JPH0321031B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0321031B2 JPH0321031B2 JP58011837A JP1183783A JPH0321031B2 JP H0321031 B2 JPH0321031 B2 JP H0321031B2 JP 58011837 A JP58011837 A JP 58011837A JP 1183783 A JP1183783 A JP 1183783A JP H0321031 B2 JPH0321031 B2 JP H0321031B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- group
- methyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なピロロ［３，２，１−ij］キノ
リン−５−カルボン酸誘導体に関する。 本発明のピロロ［３，２，１−ij］キノリン−
５−カルボン酸誘導体は、文献未載の新規化合物
であつて、下記一般式（１）で表わされる化合物
及びその塩である。 ［式中R1は低級アルキル基を示す。R2は１−
ピペラジニル基、１−ピペリジル基、１−ピロリ
ジニル基又はモルホリノ基を示し、これらの基上
には置換基として低級アルキル基又は水酸基を有
していてもよい。R3はアミノ基を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］ 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物
は、広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優
れた抗菌活性を発揮すると共に低毒性で且つ副作
用が弱いという特徴を有しており、人、動物、魚
類等の各種病原細菌に起因する疾病の治療薬とし
て有用であり、また医療用器具等の外用殺菌剤及
び消毒剤としても有用である。特に本発明の化合
物は緑膿菌、ブドウ糖非発酵菌、嫌気性菌、結核
菌等に対して顕著な抗菌活性を有している。また
本発明の化合物は、吸収性に優れており、代謝も
受けにくく、尿中排泄率が高いために、特に尿路
感染症の治療薬として有用である。 上記一般式（１）においてR1、R2、R3、R4、
R5及びＸで示される各基は、より具体的にはそ
れぞれ次の通りである。 低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状のアルキル基を挙げることができ
る。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を示す。 R2で示される基としては、例えばピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−エチル
−１−ピペラジニル、２−プロピル−１−ピペラ
ジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−ペ
ンチル−１−ピペラジニル、３−ヘキシル−１−
ピペラジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペラジニ
ル、３−ヒドロキシ−１−ピペラジニル、２−ヒ
ドロキシ−１−ピペラジニル、ピペリジル、４−
メチル−１−ピペリジル、３−エチル−１−ピペ
リジル、２−プロピル−１−ピペリジル、４−ブ
チル−１−ピペリジル、４−ペンチル−１−ピペ
リジル、３−ヘキシル−１−ピペリジル、４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジル３−ヒドロキシ−１−
ピペリジル、２−ヒドロキシ−１−ピペリジル、
モルホリノ、３−メチル−１−モルホリノ、２−
エチル−１−モルホリノ、３−プロピル−１−モ
ルホリノ、３−ブチル−１−モルホリノ、３−ヘ
キシル−１−モルホリノ、３−ヒドロキシ−１−
モルホリノ、２−ヒドロキシ−１−モルホリノ、
ピロリジニル、３−メチル−１−ピロリジニル、
２−エチル−１−ピロリジニル、３−プロピル−
１−ピロリジニル、２−ブチル−１−ピロリジニ
ル、３−ペンチル−１−ピロリジニル、３−ヘキ
シル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル、２−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル基等を挙げることができる。 上記一般式（１）で表わされる化合物は種々の
方法により製造されるが、その好ましい一例を挙
げれば例えば下記の方法により製造される。 ［式中X1はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又
はアリールアルカンスルホニルオキシ基を示す。
R1、R2及びＸは前記に同じ。］ 一般式（２）の化合物のニトロ化反応は、通常
の芳香族化合物のニトロ化反応条件下で、例えば
無溶媒もしくは適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を
用いて行なわれる。不活性溶媒としては、例えば
酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、またニトロ化剤と
しては、例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カ
リウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩
と硫酸等をそれぞれ例示できる。上記ニトロ化剤
の使用量は、原料化合物に対して等モル以上（通
常過剰量）とすればよく、反応はより有利には０
〜100℃付近で、１〜４時間で実施される。 出発原料として用いられる一般式（２）の化合
物は公知の化合物である。一般式（２）におい
て、X1で示されるハロゲン原子としては具体的
には弗素、塩素、臭素、沃素原子を例示でき、低
級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的に
はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパン
スルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、
tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホ
ニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例
示でき、またアリールスルホニルオキシ基として
は具体的にはフエニルスルホニルオキシ、４−メ
チルフエニルスルホニルオキシ、２−メチルフエ
ニルスルホニルオキシ、４−ニトロフエニルスル
ホニルオキシ、４−メトキシフエニルスルホニル
オキシ、３−クロルフエニルスルホニルオキシ、
α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、
またアラルキルスルホニルオキシ基としては具体
的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フエニル
エチルスルホニルオキシ、４−フエニルブチルス
ルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニル
オキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、
４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メト
キシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベン
ジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスル
ホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキル
スルホニルオキシ基等を例示できる。 一般式（３）の化合物の還元反応としては、例
えば適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元す
るか又は、適当な不活性溶媒中、金属もしくは
金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とアルカリ金
属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との混合
物等を還元剤として用いて還元することにより行
なわれる。の接触還元を用いる場合、使用され
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒等が挙げられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、
亜クロム酸銅、ラネーニツケル等が用いられる。
触媒の使用量としては、一般式（３）の化合物に
対して0.02〜1.00倍重量用いるのがよい。反応
は、通常−20〜150℃付近、好ましくは０℃〜室
温付近、水素圧は１〜10気圧で行なわれ、反応は
0.5〜10時間程度で終了する。またの方法を用
いる場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩
酸、硫酸等の鉱酸又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もし
くは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸
化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア
水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活
性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、ジオキサン等を例示できる。上記還
元反応の条件としては用いられる還元剤によつて
適宜選択すればよく、例えば塩化第一錫と塩酸と
を還元剤として用いる場合有利には０℃〜室温付
近、0.5〜10時間程度反応を行なうのがよい。還
元剤の使用量としては、原料化合物に対して少な
くとも等モル量、通常は等モル〜５倍モル量用い
られる。 一般式（３）又は（４）の化合物と一般式
（５）の化合物との反応において、両者の使用割
合としては、特に限定がなく広い範囲内から適宜
選択できるが、通常前者に対しては後者を少くと
も等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度
使用するのがよい。該反応は不活性溶媒中で行な
われる。斯かる溶媒としては具体的には水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、アミルアルコール、イソアミルアルコール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等を例示できる。これらのうちジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド及びＮ−メチルピロリドンが好まし
い。該反応は脱酸剤の存在下に行なつてもよい。
斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等を例
示できる。該反応は通常１〜20気圧、好ましくは
１〜10気圧の圧力下、100〜200℃程度、好ましく
は100〜200℃にて行なわれ、一般に１〜20時間程
度で反応は終了する。斯くして一般式（1a）又
は（1b）で表わされる本発明の化合物が製造さ
れる。 また一般式（1b）の化合物は、一般式（1a）
の化合物を還元することによつても製造される。
この還元反応は、上記一般式（３）の化合物の還
元の場合と同様の条件下に行なえばよい。 本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、
医薬的に許容される酸又は塩基性化合物を作用さ
せることにより容易に塩を形成させることができ
る。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸等の有機酸を挙げることができ、また塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレ
パラテイブ薄層クロマトグラフイー等を挙げるこ
とができる。 斯くして製造される一般式（１）で表わされる
本発明の化合物のうち、R1で示される低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基が好ましく、
最も好ましくはメチル基である。またＸで示され
るハロゲン原子としては塩素原子及び弗素原子が
好ましく、最も好ましくは弗素原子である。 本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合
物の量が１日当り体重１Kg当り約0.2〜100mg程度
とするのがよく、該製剤を３〜４回に分けて投与
すればよい。 以下に実施例、坑菌試験結果及び製剤例を掲げ
る。 実施例 １ ８，９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸２ｇとＮ
−メチルピペラジン４mlをＮ−メチルピロリドン
20mlに懸濁させ、油浴上110℃〜120℃で３時間反
応させる。反応後、溶媒であるＮ−メチルピロリ
ドンを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶
化する。結晶を取し、水80ml及び6N塩酸にて
PH２とし、50℃に加温後過する。液を濃縮
し、残渣がエタノール−水にて再結晶を行なうと
黄色稜状晶が得られる。結晶を再び水10mlに懸濁
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH12とし溶解
させ、次に酢酸にてPH８に調整する。析出する結
晶を取水洗、乾燥することにより、黄色稜状晶
である８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−アミノ−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−
ij］キノリン−５−カルボン酸1.4ｇを得る。 mp.240〜243℃ 実施例 ２ ８，９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸３ｇと無
水ピペラジン4.6ｇさらにＮ−メチルピロリドン
30mlを用いて、上記実施例３と同様の反応条件及
び操作により、８−フルオロ−２−メチル−９−
（１−ピペラジニル）−７−アミノ−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸2.1ｇを得る。 淡黄色稜状晶、mp.256〜259℃（分解） 実施例 ３ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸1.0ｇとモ
ルホリン1.5ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−９−
（４−モルホリノ）−２−メチル−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.6ｇを得る。 mp.300℃以上 実施例 ４ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇとピ
ペリジン0.8ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−２−
メチル−６−オキソ−９−（１−ピペリジル）−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.3ｇを得る。 mp.273〜276℃（分解） 実施例 ５ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇと４
−ヒドロキシピペリジン1.0ｇをＮ−メチルピロ
リドン５mlに懸濁させ110〜120℃で５時間反応さ
せる。反応混合物を減圧乾固し、残渣にエタノー
ルを加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドより再結晶することにより、
黄色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−９
−（４−ドロキシ−１−ピリジル）−２−メチル−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.2ｇを得
る。 mp.287〜292℃（分解） 実施例 ６ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇとピ
ロリジン0.7ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−２−
メチル−６−オキソ−９−（１−ピロリジニル）−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.2ｇを得る。 mp.296〜299℃分解 坑菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する坑菌作用を調べるため、寒天希釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた ［CHEMOTHERAPY，22，1126〜1128（1974）
参照］。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×108菌数／ml（O.D.660mμ，0.07〜0.16）及
び１×106菌数／ml（100倍希釈）に調製した。 （供試化合物） １…実施例１の化合物 ２…実施例２の化合物 ３…実施例３の化合物 ４…実施例４の化合物 ５…実施例５の化合物 ６…実施例６の化合物 （供試菌） Ａ…S.aureus FDA 209P Ｂ…S.pyogenes Ｄ Ｓ−23 Ｃ…E.coli NIHJ JC−２ Ｄ…E.coli No.29 Ｅ…K.pneumoniae NCTC 9632 Ｆ…P.mirabilis 1287 Ｇ…P.morganii Ｄ Kono Ｈ…S.marcescens IFO 12648 Ｉ…A.calcoaceticus AC−54 Ｊ…P.aeruginosa ATCC 10145 Ｋ…P.aeruginosa Ｅ−２
リン−５−カルボン酸誘導体に関する。 本発明のピロロ［３，２，１−ij］キノリン−
５−カルボン酸誘導体は、文献未載の新規化合物
であつて、下記一般式（１）で表わされる化合物
及びその塩である。 ［式中R1は低級アルキル基を示す。R2は１−
ピペラジニル基、１−ピペリジル基、１−ピロリ
ジニル基又はモルホリノ基を示し、これらの基上
には置換基として低級アルキル基又は水酸基を有
していてもよい。R3はアミノ基を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］ 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物
は、広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優
れた抗菌活性を発揮すると共に低毒性で且つ副作
用が弱いという特徴を有しており、人、動物、魚
類等の各種病原細菌に起因する疾病の治療薬とし
て有用であり、また医療用器具等の外用殺菌剤及
び消毒剤としても有用である。特に本発明の化合
物は緑膿菌、ブドウ糖非発酵菌、嫌気性菌、結核
菌等に対して顕著な抗菌活性を有している。また
本発明の化合物は、吸収性に優れており、代謝も
受けにくく、尿中排泄率が高いために、特に尿路
感染症の治療薬として有用である。 上記一般式（１）においてR1、R2、R3、R4、
R5及びＸで示される各基は、より具体的にはそ
れぞれ次の通りである。 低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状のアルキル基を挙げることができ
る。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を示す。 R2で示される基としては、例えばピペラジニ
ル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−エチル
−１−ピペラジニル、２−プロピル−１−ピペラ
ジニル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−ペ
ンチル−１−ピペラジニル、３−ヘキシル−１−
ピペラジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペラジニ
ル、３−ヒドロキシ−１−ピペラジニル、２−ヒ
ドロキシ−１−ピペラジニル、ピペリジル、４−
メチル−１−ピペリジル、３−エチル−１−ピペ
リジル、２−プロピル−１−ピペリジル、４−ブ
チル−１−ピペリジル、４−ペンチル−１−ピペ
リジル、３−ヘキシル−１−ピペリジル、４−ヒ
ドロキシ−１−ピペリジル３−ヒドロキシ−１−
ピペリジル、２−ヒドロキシ−１−ピペリジル、
モルホリノ、３−メチル−１−モルホリノ、２−
エチル−１−モルホリノ、３−プロピル−１−モ
ルホリノ、３−ブチル−１−モルホリノ、３−ヘ
キシル−１−モルホリノ、３−ヒドロキシ−１−
モルホリノ、２−ヒドロキシ−１−モルホリノ、
ピロリジニル、３−メチル−１−ピロリジニル、
２−エチル−１−ピロリジニル、３−プロピル−
１−ピロリジニル、２−ブチル−１−ピロリジニ
ル、３−ペンチル−１−ピロリジニル、３−ヘキ
シル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル、２−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル基等を挙げることができる。 上記一般式（１）で表わされる化合物は種々の
方法により製造されるが、その好ましい一例を挙
げれば例えば下記の方法により製造される。 ［式中X1はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又
はアリールアルカンスルホニルオキシ基を示す。
R1、R2及びＸは前記に同じ。］ 一般式（２）の化合物のニトロ化反応は、通常
の芳香族化合物のニトロ化反応条件下で、例えば
無溶媒もしくは適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を
用いて行なわれる。不活性溶媒としては、例えば
酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、またニトロ化剤と
しては、例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、
発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）、硝酸カ
リウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩
と硫酸等をそれぞれ例示できる。上記ニトロ化剤
の使用量は、原料化合物に対して等モル以上（通
常過剰量）とすればよく、反応はより有利には０
〜100℃付近で、１〜４時間で実施される。 出発原料として用いられる一般式（２）の化合
物は公知の化合物である。一般式（２）におい
て、X1で示されるハロゲン原子としては具体的
には弗素、塩素、臭素、沃素原子を例示でき、低
級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的に
はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、プロパンスルホニルオキシ、イソプロパン
スルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、
tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホ
ニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例
示でき、またアリールスルホニルオキシ基として
は具体的にはフエニルスルホニルオキシ、４−メ
チルフエニルスルホニルオキシ、２−メチルフエ
ニルスルホニルオキシ、４−ニトロフエニルスル
ホニルオキシ、４−メトキシフエニルスルホニル
オキシ、３−クロルフエニルスルホニルオキシ、
α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、
またアラルキルスルホニルオキシ基としては具体
的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フエニル
エチルスルホニルオキシ、４−フエニルブチルス
ルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニル
オキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、
４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メト
キシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベン
ジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスル
ホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキル
スルホニルオキシ基等を例示できる。 一般式（３）の化合物の還元反応としては、例
えば適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元す
るか又は、適当な不活性溶媒中、金属もしくは
金属塩と酸又は金属もしくは金属塩とアルカリ金
属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との混合
物等を還元剤として用いて還元することにより行
なわれる。の接触還元を用いる場合、使用され
る溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエス
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒等が挙げられる。使用される接
触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジ
ウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、
亜クロム酸銅、ラネーニツケル等が用いられる。
触媒の使用量としては、一般式（３）の化合物に
対して0.02〜1.00倍重量用いるのがよい。反応
は、通常−20〜150℃付近、好ましくは０℃〜室
温付近、水素圧は１〜10気圧で行なわれ、反応は
0.5〜10時間程度で終了する。またの方法を用
いる場合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩
酸、硫酸等の鉱酸又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もし
くは錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸
化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア
水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活
性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、
エタノール、ジオキサン等を例示できる。上記還
元反応の条件としては用いられる還元剤によつて
適宜選択すればよく、例えば塩化第一錫と塩酸と
を還元剤として用いる場合有利には０℃〜室温付
近、0.5〜10時間程度反応を行なうのがよい。還
元剤の使用量としては、原料化合物に対して少な
くとも等モル量、通常は等モル〜５倍モル量用い
られる。 一般式（３）又は（４）の化合物と一般式
（５）の化合物との反応において、両者の使用割
合としては、特に限定がなく広い範囲内から適宜
選択できるが、通常前者に対しては後者を少くと
も等モル程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度
使用するのがよい。該反応は不活性溶媒中で行な
われる。斯かる溶媒としては具体的には水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、アミルアルコール、イソアミルアルコール
等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等を例示できる。これらのうちジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド及びＮ−メチルピロリドンが好まし
い。該反応は脱酸剤の存在下に行なつてもよい。
斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等を例
示できる。該反応は通常１〜20気圧、好ましくは
１〜10気圧の圧力下、100〜200℃程度、好ましく
は100〜200℃にて行なわれ、一般に１〜20時間程
度で反応は終了する。斯くして一般式（1a）又
は（1b）で表わされる本発明の化合物が製造さ
れる。 また一般式（1b）の化合物は、一般式（1a）
の化合物を還元することによつても製造される。
この還元反応は、上記一般式（３）の化合物の還
元の場合と同様の条件下に行なえばよい。 本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、
医薬的に許容される酸又は塩基性化合物を作用さ
せることにより容易に塩を形成させることができ
る。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸等の有機酸を挙げることができ、また塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレ
パラテイブ薄層クロマトグラフイー等を挙げるこ
とができる。 斯くして製造される一般式（１）で表わされる
本発明の化合物のうち、R1で示される低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基が好ましく、
最も好ましくはメチル基である。またＸで示され
るハロゲン原子としては塩素原子及び弗素原子が
好ましく、最も好ましくは弗素原子である。 本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される
場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及
び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式（１）の化合
物の量が１日当り体重１Kg当り約0.2〜100mg程度
とするのがよく、該製剤を３〜４回に分けて投与
すればよい。 以下に実施例、坑菌試験結果及び製剤例を掲げ
る。 実施例 １ ８，９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸２ｇとＮ
−メチルピペラジン４mlをＮ−メチルピロリドン
20mlに懸濁させ、油浴上110℃〜120℃で３時間反
応させる。反応後、溶媒であるＮ−メチルピロリ
ドンを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶
化する。結晶を取し、水80ml及び6N塩酸にて
PH２とし、50℃に加温後過する。液を濃縮
し、残渣がエタノール−水にて再結晶を行なうと
黄色稜状晶が得られる。結晶を再び水10mlに懸濁
し、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH12とし溶解
させ、次に酢酸にてPH８に調整する。析出する結
晶を取水洗、乾燥することにより、黄色稜状晶
である８−フルオロ−２−メチル−９−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−アミノ−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−
ij］キノリン−５−カルボン酸1.4ｇを得る。 mp.240〜243℃ 実施例 ２ ８，９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸３ｇと無
水ピペラジン4.6ｇさらにＮ−メチルピロリドン
30mlを用いて、上記実施例３と同様の反応条件及
び操作により、８−フルオロ−２−メチル−９−
（１−ピペラジニル）−７−アミノ−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸2.1ｇを得る。 淡黄色稜状晶、mp.256〜259℃（分解） 実施例 ３ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸1.0ｇとモ
ルホリン1.5ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−９−
（４−モルホリノ）−２−メチル−６−オキソ−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.6ｇを得る。 mp.300℃以上 実施例 ４ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇとピ
ペリジン0.8ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−２−
メチル−６−オキソ−９−（１−ピペリジル）−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.3ｇを得る。 mp.273〜276℃（分解） 実施例 ５ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇと４
−ヒドロキシピペリジン1.0ｇをＮ−メチルピロ
リドン５mlに懸濁させ110〜120℃で５時間反応さ
せる。反応混合物を減圧乾固し、残渣にエタノー
ルを加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドより再結晶することにより、
黄色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−９
−（４−ドロキシ−１−ピリジル）−２−メチル−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.2ｇを得
る。 mp.287〜292℃（分解） 実施例 ６ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル
−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，
２，１−ij］キノリン−５−カルボン酸0.5ｇとピ
ロリジン0.7ｇをＮ−メチルピロリドン10mlに懸
濁させ、封管中、110〜120℃で５時間反応させ
る。反応混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチル
を加え結晶化する。結晶を取し、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドより再結晶することにより、黄
色稜状晶である７−アミノ−８−フルオロ−２−
メチル−６−オキソ−９−（１−ピロリジニル）−
１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ij］キ
ノリン−５−カルボン酸0.2ｇを得る。 mp.296〜299℃分解 坑菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する坑菌作用を調べるため、寒天希釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた ［CHEMOTHERAPY，22，1126〜1128（1974）
参照］。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×108菌数／ml（O.D.660mμ，0.07〜0.16）及
び１×106菌数／ml（100倍希釈）に調製した。 （供試化合物） １…実施例１の化合物 ２…実施例２の化合物 ３…実施例３の化合物 ４…実施例４の化合物 ５…実施例５の化合物 ６…実施例６の化合物 （供試菌） Ａ…S.aureus FDA 209P Ｂ…S.pyogenes Ｄ Ｓ−23 Ｃ…E.coli NIHJ JC−２ Ｄ…E.coli No.29 Ｅ…K.pneumoniae NCTC 9632 Ｆ…P.mirabilis 1287 Ｇ…P.morganii Ｄ Kono Ｈ…S.marcescens IFO 12648 Ｉ…A.calcoaceticus AC−54 Ｊ…P.aeruginosa ATCC 10145 Ｋ…P.aeruginosa Ｅ−２
【表】
尿路感染症における治療効果試験
上記供試菌Ｋを37℃、18時間栄養培地にて培養
し、同培地にて希釈し、107菌数／mlの菌液を調
整した。MGM（グリセリルモノミステート：日
光ケミカルズ）とSCS（セチル硫酸ナトリウム：
日光ケミカルズ）とを９：１（重量比）で混合し、
固化後、UV滅菌したデイスク（径2.0mm、長さ
3.0mm）を1.5時間氷冷下、先の菌液に浸し、接種
用含菌デイスクを調整した。 アイオナールナトリウム（コセバルビタール：
吉富製薬）麻酔下のJCL：SD系雌ラツト（１群
４匹：日本クレア）の膀胱内に外科的に上記のデ
イスクを挿入した。手術終了後、ミツセル縫合鋲
にて縫合した。デイスク挿入６時間後から１％オ
キサミド含有顔料と給水を与えた。尚、１％オキ
サミド含有顔料は24時間与え、以後は通常の顔料
に切り替えた。デイスク挿入の６時間、24時間及
び48時間後に夫々0.5％CMCで懸濁させた供試化
合物の16mg／Kg、8.0mg／Kg、4.0mg／Kg、2.0mg／
Kg及び1.0mg／Kgを経口投与した。 感染４日後に尿及び腎臓中の菌の有無につい
て、次の方法にて判定を行なつた。アイオールナ
トリウムで麻酔下のラツトを開腹して、採尿し、
NAC寒天（栄研化学社製）平板培地にコンラー
ジ棒で塗布した。腎臓は摘出後、２等分し、その
割断面を上記平板にスタンプし、37℃、18時間培
養後、＋、−の判定を行なつた。判定の基準は塗布
あるいはスタンプした平板上に10個以上のコロニ
ー数が見られる場合を＋（有効）とし、10個未満
の場合を−（無効、効果なし）とし、夫々のグル
ープでの有効匹数を算出し、プロビツト
（probit）法にて、ED50値を測定した。尚、対照
（コントロール）では上記コロニー数は100個以上
であつた。結果を以下に示す。 （供試化合物） ７…８−フルオロ−２−メチル−６−オキソ−
９−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１，２−ジヒドロ−6H−ピロロ［３，２，
１−ij］キノリン−５−カ ルボン酸
（特開昭55−149284号公報に記載の実施例
35の化合物）
し、同培地にて希釈し、107菌数／mlの菌液を調
整した。MGM（グリセリルモノミステート：日
光ケミカルズ）とSCS（セチル硫酸ナトリウム：
日光ケミカルズ）とを９：１（重量比）で混合し、
固化後、UV滅菌したデイスク（径2.0mm、長さ
3.0mm）を1.5時間氷冷下、先の菌液に浸し、接種
用含菌デイスクを調整した。 アイオナールナトリウム（コセバルビタール：
吉富製薬）麻酔下のJCL：SD系雌ラツト（１群
４匹：日本クレア）の膀胱内に外科的に上記のデ
イスクを挿入した。手術終了後、ミツセル縫合鋲
にて縫合した。デイスク挿入６時間後から１％オ
キサミド含有顔料と給水を与えた。尚、１％オキ
サミド含有顔料は24時間与え、以後は通常の顔料
に切り替えた。デイスク挿入の６時間、24時間及
び48時間後に夫々0.5％CMCで懸濁させた供試化
合物の16mg／Kg、8.0mg／Kg、4.0mg／Kg、2.0mg／
Kg及び1.0mg／Kgを経口投与した。 感染４日後に尿及び腎臓中の菌の有無につい
て、次の方法にて判定を行なつた。アイオールナ
トリウムで麻酔下のラツトを開腹して、採尿し、
NAC寒天（栄研化学社製）平板培地にコンラー
ジ棒で塗布した。腎臓は摘出後、２等分し、その
割断面を上記平板にスタンプし、37℃、18時間培
養後、＋、−の判定を行なつた。判定の基準は塗布
あるいはスタンプした平板上に10個以上のコロニ
ー数が見られる場合を＋（有効）とし、10個未満
の場合を−（無効、効果なし）とし、夫々のグル
ープでの有効匹数を算出し、プロビツト
（probit）法にて、ED50値を測定した。尚、対照
（コントロール）では上記コロニー数は100個以上
であつた。結果を以下に示す。 （供試化合物） ７…８−フルオロ−２−メチル−６−オキソ−
９−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
１，２−ジヒドロ−6H−ピロロ［３，２，
１−ij］キノリン−５−カ ルボン酸
（特開昭55−149284号公報に記載の実施例
35の化合物）
【表】
製剤例 １
実施例１の化合物 200mg
ブドウ糖 250mg
注射用蒸留水 適 量
全 量 ５ml
注射用蒸留水に実施例１の化合物及びブドウ糖
を溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置
換後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成
の注射剤を得る。 製剤例 ２ 実施例２の化合物 100ｇ アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５（商標名，信越化学工業（株）製，10ｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロ
ース） ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 実施例２の化合物、アビセル、コンスターチ及
びステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖
衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC
−５、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油
及びメタノールからなるフイルムコーテイング剤
で被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング
錠を製造する。 製剤例 ３ 実施例３の化合物 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ 白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで
実施例３の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。
を溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置
換後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成
の注射剤を得る。 製剤例 ２ 実施例２の化合物 100ｇ アビセル（商標名，旭化成（株）製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５（商標名，信越化学工業（株）製，10ｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロ
ース） ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 実施例２の化合物、アビセル、コンスターチ及
びステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖
衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC
−５、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油
及びメタノールからなるフイルムコーテイング剤
で被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング
錠を製造する。 製剤例 ３ 実施例３の化合物 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ 白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで
実施例３の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は低級アルキル基を示す。R2は１−
ピペラジニル基、１−ピペリジル基、１−ピロリ
ジニル基又はモルホリノ基を示し、これらの基上
には置換基として低級アルキル基又は水酸基を有
していてもよい。R3はアミノ基を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］ で表わされるピロロ［３，２，１−ij］キノリン
−５−カルボン酸誘導体及びその塩。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58011837A JPS59137482A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
| US06/573,409 US4594347A (en) | 1983-01-26 | 1984-01-24 | Pyrrolo [3,2,1-ij]-quinoline carboxylic acid compound |
| DE8484100770T DE3464916D1 (en) | 1983-01-26 | 1984-01-25 | Benzo-heterocyclic compounds |
| CA000446043A CA1204748A (en) | 1983-01-26 | 1984-01-25 | Benzo-heterocyclic compounds |
| ES529143A ES529143A0 (es) | 1983-01-26 | 1984-01-25 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de quinolina. |
| EP84100770A EP0115334B1 (en) | 1983-01-26 | 1984-01-25 | Benzo-heterocyclic compounds |
| KR1019840000342A KR900008565B1 (ko) | 1983-01-26 | 1984-01-26 | 벤조-헤테로 고리 화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58011837A JPS59137482A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59137482A JPS59137482A (ja) | 1984-08-07 |
| JPH0321031B2 true JPH0321031B2 (ja) | 1991-03-20 |
Family
ID=11788846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58011837A Granted JPS59137482A (ja) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4594347A (ja) |
| EP (1) | EP0115334B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59137482A (ja) |
| KR (1) | KR900008565B1 (ja) |
| CA (1) | CA1204748A (ja) |
| DE (1) | DE3464916D1 (ja) |
| ES (1) | ES529143A0 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU585981B2 (en) * | 1985-05-24 | 1989-06-29 | Tokyo Tanabe Company Limited | Benzo (IJ) quinolizine-2-carboxylic acid derivatives, the salts and their hydrates, pharmaceutical compositions thereof, and processes for preparing the same |
| DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| AU623474B2 (en) * | 1989-01-16 | 1992-05-14 | Laboratoire Roger Bellon | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| US4948894A (en) * | 1989-02-21 | 1990-08-14 | American Cyanamid Company | 8-fluoro and 7, 8, 10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo-(C)quinolizine-5-carboxylic acids |
| DK0525057T3 (da) | 1990-04-18 | 2000-07-31 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle quinolonyllactamer |
| KR920004385A (ko) * | 1990-08-09 | 1992-03-27 | 와꾸나가 기스께 | 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제 |
| US5399553A (en) * | 1990-08-09 | 1995-03-21 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same |
| US20030084634A1 (en) | 2001-11-08 | 2003-05-08 | Oliver Stanchfield | Transition molding |
| SE503861C2 (sv) * | 1994-10-24 | 1996-09-23 | Perstorp Flooring Ab | Förfarande för framställning av en golvlist |
| US6898911B2 (en) * | 1997-04-25 | 2005-05-31 | Pergo (Europe) Ab | Floor strip |
| SE9500810D0 (sv) | 1995-03-07 | 1995-03-07 | Perstorp Flooring Ab | Golvplatta |
| US7131242B2 (en) | 1995-03-07 | 2006-11-07 | Pergo (Europe) Ab | Flooring panel or wall panel and use thereof |
| US7992358B2 (en) | 1998-02-04 | 2011-08-09 | Pergo AG | Guiding means at a joint |
| SE514645C2 (sv) | 1998-10-06 | 2001-03-26 | Perstorp Flooring Ab | Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement avsedda att sammanfogas av separata sammanfogningsprofiler |
| US7247642B2 (en) * | 1999-05-07 | 2007-07-24 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
| US6750224B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-06-15 | Wockhardt Limited | Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment |
| US6514986B2 (en) | 2000-11-22 | 2003-02-04 | Wockhardt Limited | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms |
| SE518184C2 (sv) | 2000-03-31 | 2002-09-03 | Perstorp Flooring Ab | Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US7207143B2 (en) * | 2001-11-08 | 2007-04-24 | Pergo (Europe) Ab | Transition molding and installation methods therefor |
| US6664267B1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-16 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| EP1660495B1 (en) | 2003-09-04 | 2007-07-11 | Wockhardt Limited | Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate |
| US20050144881A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Pergo (Europe) Ab | Molding and flooring material |
| US8484919B2 (en) * | 2006-10-18 | 2013-07-16 | Pergo (Europe) Ab | Transitions having disparate surfaces |
| CA2697573A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-27 | Pergo (Europe) Ab | Joint cover assembly and kit comprising this joint cover assembly as well as installation method therefor |
| DE102010004717A1 (de) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Pergo (Europe) Ab | Set aus Paneelen umfassend Halteprofile mit einem separaten Clip sowie Verfahren zum Einbringen des Clips |
| CN104775594B (zh) | 2010-05-10 | 2017-09-22 | 佩尔戈(欧洲)股份公司 | 地板组件 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| US3917609A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-04 | Minnesota Mining & Mfg | Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives |
| US4416884A (en) * | 1978-04-12 | 1983-11-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazinylbenzoheterocyclic compounds |
| DE2953974C2 (ja) * | 1978-04-12 | 1992-06-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | |
| JPS6019910B2 (ja) * | 1979-10-11 | 1985-05-18 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法 |
| JPS5540616A (en) * | 1978-09-14 | 1980-03-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preparation of benzo-hetero-compound |
| JPS55149284A (en) * | 1980-05-02 | 1980-11-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Piperazinylbenzo heterocyclic derivative |
| JPS5716882A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Production of benzo-heteroring derivative |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| JPS57176987A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
| PT74145B (en) * | 1980-12-18 | 1983-05-30 | Otsuka Pharma Co Ltd | Process for preparing benzoheterocyclic compounds |
-
1983
- 1983-01-26 JP JP58011837A patent/JPS59137482A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-24 US US06/573,409 patent/US4594347A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-25 DE DE8484100770T patent/DE3464916D1/de not_active Expired
- 1984-01-25 CA CA000446043A patent/CA1204748A/en not_active Expired
- 1984-01-25 EP EP84100770A patent/EP0115334B1/en not_active Expired
- 1984-01-25 ES ES529143A patent/ES529143A0/es active Granted
- 1984-01-26 KR KR1019840000342A patent/KR900008565B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8600288A1 (es) | 1985-10-01 |
| US4594347A (en) | 1986-06-10 |
| CA1204748A (en) | 1986-05-20 |
| EP0115334A1 (en) | 1984-08-08 |
| KR900008565B1 (ko) | 1990-11-24 |
| ES529143A0 (es) | 1985-10-01 |
| JPS59137482A (ja) | 1984-08-07 |
| EP0115334B1 (en) | 1987-07-22 |
| KR840007412A (ko) | 1984-12-07 |
| DE3464916D1 (en) | 1987-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0321031B2 (ja) | ||
| JP2613139B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| DK172077B1 (da) | 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| NZ248285A (en) | Hydrochloride salt of a triazolylthiomethylthio cephem derivative and medicaments | |
| NO158060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser. | |
| JPS59112969A (ja) | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸およびその誘導体 | |
| JP2688711B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPS647996B2 (ja) | ||
| JPH0222074B2 (ja) | ||
| JPS6232194B2 (ja) | ||
| SE445917B (sv) | Benso(ij)kinolizin-2-karboxylsyraderivat, framstellning derav och terapeutisk komposition | |
| EP0364943B1 (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| US4786649A (en) | Antimicrobial 1-thienyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids | |
| US5430028A (en) | 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient | |
| JPS61251667A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| US4755513A (en) | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| JPS60161987A (ja) | ベンゾヘテロ環誘導体 | |
| JPS5978189A (ja) | ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 | |
| JPH04995B2 (ja) | ||
| JPS62174077A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤 | |
| JPH1160563A (ja) | ジヒドロフェナジン誘導体 | |
| JPS62174053A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物及び該化合物を含有する抗菌剤 | |
| JPS61100568A (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| JPS62174054A (ja) | 抗菌剤 |