JPH1171373A - テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体Info
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- JPH1171373A JPH1171373A JP10180311A JP18031198A JPH1171373A JP H1171373 A JPH1171373 A JP H1171373A JP 10180311 A JP10180311 A JP 10180311A JP 18031198 A JP18031198 A JP 18031198A JP H1171373 A JPH1171373 A JP H1171373A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 うつ病その他の精神障害の治療および予防に
有用な、ドーパミン再吸収阻害能を有するテトラヒドロ
イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体の提供。 【解決手段】 本発明は、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘは基（Ａ）または（Ｂ）： 【化２】 であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じでも異なっていて
もよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ4-6シ
クロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルお
よびハロゲンから選択される１以上の置換基を表し；Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよ
く、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ1-6アルキル、Ｃ
4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルから選
択され；ｎは１または２である。］に係るある種のテト
ラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体ま
たは薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物；
それらの製造法；それらを含む薬剤組成物；および医
療、特にうつ病の治療におけるそれらの使用に関する。
有用な、ドーパミン再吸収阻害能を有するテトラヒドロ
イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体の提供。 【解決手段】 本発明は、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｘは基（Ａ）または（Ｂ）： 【化２】 であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じでも異なっていて
もよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ4-6シ
クロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルお
よびハロゲンから選択される１以上の置換基を表し；Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよ
く、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ1-6アルキル、Ｃ
4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルから選
択され；ｎは１または２である。］に係るある種のテト
ラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体ま
たは薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物；
それらの製造法；それらを含む薬剤組成物；および医
療、特にうつ病の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ある種のテトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体、それ
らの製造法、それらを含む薬剤組成物およびそれらの医
療、特にうつ病の治療における使用に関する。
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体、それ
らの製造法、それらを含む薬剤組成物およびそれらの医
療、特にうつ病の治療における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】うつ
病は、よく起こる、重くて、生命を脅かす疾患であり、
その影響は持続的で、衰弱させる。
病は、よく起こる、重くて、生命を脅かす疾患であり、
その影響は持続的で、衰弱させる。
【０００３】イミプラミンおよびアミトリプチリンなど
の第一世代の古い抗うつ剤は、過剰投与すると重篤な毒
性を招き、患者のコンプライアンスを小さくする可能性
がある、有害な心臓血管性および抗コリン作用性副作用
を有する。1970年代半ば以降に利用されている、非定型
抗うつ剤およびセロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）な
どの新しい第二世代の薬物は、それら自体の特定の型の
副作用、例えば、睡眠妨害、胃腸疾患、性的問題および
不安などを伴う。リチウムは種々の有害な副作用を招
き、しばしば、コンプライアンスを小さくしたり、後に
再発を招く。現在使用されているリチウムに代わるもの
としてのカルバマゼピンおよびバルプロエートは、リチ
ウムほどの効力はなく、それぞれ、造血および肝臓毒性
という負荷を余計に持っている。
の第一世代の古い抗うつ剤は、過剰投与すると重篤な毒
性を招き、患者のコンプライアンスを小さくする可能性
がある、有害な心臓血管性および抗コリン作用性副作用
を有する。1970年代半ば以降に利用されている、非定型
抗うつ剤およびセロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）な
どの新しい第二世代の薬物は、それら自体の特定の型の
副作用、例えば、睡眠妨害、胃腸疾患、性的問題および
不安などを伴う。リチウムは種々の有害な副作用を招
き、しばしば、コンプライアンスを小さくしたり、後に
再発を招く。現在使用されているリチウムに代わるもの
としてのカルバマゼピンおよびバルプロエートは、リチ
ウムほどの効力はなく、それぞれ、造血および肝臓毒性
という負荷を余計に持っている。
【０００４】抗うつ剤のそれらの短所のために、新規薬
物に対する研究が続いている。そこで、セロトニンの再
吸収阻害のほかに、ノルアドレナリンおよびドーパミン
の再吸収も阻害する新規薬物群が見いだされた。
物に対する研究が続いている。そこで、セロトニンの再
吸収阻害のほかに、ノルアドレナリンおよびドーパミン
の再吸収も阻害する新規薬物群が見いだされた。
【０００５】ドーパミン再吸収の阻害は、気分の急速な
高まりを生むと考えられ、それらの化合物はうつ病症状
の急性緩和に適する。これは、作用の開始が２週間以上
遅いセロトニンおよびノルアドレナリン再吸収ブロッカ
ーなどの公知の抗うつ剤に対してかなり有利であると考
えられる。
高まりを生むと考えられ、それらの化合物はうつ病症状
の急性緩和に適する。これは、作用の開始が２週間以上
遅いセロトニンおよびノルアドレナリン再吸収ブロッカ
ーなどの公知の抗うつ剤に対してかなり有利であると考
えられる。
【０００６】さらに、本発明化合物は、ドーパミン再吸
収ブロック能に関して、先行技術の化合物より鎮静作用
が小さく、従って、精神運動遅延患者の治療により適し
ている。すなわち、本発明の化合物のより広い薬理学的
プロフィールにより、作用開始時間が早く、効力範囲が
広く、副作用が有利に低下したプロフィールを有する抗
うつ剤が得られる。また、これら化合物は、年配で治療
抵抗性の二極性（bipolar）うつ病患者の治療に特に有
効であると考えられる。
収ブロック能に関して、先行技術の化合物より鎮静作用
が小さく、従って、精神運動遅延患者の治療により適し
ている。すなわち、本発明の化合物のより広い薬理学的
プロフィールにより、作用開始時間が早く、効力範囲が
広く、副作用が有利に低下したプロフィールを有する抗
うつ剤が得られる。また、これら化合物は、年配で治療
抵抗性の二極性（bipolar）うつ病患者の治療に特に有
効であると考えられる。
【０００７】本発明の化合物は、パーキンソン病、肥満
症、不安障害、中枢神経痛、嗜癖および分裂病患者の陰
性症状ならびに本明細書で挙げる他の多数の障害の治療
に対しても使用できる。
症、不安障害、中枢神経痛、嗜癖および分裂病患者の陰
性症状ならびに本明細書で挙げる他の多数の障害の治療
に対しても使用できる。
【０００８】すなわち、一つの側面によれば、本発明
は、治療で使用するための式（Ｉ）：
は、治療で使用するための式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
【００１０】［式中、Ｘは基（Ａ）または（Ｂ）：
【００１１】
【化６】
【００１２】であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じでも
異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル
チオ、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ
2-6アルキニルおよびハロゲンから選択される１以上の
置換基を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異
なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ
1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニ
ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ
1-6アルキルから選択され；ｎは１または２である。］
の化合物または薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶
媒化合物を提供する。
異なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル
チオ、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ
2-6アルキニルおよびハロゲンから選択される１以上の
置換基を表し；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異
なっていてもよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ
1-6アルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニ
ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ
1-6アルキルから選択され；ｎは１または２である。］
の化合物または薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶
媒化合物を提供する。
【００１３】本発明の別の側面によれば、うつ病または
本明細書で挙げる病気もしくは障害の治療または予防に
おいて使用するための式（Ｉ）の化合物ならびに薬剤的
に許容され得るその塩および溶媒化合物が提供される。
本明細書で挙げる病気もしくは障害の治療または予防に
おいて使用するための式（Ｉ）の化合物ならびに薬剤的
に許容され得るその塩および溶媒化合物が提供される。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本明細書で使用すると
き、基または基の一部としてのアルキルとは、直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基（または下
記で定義する他の基のいずれか）における炭素原子数は
添え字で示し、例えばＣ1-6アルキルは、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基を意味する。そのようなアル
キル基としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。Ｃ
1-6アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオお
よびプロピルチオが挙げられる。
き、基または基の一部としてのアルキルとは、直鎖また
は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基（または下
記で定義する他の基のいずれか）における炭素原子数は
添え字で示し、例えばＣ1-6アルキルは、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基を意味する。そのようなアル
キル基としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。Ｃ
1-6アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオお
よびプロピルチオが挙げられる。
【００１５】アルケニル基を参照する場合は、Ｅ−もし
くはＺ−型またはそれらの混合物であってもよく、ま
た、少なくとも３個の炭素原子を含む場合は、分岐して
いてもよい基を含む。特定のアルケニル基の例として
は、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテ
ニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、
ネオヘキセニルおよび１−メチル−２−プロペニルが挙
げられる。アルコキシおよびアルキニルは、当業者によ
って理解される意味を有し、直鎖および分岐鎖を含む。
アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが
挙げられ、アルキニル基の例としては、エチニル、プロ
ピニルおよびブチニルが挙げられる。
くはＺ−型またはそれらの混合物であってもよく、ま
た、少なくとも３個の炭素原子を含む場合は、分岐して
いてもよい基を含む。特定のアルケニル基の例として
は、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテ
ニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、
ネオヘキセニルおよび１−メチル−２−プロペニルが挙
げられる。アルコキシおよびアルキニルは、当業者によ
って理解される意味を有し、直鎖および分岐鎖を含む。
アルコキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシが
挙げられ、アルキニル基の例としては、エチニル、プロ
ピニルおよびブチニルが挙げられる。
【００１６】本明細書で使用するとき、シクロアルキル
およびシクロアルケニルとは、当業者によって理解され
る意味を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロ
ペンタジエニル、シクロヘクシル、シクロヘキセニルお
よびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
およびシクロアルケニルとは、当業者によって理解され
る意味を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロ
ペンタジエニル、シクロヘクシル、シクロヘキセニルお
よびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００１７】ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素および
ヨウ素を含む。
ヨウ素を含む。
【００１８】環上置換基Ｒ1は、フェニル基（Ａ）に存
在する場合は、２、３、４、５または６位のいずれかの
１以上に位置することができる。１個の環上置換基の具
体例としては、４−クロロまたは４−フルオロが挙げら
れる。複数の置換基の例としては、３−クロロ、４−フ
ルオロおよび３，４−ジクロロが挙げられる。環上置換
基Ｒ1がナフチル基（Ｂ）に存在する場合は、１、３お
よび４位のいずれかの１以上に位置することができる。
環上置換基Ｒ2およびＲ3は、利用できる位置のいずれか
の１以上に位置することができる。
在する場合は、２、３、４、５または６位のいずれかの
１以上に位置することができる。１個の環上置換基の具
体例としては、４−クロロまたは４−フルオロが挙げら
れる。複数の置換基の例としては、３−クロロ、４−フ
ルオロおよび３，４−ジクロロが挙げられる。環上置換
基Ｒ1がナフチル基（Ｂ）に存在する場合は、１、３お
よび４位のいずれかの１以上に位置することができる。
環上置換基Ｒ2およびＲ3は、利用できる位置のいずれか
の１以上に位置することができる。
【００１９】式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩およ
び溶媒化合物は、１以上のキラル中心を含み、ジアステ
レオマーおよびエナンチオマーなどの立体異性体として
存在する可能性があることも認識されよう。本発明は、
その範囲内に上記した立体異性体を含み、式（Ｉ）の化
合物ならびにそれらの塩および溶媒化合物の個々の
（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの各々は実質的に遊
離している。すなわち、会合している他のエナンチオマ
ーおよび二つのエナンチオマーを実質的に等量含むラセ
ミ混合物などの該エナンチオマーのいずれかの割合の混
合物は、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満
である。
び溶媒化合物は、１以上のキラル中心を含み、ジアステ
レオマーおよびエナンチオマーなどの立体異性体として
存在する可能性があることも認識されよう。本発明は、
その範囲内に上記した立体異性体を含み、式（Ｉ）の化
合物ならびにそれらの塩および溶媒化合物の個々の
（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの各々は実質的に遊
離している。すなわち、会合している他のエナンチオマ
ーおよび二つのエナンチオマーを実質的に等量含むラセ
ミ混合物などの該エナンチオマーのいずれかの割合の混
合物は、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満
である。
【００２０】治療用途の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は
酸付加塩であり、酸は薬剤的に許容され得るものであ
る。しかし、薬剤的に許容され得ない酸の塩も、例えば
薬剤的に許容され得る化合物の製造または精製において
用途を見いだすことができる。薬剤的に許容され得るも
のもされ得ないものも、塩は全て本発明の範囲内であ
る。
酸付加塩であり、酸は薬剤的に許容され得るものであ
る。しかし、薬剤的に許容され得ない酸の塩も、例えば
薬剤的に許容され得る化合物の製造または精製において
用途を見いだすことができる。薬剤的に許容され得るも
のもされ得ないものも、塩は全て本発明の範囲内であ
る。
【００２１】本発明に係る塩としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫
酸などの鉱酸に由来する薬剤的に許容され得る酸付加
塩、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸（シス−ブテン二
酸）、マロン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン
酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸、メタンスルホン酸およびアリールスルホン酸（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸）などの有機酸に由来する
ものが挙げられる。本発明に係る好ましい塩としては、
塩酸、シュウ酸、フマル酸およびマレイン酸付加塩が挙
げられる。
酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫
酸などの鉱酸に由来する薬剤的に許容され得る酸付加
塩、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸（シス−ブテン二
酸）、マロン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン
酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク
酸、メタンスルホン酸およびアリールスルホン酸（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸）などの有機酸に由来する
ものが挙げられる。本発明に係る好ましい塩としては、
塩酸、シュウ酸、フマル酸およびマレイン酸付加塩が挙
げられる。
【００２２】本発明に係る溶媒化合物としては、水和物
が挙げられる。
が挙げられる。
【００２３】（ｒａｃ）−６−フェニル−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン
化合物およびその製造法は、J. Org. Chem. 35, (4), 1
178-1180 (1970) の合成研究に記載されている。そのた
め、該化合物自体に対しては保護を求めない。すなわ
ち、さらに別の側面によれば、本発明は、上記で定義し
た式（Ｉ）の化合物を提供するが、ただし、該化合物は
（ｒａｃ）−６−フェニル−２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンではない。
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン
化合物およびその製造法は、J. Org. Chem. 35, (4), 1
178-1180 (1970) の合成研究に記載されている。そのた
め、該化合物自体に対しては保護を求めない。すなわ
ち、さらに別の側面によれば、本発明は、上記で定義し
た式（Ｉ）の化合物を提供するが、ただし、該化合物は
（ｒａｃ）−６−フェニル−２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンではない。
【００２４】式（Ｉ）の下記化合物または薬剤的に許容
され得るその塩もしくは溶媒化合物は、ただし書きがあ
ってもなくても、本発明に係る好ましい化合物を表す。
され得るその塩もしくは溶媒化合物は、ただし書きがあ
ってもなくても、本発明に係る好ましい化合物を表す。
【００２５】（ｉ）Ｘは（Ａ）である。
【００２６】（ii）Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルおよび
ハロゲンから選択される１以上の置換基を表し、好まし
くは、Ｒ1は４−位（Ｘが（Ａ）の場合）にある。
ハロゲンから選択される１以上の置換基を表し、好まし
くは、Ｒ1は４−位（Ｘが（Ａ）の場合）にある。
【００２７】（iii)Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各
々水素である。
々水素である。
【００２８】（iv）ｎは１である。
【００２９】（ｖ）Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7は上記（ｉ）〜（iv）で定義した通りである。
びＲ7は上記（ｉ）〜（iv）で定義した通りである。
【００３０】うつ病の治療に有用であることが分かって
いる本発明に係る特に好ましい化合物は、 （ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； （＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； ならびに薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物
である。
いる本発明に係る特に好ましい化合物は、 （ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； （＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； ならびに薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物
である。
【００３１】本発明はさらに、うつ病または上記した障
害のいずれかに苦しんでいる、または苦しみやすい動
物、例えばヒトなどの哺乳類の治療法を含み、該方法
は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され
得るその塩もしくは溶媒化合物を投与することを含む。
害のいずれかに苦しんでいる、または苦しみやすい動
物、例えばヒトなどの哺乳類の治療法を含み、該方法
は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され
得るその塩もしくは溶媒化合物を投与することを含む。
【００３２】さらに別の側面では、本発明は、うつ病ま
たは上記した疾患もしくは障害のいずれかを治療または
予防するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物ま
たは薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物の
使用を提供する。
たは上記した疾患もしくは障害のいずれかを治療または
予防するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物ま
たは薬剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物の
使用を提供する。
【００３３】その治療において式（Ｉ）の化合物ならび
に薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物が特に
有用であるうつ病状態は、Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders （精神障害の診断および
統計マニュアル）、第４版−改訂、American Psychiatr
ic Association, Washington, D.C. (1994) において情
動障害として分類されるものであり、特に断らない限
り、気分障害、例えば特定の情動障害ならびに二極性お
よび抑うつ性障害が挙げられる。
に薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物が特に
有用であるうつ病状態は、Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders （精神障害の診断および
統計マニュアル）、第４版−改訂、American Psychiatr
ic Association, Washington, D.C. (1994) において情
動障害として分類されるものであり、特に断らない限
り、気分障害、例えば特定の情動障害ならびに二極性お
よび抑うつ性障害が挙げられる。
【００３４】式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され
得るその塩もしくは溶媒化合物のヒトの治療における他
の用途は、下記状態の治療を含む。
得るその塩もしくは溶媒化合物のヒトの治療における他
の用途は、下記状態の治療を含む。
【００３５】・恐怖神経症、パニック神経症、不安神経
症、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害な
どの不安障害 ・注意欠陥障害 ・肥満症、神経性食欲不振および過食症などの摂食障害 ・境界性人格障害などの人格障害 ・分裂情動障害、薄弱障害（dilusional disorders）、
shared精神病障害、暫時精神病障害および精神病障害な
どの精神分裂症ならびに他の精神病障害 ・睡眠発作−脱力発作症候群 ・物質関連障害 ・性的機能障害 ・睡眠障害 治療効果達成に必要とされる式（Ｉ）の化合物または薬
剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物（本明細
書では活性成分とも言う）の量は、もちろん、特定の化
合物、投与法、患者の年齢および状態、ならびに治療を
受ける特定の障害または疾患によって変わる。
症、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害な
どの不安障害 ・注意欠陥障害 ・肥満症、神経性食欲不振および過食症などの摂食障害 ・境界性人格障害などの人格障害 ・分裂情動障害、薄弱障害（dilusional disorders）、
shared精神病障害、暫時精神病障害および精神病障害な
どの精神分裂症ならびに他の精神病障害 ・睡眠発作−脱力発作症候群 ・物質関連障害 ・性的機能障害 ・睡眠障害 治療効果達成に必要とされる式（Ｉ）の化合物または薬
剤的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物（本明細
書では活性成分とも言う）の量は、もちろん、特定の化
合物、投与法、患者の年齢および状態、ならびに治療を
受ける特定の障害または疾患によって変わる。
【００３６】上記障害のいずれかに対する一日の適切な
用量は、患者（例えば、ヒト）の体重1 kgにつき0.01〜
125 mgの範囲、好ましくは 0.1〜50 mgの範囲、最も好
ましくは0.25〜25 mg の範囲である。望ましい用量は、
一日に適切な間隔で投与される１、２、３、４、５また
はそれ以上回数のサブ用量として与えることができる。
用量は、患者（例えば、ヒト）の体重1 kgにつき0.01〜
125 mgの範囲、好ましくは 0.1〜50 mgの範囲、最も好
ましくは0.25〜25 mg の範囲である。望ましい用量は、
一日に適切な間隔で投与される１、２、３、４、５また
はそれ以上回数のサブ用量として与えることができる。
【００３７】活性成分のみを投与することは可能である
が、薬剤組成物として与えるのが好ましい。従って、本
発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容さ
れ得るその塩もしくは溶媒化合物を薬剤的に許容され得
その担体および所望により他の治療薬とともに含む薬剤
組成物を提供する。担体は、組成物の他の成分と相溶性
であり、その患者に有害でないという意味で「許容可
能」でなければならない。
が、薬剤組成物として与えるのが好ましい。従って、本
発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容さ
れ得るその塩もしくは溶媒化合物を薬剤的に許容され得
その担体および所望により他の治療薬とともに含む薬剤
組成物を提供する。担体は、組成物の他の成分と相溶性
であり、その患者に有害でないという意味で「許容可
能」でなければならない。
【００３８】組成物としては、経口、直腸、鼻腔内、局
所（経皮、頬および舌下など）、膣または非経口（皮
下、筋肉内、静脈内、皮内、硝子体内）投与に適するも
のが挙げられる。組成物は、調剤分野で周知の方法、例
えば、Gennaro ら、Remington's Phamaceutical Scienc
es (第18版、Mack Publishing company, 1990, 特に P
art 8 : Pharmaceutical Preparations and their Manu
factureを参照）に記載のものなどの方法を使用して製
造できる。該方法は、活性成分を１以上の補助成分を構
成する担体と結合させる工程を含む。該補助成分として
は、フィラー、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色
剤、芳香剤および湿潤剤などの当技術分野で通常使用さ
れるものが挙げられる。
所（経皮、頬および舌下など）、膣または非経口（皮
下、筋肉内、静脈内、皮内、硝子体内）投与に適するも
のが挙げられる。組成物は、調剤分野で周知の方法、例
えば、Gennaro ら、Remington's Phamaceutical Scienc
es (第18版、Mack Publishing company, 1990, 特に P
art 8 : Pharmaceutical Preparations and their Manu
factureを参照）に記載のものなどの方法を使用して製
造できる。該方法は、活性成分を１以上の補助成分を構
成する担体と結合させる工程を含む。該補助成分として
は、フィラー、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色
剤、芳香剤および湿潤剤などの当技術分野で通常使用さ
れるものが挙げられる。
【００３９】経口投与に適する組成物は、各々予め測定
した量の活性成分を含むピル、錠剤またはカプセルなど
の離散単位として；粉末または顆粒として；溶液または
懸濁物として提供できる。活性成分は、ボーラスまたは
ペーストとして提供することもでき、または、リポゾー
ム内に含めることもでき、または、活性成分の放出を遅
くする他の組成物に入れて提供することもできる。
した量の活性成分を含むピル、錠剤またはカプセルなど
の離散単位として；粉末または顆粒として；溶液または
懸濁物として提供できる。活性成分は、ボーラスまたは
ペーストとして提供することもでき、または、リポゾー
ム内に含めることもでき、または、活性成分の放出を遅
くする他の組成物に入れて提供することもできる。
【００４０】直腸投与用組成物は、座剤または浣腸とし
て提供できる。
て提供できる。
【００４１】非経口投与に対しては、適する組成物とし
て、水性および非水性滅菌注射が挙げられる。該組成物
は、単位用量または多用量容器、例えば、密封したバイ
アルおよびアンプルに入れて提供でき、使用前に滅菌液
体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態
で保存することができる。
て、水性および非水性滅菌注射が挙げられる。該組成物
は、単位用量または多用量容器、例えば、密封したバイ
アルおよびアンプルに入れて提供でき、使用前に滅菌液
体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態
で保存することができる。
【００４２】鼻腔吸入投与に適する組成物としては、用
量計量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは注入器によ
って発生させることができる微粉末または噴霧が挙げら
れる。
量計量加圧エーロゾル、ネブライザーまたは注入器によ
って発生させることができる微粉末または噴霧が挙げら
れる。
【００４３】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の下記
製造法を含む。
製造法を含む。
【００４４】以下の説明において、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、特に断らない限り、
式（Ｉ）においてそれらに帰属させた意味を有する。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、特に断らない限り、
式（Ｉ）においてそれらに帰属させた意味を有する。
【００４５】第一の一般的方法Ａによれば、一般式
（Ｉ）の化合物は、一般式（II）：
（Ｉ）の化合物は、一般式（II）：
【００４６】
【化７】
【００４７】の化合物をエチレンジアミンまたはその誘
導体もしくは化学的等価物と反応させることにより製造
できる。例えば、エチレンジアミンの各種有機および無
機酸との一塩を使用することができ、好ましくはエチレ
ンジアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１：１）であ
る。反応は溶媒の存在下、高められた温度で、または典
型的には約 200℃の温度で溶融させて行うことができ
る。
導体もしくは化学的等価物と反応させることにより製造
できる。例えば、エチレンジアミンの各種有機および無
機酸との一塩を使用することができ、好ましくはエチレ
ンジアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１：１）であ
る。反応は溶媒の存在下、高められた温度で、または典
型的には約 200℃の温度で溶融させて行うことができ
る。
【００４８】一般式（II）の中間体は、式（III)：
【００４９】
【化８】
【００５０】の化合物を適切な有機金属試薬と反応させ
てラクトンを形成することにより製造することができ
る。有機金属試薬は、例えばリチウムまたは亜鉛試薬お
よび好ましくはグリニャール試薬であり、例えばＣＨ3
−Ｌ1（Ｌ1は適切な脱離基、例えば塩素または臭素原子
などのハロゲンである。）から誘導される。好ましく
は、塩化または臭化メチルマグネシウムを、ヘキサン、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの非極
性溶媒の存在下、約−40℃〜120℃の温度、一般には還
流温度で使用する。式（III)の化合物は、化学文献に記
載された方法によって製造することができ、または市販
されている。
てラクトンを形成することにより製造することができ
る。有機金属試薬は、例えばリチウムまたは亜鉛試薬お
よび好ましくはグリニャール試薬であり、例えばＣＨ3
−Ｌ1（Ｌ1は適切な脱離基、例えば塩素または臭素原子
などのハロゲンである。）から誘導される。好ましく
は、塩化または臭化メチルマグネシウムを、ヘキサン、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの非極
性溶媒の存在下、約−40℃〜120℃の温度、一般には還
流温度で使用する。式（III)の化合物は、化学文献に記
載された方法によって製造することができ、または市販
されている。
【００５１】第二の一般的方法Ｂによれば、一般式
（Ｉ）の化合物は、脱水剤または酸触媒、好ましくは濃
硫酸の存在下、高められた温度、例えば50℃で、一般式
（IV）の中間体を環化することによって合成できる。
（Ｉ）の化合物は、脱水剤または酸触媒、好ましくは濃
硫酸の存在下、高められた温度、例えば50℃で、一般式
（IV）の中間体を環化することによって合成できる。
【００５２】
【化９】
【００５３】式（IV）の中間体は、当業者に周知の方法
を使用して、式（Ｖ）のケトンを還元することにより製
造できる。適する還元剤としては、アルキル水素化ホウ
素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたはボラン
もしくは置換ボランなどの水素化物が挙げられる。反応
は、ジエチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラ
ンなどの非極性溶媒中で行うことができる。他の適する
水素化物としては、アルコールなどの極性溶媒中、−30
℃〜100℃の温度での水素化ホウ素ナトリウムが挙げら
れる。
を使用して、式（Ｖ）のケトンを還元することにより製
造できる。適する還元剤としては、アルキル水素化ホウ
素リチウム、水素化リチウムアルミニウムまたはボラン
もしくは置換ボランなどの水素化物が挙げられる。反応
は、ジエチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフラ
ンなどの非極性溶媒中で行うことができる。他の適する
水素化物としては、アルコールなどの極性溶媒中、−30
℃〜100℃の温度での水素化ホウ素ナトリウムが挙げら
れる。
【００５４】
【化１０】
【００５５】一般式（Ｖ）のこれらの化合物は、中間体
（VI）の選択したハロゲン化フェナシルとの反応を、好
ましくはその前に塩化トリフェニルメチルで保護してモ
ノアルキル化物質（Ｖ）を得た後に行うことにより得る
ことができる。
（VI）の選択したハロゲン化フェナシルとの反応を、好
ましくはその前に塩化トリフェニルメチルで保護してモ
ノアルキル化物質（Ｖ）を得た後に行うことにより得る
ことができる。
【００５６】
【化１１】
【００５７】中間体（VI）は、容易に入手でき、または
適切に置換したベンゾニトリルをエチレンジアミンまた
はその誘導体もしくは化学等価物と、溶媒の存在下また
は非存在下、高められた温度で反応させることにより得
ることができる。
適切に置換したベンゾニトリルをエチレンジアミンまた
はその誘導体もしくは化学等価物と、溶媒の存在下また
は非存在下、高められた温度で反応させることにより得
ることができる。
【００５８】式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマー
は、上記した方法の一つによって得られた立体異性体の
混合物から、当技術分野で周知の方法を使用することに
より得ることができる。例えば、Stereochemistry of O
rganic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Chapt
er 7, 1994に記載の方法を使用する。特に、それらは、
光学活性な酸によって塩を形成した後、構成成分のジア
ステレオマーを、分別結晶またはキラル物質を充填した
カラム（例えば、分離用キラル液体またはガスクロマト
グラフィー）を使用した示差吸着により分離するなどの
方法によりジアステレオマーに変換することにより得る
ことができる。
は、上記した方法の一つによって得られた立体異性体の
混合物から、当技術分野で周知の方法を使用することに
より得ることができる。例えば、Stereochemistry of O
rganic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Chapt
er 7, 1994に記載の方法を使用する。特に、それらは、
光学活性な酸によって塩を形成した後、構成成分のジア
ステレオマーを、分別結晶またはキラル物質を充填した
カラム（例えば、分離用キラル液体またはガスクロマト
グラフィー）を使用した示差吸着により分離するなどの
方法によりジアステレオマーに変換することにより得る
ことができる。
【００５９】一方のエナンチオマーが好ましい場合はい
つでも、分別結晶後の主に他方のエナンチオマーから成
る残りの画分または得られた他方のエナンチオマーは、
ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、種々の温
度、一般には室温で水酸化カリウムなどの適切な塩基に
よってラセミ化させることができ、得られたラセミ体
は、収率を高めるためにもう一度分割することができ
る。最終的な６−アリール−２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンは、そのまま
単離することができ、または、望ましい酸付加塩もしく
は誘導体に変換することができる。ごく一般的には、塩
酸、シュウ酸またはフマル酸などの薬剤的に許容され得
る酸から得られる付加塩が好ましい。
つでも、分別結晶後の主に他方のエナンチオマーから成
る残りの画分または得られた他方のエナンチオマーは、
ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、種々の温
度、一般には室温で水酸化カリウムなどの適切な塩基に
よってラセミ化させることができ、得られたラセミ体
は、収率を高めるためにもう一度分割することができ
る。最終的な６−アリール−２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンは、そのまま
単離することができ、または、望ましい酸付加塩もしく
は誘導体に変換することができる。ごく一般的には、塩
酸、シュウ酸またはフマル酸などの薬剤的に許容され得
る酸から得られる付加塩が好ましい。
【００６０】必要に応じて、または所望により、上記し
た１以上の工程の後に、さらに下記の１以上の工程を任
意の順序で行うことができる。
た１以上の工程の後に、さらに下記の１以上の工程を任
意の順序で行うことができる。
【００６１】（ｉ）残りの保護基を脱離する； （ii）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形を式
（Ｉ）の別の化合物またはその保護された形に変換す
る； （iii)式（Ｉ）の化合物またはその保護された形を式
（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤的に許容
され得る塩または溶媒化合物に変換する； （iv）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤
的に許容され得る塩または溶媒化合物を式（Ｉ）の化合
物またはその保護された形に変換する； （ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤
的に許容され得る塩または溶媒化合物を式（Ｉ）の別の
薬剤的に許容され得る塩または溶媒化合物に変換する； （vi）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチ
オマーの混合物として得られる場合は、その混合物を分
割して所望のエナンチオマーを得る。
（Ｉ）の別の化合物またはその保護された形に変換す
る； （iii)式（Ｉ）の化合物またはその保護された形を式
（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤的に許容
され得る塩または溶媒化合物に変換する； （iv）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤
的に許容され得る塩または溶媒化合物を式（Ｉ）の化合
物またはその保護された形に変換する； （ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形の薬剤
的に許容され得る塩または溶媒化合物を式（Ｉ）の別の
薬剤的に許容され得る塩または溶媒化合物に変換する； （vi）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチ
オマーの混合物として得られる場合は、その混合物を分
割して所望のエナンチオマーを得る。
【００６２】本発明はさらに、全ての新規中間体、特に
式（II）、（IV）および（Ｖ）の化合物を含む。本発明
に係る具体的中間体としては、３−（４−クロロフェニ
ル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン；
３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１（３
Ｈ）−イソベンゾフラノン；および３−（４−メチルフ
ェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノ
ンが挙げられる。
式（II）、（IV）および（Ｖ）の化合物を含む。本発明
に係る具体的中間体としては、３−（４−クロロフェニ
ル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン；
３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１（３
Ｈ）−イソベンゾフラノン；および３−（４−メチルフ
ェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノ
ンが挙げられる。
【００６３】下記実施例は説明のためだけのものであ
り、本発明の範囲を決して限定するものではない。
り、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【００６４】
実施例１：３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−
１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン 130 gの２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸の300 m
lの無水テトラヒドロフランにおける溶液を窒素下で30
分かけて塩化メチルマグネシウムの無水テトラヒドロフ
ランにおける3 M の攪拌溶液900 mlに滴下した。滴下の
後、反応混合物を還流温度で１時間放置した。その後、
氷浴で室温に冷却し、1 l の2 N 硫酸水溶液をゆっくり
添加し、次いで600 mlのトルエンを添加した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、脱水して真空蒸発させた。
バルブ−バルブ蒸留（0.1 mm Hg/160℃）により60 gの
３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノンが黄色油状物として得られた。
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：260 [M + H]+ 同様の方法で下記化合物を製造した。
１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン 130 gの２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸の300 m
lの無水テトラヒドロフランにおける溶液を窒素下で30
分かけて塩化メチルマグネシウムの無水テトラヒドロフ
ランにおける3 M の攪拌溶液900 mlに滴下した。滴下の
後、反応混合物を還流温度で１時間放置した。その後、
氷浴で室温に冷却し、1 l の2 N 硫酸水溶液をゆっくり
添加し、次いで600 mlのトルエンを添加した。有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、脱水して真空蒸発させた。
バルブ−バルブ蒸留（0.1 mm Hg/160℃）により60 gの
３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノンが黄色油状物として得られた。
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：260 [M + H]+ 同様の方法で下記化合物を製造した。
【００６５】３−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．
Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：243 [M + H]+；２−（４−フルオロ
ベンゾイル）安息香酸から製造； ３−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／
Ｚ）：239 [M + H]+；２−（４−メチルベンゾイル）安
息香酸から製造； ３−（２−ナフチル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソ
ベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：27
5 [M + H]+；２−（２−ナフトイル）安息香酸から製
造； 実施例２：（ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−
２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕
イソキノリン塩酸塩 60 gの３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１
（３Ｈ）−イソベンゾフラノンおよび 257gのエチレン
ジアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（166 mlのエチレン
ジアミンを470 gのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、
２−プロパノールから結晶化させた）の混合物を200℃
に加熱し、この温度で一夜放置した。反応混合物を冷却
させ、850 mlの1 N 塩酸水溶液を添加した。得られた混
合物を600mlのクロロホルムで抽出した。有機層を700 m
lの1 N 水酸化カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真
空蒸発させた。残渣を−20℃でジエチルエーテルおよび
ヘキサンの１：３混合物から結晶化させると、46 gの
（ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リンが黄色固体として得られた。塩酸塩を、塩酸のメタ
ノール溶液を添加することにより製造し、（ｒａｃ）−
６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩を得
た。融点 230℃。
ル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．
Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：243 [M + H]+；２−（４−フルオロ
ベンゾイル）安息香酸から製造； ３−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／
Ｚ）：239 [M + H]+；２−（４−メチルベンゾイル）安
息香酸から製造； ３−（２−ナフチル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソ
ベンゾフラノン：Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：27
5 [M + H]+；２−（２−ナフトイル）安息香酸から製
造； 実施例２：（ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−
２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕
イソキノリン塩酸塩 60 gの３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−１
（３Ｈ）−イソベンゾフラノンおよび 257gのエチレン
ジアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（166 mlのエチレン
ジアミンを470 gのｐ−トルエンスルホン酸で処理し、
２−プロパノールから結晶化させた）の混合物を200℃
に加熱し、この温度で一夜放置した。反応混合物を冷却
させ、850 mlの1 N 塩酸水溶液を添加した。得られた混
合物を600mlのクロロホルムで抽出した。有機層を700 m
lの1 N 水酸化カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真
空蒸発させた。残渣を−20℃でジエチルエーテルおよび
ヘキサンの１：３混合物から結晶化させると、46 gの
（ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リンが黄色固体として得られた。塩酸塩を、塩酸のメタ
ノール溶液を添加することにより製造し、（ｒａｃ）−
６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン塩酸塩を得
た。融点 230℃。
【００６６】同様の方法で下記化合物を製造した。
【００６７】（ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリン（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）
塩：融点164℃；３−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンから製造； （ｒａｃ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−（４
−メチルフェニル）イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）塩：融点 152℃；
３−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノンから製造； （ｒａｃ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−（２
−ナフチル）イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン
（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩：融点 216℃；３
−（２−ナフチル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベ
ンゾフラノンから製造 実施例３：（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩 40 gの６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６−
テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンに、
300 mlのエタノールおよび30 ml の水を77 gの（＋）−
２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−５，
５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−
オキシドとともに添加した。混合物を加熱すると、透明
な溶液が得られた。次いで、室温に冷却し、さらに１時
間攪拌した。生成した固体を濾過し、200 mlのエタノー
ルおよび20 ml の水の混合物から再結晶させると、31 g
の物質が得られ、これを1 N の水酸化カリウム水溶液で
処理して、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエー
テル溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣をヘキサンから
結晶化させると、9 g の（−）−６−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリンが白色固体として得られ、エナン
チオマー過剰率は99％より大きかった。全部で8 gの
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンお
よび3.3 g の（Ｅ）−２−ブテン二酸を100 mlの熱２−
プロパノールに溶解し、室温に冷却した。濾過により、
10.9 gの（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩が単離さ
れた。融点 184℃。
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリン（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）
塩：融点164℃；３−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノンから製造； （ｒａｃ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−（４
−メチルフェニル）イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）塩：融点 152℃；
３−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１（３Ｈ）
−イソベンゾフラノンから製造； （ｒａｃ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−（２
−ナフチル）イミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン
（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩：融点 216℃；３
−（２−ナフチル）−３−メチル−１（３Ｈ）−イソベ
ンゾフラノンから製造 実施例３：（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩 40 gの６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６−
テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンに、
300 mlのエタノールおよび30 ml の水を77 gの（＋）−
２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−５，
５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−
オキシドとともに添加した。混合物を加熱すると、透明
な溶液が得られた。次いで、室温に冷却し、さらに１時
間攪拌した。生成した固体を濾過し、200 mlのエタノー
ルおよび20 ml の水の混合物から再結晶させると、31 g
の物質が得られ、これを1 N の水酸化カリウム水溶液で
処理して、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエー
テル溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣をヘキサンから
結晶化させると、9 g の（−）−６−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリンが白色固体として得られ、エナン
チオマー過剰率は99％より大きかった。全部で8 gの
（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンお
よび3.3 g の（Ｅ）−２−ブテン二酸を100 mlの熱２−
プロパノールに溶解し、室温に冷却した。濾過により、
10.9 gの（−）−６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩が単離さ
れた。融点 184℃。
【００６８】実施例４：（＋）−６−（４−クロロフェ
ニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：
１）塩 実施例３で得た残りの母液を真空蒸発させ、1 N の水酸
化カリウム水溶液およびトルエンの混合物中で加熱し
た。トルエン層を分離し、真空蒸発させると、（＋）−
エナンチオマーに富む25 gの６−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリンが得られた。この量を200 mlのエタ
ノールおよび20 ml の水に45 gの（−）−２−ヒドロキ
シ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル
−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドとと
もに溶解した。その混合物を加熱すると、透明な溶液が
得られた。室温に冷却後、白色固体が沈殿し、これを濾
別して、エタノール／水（１０：１）から再結晶させ
た。得られた固体を1 N 水酸化カリウム水溶液およびジ
エチルエーテルに分配させた。ジエチルエーテル溶液を
蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化させると、7 gの
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンが
白色固体として得られ、エナンチオマー過剰率は99％よ
り大きかった。（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩
は、実施例３の記載と同様に製造した。融点 181℃。
ニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：
１）塩 実施例３で得た残りの母液を真空蒸発させ、1 N の水酸
化カリウム水溶液およびトルエンの混合物中で加熱し
た。トルエン層を分離し、真空蒸発させると、（＋）−
エナンチオマーに富む25 gの６−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリンが得られた。この量を200 mlのエタ
ノールおよび20 ml の水に45 gの（−）−２−ヒドロキ
シ−４−（２−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル
−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドとと
もに溶解した。その混合物を加熱すると、透明な溶液が
得られた。室温に冷却後、白色固体が沈殿し、これを濾
別して、エタノール／水（１０：１）から再結晶させ
た。得られた固体を1 N 水酸化カリウム水溶液およびジ
エチルエーテルに分配させた。ジエチルエーテル溶液を
蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化させると、7 gの
（＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンが
白色固体として得られ、エナンチオマー過剰率は99％よ
り大きかった。（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩
は、実施例３の記載と同様に製造した。融点 181℃。
【００６９】実施例５：（ｒａｃ）−６−（４−クロロ
フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン 100 mlの無水ジメチルスルホキシドに（＋）−エナンチ
オマーに富む14 gの６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（エナンチオマー過剰率は87％）を溶解した。
この溶液に6 gの水酸化カリウム粉末を添加し、混合物
を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水およびジエチル
エーテルに分配し、有機層をブラインで洗浄して脱水
し、蒸発させると、12 gの（ｒａｃ）−６−（４−クロ
ロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリンが得られた。
フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン 100 mlの無水ジメチルスルホキシドに（＋）−エナンチ
オマーに富む14 gの６−（４−クロロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（エナンチオマー過剰率は87％）を溶解した。
この溶液に6 gの水酸化カリウム粉末を添加し、混合物
を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水およびジエチル
エーテルに分配し、有機層をブラインで洗浄して脱水
し、蒸発させると、12 gの（ｒａｃ）−６−（４−クロ
ロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリンが得られた。
【００７０】実施例６：（−）−６−（４−フルオロフ
ェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸
（１：１）塩 全部で1.5 gの（ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリンを、ChiracelTM OJ 50×2cmカラム
を使用して、52℃の温度、10 ml／分の流速で、0.2％の
ジエチルアミンを含む95:5のヘキサン−エタノール混合
物によるキラルＨＰＬＣにより分離した。約18分ごと
に、120 mg (2×950μl)を注入した。29.6分に溶離した
画分を一緒にして減圧下で蒸発乾固すると、600mg の化
合物が得られ、メタノール中の１当量の（Ｅ）−２−ブ
テン二酸を添加することによりその（Ｅ）−２−ブテン
二酸（１：１）塩に変換すると、（−）−６−（４−フ
ルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二
酸（１：１）塩が得られた。エナンチオマー純度＞99.5
%、融点 205℃。
ェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸
（１：１）塩 全部で1.5 gの（ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリンを、ChiracelTM OJ 50×2cmカラム
を使用して、52℃の温度、10 ml／分の流速で、0.2％の
ジエチルアミンを含む95:5のヘキサン−エタノール混合
物によるキラルＨＰＬＣにより分離した。約18分ごと
に、120 mg (2×950μl)を注入した。29.6分に溶離した
画分を一緒にして減圧下で蒸発乾固すると、600mg の化
合物が得られ、メタノール中の１当量の（Ｅ）−２−ブ
テン二酸を添加することによりその（Ｅ）−２−ブテン
二酸（１：１）塩に変換すると、（−）−６−（４−フ
ルオロフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二
酸（１：１）塩が得られた。エナンチオマー純度＞99.5
%、融点 205℃。
【００７１】実施例７：（＋）−６−（４−フルオロフ
ェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸
（１：１）塩 実施例６に記載したキラルＨＰＬＣ分離の第二画分の38
分に溶離したものを一緒にして、減圧下で蒸発乾固する
と、590 mgの化合物が得られ、メタノール中の１当量の
（Ｅ）−２−ブテン二酸を添加することによりその
（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩に変換すると、60
0 mgの（＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩が得られ
た。エナンチオマー純度＞99.5％、融点205℃。
ェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸
（１：１）塩 実施例６に記載したキラルＨＰＬＣ分離の第二画分の38
分に溶離したものを一緒にして、減圧下で蒸発乾固する
と、590 mgの化合物が得られ、メタノール中の１当量の
（Ｅ）−２−ブテン二酸を添加することによりその
（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩に変換すると、60
0 mgの（＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，
３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリン（Ｅ）−２−ブテン二酸（１：１）塩が得られ
た。エナンチオマー純度＞99.5％、融点205℃。
【００７２】実施例８：in vitro活性 Neuropharmacology Vol.27, No.3, pp.251-260, 1988に
記載の方法を使用して、ドーパミン（ＤＵＰ）、セロト
ニン（ＳＵＰ）およびノルアドレナリン（ＮＵＰ）再吸
収遮断の測定を行った。結果を下記表１に示す。
記載の方法を使用して、ドーパミン（ＤＵＰ）、セロト
ニン（ＳＵＰ）およびノルアドレナリン（ＮＵＰ）再吸
収遮断の測定を行った。結果を下記表１に示す。
【００７３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ ＡＣＮ ＡＣＮ
Claims (12)
- 【請求項１】 治療で使用するための式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘは基（Ａ）または（Ｂ）： 【化２】 であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じでも異なっていて
もよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ4-6シ
クロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルお
よびハロゲンから選択される１以上の置換基を表し；Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよ
く、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ1-6アルキル、Ｃ
4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルから選
択され；ｎは１または２である。］の化合物または薬剤
的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物。 - 【請求項２】 うつ病の治療で使用するための請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが（Ａ）である、請求項１または２に
記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲ
ンから選択される１以上の置換基を表し、好ましくはＲ
1が４−位にある、請求項１から３のいずれか一項に記
載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が各々水素であ
る、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項６】 ｎが１である、請求項１から５のいずれ
か一項に記載の化合物。 - 【請求項７】 （ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリン； （−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； （＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； ならびに薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物
から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載
の化合物。 - 【請求項８】 請求項１から７のいずれか一項に定義し
た、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され得るその
塩もしくは溶媒化合物を薬剤的に許容され得る担体とと
もに含む薬剤組成物。 - 【請求項９】 請求項１から７のいずれか一項に定義し
た、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され得るその
塩もしくは溶媒化合物の、うつ病を治療または予防する
薬物の製造における使用。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｘは基（Ａ）または（Ｂ）： 【化４】 であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同じでも異なっていて
もよく、各々、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ4-6シ
クロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルお
よびハロゲンから選択される１以上の置換基を表し；Ｒ
4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じでも異なっていてもよ
く、各々、水素、Ｃ1-6アルキコキシＣ1-6アルキル、Ｃ
4-6シクロアルケニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキ
ニル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルから選
択され；ｎは１または２である。］の化合物または薬剤
的に許容され得るその塩もしくは溶媒化合物であり、た
だし、該化合物は（ｒａｃ）−６−フェニル−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リンではない、化合物。 - 【請求項１１】 請求項３から６のいずれか一項に定義
した式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され得るその
塩もしくは溶媒化合物であるが、ただし、該化合物は
（ｒａｃ）−６−フェニル−２，３，５，６−テトラヒ
ドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリンではない、化
合物。 - 【請求項１２】 （ｒａｃ）−６−（４−クロロフェニ
ル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリン； （−）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （＋）−６−（４−クロロフェニル）−２，３，５，６
−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン； （ｒａｃ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン； （−）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； （＋）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン； ならびに薬剤的に許容され得るその塩および溶媒化合物
から選択される化合物。
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|---|---|---|---|
| EP97201950 | 1997-06-26 | ||
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18031198A Expired - Fee Related JP4339939B2 (ja) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体 |
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