JPS6232194B2 - - Google Patents
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- JPS6232194B2 JPS6232194B2 JP55059121A JP5912180A JPS6232194B2 JP S6232194 B2 JPS6232194 B2 JP S6232194B2 JP 55059121 A JP55059121 A JP 55059121A JP 5912180 A JP5912180 A JP 5912180A JP S6232194 B2 JPS6232194 B2 JP S6232194B2
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- acid
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- quinoline
- dihydro
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
本発明は新規なピペラジニルベンゾヘテロ環誘
導体に関する。更に詳しくは本発明か一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子またはハロゲン原子を示
す。―Ａ―は―CH2―CHR3―（R3は水素原子ま
たは低級アルキル基）を示す。〕で表わされるピ
ペラジニルベンゾヘテロ環誘導体またはその塩に
係る。 本発明の化合物は低毒性であり優れた抗菌作用
を有しており、特に人、動物魚類等の各種菌に起
因する疾病の治療薬として有用であると共に例え
ば医療用器具等の外用殺菌剤及び消毒剤としても
有用である。 本明細書に於て、低級アルキル基としては炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙
げることができ、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基
等を例示できる。またハロゲン原子としては弗素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を示す。 一般式(1)で表わされる化合物の代表的なものを
以下に挙げる。 Γ９―（１―ピペラジニル）―６―オキソ―１，
２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―エチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―イソプロピル
―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―ブチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ７―クロロ―９―（１―ピペラジニル）―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ８―フルオロ―９―（１―ピペラジニル）―６
―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（４―メチル―１―ピペラジニル）―２―
メチル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸 Γ９―（４―イソプロピル―１―ピペラジニル）
―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸 本発明に於て一般式(1)の化合物は文献未載の新
規化合物であり、該化合物は一般式 〔式中R4はハロゲン原子をするR2及び―Ａ―
は前記に同じ。〕で表わされるベンゾヘテロ環誘
導体に一般式 〔式中R4はヲハロゲン原子を示す。R2及び−
Ａ−は前記に同じ。〕で表わされるベンゾヘテロ
環誘導体に一般式 〔式中R1は前記に同じ。〕で表わされるピペラ
ジル類を反応させることにより容易に製造され
る。 上記一般式(2)の化合物は公知化合物（USP第
3917609号明細書、同第3896131号明細書、同第
3985882号明細書、同第3969463号明細書、同第
4001243号明細書、同第4014877号明細書参照）で
あるか或いは後述する反応行程式―１に示す方法
にて容易に製造され得る化合物である。 また上記一般式(3)の化合物は公知の化合物であ
るか或いは公知の方法に準じて容易に製造され
る。 一般式(2)の化合物と一般式(3)に化合物との反応
に於て、両者の使用割合としては特に限定されず
広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に
対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル〜
５倍モル量用いるのがよい。該反応は不活性溶媒
中にて行なわれる。斯かる溶媒としては具体的に
は水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、アミルアルコール、イソアミル
アルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示でき
る。これらのうちジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミ
ドが好ましい。該反応は脱酸剤の存在下に行なつ
てもよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン等の第３級アミ
ン類等を例示できる。該反応は通常１〜20気圧
（好ましくは１〜10気圧）の圧力下、100〜250℃
（好ましくは140〜200℃）にて行なわれ、一般に
５〜20時間程度で反応は終了する。斯くして一般
式(1)で表わされる本発明の化合物が合成される。 一般式(2)の化合物は例えば下記反応行程式―１
に示した方法で容易に製造される。 反応行程式 １ 〔式中R5及びR6はそれぞれ低級アルキル基を
示す。R2，―Ａ―及びR4は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物は公知の化合物である。また
一般式(4)の化合物のうち―Ａ―が―CH2H2―を示
す化合物（一般式(9)の化合物）は、下記反応行程
式―２に示す方法で容易に製造される。 反応行程式 ２ 〔式中X′はハロゲン原子を示す。R2は前記に
同じ。〕 一般式(8)の化合物は、公知の化合物であるか或
いは公知の方法に準じて容易に得られる化合物で
ある。 一般式(8)の化合物の還元には接触還元方法、水
素化剤による還元方法等を適用し得る。水素化剤
による還元が好ましい。水素化剤としては水素化
ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミ
ニウムと酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
等の低級脂肪酸類とを適宜組み合わせた水素化剤
を挙げることができる。水素化ホウ素ナトリウム
もしくは水素化リチウムアルミニウム及び低級脂
肪酸類の使用量としてはそれぞれ一般式(8)の化合
物に対して等モル〜過剰量、好ましくは３〜５倍
モル量とするのがよい。水素化剤による還元反応
は不活性溶媒中にて行なわれる。用いられる不活
性溶媒としては具体的にはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類等
を例示できる。該反応は通常室温〜100℃、好ま
しくは50〜100℃にて行なわれ、通常１〜６時間
程度で反応は完結する。斯くして一般式(9)の化合
物が生成する。 また一般式(5)の化合物は公知の化合物であるか
或いは公知の方法に準じて容易に製造される化合
物である。 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行な
われる。化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応で
は好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好まし
くは1.1〜1.5倍モル量とするのがよい。反応温度
は通常室温〜150℃程度、好ましくは100〜130℃
であり、反応は通常0.5〜６時間で完了し、容易
に一般式(6)で表わされる化合物を収得できる。 かくして得られる化合物(6)の環化反応は従来公
知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭
化水素類及び高沸点エーテル類例えばテトラリ
ン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常100〜250
℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件を採用でき
る。又酸性物質を用いる酸化法を採用する場合こ
れを化合物(6)に対して等モル量〜大過剰量好まし
くは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で0.5〜６
時間程度反応させればよい。斯くして一般式(7)の
化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(7)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム水酸化バリウム等の塩基性化
合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族
スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下に
行なわれる。該反応は一般には水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリコー
ル、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温
度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃であ
る。斯くして一般式(2)に化合物が容易に収得され
る。 本発明化合物のうちR1が低級アルキル基を示
す化合物（一般式（1b）で示す）は、脱酸剤の
存在下R1が水素原子を示す化合物（一般式
（1a）で示す）に一般式(10)の化合物を反応させる
ことによつても製造される。 〔式中R8は低級アルキル基を示す。X″はハロ
ゲン原子を示す。R2及び―Ａ―は前記に同じ。〕 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性を有するものは、薬理的に許容され
る酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付
加塩をも包含する。酸付加塩の形成に用いられる
酸は薬理的に許容される各種の有機酸又は無機酸
でよく、これには例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化
水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、蓚酸、マロ
ン酸、コハク酸、マイイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ―トシ
ル酸等の有機酸を例示できる。また一般式(1)で表
わされる化合物は、之を医薬的に許容される塩基
性化合物で処理してカルボン酸塩とすることがで
きる。用いられる塩基性化合物としては例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機の塩基性化合物及びモルホリン、ピペラ
ジン、ピリジシ、ピペリジン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、トリエチルアミン、アニリン等の
有機の塩基性化合物を例示できる。 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
及びその塩は、上記した反応行程の終了後に慣用
の分離手段により容易に単離精製できる。分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は広く
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗
菌活性を発揮する。該化合物は従来の抗菌剤が抗
菌活性を有さないかまたは弱い抗菌活性しか示さ
なかつたストレプトコツカス、シユードモナス、
エンテロバクター、プロテウス等に対して特に強
い抗菌活性を発揮する。また該化合物は感染症の
原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌
等にも強い活性を示し、また近年その感染症が問
題となつているセラチア、クレブシーラに対して
も充分は活性を示し、臨床上有用な化合物であ
る。このように一般式(1)で表わされる化合物及び
その塩は、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活
性を示す点に於て大きな特徴を有するものであ
る。さらに従来の抗菌活性を有する化合物の場合
には血清との結合によりその抗菌活性が低下する
のに対して、一般式(1)の化合物及びその塩の場合
には驚くべきことに抗菌活性の低下が全く見られ
ずむしろ活性が増強される傾向を示す。このこと
は一般式(1)の化合物及びその塩を人体に投与した
場合、血中に於て強い抗菌作用を発揮することを
意味する。また一般式(1)の化合物及びその塩の径
口毒性投与量は該化合物の有効な経口投与量より
も格段に少ない。更に該化合物はペニシリン、セ
フアロスポリン、アンピシリン、ストレプトマイ
シン、エリスロマイシン、カナマイシン、ナリジ
クス酸等従来繁用されている抗生物質の耐性菌に
対しても抗菌活性を有する。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使
用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例
示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩化、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエス
テル等を挙げることができる。なおこの場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治
療剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリー
ム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り10mg〜５ｇ／boby・day程度含有す
る製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 ＜抗菌作用＞ 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY、22，1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×108菌数／ml（0.D.660mμ，0.07〜0.16）
及び１×106菌数／ml（100倍希釈）に調製した。 （供試菌） No.１ Esherichia coli NIHJ No.２ Esherichia coli NIHJ JC―２
（IFO12734） No.３ Klebsiella pneumoniae No.４ Klebsiella pneumoniae ST―101 No.５ Proteus rettgeri NIH 96 No.６ Proteus morganii IID Kono No.７ Proteus vulgaris IID OX―19 No.８ Enterobacter aerogenes IFO 12979 No.９ Enterobacter cloacae No.10 Yersinia enterocolitica ０―３ No.11 Yersinia enterocolitica ０―５ No.12 Hafnia alvei IFO 3731 No.13 Pseudomonas aeruginosa Ｅ―２ No.14 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 No.15 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 No.16 Pseudomonas maltophilia IFO 12692 No.17 Pseudomonas putida IFO 13696 No.18 Salmonella typhi ０―901 （NCTC
8393） No.19 Shigella sonnei EW33 No.20 Serratia marcescens IFO 12648 No.21 Bacillus subtilis PCI 219 No.22 Staphyrococcus aureus FDA 209 Ｐ No.23 Streptococcus pyogenes IID Ｓ―23 No.24 Streptococcus pyogenes IID Ccck No.25 Streptococcus pneumoniae Type No.26 Streptococcus pneumoniae Type No.27 Streptococcus pneumoniae Type No.28 Corinebacterium diphteriae （供試化合物） 化合物Ａ ９―（１―ピペラジニル）―２―メチ
ル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―
6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸塩酸塩 化合物Ｂ ９―（１―ピペラジニル）―６―オキ
ソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸塩酸塩 化合物Ｃ １―エチル―１，４―ジヒドロ―７―
メチル―４―オキソ―1.8―ナフチリ
デン―３―カルボン酸（ナリジクス
酸、対照化合物）
導体に関する。更に詳しくは本発明か一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子またはハロゲン原子を示
す。―Ａ―は―CH2―CHR3―（R3は水素原子ま
たは低級アルキル基）を示す。〕で表わされるピ
ペラジニルベンゾヘテロ環誘導体またはその塩に
係る。 本発明の化合物は低毒性であり優れた抗菌作用
を有しており、特に人、動物魚類等の各種菌に起
因する疾病の治療薬として有用であると共に例え
ば医療用器具等の外用殺菌剤及び消毒剤としても
有用である。 本明細書に於て、低級アルキル基としては炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙
げることができ、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基
等を例示できる。またハロゲン原子としては弗素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を示す。 一般式(1)で表わされる化合物の代表的なものを
以下に挙げる。 Γ９―（１―ピペラジニル）―６―オキソ―１，
２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―エチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―イソプロピル
―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸 Γ９―（１―ピペラジニル）―２―ブチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ７―クロロ―９―（１―ピペラジニル）―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ８―フルオロ―９―（１―ピペラジニル）―６
―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ９―（４―メチル―１―ピペラジニル）―２―
メチル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸 Γ９―（４―イソプロピル―１―ピペラジニル）
―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸 本発明に於て一般式(1)の化合物は文献未載の新
規化合物であり、該化合物は一般式 〔式中R4はハロゲン原子をするR2及び―Ａ―
は前記に同じ。〕で表わされるベンゾヘテロ環誘
導体に一般式 〔式中R4はヲハロゲン原子を示す。R2及び−
Ａ−は前記に同じ。〕で表わされるベンゾヘテロ
環誘導体に一般式 〔式中R1は前記に同じ。〕で表わされるピペラ
ジル類を反応させることにより容易に製造され
る。 上記一般式(2)の化合物は公知化合物（USP第
3917609号明細書、同第3896131号明細書、同第
3985882号明細書、同第3969463号明細書、同第
4001243号明細書、同第4014877号明細書参照）で
あるか或いは後述する反応行程式―１に示す方法
にて容易に製造され得る化合物である。 また上記一般式(3)の化合物は公知の化合物であ
るか或いは公知の方法に準じて容易に製造され
る。 一般式(2)の化合物と一般式(3)に化合物との反応
に於て、両者の使用割合としては特に限定されず
広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に
対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル〜
５倍モル量用いるのがよい。該反応は不活性溶媒
中にて行なわれる。斯かる溶媒としては具体的に
は水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、アミルアルコール、イソアミル
アルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示でき
る。これらのうちジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミ
ドが好ましい。該反応は脱酸剤の存在下に行なつ
てもよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン等の第３級アミ
ン類等を例示できる。該反応は通常１〜20気圧
（好ましくは１〜10気圧）の圧力下、100〜250℃
（好ましくは140〜200℃）にて行なわれ、一般に
５〜20時間程度で反応は終了する。斯くして一般
式(1)で表わされる本発明の化合物が合成される。 一般式(2)の化合物は例えば下記反応行程式―１
に示した方法で容易に製造される。 反応行程式 １ 〔式中R5及びR6はそれぞれ低級アルキル基を
示す。R2，―Ａ―及びR4は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物は公知の化合物である。また
一般式(4)の化合物のうち―Ａ―が―CH2H2―を示
す化合物（一般式(9)の化合物）は、下記反応行程
式―２に示す方法で容易に製造される。 反応行程式 ２ 〔式中X′はハロゲン原子を示す。R2は前記に
同じ。〕 一般式(8)の化合物は、公知の化合物であるか或
いは公知の方法に準じて容易に得られる化合物で
ある。 一般式(8)の化合物の還元には接触還元方法、水
素化剤による還元方法等を適用し得る。水素化剤
による還元が好ましい。水素化剤としては水素化
ホウ素ナトリウムもしくは水素化リチウムアルミ
ニウムと酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸
等の低級脂肪酸類とを適宜組み合わせた水素化剤
を挙げることができる。水素化ホウ素ナトリウム
もしくは水素化リチウムアルミニウム及び低級脂
肪酸類の使用量としてはそれぞれ一般式(8)の化合
物に対して等モル〜過剰量、好ましくは３〜５倍
モル量とするのがよい。水素化剤による還元反応
は不活性溶媒中にて行なわれる。用いられる不活
性溶媒としては具体的にはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類等
を例示できる。該反応は通常室温〜100℃、好ま
しくは50〜100℃にて行なわれ、通常１〜６時間
程度で反応は完結する。斯くして一般式(9)の化合
物が生成する。 また一般式(5)の化合物は公知の化合物であるか
或いは公知の方法に準じて容易に製造される化合
物である。 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の溶媒中、好ましくは無溶媒で行な
われる。化合物(4)に対する化合物(5)の使用割合は
通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反応で
は好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好まし
くは1.1〜1.5倍モル量とするのがよい。反応温度
は通常室温〜150℃程度、好ましくは100〜130℃
であり、反応は通常0.5〜６時間で完了し、容易
に一般式(6)で表わされる化合物を収得できる。 かくして得られる化合物(6)の環化反応は従来公
知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸等の酸性物質を用いる環化法等を例示でき
る。加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭
化水素類及び高沸点エーテル類例えばテトラリ
ン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常100〜250
℃、好ましくは150〜200℃の加熱条件を採用でき
る。又酸性物質を用いる酸化法を採用する場合こ
れを化合物(6)に対して等モル量〜大過剰量好まし
くは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で0.5〜６
時間程度反応させればよい。斯くして一般式(7)の
化合物が生成する。 上記環化反応により得られる化合物(7)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム水酸化バリウム等の塩基性化
合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族
スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下に
行なわれる。該反応は一般には水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリコー
ル、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温
度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃であ
る。斯くして一般式(2)に化合物が容易に収得され
る。 本発明化合物のうちR1が低級アルキル基を示
す化合物（一般式（1b）で示す）は、脱酸剤の
存在下R1が水素原子を示す化合物（一般式
（1a）で示す）に一般式(10)の化合物を反応させる
ことによつても製造される。 〔式中R8は低級アルキル基を示す。X″はハロ
ゲン原子を示す。R2及び―Ａ―は前記に同じ。〕 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性を有するものは、薬理的に許容され
る酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付
加塩をも包含する。酸付加塩の形成に用いられる
酸は薬理的に許容される各種の有機酸又は無機酸
でよく、これには例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化
水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、蓚酸、マロ
ン酸、コハク酸、マイイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ―トシ
ル酸等の有機酸を例示できる。また一般式(1)で表
わされる化合物は、之を医薬的に許容される塩基
性化合物で処理してカルボン酸塩とすることがで
きる。用いられる塩基性化合物としては例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機の塩基性化合物及びモルホリン、ピペラ
ジン、ピリジシ、ピペリジン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、トリエチルアミン、アニリン等の
有機の塩基性化合物を例示できる。 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
及びその塩は、上記した反応行程の終了後に慣用
の分離手段により容易に単離精製できる。分離手
段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈殿法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は広く
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し低濃度で抗
菌活性を発揮する。該化合物は従来の抗菌剤が抗
菌活性を有さないかまたは弱い抗菌活性しか示さ
なかつたストレプトコツカス、シユードモナス、
エンテロバクター、プロテウス等に対して特に強
い抗菌活性を発揮する。また該化合物は感染症の
原因の大きな割合を占める大腸菌、ブドウ状球菌
等にも強い活性を示し、また近年その感染症が問
題となつているセラチア、クレブシーラに対して
も充分は活性を示し、臨床上有用な化合物であ
る。このように一般式(1)で表わされる化合物及び
その塩は、抗菌スペクトルに於て及び強い抗菌活
性を示す点に於て大きな特徴を有するものであ
る。さらに従来の抗菌活性を有する化合物の場合
には血清との結合によりその抗菌活性が低下する
のに対して、一般式(1)の化合物及びその塩の場合
には驚くべきことに抗菌活性の低下が全く見られ
ずむしろ活性が増強される傾向を示す。このこと
は一般式(1)の化合物及びその塩を人体に投与した
場合、血中に於て強い抗菌作用を発揮することを
意味する。また一般式(1)の化合物及びその塩の径
口毒性投与量は該化合物の有効な経口投与量より
も格段に少ない。更に該化合物はペニシリン、セ
フアロスポリン、アンピシリン、ストレプトマイ
シン、エリスロマイシン、カナマイシン、ナリジ
クス酸等従来繁用されている抗生物質の耐性菌に
対しても抗菌活性を有する。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使
用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例
示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩化、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエス
テル等を挙げることができる。なおこの場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治
療剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリー
ム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリ
ン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り10mg〜５ｇ／boby・day程度含有す
る製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 ＜抗菌作用＞ 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY、22，1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×108菌数／ml（0.D.660mμ，0.07〜0.16）
及び１×106菌数／ml（100倍希釈）に調製した。 （供試菌） No.１ Esherichia coli NIHJ No.２ Esherichia coli NIHJ JC―２
（IFO12734） No.３ Klebsiella pneumoniae No.４ Klebsiella pneumoniae ST―101 No.５ Proteus rettgeri NIH 96 No.６ Proteus morganii IID Kono No.７ Proteus vulgaris IID OX―19 No.８ Enterobacter aerogenes IFO 12979 No.９ Enterobacter cloacae No.10 Yersinia enterocolitica ０―３ No.11 Yersinia enterocolitica ０―５ No.12 Hafnia alvei IFO 3731 No.13 Pseudomonas aeruginosa Ｅ―２ No.14 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 No.15 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 No.16 Pseudomonas maltophilia IFO 12692 No.17 Pseudomonas putida IFO 13696 No.18 Salmonella typhi ０―901 （NCTC
8393） No.19 Shigella sonnei EW33 No.20 Serratia marcescens IFO 12648 No.21 Bacillus subtilis PCI 219 No.22 Staphyrococcus aureus FDA 209 Ｐ No.23 Streptococcus pyogenes IID Ｓ―23 No.24 Streptococcus pyogenes IID Ccck No.25 Streptococcus pneumoniae Type No.26 Streptococcus pneumoniae Type No.27 Streptococcus pneumoniae Type No.28 Corinebacterium diphteriae （供試化合物） 化合物Ａ ９―（１―ピペラジニル）―２―メチ
ル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―
6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸塩酸塩 化合物Ｂ ９―（１―ピペラジニル）―６―オキ
ソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸塩酸塩 化合物Ｃ １―エチル―１，４―ジヒドロ―７―
メチル―４―オキソ―1.8―ナフチリ
デン―３―カルボン酸（ナリジクス
酸、対照化合物）
【表】
【表】
【表】
血清添加の影響
寒天培地〔Heart infusion agar，Difco社製〕
に馬血清を、最終濃度が０％、10％、20％、40％
となるような割合で添加して寒天平板を作成し
た。菌の増殖に対する供試化合物の阻止効果を寒
天平板法により測定した〔CHEMOTHERAPY，
22，1126〜1128（1974年）参照〕。得られる結果
を第２表に示す。尚菌は１×108菌数／ml及び１
×106菌数／mlに調製した。
に馬血清を、最終濃度が０％、10％、20％、40％
となるような割合で添加して寒天平板を作成し
た。菌の増殖に対する供試化合物の阻止効果を寒
天平板法により測定した〔CHEMOTHERAPY，
22，1126〜1128（1974年）参照〕。得られる結果
を第２表に示す。尚菌は１×108菌数／ml及び１
×106菌数／mlに調製した。
【表】
魚類感染症原因菌に対する抗菌活性
供試化合物の種々の菌に対する抗菌作用を調べ
るため、寒天希釈平板法により最少増殖阻止濃度
を求めた。得られる結果を第４表に示す。尚各種
菌は１×108菌数／ml及び１×106菌数／mlに調製
した。
るため、寒天希釈平板法により最少増殖阻止濃度
を求めた。得られる結果を第４表に示す。尚各種
菌は１×108菌数／ml及び１×106菌数／mlに調製
した。
【表】
＜急性毒性＞
化合物Ａ及び化合物ＢのLD50値をマウスに静
脈内投与して求めたところいずれも500mg／Kg以
上であつた。 以下に一般式(1)の化合物を合成するための原料
の製造例を参考例として、一般式(1)の化合物の製
造例を実施例として掲げ、さらに製剤例を掲げ
る。 参考例 １ ４―クロロオキシインドール5.5ｇをジオキサ
ン80mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム6.2ｇ
を加えて懸濁させ、次に室温撹拌下トリフルオロ
酢酸（ｄ―1.48）12.7mlを滴下する。4.5時間加熱
還流後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に水を加
えて不溶物を去し、エーテル洗浄する。液を
エーテルで抽出し、エーテル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留して
４―クロロインドリンを得る。 収量3.9ｇ、bp135℃／10mmＨｇ、無色油状 参考例 ２ ２―メチル―４―クロロインドール4.4ｇをピ
リジン66mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム５ｇ
を加える。この溶液に氷冷撹拌下、塩化アルミニ
ウム10.6ｇを微細に粉砕し、少量づつ加える。添
加後室温で撹拌する。室温に27時間反応後、減圧
にて溶媒を留去する。残渣に水を加え、ベンゼン
100mlにて抽出する。ベンゼン層を飽和塩化ナト
リウム溶液にて洗浄後ベンゼン層を濃縮する。残
渣に10％塩酸を加え、発泡が終つた後炭酸ナトリ
ウム溶液を加え中和し、ベンゼン100mlにて抽出
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。続いて溶
媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイにて精製する（溶媒；クロロホルム）ことに
より収量3.4ｇの２―メチル―４―クロロインド
リンを得る。NMRより確認する。 参考例 ３ ４―クロロインドリン３ｇにジエチルエトキシ
メチレンマロネート4.4ｇを加え油浴上40分間110
〜120℃にて加熱する。このときエタノールの生
成が観察される。次にリン酸10ｇと五酸化リン10
ｇとにより調製されるポリリン酸を加え、油浴上
130〜140℃にて40分間加熱する。反応後、60℃迄
冷却し氷水中に投入し10％水酸化ナトリウム水溶
液にて中和する。析出する結晶を取し水洗後10
％水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え油浴上加熱
還流する。１時間反応後、活性炭処理し過す
る。液を濃塩酸を用い酸性とすることにより９
―クロロ―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸3.5ｇを得る。ジメチルホルムアミドにて
再結晶。白色針結晶mp307.5℃（分解） 参考例 ４ ２―メチル―４―クロロインドリン3.4ｇにジ
メチルエトキシメチレンマロネート4.4ｇを加え
油浴上40分間110〜120℃にて加熱する。次にリン
酸10ｇ及び五酸化リン10ｇより調製されるポリリ
ン酸を加え、油浴上130〜140℃にて１時間加熱す
る。反応後60℃迄冷却し、氷水中に投入した後10
％水酸化ナトリウム水溶液にて中和する。析出す
る結晶を取し、水洗後10％水酸化ナトリウム水
溶液50mlを加え油浴上加熱還流する。１時間反応
後、活性炭処理し過する。液を濃塩酸にて酸
性にすることにより９―クロロ―２―メチル―６
―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸3.8
ｇを得る。ジメチルホルムアミドより再結晶。白
色針状晶 mp288〜290℃ 実施例 １ ９―クロロ―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―
6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸３ｇと無水ピペラジン６ｇの混合物にジ
メチルスルホキシド20mlを加え、油浴上140〜150
℃にて６時間反応させる。反応後減圧にて溶媒を
留去し、残渣に水50ml加え溶解しクロロホルム
100mlと振り、水層を分取後活性炭処理する。続
いて10％塩酸にて酸性とし過する。液を再び
活性炭処理し濃縮する。濃縮液にエタノールを加
えることにより結晶が析出する。エタノール―水
より再結晶し９―（１―ピペラジニル）―６―オ
キソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸塩酸塩1.5
ｇを得る。mp300℃以上。淡黄色針状結晶 実施例 ２ ９―クロロ―２―メチル―６―オキソ―１，２
―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノ
リン―５―カルボン酸1.6ｇと無水ピペラジン３
ｇの混合物にジメチルスルホキシド20mlを加え、
油浴上140〜150℃にて６時間反応させる。反応後
減圧にて溶媒を留去し、残渣に水50ml加え溶解し
クロロホルム100mlと振り水層を分取後活性炭処
理する。続いて10％塩酸にて酸性とし過する。
過を再び活性炭処理し濃縮する。濃縮液にエタ
ノールを加えることにより結晶が析出する。エタ
ノール―水より再結晶し９―（１―ピペラジニ
ル）２―メチル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ
―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―
カルボン酸塩酸塩0.9ｇを得る。mp269〜273℃
（分解）淡黄色針状結晶 実施例 ３ ８，９―ジクロロ―２―メチル―６―オキソ―
１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸及びピペラジンを
用い、実施例１と同様に処理して８―クロロ―９
―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―オキ
ソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸を得る。 mp 258〜260℃ 実施例 ４ ８，９―ジクロロ―２―メチル―６―オキソ―
１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸及び１―メチル―
ピペラジンを用い、実施例１と同様に処理して８
―クロロ―９―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）―２―メチル―６―オキソ―１，２―ジヒド
ロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５
―カルボン酸を得る。 mp 273〜276℃ 実施例 ５ ８―フルオロ―９―ヨード―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸及び１―
メチル―ピペラジンを用い、実施例１と同様に処
理して８―フルオロ―９―（４―メチル―１―ピ
ペラジニル）―２―メチル―６―オキソ―１，２
―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノ
リン―５―カルボン酸を得る。 mp 242〜244℃ 製剤例 １ ８―クロロ―９―（１―ピペラジニル―２―メ
チル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る 製剤例 ２ ９―（１―ピペラジニル）―６―オキソ―１，
２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸塩酸塩 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換
後121℃で15分間圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ３ ９―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸
塩酸塩 100ｇ アビシエル〔商標名、旭化成(株)製〕 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。
脈内投与して求めたところいずれも500mg／Kg以
上であつた。 以下に一般式(1)の化合物を合成するための原料
の製造例を参考例として、一般式(1)の化合物の製
造例を実施例として掲げ、さらに製剤例を掲げ
る。 参考例 １ ４―クロロオキシインドール5.5ｇをジオキサ
ン80mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム6.2ｇ
を加えて懸濁させ、次に室温撹拌下トリフルオロ
酢酸（ｄ―1.48）12.7mlを滴下する。4.5時間加熱
還流後、減圧下に溶媒を留去する。残渣に水を加
えて不溶物を去し、エーテル洗浄する。液を
エーテルで抽出し、エーテル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留して
４―クロロインドリンを得る。 収量3.9ｇ、bp135℃／10mmＨｇ、無色油状 参考例 ２ ２―メチル―４―クロロインドール4.4ｇをピ
リジン66mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム５ｇ
を加える。この溶液に氷冷撹拌下、塩化アルミニ
ウム10.6ｇを微細に粉砕し、少量づつ加える。添
加後室温で撹拌する。室温に27時間反応後、減圧
にて溶媒を留去する。残渣に水を加え、ベンゼン
100mlにて抽出する。ベンゼン層を飽和塩化ナト
リウム溶液にて洗浄後ベンゼン層を濃縮する。残
渣に10％塩酸を加え、発泡が終つた後炭酸ナトリ
ウム溶液を加え中和し、ベンゼン100mlにて抽出
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。続いて溶
媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイにて精製する（溶媒；クロロホルム）ことに
より収量3.4ｇの２―メチル―４―クロロインド
リンを得る。NMRより確認する。 参考例 ３ ４―クロロインドリン３ｇにジエチルエトキシ
メチレンマロネート4.4ｇを加え油浴上40分間110
〜120℃にて加熱する。このときエタノールの生
成が観察される。次にリン酸10ｇと五酸化リン10
ｇとにより調製されるポリリン酸を加え、油浴上
130〜140℃にて40分間加熱する。反応後、60℃迄
冷却し氷水中に投入し10％水酸化ナトリウム水溶
液にて中和する。析出する結晶を取し水洗後10
％水酸化ナトリウム水溶液50mlを加え油浴上加熱
還流する。１時間反応後、活性炭処理し過す
る。液を濃塩酸を用い酸性とすることにより９
―クロロ―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸3.5ｇを得る。ジメチルホルムアミドにて
再結晶。白色針結晶mp307.5℃（分解） 参考例 ４ ２―メチル―４―クロロインドリン3.4ｇにジ
メチルエトキシメチレンマロネート4.4ｇを加え
油浴上40分間110〜120℃にて加熱する。次にリン
酸10ｇ及び五酸化リン10ｇより調製されるポリリ
ン酸を加え、油浴上130〜140℃にて１時間加熱す
る。反応後60℃迄冷却し、氷水中に投入した後10
％水酸化ナトリウム水溶液にて中和する。析出す
る結晶を取し、水洗後10％水酸化ナトリウム水
溶液50mlを加え油浴上加熱還流する。１時間反応
後、活性炭処理し過する。液を濃塩酸にて酸
性にすることにより９―クロロ―２―メチル―６
―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸3.8
ｇを得る。ジメチルホルムアミドより再結晶。白
色針状晶 mp288〜290℃ 実施例 １ ９―クロロ―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―
6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸３ｇと無水ピペラジン６ｇの混合物にジ
メチルスルホキシド20mlを加え、油浴上140〜150
℃にて６時間反応させる。反応後減圧にて溶媒を
留去し、残渣に水50ml加え溶解しクロロホルム
100mlと振り、水層を分取後活性炭処理する。続
いて10％塩酸にて酸性とし過する。液を再び
活性炭処理し濃縮する。濃縮液にエタノールを加
えることにより結晶が析出する。エタノール―水
より再結晶し９―（１―ピペラジニル）―６―オ
キソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸塩酸塩1.5
ｇを得る。mp300℃以上。淡黄色針状結晶 実施例 ２ ９―クロロ―２―メチル―６―オキソ―１，２
―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノ
リン―５―カルボン酸1.6ｇと無水ピペラジン３
ｇの混合物にジメチルスルホキシド20mlを加え、
油浴上140〜150℃にて６時間反応させる。反応後
減圧にて溶媒を留去し、残渣に水50ml加え溶解し
クロロホルム100mlと振り水層を分取後活性炭処
理する。続いて10％塩酸にて酸性とし過する。
過を再び活性炭処理し濃縮する。濃縮液にエタ
ノールを加えることにより結晶が析出する。エタ
ノール―水より再結晶し９―（１―ピペラジニ
ル）２―メチル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ
―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―
カルボン酸塩酸塩0.9ｇを得る。mp269〜273℃
（分解）淡黄色針状結晶 実施例 ３ ８，９―ジクロロ―２―メチル―６―オキソ―
１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸及びピペラジンを
用い、実施例１と同様に処理して８―クロロ―９
―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―オキ
ソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸を得る。 mp 258〜260℃ 実施例 ４ ８，９―ジクロロ―２―メチル―６―オキソ―
１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸及び１―メチル―
ピペラジンを用い、実施例１と同様に処理して８
―クロロ―９―（４―メチル―１―ピペラジニ
ル）―２―メチル―６―オキソ―１，２―ジヒド
ロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５
―カルボン酸を得る。 mp 273〜276℃ 実施例 ５ ８―フルオロ―９―ヨード―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸及び１―
メチル―ピペラジンを用い、実施例１と同様に処
理して８―フルオロ―９―（４―メチル―１―ピ
ペラジニル）―２―メチル―６―オキソ―１，２
―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノ
リン―５―カルボン酸を得る。 mp 242〜244℃ 製剤例 １ ８―クロロ―９―（１―ピペラジニル―２―メ
チル―６―オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る 製剤例 ２ ９―（１―ピペラジニル）―６―オキソ―１，
２―ジヒドロ―6H―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸塩酸塩 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換
後121℃で15分間圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ３ ９―（１―ピペラジニル）―２―メチル―６―
オキソ―１，２―ジヒドロ―6H―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸
塩酸塩 100ｇ アビシエル〔商標名、旭化成(株)製〕 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子またはハロゲン原子を示
す。―Ａ―は―CH2―CHR3―（R3は水素原子ま
たは低級アルキル基）を示す。〕 で表わされるピペラジニルベンゾヘテロ環誘導体
またはその塩。 ２ 一般式 〔式中R2は水素原子またはハロゲン原子を示
す。R4はハロゲン原子を示す。―Ａ―は―CH2―
CHR3―（R3は水素原子または低級アルキル基）
を示す。〕 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体に一般式 〔式中R1は水素原子または低級アルキル基を
示す。〕 で表わされるピペラジン類を反応させることを特
徴とする一般式 〔式中R1、R2及び―Ａ―は前記に同じ。〕で表
わされるピペラジニルベンゾヘテロ環誘導体の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5912180A JPS55149284A (en) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Piperazinylbenzo heterocyclic derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5912180A JPS55149284A (en) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Piperazinylbenzo heterocyclic derivative |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2720479A Division JPS55118416A (en) | 1979-03-07 | 1979-03-07 | Antibacterial agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55149284A JPS55149284A (en) | 1980-11-20 |
| JPS6232194B2 true JPS6232194B2 (ja) | 1987-07-13 |
Family
ID=13104153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5912180A Granted JPS55149284A (en) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Piperazinylbenzo heterocyclic derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55149284A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111269863A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-12 | 山东中农普宁药业有限公司 | 一种假单胞菌及其应用 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57176987A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative |
| NO156828C (no) * | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
| JPS57102887A (en) * | 1980-12-18 | 1982-06-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preparation of benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid derivative |
| JPS5855484A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１−「あい」「じえゞ」〕キノリン−５−カルボン酸誘導体の製造法 |
| JPS5813585A (ja) * | 1981-07-15 | 1983-01-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロキノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS59137482A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体 |
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| US10570152B2 (en) * | 2015-07-28 | 2020-02-25 | Vyome Therapeutics Limited | Antibacterial therapeutics and prophylactics |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5576875A (en) * | 1978-08-31 | 1980-06-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzo ij quinolizine-2-carboxylic acid derivative and its preparation |
-
1980
- 1980-05-02 JP JP5912180A patent/JPS55149284A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111269863A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-06-12 | 山东中农普宁药业有限公司 | 一种假单胞菌及其应用 |
| CN111269863B (zh) * | 2020-03-17 | 2022-06-10 | 山东中农普宁药业有限公司 | 一种假单胞菌及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55149284A (en) | 1980-11-20 |
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