JPH1180070A - キラルβ−ヒドロキシケトンの製造法 - Google Patents

キラルβ−ヒドロキシケトンの製造法

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JPH1180070A
JPH1180070A JP9238450A JP23845097A JPH1180070A JP H1180070 A JPH1180070 A JP H1180070A JP 9238450 A JP9238450 A JP 9238450A JP 23845097 A JP23845097 A JP 23845097A JP H1180070 A JPH1180070 A JP H1180070A
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JP
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hydroxy
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JP9238450A
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Masakatsu Shibazaki
正勝 柴▲崎▼
Hiroaki Sasai
宏明 笹井
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Original Assignee
Chisso Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 不斉アルドール反応により、単一工程で、直
接高光学純度のβ−ヒドロキシケトンを合成することが
できる製造法を提供する。 【解決手段】 光学活性ビナフトール又はビナフトール
誘導体と希土類化合物と反応させて得られる金属錯体存
在下で、不斉アルドール反応させるキラルβ−ヒドロキ
シケトンの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性（キラ
ル）β−ヒドロキシケトンの製造法に関する。さらに詳
しく言えば、不斉合成触媒を用いた不斉アルドール反応
による光学活性β−ヒドロキシケトンの製造法、及びそ
れによって得られる新規なβ−ヒドロキシケトンに関す
る。
【０００２】
【従来の技術】本発明者等は、先に光学活性配位子を有
する希土類錯体を用いた不斉合成反応の種々の研究を行
い、例えば、特開平６−１５４６１８、特開平６−２５
６２７０、特開平６−３０６０２６号公報、ＷＯ−９５
／０１３２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，
４４１８（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，３４， ８５１（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４， ８５５（１９９３）、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４，２６５７
（１９９３）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１
５，１０３７２（１９９３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，６０，７３８８ （１９９５）に報告している。
上記文献には、塩化ランタンと光学活性ジリチウム１，
１’−ビ−２−ナフトキシドをテトラヒドロフラン中混
合し、水と水酸化ナトリウムを加える方法、又はナトリ
ウムアルコキシドを含む、ランタンアルコキシドのテト
ラヒドロフラン溶液に、光学活性１，１’−ビ−２−ナ
フトール、水、塩化リチウムを順次加える方法により調
製した希土類金属錯体触媒を用いて、各種アルデヒドと
ニトロアルカンとの触媒的不斉ニトロアルドール反応に
より、光学純度の高いニトロアルドール体を得ることを
見いだしている。また、光学活性配位子を有する希土類
錯体が、不斉マイケル付加反応、ヒドロホスホニル化反
応、α−アミノフォスホン酸の不斉合成に有用な触媒で
あることを見いだしている。
【０００３】一方、光学活性β−ヒドロキシケトンの製
造法の開発は、医薬、農薬、香料、液晶中間体原料を供
給する上で重要であり、その製造法の中でも触媒的不斉
アルドール反応は、少量の不斉源から、多量の光学活性
体を得ることが可能であり、光学活性体を効率的に得る
方法として、活発に研究されている。光学活性ルイス酸
触媒による不斉アルドール反応は、多くの研究がなさ
れ、高い光学純度の光学活性β−ヒドロキシケトン誘導
体が得られることが見いだされている。例えば、二価ス
ズ、ホウ素、チタン、銅などを触媒金属として用い、光
学活性配位子から触媒を調製している。代表的な論文を
以下に記載する。Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２９（１９
９０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３１０４
１（１１９１）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１
３ ９３６５（１９９１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．
Ｌｅｔｔ．，３３ ４９２７ （１９９２）、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３３ ４９２７ （１９
９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．，３３
６９０７（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅ
ｔｔ．，３４ １５０７（１９９３）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５ ７０３９（１９９３）。
【０００４】これらの触媒反応は、アルデヒドと、シリ
ルエノールエーテル、ケテンシリルアセタール、ケテン
シリルチオアセタール等のシリル化合物との不斉アルド
ール反応によるものであり、生成物は、シリル化された
β−ヒドロキシケトン化合物として得られる。
【０００５】また、遷移金属錯体は、ルイス酸触媒と異
なった反応機構により触媒反応を進行させることが期待
されるため、遷移金属錯体を用いる触媒的不斉アルドー
ル反応も多くの研究がなせれている。例えば次の論文を
あげることが出来る。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．，２８ ７９３ （１９８７）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．，２３ １２５１ （１９９３）。本発明者
等は、遷移金属錯体として、光学活性二座フォスフィン
配位子から調製されるパラジウム錯体を用いて、アルデ
ヒドとシリルエノールエーテル、ケテンシリルアセター
ル、ケテンシリルチオアセタール等の触媒的不斉アルド
ール反応により、高純度の光学活性β−ヒドロキシケト
ン誘導体を得ることを見いだしている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．６０，２６４８ （１９９５）、特開平９−１
８３７８７号公報）。
【０００６】これら上記に掲げた触媒を用いた不斉アル
ドール反応では、基質としてアルデヒドとシリルエノー
ルエーテル、ケテンシリルアセタール、ケテンシリルチ
オアセタール等のシリル化合物を必要する。シリル化合
物は、カルボニル化合物から数工程をへて製造されるた
め、比較的高価な原料であり、また生成物であるシリル
化されたヒドロキシケトン生成物を数工程をへて加水分
解して光学活性β−ヒドロキシケトン誘導体を合成する
工程が必要である。従って、従来の光学活性β−ヒドロ
キシケトン誘導体の合成法に比べ、短い工程で、安価な
原料から少量の不斉源から多量の光学活β−ヒドロキシ
ケトン誘導体を製造できる触媒的不斉アルドール反応に
よる製造法が求められている。
【０００７】基質としてシリルエノールエーテル、ケテ
ンシリルアセタール、ケテンシリルチオアセタール等の
シリル化合物を用いずに、アルデヒドとケトン間で不斉
アルドール反応を行っている例として、Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．，３９１（１９８５）があげられる。そこでは、
アミノ酸エステルの亜鉛錯体を触媒として用いて、ｐ−
ニトロベンズアルデヒドとアセトンとの不斉アルドール
反応による光学活性な４−ヒドロキシー４−フェニル−
２−ブタノンの合成が記載されている。しかし、アルデ
ヒドとしてベンズアルデヒド誘導体、メチルケトンとし
てアセトンのみ検討がなされているだけで、本発明の課
題とするβ−ヒドロキシケトンの製造法を提供するもの
ではなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来技術に伴う問題点を解決しようとするものであっ
て、不斉アルドール反応により、単一工程で、直接高光
学純度のβ−ヒドロキシケトンを合成することができる
製造法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
について鋭意研究の結果、光学活性ビナフトール又はビ
ナフトール誘導体と希土類化合物と反応させて得られる
金属錯体を使用することにより、基質としてシリルエノ
ールエーテル、ケテンシリルアセタール、ケテンシリル
チオアセタール等のシリル化合物を用いずとも、直接的
に、触媒的な不斉アルドール反応により光学活性β−ヒ
ドロキシケトンを得ることができる新規反応系を確立
し、本発明を完成するに至った。
【００１０】（１） 光学活性ビナフトール又はビナフ
トール誘導体と希土類化合物と反応させて得られる金属
錯体存在下で、不斉アルドール反応させることを特徴と
するキラルβ−ヒドロキシケトンの製造法。 （２） 下記一般式１で示されるアルデヒド化合物と下
記一般式２で示されるメチルケトン化合物を、光学活性
ビナフトール又はビナフトール誘導体と希土類化合物と
反応させて得られる金属錯体存在下で、不斉アルドール
反応させることを特徴とするキラルβ−ヒドロキシケト
ンの製造法。
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式１中、Ｒ1 は、アルキル基、シクロア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基（これら置換基
は、いずれもハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ア
ミノアルキル基、チオアルキル基、芳香族基又は複素環
基で任意に置換されても良い）、芳香族基又は複素環基
（芳香族基と複素環基は、いずれもアルキル基、アルコ
キシ基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ
カルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノア
ルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、カルバ
モイル基、Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルカルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−モ
ノアルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又
は異なる置換基を有しても良い）を表す。〕
【００１３】
【化５】
【００１４】〔式２中、Ｒ2 は、アルキル基、シクロア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基（これら置換基
は、いずれもハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ア
ミノアルキル基、チオアルキル基、芳香族基又は複素環
基で任意に置換されても良い）、アルコキシ基、チオア
ルコキシ基、又は芳香族基（芳香族基は、アルキル基、
アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アル
コキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−
モノアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、
カルバモイル基、Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アミノアルキル
基、Ｎ−モノアルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジア
ルキルアミノアルキル基よりなる群から選ばれる１〜３
個の同一又は異なる置換基を有しても良い）を表す。〕
【００１５】（３） 前記金属錯体が、希土類金属化合
物と、下記一般式３又は一般式４で示される光学活性
１，１’−ビ−２−ナフトール類とアルカリ金属化合物
とを反応させて得られる金属錯体であることを特徴とす
る前記（１）又は（２）に記載の光学活性β−ヒドロキ
シケトンの製造法。
【００１６】
【化６】
【００１７】（式３又は４中、Ｒ3 、Ｒ4 は同じでも異
なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル
基、フェニル基、ハロゲン原子、トリアルキルシリルエ
チニル基又はシアノ基を表す。） （４） 前記不斉アルドール反応が、−８０℃〜５０℃
の温度範囲で行われることを特徴とする前記（１）〜
（３）のいずれかに記載の光学活性β−ヒドロキシケト
ンの製造法。
【００１８】（５） （Ｓ）−６，６−ジメチル−５−
ヒドロキシ−７−フェニル−３−ヘプタノン。 （６） （Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−
１'−ナフチル−１−ペンタノン。 （７） （Ｓ）−４，４−ジメチル−１，５−ジフェニ
ル−３−ヒドロキシ−１−ペンタノン。 （８） （Ｓ）−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−
６−フェニル−２−ヘキサノン。
【００１９】上記（５）〜（８）に記載のキラルβ−ヒ
ドロキシケトン化合物は、新規な化合物であり、本発明
の製造法により始めて見いだされた。これらの新規なキ
ラルβ−ヒドロキシケトン化合物は、医薬、農薬、香
料、液晶中間体原料の中間体として有用であり、特に医
薬の製造の際の中間体として有用である。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明において用いる金属錯体
は、光学活性ビナフトール又はビナフトール誘導体と希
土類化合物と反応させて得られる。
【００２１】ここでの光学活性ビナフトール又はビナフ
トール誘導体は、いずれのものでも用いることができる
が、Ｒ体またはＳ体それぞれ片方のみを使用する。光学
活性ビナフトール又はビナフトール誘導体としては、前
記一般式３又は４で表される光学活性１，１’−ビ−２
−ナフトール類が好ましい。Ｒ3 の位置は３位、４位、
５位、６位、７位のうちいずれでもよいし、Ｒ4 も３’
位、４’位、５’位、６’位及び７’位のいずれでもよ
い。また、Ｒ3 、Ｒ4 は各々、水素原子、アルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル等が挙げられる）、フ
ェニル基、アルケニル基（エテニル、１−プロペニル、
３−ブテニル等が挙げられる）、トリアルキルシリルエ
チニル基（ここでアルキルとしてはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたは
ｔ−ブチル等が挙げられる）、シアノ基又はハロゲン原
子を表す。Ｒ3 、Ｒ4 として好ましくは、水素原子、
６，６’−置換トリアルキルシリルエチニル基である。
【００２２】また、希土類化合物の希土類金属として
は、Ｙ、Ｌａ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、
Ｐｒ、Ｙｂ等が挙げられ、いずれでもよいが、好ましく
はＬａ、Ｙｂ、Ｓｍである。希土類化合物としては、希
土類金属の、アルコキサイド（メトキサイド、エトキサ
イド、プロポキサイド、イソプロポキサイド、ｎ−ブト
キサイド、ｓ−ブトキサイドおよびｔ−ブトキサイド等
が挙げられる）、塩化物（無水物および水和物どちらで
もかまわない）又は硝酸塩などが挙げられる。希土類化
合物としては、好ましくはＬａ（ＯＲ）3 （ここでＲは
イソプロピル基あるいはｔ−ブチル基を表す。）、Ｌａ
Ｃｌ3 （無水物および水和物どちらでもかまわない）、
Ｙｂ（ＯＲ）3 （ここでＲは前記と同義である。）、Ｙ
ｂＣｌ 3 （無水物および水和物どちらでもかまわな
い）、Ｓｍ（ＯＲ）3 （ここでＲは前記と同義であ
る。）等である。
【００２３】本発明における金属錯体は、好ましくは、
希土類金属化合物と、上記一般式３又は一般式４で示さ
れる光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール類とアルカ
リ金属化合物とを反応させて得られるものが好ましい。
ここで、アルカリ金属化合物としては、アルキルアルカ
リ金属類、水酸化アルカリ金属などが使用できる。ここ
で、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カ
リウムが挙げられる。アルキルアルカリ金属類として
は、メチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等が挙げら
れ、水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等が挙げられる。
アルカリ金属化合物としては、アルキルアルカリ金属類
が好ましく、より好ましくはｎ−ブチルリチウム、メチ
ルリチウムが好ましい。本発明における金属錯体の製造
において、上記光学活性ビナフトール又はビナフトール
誘導体と希土類化合物とアルカリ金属化合物の反応系に
おけるモル比は、２：１：３〜３：１：５が好ましく、
より好ましくは３：１：３〜３：１：４である。
【００２４】本発明における金属錯体調製時に使用する
ことができる溶媒としては、希土類金属錯体構造を変化
させなければいずれの溶媒も使用することができる。例
えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル系溶媒
（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、ハロゲ
ン系溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−
トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等）、炭化水
素系溶媒（ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン及びｎ−
ヘプタン等）、脂肪酸エステル類（酢酸エチル、酢酸メ
チル等）が挙げられ、その他にもジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が使
用できる。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上混合
して使用してもかまわない。
【００２５】これらの溶媒の中で、テトラヒドロフラン
が好ましい。希土類化合物として、希土類塩化物を使用
する場合、含水ＴＨＦから調整された金属錯体を用いる
ことができる。また、乾燥したＴＨＦ中で希土類アルコ
キシド、アルカリ金属化合物、光学活性１，１’−ビ−
２−ナフトール類から調整した触媒溶液、更にこの触媒
に水を添加した触媒溶液、含水ＴＨＦ中で、希土類塩化
物、アルカリ金属化合物、光学活性１，１’−ビ−２−
ナフトール類から調整できる触媒を使用できる。
【００２６】金属錯体は、特開平６−１５４６１８号公
報、特開平６−２５６２７０号公報、特開平３０６０２
６号公報に記載した詳細な調製法により合成することが
できる。ここに、一例（下記反応式）を挙げて簡単に説
明する。
【００２７】
【化７】
【００２８】ここで、更に具体的に説明すると、一般式
３又は４で示される光学活性１，１’−ビ−２−ナフト
ール類をＴＨＦ等の溶媒に溶解し、それにランタントリ
イソプロポキサイド〔Ｌａ（Ｏ−（ｉ）Ｃ3 Ｈ7 ）3 〕
等の希土類化合物の溶液を加え、室温で攪拌後、ブチル
リチウム等のアルカリ金属化合物の溶液を０℃で加え、
室温で一晩攪拌して、本発明における金属錯体を溶液の
形態で得ることができる。この調製法は代表的なもの
で、特に本発明において使用した金属錯体の調製法とし
て限定するものではない。本発明における金属錯体は、
希土類元素特有の性質である多様な結合様式ゆえに、単
量体を始めとして、ハロゲン原子やランタン原子あるい
はアルカリ金属原子等の橋掛け原子とする二量体、三量
体からオリゴマー、ポリマーあるいはこれらの混合物と
なりうる。本発明における金属錯体は、このようにして
得られるが、構造としては下記一般式５又は６で示され
る構造の金属錯体であろうと推定される。しかし、本発
明の内容がこれらに限定されるものではない。
【００２９】
【化８】
【００３０】式（５）あるいは（６）中、Ｘはアルカリ
金属を表し、Ｌｎはランタノイド金属を表す。本発明に
おいて用いることができる金属錯体は、例えば、上記一
般式５においてＬｎがＬａで、ＸがＬｉの場合、ＬａＬ
ｉ3 トリス（Ｒ）−ビナフトキシド錯体〔（Ｒ）−ＬＬ
Ｂと略される〕と称される。
【００３１】本発明における上記のような金属錯体は、
不斉アルドール反応の原料であるアルデヒド化合物に対
して、０．００５〜０．３モル等量程度で、生成物の光
学活性β−ヒドロキシケトンを得ることができる。さら
に穏和な条件で反応時間を短くするために、０．３モル
等量を越える量を使用してもかまわない。
【００３２】本発明において、不斉アルドール反応は、
原料物質としてアルデヒド化合物とα位に水素原子を有
するカルボニル化合物を用いて、キラルβ−ヒドロキシ
ケトン化合物を生成する反応をいう。原料物質の１つで
あるα位に水素原子を有するカルボニル化合物として
は、不斉アルドール反応に用いられるものであればいず
れのものでも使用できるが、好ましくは前記一般式２で
示されるメチルケトン化合物である。
【００３３】原料物質のもう１つであるアルデヒド化合
物としては、不斉アルドール反応に用いられるものであ
ればいずれのものでも使用できるが、好ましくは前記一
般式１で示されるアルデヒド化合物である。
【００３４】一般式１又は２においてアルキル基として
はＣ1-10アルキル基が挙げられ、Ｃ 1-10アルキル基とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１
−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチ
ル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、１−メチル−１−エチル−ｎ
−ペンチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、
１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、１−
エチル−１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル
−２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−オクチル、３
−オクチル、４−メチル−３−ｎ−ヘプチル、６−メチ
ル−２−ｎ−ヘプチル、２−プロピル−１−ｎ−ヘプチ
ル、２，４，４−トリメチル−１−ｎ−ペンチル、１−
ノニル、２−ノニル、２，６−ジメチル−４−ｎ−ヘプ
チル、３−エチル−２，２−ジメチル−３−ｎ−ペンチ
ル、３，５，５−トリメチル−１−ｎ−ヘキシル、１−
デシル、２−デシル、４−デシル、３，７−ジメチル−
１−ｎ−オクチル及び３，７−ジメチル−３−ｎ−オク
チル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシル、１
−ヘプチル、１−オクチル、１−ノニル、１−デシルで
ある。
【００３５】一般式１又は２においてシクロアルキル基
としては、Ｃ3-10シクロアルキル基が挙げられ、Ｃ3-10
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、１−メチ
ルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、４−メ
チルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル、シクロデシル等が挙げられ、好ましくはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルである。
【００３６】一般式１又は２においてアルケニル基とし
てはＣ2-10アルケニル基が挙げられ、Ｃ2-10アルケニル
基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−メチルビニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチ
ル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１
−エチル−２−ビニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，２−ジメチ
ル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニ
ル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プ
ロペニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２
−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ｉ−プロ
ピルビニル、２，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、１−メ
チル−１−ペンテニル、１−ヘプテニル、１−オクテニ
ル、１−ノネニル及び１−デセニル等が挙げられ、好ま
しくはエテニル、１−プロペニル、３−ブテニル、１−
メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、１−ノネニル及び１−デセニルで
ある。
【００３７】一般式１又は２においてアルキニル基とし
ては、Ｃ2-10アルキニル基が挙げられ、Ｃ2-10アルキニ
ル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピ
ニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１
−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−
ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘ
キシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプ
チニル、１−オクチニル、１−ノニニル及び１−デシニ
ル等が挙げられ、好ましくはエチニル、１−プロピニ
ル、１−ブチニル、１−ペンチニル、４−ペンチニル、
１−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１
−オクチニル、１−ノニニル及び１−デシニルである。
【００３８】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００３９】一般式１又は２においてアルコキシ基とし
ては、Ｃ1-10アルコキシ基が挙げられ、Ｃ1-10アルコキ
シ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、
ｎ−ノニルオキシ及びｎ−デシルオキシ等が挙げられ、
好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシが挙げられる。
【００４０】一般式１又は２において芳香族基として
は、Ｃ6-10芳香族基が挙げられ、Ｃ6- 10芳香族基として
は、例えば、フェニル、１−インデニル、２−インデニ
ル、３−インデニル、４−インデニル、５−インデニ
ル、６−インデニル、７−インデニル、１−ナフチル、
２−ナフチル、１−テトラヒドロナフチル、２−テトラ
ヒドロナフチル、５−テトラヒドロナフチル及び６−テ
トラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−テトラヒドロナ
フチル及び２−テトラヒドロナフチルである。
【００４１】一般式１において複素環基としては、芳香
族系複素環基及び非芳香族系複素環基が挙げられる。芳
香族系複素環基としては、５〜７員環までの単環式複素
環基、構成原子数が８〜１０までの縮合二環式複素環基
が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１〜３原
子単独もしくは２種以上含むことができる。
【００４２】非芳香族系複素環基としては、５〜７員環
までの単環式複素環基、構成原子数が６〜１０までの縮
合二環式複素環基が挙げられ、酸素原子、窒素原子、硫
黄原子が１〜３原子単独もしくは２種以上含むことがで
きる。
【００４３】芳香族系複素環基としては、例えば、２−
チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２
−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ベンゾ
フラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、
５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾ
フラニル、１−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフ
ラニル、５−イソベンゾフラニル、２−ベンゾチエニ
ル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベ
ンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニ
ル、１−イソベンゾチエニル、４−イソベンゾチエニ
ル、５−イソベンゾチエニル、２−クロメニル、３−ク
ロメニル、４−クロメニル、５−クロメニル、６−クロ
メニル、７−クロメニル、８−クロメニル、１−ピロリ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、
２−イミダゾリル、４−イミオゾリル、１−ピラゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−
オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イ
ソオキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニ
ル、３−インドリジニル、５−インドリジニル、６−イ
ンドリジニル、７−インドリジニル、８−イドリジニ
ル、１−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イ
ソインドリル、１−インドリル、２−インドリル、３−
インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−イ
ンドリル、７−インドリル、１−インダゾリル、２−イ
ンダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５
−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリ
ル、１−プリニル、２−プリニル、３−プリニル、６−
プリニル、７−プリニル、８−プリニル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−
キノリル、７−キノリル、８−キノリル、１−イソキノ
リル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソ
キノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−
イソキノリル、１−フタラジニル、５−フタラジニル、
６−フタラジニル、２−ナフチリジニル、３−ナフチリ
ジニル、４−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、５
−キノキサリニル、６−キノキサリニル、２−キナゾリ
ニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナ
ゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、３−
シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、
６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニ
ル、２−プテニジニル、４−プテニジニル、６−プテニ
ジニル、７−プテニジニル及び３−フラザニル等が挙げ
られる。
【００４４】芳香族系複素環基として好ましくは、２−
チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２
−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ベンゾ
フラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、
５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾ
フラニル、１−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフ
ラニル、５−イソベンゾフラニル、２−ベンゾチエニ
ル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベ
ンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエニ
ル、１−イソベンゾチエニル、４−イソベンゾチエニ
ル、５−イソベンゾチエニル、２−クロメニル、３−ク
ロメニル、４−クロメニル、５−クロメニル、６−クロ
メニル、７−クロメニル、８−クロメニル、１−ピロリ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、
２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリ
ル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾ
リル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−
オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、
３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イ
ソオキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニ
ル、３−インドリジニル、５−インドリジニル、６−イ
ンドリジニル、７−インドリジニル、８−インドリジニ
ル、１−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イ
ソインドリル、１−インドリル、２−インドリル、３−
インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−イ
ンドリル及び７−インドリルが挙げられる。
【００４５】非芳香族系複素環としては、例えば、ｔ−
ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、
１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４
−ピロリニル、５−ピロリニル、１−イミダゾリジニ
ル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１
−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾ
リニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４
−ピラゾリジニル、１−ピラゾリニル、２−ピラゾリニ
ル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾ
リニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリ
ジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラ
ジニル、３−ピペラジニル、１−インドリニル、２−イ
ンドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５
−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニ
ル、１−イソインドリニル、２−イソインドリニル、４
−イソインドリニル、５−イソインドリニル、２−キヌ
クリジニル、３−キヌクリジニル、４−キヌクリジニ
ル、２−モルフォリニル、３−モルフォリニル、４−モ
ルフォリニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、
３−アゼチジニル、１−アゼチジノニル、３−アゼチジ
ノニル及び４−アゼチジノニル等が挙げられる。
【００４６】非芳香族複素環として好ましくは、１−ピ
ロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１
−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−
ピロリニル、５−ピロリニル、１−イミダゾリジニル、
２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−イ
ミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニ
ル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピ
ラゾリジニル、１−ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、
３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニ
ル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジ
ル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジ
ニル、３−ピペラジニル、２−モルフォリニル、３−モ
ルフォリニル、４−モルフォリニルが挙げられる。
【００４７】一般式２においてチオアルコキシ基として
はＣ1-10チオアルコキシ基が挙げられ、Ｃ1-10チオアル
コキシ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、
ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチ
オ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチ
ルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オ
クチルチオ、ｎ−ノニルチオ及びｎ−デシルチオ等が挙
げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、ｉ−ブロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ
−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが挙げられる。
【００４８】一般式１あるいは２におけるＲ1 、Ｒ
2 が、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基を表す場合、これら置換基は、いずれもハ
ロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノアルキル
基、チオアルキル基、芳香族基又は複素環基で任意に置
換されていても良い。一般式１あるいは２におけるＲ1
が芳香族基又は複素環基を表す場合、Ｒ2 が芳香族基を
表す場合、芳香族基又は複素環基は、いずれもアルキル
基、アルコキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、
アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アミノ基、
Ｎ−モノアルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ
基、カルバモイル基、Ｎ−モノアルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アミノアルキ
ル基、Ｎ−モノアルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアミノアルキル基よりなる群から選ばれる１〜
３個の同一又は異なる置換基を有しても良い。
【００４９】一般式１のＲ1 の好ましい置換基は、アル
キル基、シクロアルキル基、アルキニル基、芳香族基、
あるいは複素環基である。一般式２のＲ2 の好ましい置
換基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルキニル
基、チオアルコキシ基、又は芳香族基である。
【００５０】本発明において、不斉アルドール反応に用
いられるメチルケトン化合物は、アルデヒド化合物に対
して、過剰量使用することで高い収率で、光学活性β−
ヒドロキシケトンを得ることができる。特にα位に水素
が存在するアルデヒド化合物を基質として使用する場
合、アルデヒド化合物同志の副生自己縮合物が抑えられ
るため、メチルケトン化合物の過剰使用は特に有効であ
る。
【００５１】過剰量のメチルケトン化合物は、反応終了
時溶媒とともに回収して、直接または溶媒と分離精製し
て再使用可能である。
【００５２】本発明における不斉アルドール反応に用い
られる溶媒としては、触媒調製時に使用した溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン、エーテル系溶媒（ジエチルエ
ーテル、１，４−ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（塩
化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエ
タン及びモノクロロベンゼン等）、炭化水素系溶媒（ベ
ンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン
等）、脂肪酸エステル類（酢酸エチル、酢酸メチル等）
が挙げられ、その他にもジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が使用でき、
これらの溶媒は単独もしくは２種類以上混合して使用し
てもかまわない。
【００５３】本発明における不斉アルドール反応は、−
８０℃〜５０℃の温度範囲で反応を行うことが好まし
い。また、本発明における不斉アルドール反応の反応時
間としては、使用する触媒量により異なるが、一般的に
１０〜５００時間が適当である。具体的には、上記金属
触媒の溶液に、メチルケトン化合物を加え、上記温度範
囲で攪拌後、アルデヒド化合物を加え５０〜３００時間
攪拌し、必要により抽出、洗浄、乾燥して、光学活性β
−ヒドロキシケトンを得ることができる。
【００５４】本発明において、上記のような特定の不斉
アルドール反応を行うことにより、単一工程で、直接、
高純度の光学活性β−ヒドロキシケトンを合成すること
ができ、更に、前記した新規なキラルβ−ヒドロキシケ
トンを得ることができた。これらの新規なキラルβ−ヒ
ドロキシケトンは、医薬、農薬、香料、液晶中間体原料
の中間体として有用であり、特に医薬の中間体として有
用である。
【００５５】
【実施例】以下示す実施例は代表的な実験結果であり、
本発明の内容を限定するものではない。尚、光学純度は
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析（ダイセル化学
工業（株）製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤあるいはＣＨＩ
ＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）により決定した。1Ｈ−ＮＭＲは
（２７０ＭＨｚ）で測定した。絶対配置は、Ｍｏｓｈｅ
ｒの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５ ５１
２（１９７３））および既知物質（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔ．１３９９ （１９８４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏ
ｎＬｅｔｔ．，３７ ４９１１（１９９６））との比較
により決定した。
【００５６】参考例１ 希土類金属錯体溶液Ａ０の調製 （Ｒ）−１，１’−ジヒドロキシ−２，２’−ビナフタ
レン５１５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間真
空乾燥させる。アルゴン気流下、（Ｒ）−１，１’−ジ
ヒドロキシ−２，２’−ビナフタレンをＴＨＦ４０ｍｌ
に溶解し、０℃でランタントリイソプロポキサイド〔Ｌ
ａ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3〕１９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液を滴下する。室温で３０分間
撹拌後、０℃で１．８ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウム
（ｎ−ＢｕＬｉ）（１．１２ｍｌ）ヘキサン溶液を滴下
する。その後、室温で１晩撹拌し、ＴＨＦを加えて、
０．０６ｍｍｏｌ／ｄｍ3の錯体触媒ＴＨＦ溶液（Ａ
０）を調製した。ここで得られた金属錯体は、前記一般
式５におけるＬｎがＬａ（ランタン）で、Ｘがリチウム
を表す構造であろうと考えられ、ＬａＬｉ3 トリス
（Ｒ）−ビナフトキシド錯体〔（Ｒ）−ＬＬＢと省略〕
と表される。
【００５７】参考例２ 希土類金属錯体溶液Ａ１の調製 希土類金属錯体溶液Ａ０に、水（０．６ｍｍｏｌ）を含
むＴＨＦ溶液（０．６ｍｌ）を加え、ＴＨＦをさらに加
えて、０．０６ｍｍｏｌ／ｄｍ3の上記錯体触媒ＴＨＦ
溶液（Ａ１）を調製した。
【００５８】参考例３ 希土類金属錯体溶液Ａ２の調製 参考例１と同様の方法により、（Ｒ）−１，１’−ジヒ
ドロキシ−２，２’−ビナフタレンと、イットリビュム
イソプロポキシド〔Ｙｂ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3〕から、錯
体触媒ＴＨＦ溶液（Ａ２）を調製した。ここで得られた
金属錯体は、前記一般式５におけるＬｎがＹｂで、Ｘが
リチウムを表す構造であろうと考えられ、ＹｂＬｉ3 ト
リス（Ｒ）−ビナフトキシド錯体〔（Ｒ）−ＹｂＬＢと
省略〕と表される。
【００５９】実施例１ （Ｓ）−６，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−７−フェ
ニル−３−ヘプタノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）に２−ブタノン（２５ｍｍｏｌ、１．８
ｇ）を−２０℃で攪拌しながら混合した。３０分後、そ
の溶液に２，２−ジメチル−３−フェニル−１−プロパ
ナール（０．５ｍｍｏｌ、１８１ｍｇ）を加えて、−２
０℃で１８５時間攪拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（２ｍｌ）で
処理した後、ジエチルエーテル１０ｍｌで３回抽出し
た。抽出液は、飽和食塩水で、洗浄後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。減圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝
１：１２）により精製し、上記β−ヒドロキシケトン
（８３ｍｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。光
学純度は、高速液体クロマトグラフィーにより分析した
結果、９４％であった。
【００６０】ＩＲ（ｎｅａｔ）３５０２，２９６８，１
７０５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８
（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，
ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．８２（ｍ，６
Ｈ），３．１８（ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，ｊ＝
１０．２， ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３０
（ｍ，５Ｈ）13 ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．５， ２２．２， ２３．２， ３６．９，
３７．８， ４３．３，４４．４， ７２．９， １２
５．９， １２７．７， １３０．８， １３８．６，
２３１．３ [α]D 24＝−２５．７（ｃ＝１．２，ＣＨＣｌ3（９４％
ｅ．ｅ．）ここでｅ．ｅ．は鏡像体過剰率を表す。）
【００６１】実施例２ （Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ヒドロキシ−１'−ナ
フチル−１−ペンタノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）に１’−アセナフトン（４ｍｍｏｌ、６
８０ｍｇ）を−２０℃で攪拌しながら混合した。３０分
後、その溶液にトリメチルアセトアルデヒド（０．５ｍ
ｍｏｌ、５１ｍｇ）を加えて、−２０℃で２５３時間攪
拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した後、ジエチ
ルエーテル１０ｍｌで３回抽出した。抽出液は、飽和食
塩水で、洗浄後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下濃縮して
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１２）により精製
し、上記β−ヒドロキシケトン（７０ｍｇ、収率５５
％）を白色固体として得た。光学純度は、高速液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、７６％ｅ．ｅ．で
あった。
【００６２】ｍ.p．６０〜６４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３４７３，２９５７，１６８６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．００
（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｄｄ，ｊ＝１７．０， １
０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，ｊ＝１７．０，
２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，ｊ＝１０．２
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，３
Ｈ），７．８７−７．９０（ｍｍ，２Ｈ），７．９９−
８．０２（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．６０（ｍ，１
Ｈ）13 ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２５．８， ３４．５， ４３．７， ７５．６，
１２４．３， １２５．７， １２６．５， １２
７．７， １２８．０，１２８．４， １３２．８，
１３３．９， １２６．１， ２０５．８， [α]D 24＝−６８．４（ｃ＝０．２７，ＣＨＣｌ3 （７
６％ｅ．ｅ．）
【００６３】実施例３ （Ｓ）−４，４−ジメチル−１，５−ジフェニル−３−
ヒドロキシ−１−ペンタノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）にアセトフェノン（３．７ｍｍｏｌ、４
４５ｍｇ）を−２０℃で攪拌しながら混合した。３０分
後、その溶液に２，２−ジメチルー３−フェニル−１−
プロパナール（０．５ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）を加えて、
−２０℃で８７時間攪拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（２ｍｌ）
で処理した後、ジエチルエーテル１０ｍｌで３回抽出し
た。抽出液は、飽和食塩水で、洗浄後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。減圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝
１：１２）により精製し、上記β−ヒドロキシケトン
（１２７ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。光
学純度は、高速液体クロマトグラフィーにより分析した
結果、６９％ｅ．ｅ．であった。
【００６４】ｍ.p. ３５．５〜３６．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３５３６，３２６２，２９６３，１６７
８ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．９０
（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，
ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，ｊ＝１３．
９， ２Ｈ），３．０３（ｄｄ，ｊ＝１７．５， ９．
９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，ｊ＝１７．５，
２．０Ｈｚ， １Ｈ），３．９６（ｄｄ，ｊ＝９．９，
２．０Ｈｚ， １Ｈ）７．１８−７．３１（ｍ，５
Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９４−
７．９７（ｍ，２Ｈ）；13 ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２２．４，２３．５， ３８．１， ３９．７，
４４．６， ７３．０，１２５．９， １２７．８，
１２８．１， １２８．７， １３０．９，１３３．
５， １３７．０， １３８．７， ２０１．７， [α]D 25＝−５０．６（ｃ＝０．２７，ＣＨＣｌ3 （６
９％ｅ．ｅ．）
【００６５】実施例４ （Ｓ）−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−６−フェ
ニル−２−ヘキサノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）にアセトン（５ｍｍｏｌ、２９０ｍｇ）
を−２０℃で攪拌しながら混合した。３０分後、その溶
液に２，２−ジメチル−３−フェニル−１−プロパナ−
ル（０．５ｍｍｏｌ、８１ｍｇ）を加えて、−２０℃で
１８５時間攪拌した。１Ｍ−ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し
た後、ジエチルエーテル１０ｍｌで３回抽出した。抽出
液は、飽和食塩水で、洗浄後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減
圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１２）
により精製し、上記β−ヒドロキシケトン（９０ｍｇ、
収率８２％）を白色固体として得た。光学純度は、高速
液体クロマトグラフィーにより分析した結果、７４％
ｅ．ｅ．であった。
【００６６】ｍ.p. ３５．５〜３６．５℃ ＩＲ（ｎｅａｔ）３５０２、２９６４，１７０８ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ０．８０
（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，
３Ｈ），２．４９（ｄ，ｊ＝１２．９， １Ｈ），２．
５４（ｄｄ，ｊ＝１７．５， ９．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．６６（ｄｄ，ｊ＝１７．５， ２．６Ｈｚ， １
Ｈ），２．７９（ｄ，ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．
９（ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，ｊ＝９．９，
２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５
Ｈ）13 ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ２１．７， ２２．８， ３０．４， ３７．３，
４３．９， ４４．２，７２．３，１２５．４， １
２７．３， １３０．３， １３８．１， ２１０．１ [α]D 24＝−２５．１（ｃ＝１．３，ＣＨＣｌ3（７４％
ｅ．ｅ．）
【００６７】実施例５ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−フェニル−
１−ペンタノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、それにアセトフェノン（４．０
ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）、イソブチルアルデヒド（０．
５ｍｍｏｌ，３６ｍｇ）を加え、−３０℃で２７７時間
攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（５９ｍｇ、収率５
９％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラフィ
ーにより分析した結果、５４％ｅ．ｅ．であった。
【００６８】実施例６ （Ｓ）−１，５−ジフェニル−３−ヒドロキシ−１−ペ
ンタノンの合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（４．０
ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）、ヒドロシンナムアルデヒド
（０．５ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）を加え、−２０℃で７２
時間攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（３６ｍｇ、収
率２８％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、５４％ｅ．ｅ．であった。
【００６９】実施例７ （Ｒ）−１，３−ジフェニル−３−ヒドロキシ−プロパ
ノンの合成 参考例３で調製した触媒溶液Ａ２（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（４．０
ｍｍｏｌ、４８０ｍｇ）、ベンズアルデヒド（０．５ｍ
ｍｏｌ、５３ｍｇ）を加え、−２０℃で１９８時間攪拌
し、上記β−ヒドロキシケトン（５３ｍｇ、収率４７
％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラフィー
により分析した結果、３６％ｅ．ｅ．であった。
【００７０】実施例８ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−フェニル−１−ペンタノンの
合成 参考例２で調製した触媒溶液Ａ１（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（２．５
ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド
（０．５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、−２０℃で８８
時間攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（４４ｍｇ、収
率４３％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、８９％ｅ．ｅ．であった。
【００７１】実施例９ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−フェニル−１−ペンタノンの
合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（２．５
ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド
（０．５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、−２０℃で８８
時間攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（７８ｍｇ、収
率７６％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、８８％ｅ．ｅ．であった。
【００７２】実施例１０ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−フェニル−１−ペンタノンの
合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（０．７
５ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド
（０．５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、−２０℃で１３
５時間攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（４４ｍｇ、
収率４３％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグ
ラフィーにより分析した結果、８７％ｅ．ｅ．であっ
た。
【００７３】実施例１１ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−フェニル−１−ペンタノンの
合成 参考例１で調製した触媒溶液Ａ０（０．１０ｍｍｏｌ、
１．６７ｍｌ）を用い、そこにアセトフェノン（５．０
ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）、トリメチルアセトアルデヒド
（０．５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）を加え、−３０℃で９１
時間攪拌し、上記β−ヒドロキシケトン（８４ｍｇ、収
率８１％）を得た。光学純度は、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析した結果、９１％ｅ．ｅ．であった。
【００７４】
【発明の効果】本発明は、光学活性ビナフトール又はビ
ナフトール誘導体と希土類化合物と反応させて得られる
金属錯体を用いた不斉アルドール反応により、単一工程
で、直接、光学活性β−ヒドロキシケトン類を得ること
が出来る。また、本発明の製造法により、医薬中間体と
して有用な新規な光学活性β−ヒドロキシケトンが得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 光学活性ビナフトール又はビナフトール
    誘導体と希土類化合物と反応させて得られる金属錯体存
    在下で、不斉アルドール反応させることを特徴とするキ
    ラルβ−ヒドロキシケトンの製造法。
  2. 【請求項２】 下記一般式１で示されるアルデヒド化合
    物と下記一般式２で示されるメチルケトン化合物を、光
    学活性ビナフトール又はビナフトール誘導体と希土類化
    合物と反応させて得られる金属錯体存在下で、不斉アル
    ドール反応させることを特徴とするキラルβ−ヒドロキ
    シケトンの製造法。 【化１】 〔式１中、Ｒ1 は、アルキル基、シクロアルキル基、ア
    ルケニル基、アルキニル基（これら置換基は、いずれも
    ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノアルキル
    基、チオアルキル基、芳香族基又は複素環基で任意に置
    換されても良い）、芳香族基又は複素環基（芳香族基と
    複素環基は、いずれもアルキル基、アルコキシ基、ハロ
    ゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル
    基、アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノアルキルアミ
    ノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、
    Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
    カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−モノアルキル
    アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル
    基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異なる置
    換基を有しても良い）を表す。〕 【化２】 〔式２中、Ｒ2 は、アルキル基、シクロアルキル基、ア
    ルケニル基、アルキニル基（これら置換基は、いずれも
    ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノアルキル
    基、チオアルキル基、芳香族基又は複素環基で任意に置
    換されても良い）、アルコキシ基、チオアルコキシ基、
    又は芳香族基（芳香族基は、アルキル基、アルコキシ
    基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカル
    ボニル基、アルカノイル基、アミノ基、Ｎ−モノアルキ
    ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、カルバモイ
    ル基、Ｎ−モノアルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジア
    ルキルカルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−モノア
    ルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
    ルキル基よりなる群から選ばれる１〜３個の同一又は異
    なる置換基を有しても良い）を表す。〕
  3. 【請求項３】 前記金属錯体が、希土類金属化合物と、
    下記一般式３又は一般式４で示される光学活性１，１’
    −ビ−２−ナフトール類とアルカリ金属化合物とを反応
    させて得られる金属錯体であることを特徴とする請求項
    １又は２に記載の光学活性β−ヒドロキシケトンの製造
    法。 【化３】 （式３又は４中、Ｒ3 、Ｒ4 は同じでも異なっていても
    よく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、フェニル
    基、ハロゲン原子、トリアルキルシリルエチニル基又は
    シアノ基を表す。）
  4. 【請求項４】 前記不斉アルドール反応が、−８０℃〜
    ５０℃の温度範囲で行われることを特徴とする請求項１
    〜３のいずれかに記載の光学活性β−ヒドロキシケトン
    の製造法。
  5. 【請求項５】 （Ｓ）−６，６−ジメチル−５−ヒドロ
    キシ−７−フェニル−３−ヘプタノン。
  6. 【請求項６】 （Ｓ）−４，４−ジメチル−３−ヒドロ
    キシ−１'−ナフチル−１−ペンタノン。
  7. 【請求項７】 （Ｓ）−４，４−ジメチル−１，５−ジ
    フェニル−３−ヒドロキシ−１−ペンタノン。
  8. 【請求項８】 （Ｓ）−５，５−ジメチル−４−ヒドロ
    キシ−６−フェニル−２−ヘキサノン。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111235187A (zh) * 2020-03-11 2020-06-05 岭南师范学院 一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法
CN111235187B (zh) * 2020-03-11 2022-12-06 岭南师范学院 一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法

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