PL190281B1 - Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny, sposoby jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną i jej zastosowanie - Google Patents
Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny, sposoby jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL190281B1 PL190281B1 PL98327053A PL32705398A PL190281B1 PL 190281 B1 PL190281 B1 PL 190281B1 PL 98327053 A PL98327053 A PL 98327053A PL 32705398 A PL32705398 A PL 32705398A PL 190281 B1 PL190281 B1 PL 190281B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetrahydroimidazo
- isoquinoline
- formula
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- -1 C4-6cycloalkenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 XICYCTYGBYOVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical class C1C=C2C=CC=CC2=C2N1CCN2 FRWLUUVHISZFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 CVCGZYFSGAJVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=NCCN2CC1C1=CC=CC=C1 RETJOGNUXHHHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=CN3C=CC2=C1 BYLPZVAKOZYZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWSYJEHNJAOQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQGJTQCDZZWAGF-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 QQGJTQCDZZWAGF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLSXJYOTJCTQSG-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 VLSXJYOTJCTQSG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ICQOWIXIHDDXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalene-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 BGLNPRRTOGJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=C(F)C=C1 QYTYXIMVWASQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 ZZBKOYJVZCZEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-naphthalen-2-yl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3(C4=CC=CC=C4C(=O)O3)C)=CC=C21 JVUFRYOBPMEEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARBPFSIFWEVMR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C2=NCCN2C1 DARBPFSIFWEVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000028270 inhibition of dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Pochodna tetrahydroim idazo[2,1-a]- izochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze (A) lub grupe o wzorze (B), kazdy z R 1 , R2 i R 3, które m oga byc takie same lub rózne, oznacza jeden lub wiecej niz jeden z podstawników wybranych z grupy obejmujacej wodór, C1-6alkil, C 3 - 6 cykloalkil, C 1 -6 alkoksyl, C 1 -6alkilotio, C 4 -6 cykloalkenyl, C2 - 6 alkenyl, C 2- 6 alkinyl i chlorowiec; kazdy z R4, R3, R6 i R7, które moga byc takie same lub rózne, jest wybra- ny z grupy obejmujacej wodór, C 1 -6 alkoksy- C 1 -6alkil, C4-6cykloalkenyl, C2- 6alkenyl, C2 -6alkinyl, C3 -6cykloalkil i C1 - 6 -alkil; n oznacza 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, do stosowania w leczeniu. wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny, sposoby jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną oraz jej zastosowanie w medycynie, zwłaszcza do leczenia depresji.
Depresja jest częstą, poważną i zagrażającą życiu chorobą, a jej skutki są trwałe i upośledzające.
Starsze środki przeciwdepresyjne pierwszej generacji, łącznie z imipraminą i amitryptyliną, mają szkodliwe działanie na układ krążenia oraz antycholinergiczne skutki uboczne, a przy przedawkowaniu prowadzić mogą do poważnej toksyczności i są słabo tolerowane przez pacjenta. Nowsze leki drugiej generacji dostępne od połowy lat 70-tych i później, takie jak atypowe środki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), charakteryzują się własnym szczególnym wzorcem skutków ubocznych, takim jak zakłócenia snu, objawy żołądkowo-jelitowe, problemy seksualne i niepokój. Lit jest obciążony wieloma szkodliwymi działaniami ubocznymi, prowadzącymi do słabej tolerancji i w konsekwencji do nawrotu choroby. Stosowane obecnie środki alternatywne dla litu, karbamazepina i walproat, nie są bardziej skuteczne niż lit i dodatkowo są one obciążone odpowiednio toksycznością hematologiczną i wątrobową.
Ze względu na wady środków przeciwdepresyjnych dalej prowadzi się badania nad nowymi takimi środkami. Opracowano nową grupę leków obejmujących związki według wynalazku, które oprócz hamowania wychwytu serotoniny hamują również wychwyt noradrenaliny i dopaminy. Uważa się, że zahamowanie wychwytu dopaminy powoduje szybkie podwyższenie nastroju, wskutek czego związki są odpowiednie do szybkiego łagodzenia objawów depresji. Stanowi to zasadniczą korzyść w porównaniu ze znanymi środkami przeciwdepresyjnymi, takimi jak blokery wychwytu serotoniny i noradrenaliny, które mają opóźniony początek działania o dwa tygodnie lub dłużej.
Ponadto związki według wynalazku ze względu na ich zdolność blokowania wychwytu dopaminy, mają słabsze działanie uspokajające, tak więc są bardziej odpowiednie do leczenia pacjentów z opóźnioną psychomotoryką. Z uwagi na szerszy profil farmakologiczny, związki według wynalazku są środkami przeciwdepresyjnymi, które mają szybszy początek działania, większą skuteczność i korzystnie zmniejszone profile skutków ubocznych. Sądzi się również, że związki te będą bardziej skuteczne w leczeniu starszych pacjentów opornych na leczenie i pacjentów z dwubiegunową depresją.
Związki według wynalazku można również stosować do leczenia choroby Parkinsona, otyłości, stanów lękowych, bólu ośrodkowego, uzależnień i negatywnych objawów u pacjentów ze schizofrenią oraz wielu innych wymienionych tu zaburzeń.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna tetrahydroimidazo-[2,1-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym
X oznacza grupę o wzorze (A) lub (B), każdy z R1 r2 i r3, które mogą być takie same lub różne, oznacza jeden z podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C-alkil, C3-cykloalkil, C-alkoksyl, C1-alkilotio, C4-cykloalkenyl, C2-alkenyl, C2-alkinyl i chloro4
190 281 wiec; każdy z R4, R5, R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-6alkoksy-C1.6alkil, C4-6cykloalkenyl, C2.6alkenyl, C2-6alkinyl, C 3.6 cykloalkil i C^alkU; n oznacza 1 lub 2; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, do stosowania do leczenia.
Przedmiotem wynalazku są więc związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty do stosowania do leczenia lub zapobiegania depresji lub innym wymienionym tu chorobom i zaburzeniom.
Stosowane tu określenie „alkil” w odniesieniu do grupy lub części grupy oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową. Liczbę atomów węgla w grupie alkilowej (lub w innych określonych poniżej grupach) wskazano za pomocą przedrostka, na przykład określenie „Ci-eaUkil” oznacza grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla. Takie grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, izopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl, izoheksyl i neoheksyl. Określenie „CK^^Hciiotio” obejmuje grupę metylotio, etylotio i propylotio.
Grupy alkenylowe obejmują grupy, które mogą występować w postaci E- lub Z- lub w postaci mieszanin tych izomerów, a w przypadku, gdy zawierają co najmniej trzy atomy węgla, mogą być rozgałęzione. Przykłady konkretnych grup alkenylowych obejmują winyl, allil, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl, heksenyl, izoheksenyl, neoheksenyl i 1-metylo-2-propenyl. Określenia „alkoksyl” i „alkinyl” mają znaczenia oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie i obejmują grupy o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych. Przykłady grup alkoksylowych obejmują metoksyl i etoksyl, a przykłady grup alkinylowych obejmują etynyl, propynyl i butynyl.
Stosowane tu określenia „cykloalkil” i „cykloalkenyl” mają znaczenia oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki i obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklobutenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl i cykloheksadienyl.
Określenie „chlorowiec” obejmuje chlor, brom, fluor i jod.
Podstawnik Ri w pierścieniu, gdy występuje w grupie fenylowej (A), może być w dowolnej jednej lub więcej niż jednej z następujących pozycji 2, 3, 4, 5 lub 6. Konkretne przykłady pojedynczych podstawników w pierścieniu obejmują 4-chloro i 4-fluoro. Przykładami podstawników wielokrotnych są3-chloro-4-fluoro i 3,4-dichloro.
Gdy podstawnik Ri w pierścieniu jest obecny w grupie naftylowej (B), wówczas może występować w każdej z pozycji 1, 3 i 4 raz lub więcej niż jeden raz.
Podstawniki R2 i R3 w pierścieniu mogą występować raz lub więcej niż jeden raz w dowolnej z możliwych pozycji.
Jak wiadomo, niektóre związki o wzorze 1 oraz ich sole i solwaty mogą zawierać jedno lub więcej niż jedno centrum chiralne i występować jako stereoizomery obejmujące diastereomery i enancjomery. W zakres wynalazku wchodzą wszystkie takie stereoizomery, jak również pojedyncze enancjomery (R) i (S) związków o wzorze 1 oraz ich soli i solwatów zasadniczo wolnych, to znaczy zawierających mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 2%, a szczególnie mniej niż 1% innego enancjomeru, a także mieszaniny takich enancjomerów w dowolnych stosunkach, łącznie z mieszaninami racemicznymi zawierającymi zasadniczo równe ilości dwóch enancjomerów.
Stosowanymi do leczenia solami związków o wzorze 1 są sole addycyjne z kwasem, który jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże, sole z kwasami, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne mogą również znaleźć zastosowanie, na przykład do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku. Zakresem wynalazku są objęte wszystkie sole, zarówno dopuszczalne, jak i niedopuszczalne farmaceutycznie.
Sole związków według wynalazku obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, jak również sole utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, maleinowy (kwas cis-butenodiowy), malonowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, propionowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy, metanosulfonowy i kwasy arylosulfonowe, na przykład kwas p-toluenosulfonowy. Korzystnymi solami według wynalazku są sole addycyjne z kwasem solnym, szczawiowym, fumarowym i maleinowym.
190 281
Solwaty według wynalazku obejmują hydraty.
W publikacji J. Org. Chem. 35, (4), 1178-1180 (1970) opisano (rac)-6-fenylo-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolinę oraz sposoby jej wytwarzania. W związku z tym, nie ubiegamy się więc o ochronę na ten związek jako taki. Tak więc, przedmiotem wynalazku są związki o określonym powyżej wzorze 1, z wyłączeniem (rac)-6-fenylo-2,3,5,6-tet ahydroimidazo [21,1 -a] izocliinoiiny.
Korzystnymi związkami według wynalazku, z uwzględnieniem lub bez powyższego wykluczenia, są następujące związki, w których:
(i) X oznacza grupę o wzorze (A), (ii) R1 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C 16alkil i chlorowiec, a korzystnie Rr występuje w pozycji 4 (gdy X oznacza (A)), (iii) każdy z R3, R4, R5, r6 i R7 oznacza wodór, (iv) n oznacza 1 (v) X, R1, r3, r4, r5, r6 i r7 mają znaczenia podane powyżej w punktach (i) do (iv); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo solwaty.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku, które okazały się użyteczne w leczeniu depresji, są następujące związki:
(rac)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;
(-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;
(+)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimid&zo[2, l-a]izochinolina;
(rac)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimid:&io[2,l-a]izochinolina;
(-)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;
(+)-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania depresji lub dowolnej z wymienionych powyżej chorób lub zaburzeń, korzystnie depresji.
Stanami depresyjnymi, w których leczeniu związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty są szczególnie użyteczne, są stany sklasyfikowane w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. czwarte-poprawione, American Psychiatrie Association, Washington, D.C. (1994), jako choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, obejmujące zaburzenia nastroju, inne zaburzenia afektywne i dwubiegunowe oraz zaburzenia depresyjne, nie zaklasyfikowane inaczej.
Inne zastosowania związków o wzorze 1 według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów do leczenia ludzi obejmują leczenie następujących stanów:
- stany lękowe, obejmujące nerwice związane z fobią, nerwice z atakami paniki, nerwice lękowe, nerwice pourazowe i zaburzenia związane z silnym stresem,
- zaburzenia związane z deficytem uwagi,
- zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów obejmujące otyłość, jadłowstręt psychiczny i bulimię,
- zaburzenia osobowości, obejmujące zaburzenia w kręgu osobowości granicznej,
- schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne obejmujące stany schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, zaburzenia rozszczepienne, zaburzenia o charakterze krótkiego epizodu psychotycznego,
- zespół narkolepsji i katalepsji,
- zaburzenia związane z substancjami odurzającymi,
- zaburzenia funkcji seksualnych,
- zaburzenia snu.
Ilość związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu, określanego tu również jako związek czynny, wymagana do uzyskania efektu terapeutycznego będzie oczywiście zależeć od konkretnego związku, drogi podawania, wieku i stanu pacjenta oraz konkretnego zaburzenia lub choroby, która ma być leczona.
W każdym z wymienionych powyżej zaburzeń odpowiednia dawka dzienna mieścić się będzie w zakresie 0,01 do 25 mg na kilogram wagi ciała pacjenta (np. człowieka) dziennie, a korzystnie w zakresie 0,1 do 50 mg, a najkorzystniej będzie w zakresie 0,25 do 25 mg na
190 281 kilogram wagi ciała pacjenta dziennie. Wymaganą dawkę podawać można raz, bądź jako dwie, trzy, cztery, pięć lub więcej dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasowych w ciągu dnia.
Gdy składnik czynny podawany jest sam, korzystnie podaje się go w postaci kompozycji farmaceutycznej. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie innymi środkami terapeutycznymi. Nośnik musi być „dopuszczalny”, co oznacza, że musi on być kompatybilny z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla pacjenta.
Kompozycje według wynalazku obejmują kompozycje do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (łącznie z przezskórnym, dopoliczkowym i podjęzykowym), dopochwowego lub pozajelitowego (łącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym, śródskómym i do ciała szklistego). Kompozycje można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie, na przykład, jak opisane przez Gennaro i in., w Remington's Pharmaceutical Science (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Sposoby takie obejmują etap łączenia składnika czynnego z nośnikiem, który obejmuje jedną lub więcej substancji pomocniczych. Substancje takie są znane w technice i obejmują wypełniacze, substancje wiążące, rozcieńczalniki, substancje ułatwiające rozpadanie, środki smarujące, barwniki, substancje smakowozapachowe i środki zwilżające.
Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć postaci użytkowe takie jak pigułki, tabletki lub kapsułki, z których każda zawiera wstępnie określoną ilość składnika czynnego, proszki lub granulki oraz mogą mieć postać roztworów lub zawiesin. Składnik czynny może również być w postaci bolusa lub pasty, albo może być zawarty w liposomach lub w innych kompozycjach zapewniających powolne uwalnianie.
Kompozycje do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopków lub wlewek.
Kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne preparaty do iniekcji. Kompozycje mogą być w postaci dawek jednostkowych lub w pojemnikach z dawkami wielokrotnymi, na przykład w szczelnych fiolkach lub ampułkach, i mogą być przechowywane w stanie liofilizowanym, który wymaga jedynie dodania przed użyciem sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody.
Kompozycje do podawania przez inhalację do nosa obejmują subtelne proszki lub pyły, które można aplikować za pomocą odmierzonych dawek z aerozoli, rozpylaczy lub insuflatorów pod ciśnieniem.
Przedmiotem wynalazku są także następujące sposoby wytwarzania związków o wzorze 1.
Jeśli nie stwierdzono inaczej w następujących opisach symbole X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenia jak podano dla wzoru 1.
Zgodnie z pierwszym ogólnym sposobem A, związki o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję związków o wzorze 2 z etylenodiaminą lub jej pochodną albo chemicznym odpowiednikiem. Przykładowo, stosować można monosole etylenodiaminy z różnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami, a korzystnie stosuje się p-toluenosulfonian etylenodiaminy. Reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika i w podwyższonej temperaturze lub typowo w stopie w temperaturze około 200°C.
Związki przejściowe o wzorze ogólnym 2 można wytworzyć przez wytworzenie laktonu w reakcji ze związkiem o wzorze 3 z odpowiednim reagentem metaloorganicznym, takim jak reagent litowy lub cynkowy, a korzystnie odczynnik Grignarda, który jest pochodną, na przykład, CH3-L1, gdzie L1 stanowi odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu. Korzystnie stosuje się chlorek lub bromek metylomagnezu w obecności apolamego rozpuszczalnika, takiego jak heksan, eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze około -40°C do 120°C, a zwłaszcza w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze 3 można wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze chemicznej lub są one dostępne na rynku.
Zgodnie z drugim ogólnym sposobem B, związki o ogólnym wzorze 1 można zsyntetyzować poddając cyklizacji związki przejściowe o ogólnym wzorze 4 w obecności środka od190 281 wadniającego lub katalizatora kwasowego, korzystnie stężonego kwasu siarkowego, w podwyższonych temperaturach, takich jak 50°C.
Związki przejściowe o wzorze 4 dogodnie można wytworzyć przez redukcję ketonu o wzorze 5, stosując znane w technice sposoby. Odpowiednie czynniki redukujące obejmują wodorki, takie jak borowodorek alkilolitu, wodorek litowo-glinowy albo boran lub podstawione borany. Reakcję można prowadzić w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy i/lub tetrahydrofuran. Inne odpowiednie wodorki obejmują borowodorek sodu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol w temperaturze -30°C do 100°C.
Związki o wzorze 5 można otrzymać przez reakcję związków przejściowych o wzorze 6 z halogenkiem fenacylu, korzystnie po zablokowaniu chlorkiem trifenylometylu przed reakcją, co prowadzi do wytworzenia monoalkilowanych związków o wzorze 5.
Związki przejściowe o wzorze 6 są dostępne lub można je wytworzyć przez reakcję odpowiednio podstawionych benzonitryli z etylenodiaminą lub jej pochodną lub chemicznym odpowiednikiem, w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika i w podwyższonych temperaturach.
Pojedyncze enancjomery związków o wzorze 1 można uzyskać z mieszaniny stereoizomerów otrzymanej w jednej z opisanych powyżej reakcji, stosując znane w technice sposoby, na przykład jak opisane w Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel i S.H. Wilen, rozdział 7, 1994. Szczególnie enancjomery takie można uzyskać poprzez konwersję do diastereomerów stosując sposoby takie jak wytworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami, a następnie wyodrębnienie poszczególnych diastereomerów na drodze frakcjonowanej krystalizacji lub przez absorpcję różnicową stosując kolumny wypełnione materiałem chiralnym, na przykład metodą preparatywnej chiralnej chromatografii cieczowej lub chromatografii gazowej.
Gdy korzystny jest jeden z enancjomerów, frakcję pozostałą po frakcjonowanej krystalizacji, zawierającą głównie drugi enancjomer, bądź też drugi uzyskany, enancjomer można poddać racemizacji odpowiednią zasadą, jak wodorotlenek potasu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu w różnych temperaturach, zwykle w temperaturze pokojowej, a wytworzony racemat można rozszczepić jeszcze raz, aby podnieść wydajność.
Końcową 6-arylo-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolinę można wyodrębnić jako taką lub przeprowadzić w dowolną żądaną sól addycyjną z kwasem lub pochodną. Najczęściej stosowane sole addycyjne są utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, szczawiowy, lub korzystnie kwas fumarowy.
Gdy jest to konieczne lub pożądane po opisanych powyżej reakcjach można prowadzić w dowolnej kolejności dalsze następujące etapy:
(i) usunięcie pozostającej lub pozostających grup ochronnych;
(ii) przeprowadzenie związku o wzorze 1 lub jego zablokowanej postaci w inny związek o wzorze 1 lub jego chronioną postać;
(iii) przeprowadzenie związku o wzorze 1 lub jego zablokowanej postaci w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku o wzorze 1 lub jej chronioną postać;
(iv) przeprowadzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu związku o wzorze 1 lub ich zablokowanych postaci w związek o wzorze 1 lub jego chronioną formę;
(v) przeprowadzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu związku o wzorze 1 lub ich zablokowanych postaci w inne farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku o wzorze 1;
(vi) gdy otrzymany związek o wzorze 1 jest w postaci mieszaniny enancjomerów (R) i (S), rozdzielenie tej mieszaniny i uzyskanie żądanego enancjomeru.
Związki przejściowe stosowane do wytwarzania związków według wynalazku, mianowicie związki o wzorach 2, 4 i 5, są też nowymi związkami.
Konkretne związki przejściowe według wynalazku obejmują:
3-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1(3H)-izobenzofuranon;
-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1 (3H)-izobenzofuranon ; oraz
-(4-metylofenylo)-3 -metylo-1 (3)-iz.obenzolLiiainon.
Następujące przykłady zamieszczono jedynie w celach ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
190 281
Przykład I
3-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1 (3H)-izobenzofuranon
Do 900 ml 3M roztworu chlorku metylomagnezu w bezwodnym tetrahydrofuranie w ciągu 30 minut pod azotem wkroplono podczas mieszania roztwór 130 g kwasu 2-(4-chlorobenzoilo)benzoesowego w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, a następnie oziębiono w łaźni lodowej i powoli dodano 1 l 2N wodnego roztworu kwasu siarkowego, a następnie 600 ml toluenu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią. Po destylacji w kolbie (0,1 mm Hg/160°C) otrzymano 60 g 3-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1(3H)-izobenzofuranonu w postaci żółtego oleju. M.S. (C.I) (M/Z): 260 [M+H]+.
W podobny sposób wytworzono:
3-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1(3H)-izobenzofuranon. M.S. (C.I) (M/Z): 243 [M+H]+, wychodząc z kwasu 2-(4-fluorobenzoilo)benzoesowego,
3-(4-metylofenylo)-3-metylo-1(3H)-izobenzofuranon. M.S. (C.I) (M/Z): 239 [M+H]+ wychodząc z kwasu 2-(4-metylobenzoilo)benzoesowego,
3-(2-naftylo)-3-metylo-1(3H)-izobenzofuranon. M.S. (C.I) (M/Z): 275 [M+H]+, wychodząc z kwasu 2-(2-naftoilo)benzoesowego.
Przykład II
Chlorowodorek (rac)-6-(4-chlorofenylo)-2J,5.6-letrahydroimidHzo[2,l-a]i/.ochinoliny
Mieszaninę 60 g 3-(4-chlorofenylo)-3-metylo-1(3H)-i/oben/ofuranonu i 257 g p-toluenosulfonianu etylenodiaminy (166 ml etylenodiaminy potraktowano 470 g kwasu p-toluenosulfonowego i krystalizowano z 2-propanolu) ogrzewano do temperatury 200°C i utrzymywano w tej temperaturze przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i dodano 850 ml 1N wodnego roztworu kwasu solnego. Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano 600 ml chloroformu. Warstwę organiczną przemyto 700 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku potasu, wysuszono i odparowano pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru dietylowego i heksanu 3:1 w temperaturze -20°C i otrzymano 46 g (rac)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]izochinoliny w postaci żółtej substancji stałej. Sól wytworzono przez dodanie roztworu kwasu solnego i otrzymano chlorowodorek (rac)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a] izochinoliny, temp. topn. 230°C.
W podobny sposób wytworzono:
(Z)-2-butenodioan (rac^-^-fluorofenylo^^^ó-tetrahydroimidazo^,1 -a] izochinoliny (1:1), temp. topn. 164°C, wychodząc z 3-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1(3H)-izoben/ofuranonu, (Z)-2-butenodioan (rac)-2,3,5,6-tetrahyhro-6-(4-metylofenylo)imidazo|2,1 -a^]:^z^c^(^f^^r^oliny (1:1), temp. topn. 152°C, wychodząc z 3-(4-metylofenylo)-3-metylo-1(3H)-i/oben/ofuranonu, (E)-2-butenodioan (raGGJAA-tetrahy-dro^-P-naftylojimidazopj-ahzochmoliny (1:1), temp. topn. 216°C, wychodząc z 3-(2-naftylo)-3-metylo-1(3H)-izoben/ofUranonu.
Przykład III (E)-2-butenodioan (-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimida/o[2,1-a]izochmolmy (1:1) (sól) . .
Do 40 g 6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-a]i/ochmolmy dodano 300 ml etanolu, 30 ml wody i 77 g 2-tlenku (+)-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenylo)-5,5-dimetylo-1,2,3-dioksafosforynanu. Po ogrzaniu mieszaniny wytworzył się klarowny roztwór. Następnie całość oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Wytworzoną substancję stałą odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny 200 ml etanolu i 20 ml wody i otrzymano 31 g produktu. Produkt ten potraktowano IN wodnym roztworem wodorotlenku potasu i ekstrahowano eterem dietylowym. Roztwór w eterze dietylowym wysuszono, odparowano, a pozostałość krystalizowano z heksanu i otrzymano 9 g (-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimida/o[2,1-a]izochinoliny w postaci białej substancji stałej, z nadmiarem enancjomeru powyżej 99%. 8 g (-)-6-(4-chlorofenyio)-2,3,5,6-tett'ahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny i 3,3 g kwasu (E)-2-butenodiowego rozpuszczono w 100 ml gorącego etanolu i całość pozostawiono aby oziębiła się do temperatury pokojowej. Po przesączeniu wyodrębniono
190 281
10,9 g (E)-2-butenodioanu (-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny (1:1), w postaci soli, o temp. topn. 184°C.
Przykład IV (E)-2-butenodioan (+)-6i-(4-chlorofeny4o)-2J.5.64ett'ahydroimidazo|2.1-aliz.ochinoliny (1:1), sól
Pozostały roztwór macierzysty wytworzony w przykładzie III odparowano pod próżnią i ogrzewano w mieszaninie IN roztworu wodorotlenku potasu i toluenu. Warstwę z toluenu oddzielono, odparowano pod próżnią i otrzymano 25 g 6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny wzbogaconej w (+)-enancjomer. Ilość te rozpuszczono w 200 ml etanolu i 20 ml wody razem z 45 g 2-tlenku (-)-2-hydroksy-4-(2-metoksyfenylo)-5,5-dimetylo-1,3,2-dioksafosforynanu. Mieszaninę ogrzewano i otrzymano klarowny roztwór. Po oziębieniu do temperatury pokojowej wytrąciła się biała substancja stała, którą odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny etanol/woda, 10:1. Otrzymaną substancję stałą rozdzielono pomiędzy 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu i eter dietylowy. Roztwór w eterze dietylowym odparowano, a pozostałość krystalizowano z heksanu i otrzymano 7 g (+)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]izochmolmy w postaci białej substancji stałej, z nadmiarem enancjomeru powyżej 99%. (E)-2-butenodoian (1:1), sól, wytworzono jak opisano w przykładzie III, a jego temp. topn. wynosiła 181°C.
Przykład V (rac)-6-(^-^<^łMlo^r^f(2rn^lo))-^,,'^ ,,^,(6--t^tr^ία^hrydroiniidia^o[2^,l -a]izochinolina
W 100 ml bezwodnego sulfotlenku dimetylu rozpuszczono 14 g 6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny wzbogaconej w enancjomer (+), którego nadmiar wynosił 87%. Do roztworu tego dodano 6 g sproszkowanego wodorotlenku potasu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i eter dietylowy i warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono i odparowano. Otrzymano 12 g (rac)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny.
Przykład VI (E)-2-butenodioan (-)-6-(4-nuorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidiozo[2.1-a|izochinoliny (1:1)
Łącznie 1,5 g (rac)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolmy wyodrębniono metodą chiralnej HPLC stosując mieszaninę 95:5 heksanu i etanolu zawierającą 0,2% dietyloaminy w kolumnie Chiracel™ OJ 50 x 2 cm w temperaturze 52°C i przy przepływie 10 ml/min. Co około 18 minut wstrzykiwano 120 mg (2 x 950 pl). Po 29,6 minutach frakcje eluujące połączono, odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 600 mg związku, który przeprowadzono w (E)-2-butenodioan (1:1), sól, przez dodanie jednego równoważnika kwasu (E)-2-butenodiowego w metanolu. Otrzymano (E)-2-butenodioan (-)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny (1:1) w postaci soli o czystości enancjomerycznei >99,5% i temp. topn. 205°C.
P r z y k ł a d VII (E)-2-butenodioan (+)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny (1:1), sól
Drugą frakcję uzyskaną po rozdzieleniu metodą chiralnej HPLC, jak opisano w przykładzie VI, po eluowaniu po 38 minutach, połączono i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 590 mg związku, który przeprowadzono w (E)-2-butenodioan (1:1) sól przez dodanie jednego równoważnika kwasu (E)-2-butenodiowego w metanolu. Uzyskano 600 mg (E)-2-butenodioanu (+)-6-(4-fluorofenyl^)-^^,:^,^,i6-^,^^:^:a^;^i±^(^^^i(^ia^o[:2,1-a]izochinoliny (1:1) w postaci soli o czystości enancjomerycznej >99,5% i temp. topn. 205°C.
Przykład VIII
Aktywność in vitro
Pomiary blokowania wychwytu dopaminy (DUP), serotoniny (SUP) i noradrenaliny (NUP) prowadzono stosując sposoby opisane w Neuropharmacology Vol. 27, Nr 3, str. 251 260, 1998, a wyniki podano w poniższej tabeli.
190 281
Tabela
| Przykład | NUP (pKi) | SUP (pKi) | DUP (pKi) |
| IIa | 7,9 | 7,4 | 7,15 |
| IV | 8,15 | 7,0 | 7,2 |
| III | 8,1 | 7,3 | 7,15 |
| Ilb | 7,65 | 7,5 | 6,5 |
| VII | 7,75 | 6,25 | 6,45 |
| VI | 7,5 | 7,9 | 6,6 |
| IIc | 7,75 | 6,9 | 7,05 |
wzór B
wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze (A) lub grupę o wzorze (B), każdy z R1, R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznacza jeden lub więcej niż jeden z podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C^alkU, C3-6cykloalkil, Ci^alkoksyl, Ci^alkilotio, C^cykloalkenyl, C^alkenyl, C2-6alkinyl i chlorowiec; każdy z R4, R5, R6 i r', które mogą być takie same lub różne, jest wybrany z grupy obejmującej wodór, Ci^alkoksy-C^alkil, C4-6cykloalkenyl, C^alkenyl, C 2-6 alkinyl, C 3-6 cykloalkil i C^alkil; n oznacza 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, do stosowania w leczeniu.
- 2. Związek według zastrz. 1 do stosowania w leczeniu depresji.
- 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza grupę o wzorze (A).
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C^alkil i chlorowiec, a korzystnie R1 występuje w pozycji 4.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym każdy z r4, R5, r6 i R7 oznacza wodór.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1.
- 7. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej następujące związki: (rac)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina; (-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]izochinolina; (+)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina; (rae)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochmolina; (-)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina; (+)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo solwat określony w zastrz. 1.
- 9. Zastosowanie związku o wzorze 1, określonym w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania depresji.
- 10. Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze (A) lub grupę o wzorze (B), każdy z R1, r2 i r3, które mogą być takie same lub różne, oznacza jeden lub więcej niż jeden z podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C^alkil, C3-6cykloalkil, C^alkoksyl, C^alkilotio, C4-6cykloalkenyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl i chlorowiec; każdy z r4, R5, r6 i r', które mogą być takie same lub różne, jest wybrany z grupy obejmującej wodór, Cl-6alkoksy-Cl-6alkil, C4-6cykloalkenyl, C2-6alkenyl, C 2-6 alkinyl, C3-6cykloalkil i C^alkU; n oznacza 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, z wykluczeniem (rac)-6-fenylo-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-a]izochinoliny.
- 11. Związek o wzorze 1 według zastrz. 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat, z wykluczeniem (rac)-6-fenylo-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny.
- 12. Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny wybrana z grupy obejmującej następujące związki:(rac)-6-(4-ehlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;(-)-6-(4-chlorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;(+)-6-(4-chlorofenylo)-2.3,5,6-tetrahydr((imidazo[2.l-a]izochinolina;(rae)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1- a] izochinolina;(-)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinolina;(+)-6-(4-fluorofenylo)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2, ^izochinolina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.190 281
- 13. Sposób wytwarzania pochodnych tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze (A) lub grupę o wzorze (B), każdy z R1, R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznacza jeden lub więcej niż jeden z podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, C1_6alkil, Uj-cykloalkil, C1_6alkoksyl, C1-alkilotio, C4-6cykloalkenyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl i chlorowiec; każdy z R4, R5, R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, jest wybrany z grupy obejmującej wodór, C1-alkoksy-C1-6alkil, C^cykloalkenyl, C2-alkenyl, C2-6alkinyl, C3-cykloalkil i C1-alkil; n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 2, w którym r3 ma wyżej określone znaczenie z etylenodiaminą lub jej pochodną albo chemicznym odpowiednikiem; albo poddaje się cyklizacji związek o wzorze ogólnym 4, w którym R3, r4, R5, r6 i r7, χ i n mają znaczenia określone powyżej w obecności środka odwadniającego lub katalizatora kwasowego, korzystnie stężonego kwasu siarkowego, w podwyższonych temperaturach.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201950 | 1997-06-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327053A1 PL327053A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL190281B1 true PL190281B1 (pl) | 2005-11-30 |
Family
ID=8228485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98327053A PL190281B1 (pl) | 1997-06-26 | 1998-06-26 | Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny, sposoby jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną i jej zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994366A (pl) |
| EP (1) | EP0887349B1 (pl) |
| JP (1) | JP4339939B2 (pl) |
| KR (1) | KR100540317B1 (pl) |
| CN (1) | CN1139589C (pl) |
| AR (1) | AR013132A1 (pl) |
| AT (1) | ATE209649T1 (pl) |
| AU (1) | AU737924B2 (pl) |
| BR (1) | BR9802286A (pl) |
| CA (1) | CA2241469C (pl) |
| CZ (1) | CZ293265B6 (pl) |
| DE (1) | DE69802624T2 (pl) |
| DK (1) | DK0887349T3 (pl) |
| ES (1) | ES2169471T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9801451A3 (pl) |
| ID (1) | ID20494A (pl) |
| IL (1) | IL124914A (pl) |
| NO (1) | NO311028B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330722A (pl) |
| PL (1) | PL190281B1 (pl) |
| PT (1) | PT887349E (pl) |
| RU (1) | RU2204560C2 (pl) |
| SG (1) | SG66484A1 (pl) |
| TR (1) | TR199801175A1 (pl) |
| TW (1) | TW513411B (pl) |
| ZA (1) | ZA985559B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004251829B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors |
| MY157827A (en) * | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
| PE20060653A1 (es) * | 2004-08-31 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Derivados triciclicos condensados como moduladores del receptor 5-ht1 |
| RU2409582C2 (ru) * | 2004-08-31 | 2011-01-20 | Глэксо Груп Лимитед | Конденсированные трициклические производные для лечения психотических расстройств |
| RU2310653C1 (ru) * | 2006-07-17 | 2007-11-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛ-2-ФУРИЛ)-4,10-ДИГИДРО-3H-ПИРИДАЗИНО[1,6-b]ИЗОХИНОЛИН-10-ОНА (ВАРИАНТЫ) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3624093A (en) * | 1970-03-10 | 1971-11-30 | American Home Prod | 5,6-disubstituted-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-{8 2,1-{60 {9 isoquinolin-6-ols |
| US4100165A (en) * | 1975-06-17 | 1978-07-11 | Sandoz, Inc. | Imidazo [2,1-a]isoquinolines |
-
1998
- 1998-06-15 IL IL12491498A patent/IL124914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-16 TW TW087109737A patent/TW513411B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-18 NZ NZ330722A patent/NZ330722A/xx unknown
- 1998-06-22 TR TR1998/01175A patent/TR199801175A1/xx unknown
- 1998-06-22 SG SG1998001482A patent/SG66484A1/en unknown
- 1998-06-23 DE DE69802624T patent/DE69802624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-23 PT PT98202076T patent/PT887349E/pt unknown
- 1998-06-23 DK DK98202076T patent/DK0887349T3/da active
- 1998-06-23 EP EP98202076A patent/EP0887349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 ES ES98202076T patent/ES2169471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 CA CA002241469A patent/CA2241469C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-23 AT AT98202076T patent/ATE209649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 HU HU9801451A patent/HUP9801451A3/hu unknown
- 1998-06-25 ID IDP980913A patent/ID20494A/id unknown
- 1998-06-25 RU RU98112179/04A patent/RU2204560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 US US09/104,563 patent/US5994366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 KR KR1019980024044A patent/KR100540317B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 BR BR9802286-5A patent/BR9802286A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-25 NO NO19982952A patent/NO311028B1/no unknown
- 1998-06-25 ZA ZA985559A patent/ZA985559B/xx unknown
- 1998-06-25 AR ARP980103061A patent/AR013132A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-25 AU AU73196/98A patent/AU737924B2/en not_active Ceased
- 1998-06-25 CN CNB981031846A patent/CN1139589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 CZ CZ19982048A patent/CZ293265B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 JP JP18031198A patent/JP4339939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-26 PL PL98327053A patent/PL190281B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3531169B2 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| JPWO1997047601A1 (ja) | 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途 | |
| CZ174297A3 (en) | Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| PL205507B1 (pl) | Pochodna β-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| WO2013033093A1 (en) | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors | |
| CN115698006B (zh) | 作为Wee-1抑制剂的吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| JP6755950B2 (ja) | ラクタム化合物誘導体およびその応用 | |
| WO2018133875A1 (zh) | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| PL190281B1 (pl) | Pochodna tetrahydroimidazo[2,1-a]izochinoliny, sposoby jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną i jej zastosowanie | |
| TW201240973A (en) | Heterocyclic compound | |
| CN113943288A (zh) | 5,6-二氢吡嗪并[2,3-c]异喹啉化合物 | |
| DK172009B1 (da) | Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat | |
| AU679127B2 (en) | 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| JPH04266888A (ja) | 製薬化合物 | |
| WO2022171126A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| MXPA98005243A (en) | Derivatives of tetrahidroimidazo [2,1-a] isoquinol | |
| CN117222649B (zh) | 吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| HK1018059B (en) | Tetrahydroimidazo (2,1-a) isoquinoline derivatives | |
| CN101712659B (zh) | 一种具有抗血小板聚集活性的化合物及其制备方法 | |
| WO2022171128A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| EP4332104A1 (en) | Fused ring compound as wee-1 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| HK1185878B (en) | Heterocyclic compounds for treating or preventing disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090626 |