了する。前記反応工程
式(II-A)の出発原料である(4-a) 、反応工程式(I-A) の
出発原料である化合物(2-a) 、および反応工程式(1-D)
の出発原料である化合物(2-d) は、例えば反応工程式(I
I-B)によって合成される。反応行程式(II-B)：

【００４０】

【化８】

【００４１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｘ¹およびＸ²は前
記と同じである。Ｚは基：−Ｙ−ＣＯＮＲ²Ｒ³、基：
−Ｙ−ＣＮまたは基：−Ｙ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅（式中、Ｙ
は前記と同じである。）を示す。〕この反応は、ニトロベンゼン誘導体(5) を酸の存在下で
亜鉛、鉄、スズ、パラジウム等の触媒により還元し、得
られたアニリン誘導体(6) を４，５−ビス（アニリノ）
−ｏ−キノン誘導体(7) と反応させることにより、上記
反応工程式(II-A)、(I-A) または(1-D) の出発原料であ
る化合物(4) を得るものである。

【００４２】使用する溶媒としては、反応に影響を及ぼ
さないものであればよく、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、水などが
あげられる。アニリン誘導体(6) に対する化合物(7) の
使用割合は、０．９〜１倍モル量であるのがよい。

【００４３】化合物(5) と還元剤との反応は、通常１０
〜３０℃で行われ、１〜３時間程度で終了する。また、
アニリン誘導体(6) と化合物(7) との反応は、通常７０
〜１００℃で行われ、２〜２０時間程度で終了する。反応行程式(III) ：

【００４４】

【化９】

【００４５】（式中、Ｘ¹およびＸ²は前記と同じであ
る。）この反応は、ヨウ素酸ナトリウムの存在下、カテコール
(8) にアニリン誘導体(9-a) および(9-b) を適当な溶媒
中で反応させることにより、反応工程式(II-B)で使用し
た前記化合物(7) を得るものである。カテコール(8) に
対するアニリン誘導体(9) の使用割合は、２〜４倍モル
量、好ましくは２〜２．２倍モル量であるのが適当であ
る。

【００４６】カテコール(8) に対するヨウ素酸ナトリウ
ムの使用割合は、１〜２倍モル量、好ましくは１〜１．
１倍モル量であるのが適当である。反応に使用される溶
媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、い
ずれも使用することができ、例えばメタノール、エタノ
ール等の低級アルコールと水との混合溶媒があげられ
る。

【００４７】反応は、通常０〜２５℃で行われ、２〜１
６時間程度で終了する。反応行程式(IV)：

【００４８】

【化１０】

【００４９】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴およびＺは前記と同じ
である。Ｘはハロゲン原子を示す。）この反応は、無溶媒または適当な溶媒中にてモノハロゲ
ノニトロベンゼン誘導体(10)とアミン(11)とを反応させ
ることにより、前記反応工程式(II-B)の出発原料である
化合物(5) を得るものである。その際、アミン(11)の塩
基性を高めるために、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
どを添加してもよい。

【００５０】使用する溶媒としては、反応に影響を及ぼ
さないものであればよく、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素などがあげられる。化合物(10)に対するアミン類(1
1)の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは３〜
１０倍モル量であるのがよい。

【００５１】反応は、通常７０〜１５０℃で行われ、２
〜７時間程度で終了する。反応行程式(V) ：

【００５２】

【化１１】

【００５３】（式中、Ｒ²〜Ｒ⁴、ＹおよびＸは前記と
同じである。）この反応は、モノハロゲノニトロ安息香酸(12)をエタノ
ール中で塩化チオニルと反応させることにより、前記化
合物(10)中の置換基Ｚが基：−Ｙ−ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₃
である化合物(10-a)を得るものである。さらに、モノハ
ロゲノニトロ安息香酸(12)を塩化チオニルにてクロロホ
ルミル基に変換し、ついでアミン(3) と反応させること
により、前記化合物(10)中の置換基Ｚが基：−Ｙ−ＣＯ
ＮＲ²Ｒ³である化合物(10-b)を得るものである。

【００５４】塩化チオニルの使用量は、モノハロゲノニ
トロ安息香酸(12)に対して２〜５倍モル量、好ましくは
３〜４倍モル量の割合で使用される。反応行程式(VI)：

【００５５】

【化１２】

【００５６】（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｘ¹〜Ｘ²、Ｘおよ
びｎは前記と同じである。）この反応は、本発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) を
得る他の方法である。すなわち、化合物(13)をハロゲン
化剤と反応させることにより化合物(14)を得、、ついで
この化合物(14)とアミン(3) とを反応させることにより
化合物(15)を得、さらに上記反応工程式(iv)、(II-b)に
記載の方法と同様にして反応を行うことにより、上記ジ
ヒドロフェナジン誘導体(1) を得るものである。

【００５７】化合物(13)から化合物(14)を得る反応は、
無溶媒または適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素があげられる。上記ハロゲン化剤としては、例えば塩
化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、塩
化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、三
塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リンがあげられ
る。

【００５８】化合物(13)に対するハロゲン化剤の使用量
は、０．５〜０．６倍モル量である。反応は、通常０〜
２５℃で行われ、６〜１６時間程度で終了する。化合物
(14)から化合物(15)を得る反応は、無溶媒または適当な
溶媒中で行われる。その際、第三級アミンを添加する
と、反応系からハロゲン化水素が除去され、反応が促進
する。

【００５９】溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）があげられる。上記第三級アミンとしては、
例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン
等があげられる。

【００６０】化合物(14)に対するアミン(3) の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは２〜２．５倍モル
量である。反応は、通常０〜２５℃で行われ、３〜５時
間程度で終了する。本発明におけるジヒドロフェナジン
誘導体(1) は、医薬的に許容される酸が付加した塩を包
含する。かかる塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リン
ゴ酸塩、乳酸塩などの有機酸塩などがあげられる。

【００６１】また、本発明におけるジヒドロフェナジン
誘導体(1) は、シス−トランスやシン−アンチなどの幾
何異性体、および光学異性体などがすべて包含される。
本発明におけるジヒドロフェナジン誘導体(1) は、通
常、一般的な医療用薬剤の形態で用いられる。次に、本
発明のジヒドロフェナジン誘導体(1) またはその塩を有
効成分として含有する薬剤について詳細に説明する。

【００６２】上記薬剤は、本発明のジヒドロフェナジン
誘導体(1) を通常の医療製剤の形態に製剤したものであ
って、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは
賦形剤を用いて調製される。薬剤の形態は、治療目的に
応じて種々の形態のなかから選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、座剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）など
があげられる。

【００６３】錠剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウ
ム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖など
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デン
プンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールな
どの滑沢剤などが使用できる。さらに錠剤は、必要に応
じて通常の錠皮を施した錠剤、たとえば糖衣剤、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。

【００６４】丸剤の形態に成形する際、担体としては従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクな
どの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、寒天などの
崩壊剤などが使用できる。座剤の形態に成形する際、担
体としては従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ドなどが使用できる。

【００６５】注射剤として調製される場合は、液剤、乳
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形する際、希釈剤としては従来より広く用いられている
ものを使用することができ、例えば水、エタノール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類などが使用で
きる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに十
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤などを、さらに必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有させ
てもよい。

【００６６】薬剤中に含有される本発明のジヒドロフェ
ナジン誘導体(1) またはその塩の量は、特に限定されず
広範囲に選択することができるが、通常、全組成物中に
１〜７０重量％とするのが好ましい。薬剤の投与方法と
しては特に限定されないが、各種製剤形態、患者の年
齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じて従来公知
の方法のなかから適宜選択すればよい。例えば、錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の
場合には経口投与を選択することができる。

【００６７】また、注射剤の場合には、単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
に投与したり、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内に投与することができる。座剤
の場合には、直腸内に投与される。薬剤の投与量として
は特に限定されないが、用法、患者の年齢、性別、疾患
の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通
常、１日あたり体重１ｋｇに対して１〜１００ｍｇ、好
ましくは２〜２０ｍｇを１〜４回に分けて投与される。

【００６８】なお、本発明におけるジヒドロフェナジン
誘導体(1) またはその塩は、インターフェロン−γと併
用することによって、抗結核作用が増強されるという特
徴をも有している。

【００６９】

【実施例】以下、参考例および実施例を挙げて本発明を
詳細に説明する。参考例１〔４−クロロ−３−ニトロベンジルブロミドの合成〕４
−クロロ−３−ニトロベンジルアルコール３．０ｇ（１
６．０ミリモル）をベンゼン３０ｍｌに溶かし、氷冷下
で三臭化リン０．７７ｍｌ（８．１１ミリモル）を滴下
した。終夜で攪拌後、反応液に水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去することにより、油状物の標記化合物
を得た（３．１３ｇ，７８％）。

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．４７
（２Ｈ，ｓ）、７．５４〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．
９２（１Ｈ，ｓ）．参考例２〔４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンジル
アミンの合成〕４−クロロ−３−ニトロベンジルブロミ
ド３．１３ｇ（１２．５ミリモル）にジメチルアミン塩
酸塩２．３８ｇ（２９．２ミリモル）およびジクロロメ
タン６０ｍｌを加えた。氷冷下でトリエチルアミン６．
１ｍｌ（４３．８ミリモル）を滴下し、室温で４時間攪
拌した。反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタ
ンで抽出したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去することにより、油状物である標記化合物を得た
（２．６５ｇ，９９％）。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５
（６Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、７．４８〜７．
４９（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）．参考例３〔４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズア
ミドの合成〕４−クロロ−３−ニトロ安息香酸１０．０
８ｇ（５０ミリモル）に、チオニルクロライド３０ｍｌ
およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５滴を加えて還
流した。１時間後、過剰量のチオニルクロライドとＮ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミドとを留去し、得られた残渣
にジクロロメタン１００ｍｌおよびジメチルアミン塩酸
塩４．８９ｇ（６０ミリモル）を加え、氷冷下でトリエ
チルアミン１６．７ｍｌ（１２０ミリモル）をゆっくり
滴下したのち、室温で攪拌した。１０分後、反応液をジ
クロロメタンで抽出し、乾燥したのち、溶媒を留去し
た。得られた残渣をヘキサン：酢酸エチル（体積比で前
者：後者＝５：１）の混合液で再結晶することにより、
標記化合物を得た（１０．６９ｇ，９４％）。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０３（３Ｈ，ｂｒｓ）、
３．１３（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．５９〜７．６２（２
Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）．参考例４〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベ
ンジルアミンの合成〕４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
３−ニトロベンジルアミン８．８０ｇ（４１．０ミリモ
ル）、４０％メチルアミンメタノール溶液１６．１４ｇ
（２０５ミリモル）およびメタノール３０ｍｌをステン
レス製の反応管に加え、１３０〜１４０℃で６時間攪拌
した。反応終了後、反応液を留去し、得られた残渣に塩
酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
層を硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去するこ
とにより、油状物である標記化合物を得た（７．９７
ｇ，９３％）。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２３
（６Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）、３．３４（２Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
８．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）参考例５〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベ
ンズアミドの合成〕４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３
−ニトロベンジルアミンに代えて４−クロロ−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−３−ニトロベンズアミドを１０．６９ｇ（４
６．７ミリモル）使用した以外は参考例４と同様に反応
を行い、標記化合物を得た（１０．２５ｇ，９８％）。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０７
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．０９（６Ｈ，
ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ）、８．２０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ）．参考例６〔４−シクロプロピルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−
ニトロベンズアミドの合成〕４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−３−ニトロベンズアミド４．００ｇ（１７．５ミ
リモル）に、シクロプロピルアミン３．００ｇ（５２．
５ミリモル）、炭酸カリウム４．８８ｇ（３５．０ミリ
モル）およびエタノール３０ｍｌを加え、還流反応を行
った。７時間後、反応液を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：
酢酸エチル＝９：１）により精製することにより、標記
化合物を得た（４．００ｇ，９２％）。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．６７
〜０．７２（２Ｈ，ｍ）、０．９２〜０．９７（２Ｈ，
ｍ）、２．５９〜２．６４（１Ｈ，ｍ）、３．０９（６
Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ）、
８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ）．参考例７〔４−シクロオクチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−
ニトロベンズアミドの合成〕シクロプロピルアミンに代
えてシクロオクチルアミンを７．７０ｍｌ（５６ミリモ
ル）使用した以外は参考例６と同様に反応を行い、標記
化合物を得た（４．８９ｇ，８８％）。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５５
〜２．０１（１４Ｈ，ｍ）、３．０９（６Ｈ，ｓ）、
３．６９〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．１，９．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、
８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．参考例８〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノ）エチ
ルアミノ−３−ニトロベンズアミドの合成〕シクロプロ
ピルアミンに代えてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
を４．３ｍｌ（３９．３ミリモル）、４−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミドを３．００ｇ
（１３．１ミリモル）使用した以外は参考例６と同様に
反応を行い、標記化合物を得た（１．７３ｇ，４７
％）。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３１
（６Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、３．０９（６Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．４１（２
Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ）、
８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５０（１
Ｈ，ｂｒｓ）．参考例９〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−４−オクチルアミノ
ベンズアミドの合成〕シクロプロピルアミンに代えてｎ
−オクチルアミンを６．５ｍｌ（３９．３ミリモル）、
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミ
ドを３．００ｇ（１３．１ミリモル）使用した以外は参
考例６と同様に反応を行い、標記化合物を得た（３．０
０ｇ，７１％）。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２９〜１．４９
（１０Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、
３．０９（６Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．３８（２Ｈ，
ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ）、８．１７
〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ）．参考例１０〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチルアミノ−３−ニトロベ
ンジルアミンの合成〕メチルアミンに代えてエチルアミ
ンを１１ｍｌ（１４１．６ミリモル）、４−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンジルアミンを３．０
４ｇ（１４．２ミリモル）使用した以外は参考例４と同
様に反応を行い、標記化合物を得た（３．１８ｇ，９９
％）。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２３（６Ｈ，
ｓ）、３．３２〜３．４５（４Ｈ，ｍ），６．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．８，８．８Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、
８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．参考例１１〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−イソプロピルアミノ−３−ニ
トロベンジルアミンの合成〕メチルアミンに代えてイソ
プロピルアミンを４ｍｌ（４６．６ミリモル）、４−ク
ロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンジルアミンを
３．００ｇ（１４．０ミリモル）使用した以外は参考例
４と同様に反応を行い、標記化合物を得た（３．１１
ｇ，９４％）。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２３（６Ｈ，
ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｓ），３．７６〜３．９１（１
Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、
８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）．参考例１２〔４−メチルアミノ−３−ニトロベンズニトリルの合
成〕４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンジ
ルアミンに代えて４−クロロ−３−ニトロベンズニトリ
ルを２．９６ｇ（１６．２１ミリモル）、４０％メチル
アミンメタノール溶液を３．１５ｇ（４０．５３ミリモ
ル）使用した以外は参考例４と同様に反応を行い、標記
化合物を得た（２．６１ｇ，９１％）。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１０
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
９，９．０Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．参考例１３〔４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸の合成〕４−
クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンジルアミン
に代えて４−クロロ−３−ニトロ安息香酸を３０．０ｇ
（１４８．８ミリモル）、４０％メチルアミンメタノー
ル溶液を５７．８ｇ（７４４．２ミリモル）使用した以
外は参考例４と同様に反応を行い、標記化合物を得た
（２４．６８ｇ，８５％）。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．００
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
０，９．０Ｈｚ）、８．５２〜８．５８（１Ｈ，ｍ）、
８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例１４〔４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルの合
成〕４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸３２．０２
ｇ（１４８ミリモル）をエタノール３２０ｍｌに懸濁さ
せ、氷冷下で塩化チオニル３２．４ｍｌ（４４６ミリモ
ル）を滴下し、２４時間還流を行った。反応終了後、反
応液を室温に戻し、析出した固体を濾取し、エタノール
により再結晶することにより、標記化合物を得た（２
９．７５ｇ，８９％）。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０９（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ）、８．３５
（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）．参考例１５〔Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズア
ミドの合成〕４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸
５．００ｇ（２５．５ミリモル）に、メチルアミン塩酸
塩３．４４ｇ（５１．０ミリモル）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
５．３６ｇ（２８．０ミリモル）およびジクロロメタン
５０ｍｌを加えたのち、トリエチルアミン３．５６ｍｌ
（５１．０ミリモル）を滴下した。反応液を室温下で７
時間攪拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロ
メタン：メタノール＝１００：１）を用いて精製するこ
とにより、標記化合物を得た（２．４２ｇ，４５％）。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．参考例１６〔４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）−ｏ−キノン
の合成〕カテコール２２．０２ｇ（０．２モル）に、４
−フルオロアニリン４．４５ｇ（０．４モル）およびエ
タノール６００ｍｌを加え、氷冷下でヨウ素酸ナトリウ
ム３９．５８ｇ（０．２モル）の水溶液６００ｍｌを滴
下し、室温下で終夜攪拌した。攪拌後、反応液に水１０
００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。得られた固
体をエタノールで再結晶することにより、標記化合物を
得た（４５．１２ｇ，６９％）。融点：１８８〜１９０℃ 参考例１７〔４，５−ビス（４−クロロアニリノ）−ｏ−キノンの
合成〕４−フルオロアニリンに代えて４−クロロアニリ
ン２５．５ｇ（０．７モル）を使用した以外は、参考例
１６と同様に反応を行い、標記化合物を得た（２３．２
ｇ，３２％）。融点：１９８〜２００℃ 参考例１８〔４，５−ビス（４−トルイジノ）−ｏ−キノンの合
成〕４−フルオロアニリンに代えて４−トルイジン９．
４３ｇ（８８ミリモル）を使用した以外は、参考例１６
と同様に反応を行い、標記化合物を得た（９．５９ｇ，
６８％）。融点：１７６〜１７８℃ 参考例１９〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−Ｎ−メチルカル
バモイル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕Ｎ−
メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズアミド
２．０９ｇ（１０．０ミリモル）に、塩化アンモニウム
３．２１ｇ（６０．０ミリモル）、１，２−ジメトキシ
エタン２０ｍｌおよび水４ｍｌを加え、３２℃以下で亜
鉛粉末３．９２ｇ（６０．０ミリモル）をゆっくり加え
た。ついで反応液を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗
浄したのち、濾液と洗浄液とを混合して濃縮した。得ら
れた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液をア
ルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。そして、
得られた残渣に、上記参考例１６で得られた４，５−ビ
ス（４−フルオロアニリノ）−ｏ−キノン３．２６ｇ
（１０．０ミリモル）とエタノール３０ｍｌとを加え、
終夜還流を行った。反応終了後、反応液を室温に戻し、
析出する結晶を濾過することにより、標記化合物を得た
（２．７８ｇ，５９％）。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．０４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，
ｓ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、６．２３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、６．９０〜７．０２（２
Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、７．３０
〜７．３９（４Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．１，８．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２０〔７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フル
オロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）
−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合
成〕Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズ
アミドに代えてＮ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−
３−ニトロベンズアミドを１．００ｇ（４．５ミリモ
ル）使用した以外は、参考例１９と同様に反応を行い、
標記化合物を得た（１．１１ｇ，５１％）。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１１
（６Ｈ，ｓ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、６．００（１
Ｈ，ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．９６〜７．
０１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、
７．３１〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２１〔１０−シクロオクチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フ
ルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジ
ンの合成〕Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズアミ
ドに代えて４−シクロオクチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３−ニトロベンズアミドを３．００ｇ（９．４ミリ
モル）使用した以外は、参考例１９と同様に反応を行
い、標記化合物を得た（１．１０ｇ，２０％）。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５０
〜２．２８（１４Ｈ，ｍ）、３．１１（６Ｈ，ｓ）、
４．５０〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、６．０５〜６．１４
（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．
９９（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．１６（４Ｈ，ｍ）、
７．２９〜７．３９（４Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２２〔１０−シクロプロピル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フ
ルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジ
ンの合成〕Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ
ベンズアミドに代えて４−シクロプロピルアミノ−３−
ニトロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを３．００ｇ
（１２．１ミリモル）使用した以外は、参考例１９と同
様に反応を行い、標記化合物を得た（１．５８ｇ，２６
％）。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８１
〜０．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．３２（２Ｈ，
ｍ）、２．８６〜２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．１０（６
Ｈ，ｓ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，
ｓ）、６．９７〜７．１５（６Ｈ，ｍ）、７．３３〜
７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．９，８．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、
８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２３〔７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フル
オロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）
−１０−オクチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合
成〕Ｎ−メチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズ
アミドに代えてＮ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−４−オ
クチルアミノベンズアミドを３．００ｇ（９．４ミリモ
ル）使用した以外は、参考例１９と同様に反応を行い、
標記化合物を得た（１．６７ｇ，３１％）。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１８〜１．４２
（１０Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、
３．１１（６Ｈ，ｓ）、３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，
ｓ）、６．９５〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜
７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３９（３Ｈ，
ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈ
ｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．２
４（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２４〔１０−（２−ジメチルアミノ）エチル−７−Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロアニリノ）
−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジ
ヒドロフェナジンの合成〕４−メチルアミノ−３−ニト
ロ−Ｎ−メチルベンズアミドに代えて４−（２−ジメチ
ルアミノエチル）アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニト
ロベンズアミドを１．７２ｇ（６．１ミリモル）使用し
た以外は、参考例１９と同様に反応を行い、標記化合物
を得た（１．６７ｇ，５０％）。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２０
（６Ｈ，ｓ）、２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、３．１１（６Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１
Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．００（２Ｈ，ｍ）、７．０７
〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３９（３Ｈ，
ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈ
ｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．２
３（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２５〔３−（４−クロロアニリノ）−２−（４−クロロフェ
ニルイミノ）−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１
０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕
４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）−ｏ−キノンに
代えて４，５−ビス（４−クロロアニリノ）−ｏ−キノ
ンを２．６８ｇ（７．３６ミリモル）使用した以外は、
参考例１９と同様に反応を行い、標記化合物を得た
（１．１１ｇ，２９％）。融点：１７６〜１７８℃ 参考例２６〔７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１０−メチル−
２−（４−メチルフェニルイミノ）−３−（４−トルイ
ジノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕４，５
−ビス（４−フルオロアニリノ）−ｏ−キノンに代えて
４，５−ビス（４−トルイジノ）−ｏ−キノンを２．３
４ｇ（７．４６ミリモル）使用した以外は、参考例１９
と同様に反応を行い、標記化合物を得た（０．６３ｇ，
１８％）。融点：１４７〜１４９℃ 参考例２７〔７−シアノ−３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メチル−２，
１０−ジヒドロフェナジンの合成〕４−メチルアミノ−
３−ニトロ−Ｎ−メチルベンズアミドに代えて４−メチ
ルアミノ−３−ニトロベンズニトリルを２．６１ｇ（１
４．７３ミリモル）使用した以外は、参考例１９と同様
に反応を行い、標記化合物を得た（２．０９ｇ，３２
％）。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５１
（３Ｈ，ｓ）、６．０６（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１
Ｈ，ｓ）、６．９４〜６．９９（２Ｈ，ｍ）、７．０９
〜７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３９（３Ｈ，
ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９
４（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．参考例２８〔７−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロアニリ
ノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕Ｎ−メチ
ル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンズアミドに代え
て４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸エチルを１
６．６３ｇ（７．４２ミリモル）使用した以外は、参考
例１９と同様に反応を行い、標記化合物を得た（１６．
２３ｇ，４５％）。

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，
ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．０
２（１Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜
７．００（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１６（４Ｈ，
ｍ）、７．２８〜７．３９（３Ｈ，ｍ）、８．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ）、８．２５（１
Ｈ，ｂｒｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ）．参考例２９〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−７−ハイドロキシメチル−１０−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕水素化ア
ルミニウムリチウム２．８０ｇ（７３．７ミリモル）の
ＴＨＦ懸濁溶液（１５０ｍｌ）に、参考例２８で得られ
た７−エトキシカルボニル−３−（４−フルオロアニリ
ノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジン１６．２３ｇ（３
３．５ミリモル）のＴＨＦ溶液１５０ｍｌを氷冷下で滴
下し、室温下で攪拌した。１０分後、氷冷下で反応液に
水２．８ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍ
ｌ、水８．４ｍｌを順次加え、析出した固体を濾別し
た。ついで、濾液を濃縮し、得られた残渣にエタノール
を加え、析出した結晶を濾取することにより、標記化合
物を得た（１３．７４ｇ，９３％）。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９３
（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、４．７６
（１Ｈ，ｓ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１
Ｈ，ｓ）、６．９６〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．０６
〜７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．４４（４Ｈ，
ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．参考例３０〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−７−ホルミル−１０−メチル−２，
１０−ジヒドロフェナジンの合成〕参考例２９で得られ
た３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−７−ハイドロキシメチル−１０−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジン５．７１ｇ（１
２．９ミリモル）に、クロロホルム１５０ｍｌおよび二
酸化マンガン６．６１ｇ（７６．０ミリモル）を加え、
還流反応を行った。４．５時間後、反応液を濾過し、濾
液を濃縮したのち、得られた残渣にエタノールを加え、
析出した結晶を濾過することにより、標記化合物を得た
（４．９７ｇ，８７％）。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．５４
（３Ｈ，ｓ）、６．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１
Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、７．１０
〜７．１７（４Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．３９（３Ｈ，
ｍ）、７．８８〜７．９３（１Ｈ，ｍ）、８．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｓ）．実施例１〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−メチルアミノメ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕水素化ア
ルミニウムリチウム１２．１１ｇ（３１９ミリモル）の
ＴＨＦ懸濁液７００ｍｌに、参考例１９で得られた３−
（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニ
ルイミノ）−１０−メチル−７−Ｎ−メチルカルバモイ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジン３７．４５ｇ（７
９．８ミリモル）を室温下で少しずつ加えた。ついで、
反応液を加熱し、２時間還流を行った後、反応液を冷却
し、水１２ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１２ｍ
ｌ、水３６ｍｌを順次加えた。析出した固体を濾別し、
濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア水＝１００：１０：１）で精製して、標記化合物を
得た（１３．２ｇ，３６％）。融点：１９９〜２０１℃ 実施例２〔７−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロアニ
リノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−
メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕（方法１）参考例４で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−４−
メチルアミノ−３−ニトロベンジルアミン３．００ｇ
（１４．３ミリモル）に、塩化アンモニウム４．６０ｇ
（８６．０ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン３０
ｍｌおよび水５ｍｌを加え、３２℃以下で亜鉛粉末（８
６．０ミリモル）をゆっくり加えた。反応終了後、反応
液を濾過し、濾過物をジクロロメタンで洗浄した。洗浄
液と濾液とを濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加え、反応液をアルカリ性とした後、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去して、未精製の３−アミノ−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノベンジルアミンを得
た。

【００９４】上記未精製の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−４−メチルアミノベンジルアミン２．５７ｇ（１
４．３ミリモル）に、４，５−ビス（４−フルオロアニ
リノ）−ｏ−キノン４．２１ｇ（１２．９ミリモル）お
よびエタノール３０ｍｌを加え、終夜還流した。つい
で、反応液を濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加え、反応液をアルカリ性とした後、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をイソプロピ
ルアルコールで再結晶することにより、標記化合物を得
た（１．５５ｇ，２３％）。融点：１９４〜１９６℃ （方法２）水素化アルミニウムリチウム０．０７８ｇ
（２．０７ミリモル）のＴＨＦ懸濁液１０ｍｌに、７−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン０．２５ｇ
（０．５２ミリモル）を室温下で少しずつ加えた。反応
終了後、反応液に水０．０８ｍｌ、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液０．０８ｍｌ水０．２４ｍｌを順次氷冷下で
加えた。析出した固体を濾別し、濾液を濃縮し、得られ
た残渣をジクロロメタンに溶かした。ジクロロメタン溶
液に塩酸を加え逆抽出し、水層をジクロロメタンで洗浄
し、水酸化ナトリウムでアルカリ性としたのち、ジクロ
ロメタンで抽出することにより、標記化合物を得た
（０．１３ｇ，５６％）。実施例３〔７−ジメチルアミノメチル−１０−エチル−３−（４
−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイ
ミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕Ｎ，Ｎ
−ジメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンジルア
ミンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−エチルアミノ−
３−ニトロベンジルアミン３．１８ｇ（１４．３ミリモ
ル）を使用した以外は、実施例２の（方法１）と同様に
して標記化合物を得た（１．０６ｇ，１５％）。融点：１７３〜１７４℃（分解）実施例４〔７−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロアニ
リノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−
イソプロピル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベン
ジルアミンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−イソプロ
ピルアミノ−３−ニトロベンジルアミン３．１１ｇ（１
３．１ミリモル）を使用した以外は、実施例２の（方法
１）と同様にして標記化合物を得た（１．３０ｇ，２０
％）。融点：１３４〜１３６℃（分解）実施例５〔７−ジメチルアミノメチル−３−（４−フルオロアニ
リノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−
オクチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕７−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンに代えて、７
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ
アニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１
０−オクチル−２，１０−ジヒドロフェナジン０．５ｇ
（０．８６ミリモル）を使用した以外は、実施例２の
（方法２）と同様にして標記化合物を得た（０．３０
ｇ，６３％）。融点：１２７〜１２９℃ 実施例６〔７−ジメチルアミノメチル−１０−（２−ジメチルア
ミノ）エチル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロ
フェナジンの合成〕７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
−３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒドロ
フェナジンに代えて、１０−（２−ジメチルアミノ）エ
チル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−
フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミ
ノ）−２，１０−ジヒドロフェナジン０．５ｇ（０．９
３ミリモル）を使用した以外は、実施例２の（方法２）
と同様にして標記化合物を得た（０．２８ｇ，５７
％）。融点：１６５〜１６７℃（分解）実施例７〔１０−シクロプロピル−７−ジメチルアミノメチル−
３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフ
ェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合
成〕７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フ
ルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミ
ノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンに
代えて、１０−シクロプロピル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロ
フェナジン０．５ｇ（０．９８ミリモル）を使用した以
外は、実施例２の（方法２）と同様にして標記化合物を
得た（０．２９ｇ，５３％）。融点：１２４〜１２６℃ 実施例８〔１０−シクロオクチル−７−ジメチルアミノメチル−
３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフ
ェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合
成〕７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フ
ルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミ
ノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンに
代えて、１０−シクロオクチル−７−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−２，１０−ジヒドロ
フェナジン０．５ｇ（０．８６ミリモル）を使用した以
外は、実施例２の（方法２）と同様にして標記化合物を
得た（０．２３ｇ，４９％）。融点：１７６〜１７８℃ 実施例９〔３−（４−クロロアニリノ）−２−（４−クロロフェ
ニルイミノ）−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−１
０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕７
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロ
アニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１
０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンに代えて、
３−（４−クロロアニリノ）−２−（４−クロロフェニ
ルイミノ）−７−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン０．５ｇ
（０．９７ミリモル）を使用した以外は、実施例２の
（方法２）と同様にして標記化合物を得た（０．３２
ｇ，６６％）。融点：１９８〜２００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３０（６Ｈ，
ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、
５．９５（１Ｈ，ｓ）、６．９３〜７．０２（３Ｈ，
ｍ）、７．２８〜７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ）、７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．実施例１０〔７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−１０−メチル−
２−（４−メチルフェニルイミノ）−３−（４−トルイ
ジノ）−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕７−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンに代えて、７
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１０−メチル−２−
（４−メチルフェニルイミノ）−３−（４−トルイジ
ノ）−２，１０−ジヒドロフェナジン０．５ｇ（１．０
５ミリモル）を使用した以外は、実施例２の（方法２）
と同様にして標記化合物を得た（０．４２ｇ，８６
％）。融点：１１２〜１１４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２６（６Ｈ，
ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、
３．４９（５Ｈ，ｓ）、６．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８
９〜６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．３４（７
Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６
Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．
３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．実施例１１〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−ピペリジノメチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕参考例２９
で得られた３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−
フルオロフェニルイミノ）−７−ホルミル−１０−メチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジン０．５ｇ（１．１ミ
リモル）を、メタノール１０ｍｌとＴＨＦ２０ｍｌとの
混合溶媒に溶かし、シアン化水素化ホウ素ナトリウム
０．１１ｇ（１．７ミリモル）、酢酸０．１ｍｌ（１．
７ミリモル）およびピペリジン０．１４ｇ（１．７ミリ
モル）を加え、８時間還流反応を行った。反応終了後、
反応液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノ
ール＝５０：１）を用いて精製して、標記化合物を得た
（０．３８ｇ，７６％）。融点：１７５〜１７６℃（分解）実施例１２〔７−ジエチルアミノメチル−３−（４−フルオロアニ
リノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−
メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕ピペリ
ジンに代えて、ジエチルアミン１０ｍｌ（９６．７ミリ
モル）を使用し、３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−７−ホルミル−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン０．３ｇ
（０．６８ミリモル）を使用した以外は、実施例１１と
同様にして標記化合物を得た（０．１７ｇ，５２％）。融点：７８〜８０℃（分解）実施例１３〔７−エチルアミノメチル−３−（４−フルオロアニリ
ノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕ピペリジ
ンに代えて、エチルアミン溶液（７０％）１．５ｍｌ
（２２．７ミリモル）を使用し、３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−７−
ホルミル−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジ
ンを２．０ｇ（４．６４ミリモル）使用した以外は、実
施例１１と同様にして標記化合物を得た（０．１７ｇ，
８％）。融点：１９６〜１９８℃ 実施例１４〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−オクチルアミノ
メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕ピペリ
ジンに代えて、オクチルアミン１．１７ｇ（９．０８ミ
リモル）を使用し、３−（４−フルオロアニリノ）−２
−（４−フルオロフェニルイミノ）−７−ホルミル−１
０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンを２．０ｇ
（４．６４ミリモル）使用した以外は、実施例１１と同
様にして標記化合物を得た（０．７１ｇ，２８％）。融点：１０２〜１０４℃ 実施例１５〔７−シクロオクチルアミノメチル−３−（４−フルオ
ロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−
１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕
ピペリジンに代えて、シクロオクチルアミン１．７３ｇ
（１３．６ミリモル）を使用し、３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−７−
ホルミル−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジ
ンを３．０ｇ（６．８１ミリモル）使用した以外は、実
施例１１と同様にして標記化合物を得た（１．１９ｇ，
３２％）。融点：１２２〜１２３℃ 実施例１６〔７−アニリノメチル−３−（４−フルオロアニリノ）
−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メチル
−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕ピペリジンに
代えて、アニリン０．８５ｇ（９．０８ミリモル）を使
用し、３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フル
オロフェニルイミノ）−７−ホルミル−１０−メチル−
２，１０−ジヒドロフェナジンを２．０ｇ（４．６４ミ
リモル）使用した以外は、実施例１１と同様にして標記
化合物を得た（０．７６ｇ，３２％）。融点：１８９〜１９３℃ 実施例１７〔７−Ｎ−（３−ジエチルアミノプロピル）アミノメチ
ル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオ
ロフェニルイミノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒド
ロフェナジンの合成〕ピペリジンに代えて、３−ジエチ
ルアミノプロピルアミン０．８８ｇ（６．７６ミリモ
ル）を使用し、３−（４−フルオロアニリノ）−２−
（４−フルオロフェニルイミノ）−７−ホルミル−１０
−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジンを２．０ｇ
（４．６４ミリモル）使用した以外は、実施例１１と同
様にして標記化合物を得た（０．６７ｇ，２３％）。融点：２０３〜２０５℃ 実施例１８〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−モルホリノメチ
ル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕３−（４−
フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミ
ノ）−７−ヒドロキシメチル−１０−メチル−２，１０
−ジヒドロフェナジン０．５０ｇ（１．１３ミリモル）
をジクロメタン５０ｍｌに溶かした後、メタンスルホニ
ルクロライド０．２７ｍｌ（３．４９ミリモル）および
トリエチルアミン０．６３ｍｌ（４．５２ミリモル）を
加えた。ついで、反応液を留去し、得られた残渣にクロ
ロホルム５０ｍｌおよびモルホリン０．６ｇ（６．７８
ミリモル）を加え、７時間還流を行った。ついで、反応
液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール
＝７５：１）で精製することにより、標記化合物を得た
（０．２５ｇ，４３％）。融点：２２７〜２２９℃ 実施例１９〔３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロ
フェニルイミノ）−１０−メチル−７−Ｎ−メチルピペ
ラジノメチル−２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕
モルホリンに代えて、Ｎ−メチルピペラジン０．９１ｇ
（９．０４ミリモル）を使用し、３−（４−フルオロア
ニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）−７−
ヒドロキシメチル−１０−メチル−２，１０−ジヒドロ
フェナジンを２．０ｇ（４．５２ミリモル）使用した以
外は、実施例１８と同様にして標記化合物を得た（０．
６３ｇ，２７％）。融点：１３６〜１３７℃ 実施例２０〔７−アミノメチル−３−（４−フルオロアニリノ）−
２−（４−フルオロフェニルイミノ）−１０−メチル−
２，１０−ジヒドロフェナジンの合成〕７−シアノ−３
−（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェ
ニルイミノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェ
ナジン０．５０ｇ（１．１４ミリモル）をテトラヒドロ
フラン５ｍｌに溶かし、氷冷下で水素化アルミニウムリ
チウム０．２７ｇ（７．１７ミリモル）を加え、室温で
攪拌した。４時間後、反応液に水０．３ｍｌ、１５％水
酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、水０．９ｍｌを順次
加え、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１０
０：１０：１）で精製して、標記化合物を得た（０．０
８９ｇ，１８％）。融点：１７８〜１８０℃ 製剤例以下、製剤例を挙げる。製剤例１注射用蒸留水に、実施例２で得られた７−ジメチルア
ミノメチル−３−（４−フルオロアニリノ）−２−（４
−フルオロフェニルイミノ）−１０−メチル−２，１０
−ジヒドロフェナジンおよびブドウ糖を溶解させた後、
５ｍｌアンプルに注入し、窒素置換後、１２１℃で１５
分間加圧滅菌を行い、上記組成の注射剤を得た。製剤例２実施例２で得られた７−ジメチルアミノメチル−３−
（４−フルオロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニ
ルイミノ）−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナ
ジン、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠
する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコー
ル−６０００、ひまし油およびエタノールからなるフィ
ルムコーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコ
ーティング錠を製造した。製剤例３サラシミツロウを加温して液状とし、これに実施例２
で得られた７−ジメチルアミノメチル−３−（４−フル
オロアニリノ）−２−（４−フルオロフェニルイミノ）
−１０−メチル−２，１０−ジヒドロフェナジン、精製
ラノリンおよび白色ワセリンを加え、液状となるまで加
温後、固化しはじめるまで攪拌し、上記組成の軟膏剤を
得た。

【００９５】実施例１〜４、７、９、１０および１３で
得られたジヒドロフェナジン誘導体（試験化合物）につ
いて、以下の抗菌試験を行った。抗菌試験１−ａ上記各試験化合物について、結核菌（M.tuberculosis H
37Rv）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をＤｕｂｏ
ｓ培地（Ｄｉｆｃｏ社製）を用いて液体希釈法により求
めた。なお、上記結核菌は、事前に同培地で培養し、生
菌数を算出、−８０℃で凍結保存した菌液を使用した。

【００９６】上記試験化合物を同培地にて２倍希釈を施
し、最終的に上記結核菌液と混合した後、最終生菌数を
１０⁴ＣＦＵ／ｍｌになるように調製し、３７℃で１４
日間培養後、ＭＩＣを求めた。抗菌試験１−ｂ各試験化合物について、結核菌属( M.tuberculosis H37
Rv、M.tuberculosis H37Rv Eb^r、M.tuberculosis H37R
v INH^r、M.tuberculosis H37Rv RFP^r、M.tuberculosi
s H37Rv SM^r、M.tuberculosis H37Rv Kurono 、M.bovi
s BCG ）および非定型抗酸菌属（M.avium Flamingo、M.
intracellulare ATCC15984、M.kansasiiNIHJ1619 、M.f
ortuitum NIHJ1615、M.smegmatis Takeo ）に対する最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を７Ｈ１１寒天培地（ＢＢＬ
社製）を用いて寒天平板希釈法により求めた。なお、上
記菌株は抗菌試験１−ａと同様に、事前に７Ｈ９培地
（ＢＢＬ社製）で培養し、生菌数を算出、−８０℃で凍
結保存した菌液を使用し、最終生菌数を１０⁶ＣＦＵ／
ｍｌになるように調製した後、試験に供した。

【００９７】調製した菌液を試験化合物含有の７Ｈ１１
寒天培地に５μｌ接種し、３７℃で１４日間培養後、Ｍ
ＩＣを求めた。抗菌試験２結核菌（M.tuberculosis H37Rv Kurono ）を、７Ｈ９培
地（前出）で培養し、生菌数を算出、−８０℃で凍結保
存した菌液を使用し、最終生菌数を１０⁵ＣＦＵ／ｍｌ
になるように調製した後、試験に供した。

【００９８】上記調製した菌液をＩＣＲマウス（５週
齢）に尾静脈から０．２ｍｌ投与し、投与後１日目から
５％アラビアゴム懸濁の試験化合物を１日１回、２８日
間にわたり強制的に経口投与した。投与後２９日目に頸
椎脱臼により安楽死させ、無菌的に肺を摘出し、ガラス
ホモジナイザーでホモジナイズした後、適当に希釈し
た。ついで、この希釈ホモジナイズ液を７Ｈ１１寒天平
板上にコンラージし、３７℃で１４日間培養後、肺内生
菌数を算出し、有意に肺内菌数を減少させる投与量（ｍ
ｇ／ｋｇ）を求めた。

【００９９】なお、比較のために特願平８−１２５９７
５号開示の３−（４−クロロアニリノ）−１０−（４−
クロロフェニル）−２−シクロオクチルイミノ−７−メ
チル−２，１０−ジヒドロフェナジン（比較例１）およ
びリファンピシン（比較例２）を用いて、同様に上記各
抗菌試験を行った。抗菌試験１−ａの試験結果を表１
に、抗菌試験２の試験結果を表２に、また抗菌試験１−
ｂの試験結果を表３に示す。

【０１００】

【表１】

【０１０１】

【表２】

【０１０２】

【表３】

【０１０３】

【発明の効果】本発明のジヒドロフェナジン誘導体は、
結核菌および非定型抗酸菌に対して優れた抗菌活性およ
び殺菌活性を有する。従って、上記ジヒドロフェナジン
誘導体を有効成分とする薬剤は、結核菌および非定型抗
酸菌による結核症あるいは肺、リンパ節、軟部組織、関
節、腱鞘、骨などに起きる結核類似の疾患に対して好適
なものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(1) ：【化１】〔式中、Ｒ¹は炭素数が１〜１０のアルキル基、シクロ
アルキル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基
を示す。Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を示す。Ｘ¹およびＸ²は同
一または異なって水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基を示す。Ｒ²およびＲ
³は同一または異なって水素原子、炭素数が１〜１０の
アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級ア
ルコキシ低級アルキル基を示し、前記アミノ低級アルキ
ル基は置換基として低級アルキル基を有していてもよ
い。また、Ｒ²およびＲ³は互いに結合して他のヘテロ
原子を介しまたは介さずに置換基として低級アルキル基
を有することのある５員環または６員環の飽和複素環式
基を形成してもよい。ｎは１〜３を示す。〕で表される
ジヒドロフェナジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。