JPH1180083A

JPH1180083A - エイコサペンタエン酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JPH1180083A
Application number: JP24531297A
Authority: JP
Inventors: Tomohiro Takamoto; 智裕高本; Yosuke Kidera; 洋介木寺; Masao Suzuki; 正夫鈴木
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1997-09-10
Publication date: 1999-03-23

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、ＥＰＡエステルを含む脂肪酸エス
テル混合物から高純度でかつ高度に精製されたＥＰＡエ
ステルを、簡便な工程で製造する方法を提供することを
目的とする。【解決手段】エイコサペンタエン酸を含む脂肪酸の低
級アルコールエステルに、イソアルカンとアセトニトリ
ルを加えて混合したのち二層分離し、アセトニトリル層
の溶剤を留去して得られた脂肪酸エステルを分別蒸留す
ることを特徴とするエイコサペンタエン酸エステルの製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高純度のエイコサ
ペンタエン酸（以下ＥＰＡと略す）エステルの製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の科学技術の進歩に伴って、脂肪酸
の構造と機能の相関が次第に明らかになってきており、
とりわけω３系のＥＰＡ、ドコサヘキサエン酸（以下Ｄ
ＨＡと略す）、α−リノレン酸等の高度不飽和脂肪酸の
生理作用に注目が集まっている。ＥＰＡはエチルエステ
ルとして動脈硬化症や高脂血症（中性脂肪）の治療薬と
して大型医薬品となっており、さらに新規な効能が追究
されている状況下にあって高純度および高品質な製品を
大量にかつ安価に製造する方法が求められている。ＥＰ
Ａを高純度化する際に問題となるのは、ＥＰＡと同じ炭
素数を持つω６系の脂肪酸であるアラキドン酸である。
アラキドン酸はＥＰＡの生理作用とは拮抗した関係にあ
るので、ＥＰＡの生理作用に対して阻害成分となること
からこの脂肪酸の除去を行うことで生体関連分野におい
てさらなる高度利用が可能となる。一般に脂肪酸および
そのエステルは、高純度になると固有の物性や生理作用
などをシャープに発現するようになり、さらに安全性、
安定性、色、においなどの品質水準も向上する。

【０００３】ＥＰＡエステルを含む脂肪酸の低級アルコ
ールエステルからＥＰＡエステルを濃縮するための従来
技術としては、蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラ
フィ、カラムクロマトグラフィ、超臨界ガス抽出法、液
液分配法などの方法が報告されている。蒸留法は沸点あ
るいは蒸気圧の差による分離法であり、その差の少ない
物質間の分離は困難である。脂肪酸エステルでは炭素数
の異なる脂肪酸エステル間の分離は可能であるが、炭素
数が同じで二重結合数の異なる脂肪酸エステル間の分離
はできない。また、蒸留は高温の熱履歴を受けるので、
特に高度不飽和脂肪酸エステルに適用するには注意を要
する（特開平６−３３０８８号公報、特公平１−４０８
１７号公報、特公平５−２５８７０号公報、特開平２−
２６８１３３号公報、特開平４−４１４５７号公報、特
開平４−１２８２５０号公報）。

【０００４】尿素付加法は、尿素が炭素数７個以上の飽
和直鎖炭化水素鎖を有している脂肪酸と付加体を形成す
る性質のあることを利用して、脂肪酸間の分離を行う方
法である。この方法の分離特性は、一般に二重結合数が
３個以下の脂肪酸間の分離には有効であるが、魚油等に
含まれているＣ１６：４（４，８，１１，１４−ヘキサ
デカテトラエン酸、１６は炭素数、４は二重結合数を示
す。）、Ｃ１８：４（ステアリドン酸）、Ｃ２０：４
（アラキドン酸）、Ｃ２０：５（ＥＰＡ）、Ｃ２２：５
（４，８，１２，１５，１９−ドコサペンタエン酸）、
Ｃ２２：６（ＤＨＡ）等の高度不飽和脂肪酸は尿素付加
体を形成しないので、これら脂肪酸間の分離は不可能で
ある。さらに、尿素付加法では大量の尿素や溶媒を用い
るので製造コストが高く、操作もやや煩雑である（特公
平１−４０８１７号公報、特公平３−４７２５９号公
報、特公平５−２５８７０号公報）。

【０００５】液体クロマトグラフィやカラムクロマトグ
ラフィは分析的手法であり、工業的生産手段とするには
生産性が低く、設備やランニングコストが高い等の問題
点がある（特開昭６１−３７７５２号公報、特開昭６３
−２９５５２７号公報、特開昭６１−１９２７９７号公
報、特開昭６３−２９０８４５号公報、特開平３−１６
７２９４号公報）。

【０００６】最近になって、硝酸銀カラム法がアラキド
ン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡなどの不飽和度の異なる脂肪酸間
の分離に有効であることが報告されているが、高価な硝
酸銀を使用することなどの点から工業生産手段として問
題がある（特開平４−１０３５５８号公報、特開平４−
１５４８９６号公報、特開平５−１５９３９８号公
報）。

【０００７】超臨界ガス抽出法は、近年になってＥＰＡ
やＤＨＡの分離に活発に検討されているが、魚油等には
ＥＰＡやＤＨＡ以外にもＣ１６：０（パルミチン酸）、
Ｃ１８：１（オレイン酸）、Ｃ２０：４（アラキドン
酸）等の脂肪酸が含まれており、これらの脂肪酸は沸
点、密度などの物性および化学的性質が類似しているた
め、ＥＰＡやＤＨＡを選択的かつ高収率に一つの工程で
抽出分離することは極めて困難である。そのため尿素付
加法等を用いて組成調整したものでないと分離効果が期
待できない（特開昭６０−２１３５０５号公報、特開昭
６０−２１４７５７号公報、特開昭６０−２１７２９９
号公報、特開平２−８２９８号公報）。またこの方法は
高圧で行なうため安全面で問題があり、さらに設備費が
高く大がかりなものとなる難点がある。

【０００８】液液分配分離法は、非混和性の二種類の溶
媒間に成分を分配させる分離法である（特開昭６４−８
３０４３号公報、特開平９−５９２０６号公報）。しか
し、特開昭６４−８３０４３号公報では二重結合数が３
個以上の不飽和脂肪酸が濃縮されるので、ω３系の脂肪
酸であるＥＰＡの機能阻害性脂肪酸であるω６系のアラ
キドン酸やＣ１６：３、Ｃ１６：４、Ｃ１８：３、Ｃ１
８：４、Ｃ２０：４等の脂肪酸、ω３系のＣ２２：５、
Ｃ２２：６等の脂肪酸も同時に濃縮されるという欠点が
ある。また、特開平９−５９２０６号公報ではアラキド
ン酸の除去は可能であるが、ＥＰＡの他にＣ１６：４、
Ｃ１８：４、Ｃ２２：５、Ｃ２２：６等の脂肪酸が濃縮
されるため、原料の脂肪酸組成によってはＥＰＡの濃縮
が十分に行なわれないという欠点がある。

【０００９】このように、従来のＥＰＡエステルの濃縮
方法は、種々の問題点を有しており、単独の方法ではア
ラキドン酸エステルを除去しＥＰＡエステルを効率的に
濃縮する方法は見当たらない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＥＰＡエス
テルを含む脂肪酸エステル混合物から高純度でかつ高度
に精製されたＥＰＡエステルを、簡便な工程で製造する
方法を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決する手段】すなわち、本発明は（１）エイ
コサペンタエン酸を含む脂肪酸の低級アルコールエステ
ルに、イソアルカンとアセトニトリルを加えて混合した
のち二層分離し、アセトニトリル層の溶剤を留去して得
られた脂肪酸エステルを分別蒸留することを特徴とする
エイコサペンタエン酸エステルの製造方法、（２）エイ
コサペンタエン酸を含む脂肪酸の低級アルコールエステ
ルを分別蒸留し、得られた留分にイソアルカンとアセト
ニトリルを加えて混合したのち二層分離し、アセトニト
リル層の溶剤を留去して得られた脂肪酸エステルを分別
蒸留することを特徴とするエイコサペンタエン酸エステ
ルの製造方法である。

【００１２】

【発明の実施の形態】液液分配工程で分離される主な脂
肪酸エステルは、機能が類似しているω３系の高度不飽
和脂肪酸エステルであるＥＰＡ（Ｃ２０：５）エステル
とＤＨＡ（Ｃ２２：６）エステルであり、ＥＰＡエステ
ルと炭素数が同じω６系の高度不飽和脂肪酸エステルで
あるアラキドン酸（Ｃ２０：４）エステルはイソアルカ
ン側に分配され除去される。炭素数２０の脂肪酸エステ
ルはＥＰＡエステルとアラキドン酸エステルが主な成分
であり、アラキドン酸エステルの除去によりＥＰＡエス
テルを濃縮することができる。本発明でいう脂肪酸エス
テルとは、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等の炭素数１〜４のアルコ
ールとのエステルである。

【００１３】イソアルカンとしては、イソヘキサン、イ
ソヘプタン、イソオクタン、イソノナン、イソデカン、
イソドデカン、などが挙げられる。アセトニトリルとイ
ソアルカンの使用量は、原料脂肪酸エステルの組成や分
離対象成分、分離温度、目標収率などによって異なる
が、一般的には、原料脂肪酸エステルに対する二種類の
溶媒の合計使用量は、重量比で１〜５０倍である。ま
た、二種類の溶媒間の使用比率は重量比でアセトニトリ
ル：イソアルカン＝１：５０〜５０：１の範囲で実施で
きる。イソアルカンを多く用いれば、脂肪酸エステルの
回収率は低くなるが、ω６系のアラキドン酸エステルの
イソアルカンへの分配率が高くなる。ＥＰＡエステルの
回収率を考慮すると、原料脂肪酸エステルに対する二種
類の溶媒の合計使用量は、重量比で２〜２０倍が好まし
く、二種類の溶媒間の使用比率は重量比でアセトニトリ
ル：イソアルカン＝１：２０〜２０：１が好ましい。

【００１４】液液分配処理温度は原料脂肪酸エステルの
組成や分離対象成分、目標収率、溶媒の種類などによっ
て適宜定められるが、一般的には４０℃〜−４０℃で行
う。低温になると濃縮効果は向上するが、収率は低下す
る傾向にある。混合および二層分離の方法は、バッチ
式、連続式のいずれでもよいが、アセトニトリルとイソ
アルカンを向流接触させる方法が少ない溶媒量で高い分
離効果が得られるので有利である。得られた分離液から
のＥＰＡエステルの回収は、溶媒を減圧留去すればよ
い。また、分離液に水を加えて脂肪酸エステルを浮上分
離させて回収することもできる。

【００１５】液液分配工程は、分離の操作を繰り返し行
うことによりさらに濃縮することも可能であり、通常は
下記の方法で行なわれる。一回目の液液分配分離操作に
よって得たアセトニトリル層に新たなイソアルカンを加
えて混合し二層分離することを繰り返し行う方法であ
る。この方法は簡便ではあるが、アセトニトリル層にお
ける脂肪酸エステルに対する溶媒比が液液分配を繰り返
す毎に増大して適切な条件設定が困難となり、結果とし
て十分な高純度化や収率を得にくい。しかし、この場合
も適切な溶媒比まで溶媒留去してから液液分配を行えば
当然十分な結果を得ることができ、溶媒の使用量の節約
もできる。もう一つの方法は、一回目の液液分配操作に
よって得たアセトニトリル層を脱溶媒して脂肪酸エステ
ルを回収し、新たなアセトニトリルとイソアルカンを加
えて混合し二層分離することを繰り返し行う方法であ
る。本法は溶媒条件の設定をしやすいが、溶媒回収操作
がプロセス中に必要となり、工程が増加する不利があ
る。ＥＰＡエステルの収率は、液液分配操作によって得
られたイソアルカン層に新たなアセトニトリルを加えて
残留するＥＰＡエステルを回収することによって向上さ
せることができる。

【００１６】本発明の分別蒸留は炭素数の異なる脂肪酸
間の分離を行うことを目的とした工程である。分別蒸留
に用いる装置は棚段式、泡鐘式、充填式の何れでもよ
く、また分別蒸留方法はバッチ式、連続式のいずれでも
よいが、例えば次のようにして実施される。すなわち、
蒸留塔の理論段数は３〜１５段、真空度は５ｍｍＨｇ以
下、主留分取完了までの滞留時間は４時間以内、また窒
素ガスなどの不活性ガス気流下で行うのがよい。高度不
飽和脂肪酸エステルへの熱履歴を考慮すれば、真空度は
０．５ｍｍＨｇ以下が好ましい。分別蒸留工程は液液分
配工程を行う前、または液液分配工程を行った後のどち
らで行っても良いが、液液分配工程を行う前に分別蒸留
工程を行うことで、炭素数の異なる脂肪酸エステルが分
離できるので、液液分配工程での分離効果を高めること
ができ、さらに液液分配工程での溶剤使用量の削減、製
造設備の縮小を行えるので、安全性を高めるとともに生
産コストを抑えることができる。さらに液液分配工程を
行なう前後で分別蒸留を行なうことがより好ましい。本
発明の製造方法を行なえば、ＥＰＡエステル以外のすべ
ての脂肪酸エステルを完全除去あるいは減ずることが可
能である。

【００１７】

【発明の効果】本発明方法によれば、ＥＰＡエステルを
含む脂肪酸の低級アルコールエステルより、機能障害性
を有するω６系のアラキドン酸エステルを含まないＥＰ
Ａエステルを濃縮し、高純度のＥＰＡエステルを製造す
ることができる。

【００１８】

【実施例】次に、実施例によって本発明を説明する。
尚、実施例中の％は重量％を示す。本発明の分離効果
は、原料に含まれている炭素数が１６〜２２の主な脂肪
酸エステルの脂肪酸組成の変化によって示した。また、
脂肪酸組成はガスクロマトグラフィによって測定した。
その分析条件を次に示す。

【００１９】＜ガスクロマトグラフィ測定条件＞ガスクロマトグラフ：(株)島津製作所製ＧＣ−１７Ａカラム：ｄＢ−ＷＡＸ（Ｊ＆ＷＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ
社製）、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍＦｉｌｍキャリアガス流量（Ｈｅ）：５６ｍＬ／ｍｉｎサンプル濃度：１００ｍｇ／ｍＬ溶媒：イソオクタン注入量：０．２μＬインジェクション温度：２４０℃ カラム温度：２１０℃ 検出器温度：２４０℃ 検出器：ＦＩＤスプリット比：５０：１

【００２０】実施例１ＥＰＡエチルエステルを１８．１％含む脂肪酸エチルエ
ステル混合物（Ａ）１０ｋｇを、マクマホンパッキング
を充填した理論段数１０段の蒸留塔により窒素ガス気流
下でバッチ式により分別蒸留を行ない、前留４．８１ｋ
ｇ（４８．１％）をカット後、主留（Ｂ）２．９２ｋｇ
（２９．２％）を分取した。この時の真空度は塔頂で
０．１ｍｍＨｇ以下、塔底温度は１９７℃であった。主
留（Ｂ）をアセトニトリルに２００ｇ／Ｌの濃度で溶解
し、向流式液液分配装置に２０ｍＬ／ｍｉｎ、イソオク
タンを１０ｍＬ／ｍｉｎで流し、１Ｌ中に脂肪酸エチル
エステル３１．７ｇを含むアセトニトリル溶液を回収し
た。この溶液１４．６Ｌを減圧下でアセトニトリルを留
去して、脂肪酸エチルエステル（Ｃ）０．４６ｋｇを得
た。この脂肪酸エチルエステルを再度マクマホンパッキ
ングを充填した理論段数１０段の蒸留塔により窒素ガス
気流下で分別蒸留を行ない、前留０．０６ｋｇ（１３．
０％）をカット後、主留０．３０ｋｇ（６５．２％）を
分取した。この時の真空度は塔頂で０．１ｍｍＨｇ以
下、塔底温度は１９７℃、ＥＰＡエチルエステル回収率
は１６．４％であった。結果を表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】実施例２実施例１で用いた脂肪酸エチルエステル混合物（Ａ）１
０ｋｇをアセトニトリルに２００ｇ／Ｌの濃度でで溶解
し、向流式液液分配装置に２０ｍＬ／ｍｉｎ、イソオク
タンを１０ｍＬ／ｍｉｎで流し、１Ｌ中に脂肪酸エチル
エステルを３１．４ｇ含むアセトニトリル溶液を回収し
た。この溶液５０Ｌを減圧下でアセトニトリルを留去し
て、脂肪酸エチルエステル（Ｄ）を１．５７ｋｇ得た。
この脂肪酸エチルエステルをマクマホンパッキングを充
填した理論段数１０段の蒸留塔により窒素ガス気流下で
バッチ式により分別蒸留し、前留０．６６ｋｇ（４２．
０％）をカット後、主留０．２９ｋｇ（１８．５％）を
分取した。この時の真空度は塔頂で０．１ｍｍＨｇ以
下、塔底温度は１９８℃、ＥＰＡエチルエステル回収率
は１５．９％であった。結果を表２に示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】実施例３実施例２で得られた脂肪酸エチルエステル（Ｄ）３．０
ｋｇをアセトニトリルに２００ｇ／Ｌの濃度で溶解し、
向流式液液分配装置に２０ｍＬ／ｍｉｎ、イソオクタン
を１０ｍＬ／ｍｉｎで流し、１Ｌ中に脂肪酸エチルエス
テルを３１．５ｇ含むアセトニトリル溶液を回収した。
この溶液１５Ｌを減圧下でアセトニトリルを留去して、
脂肪酸エチルエステル（Ｅ）を０．４７ｋｇ得た。この
脂肪酸エチルエステルをマクマホンパッキングを充填し
た理論段数１０段の蒸留塔により窒素ガス気流下でバッ
チ式により分別蒸留し、前留０．１４ｋｇ（２９．８
％）をカット後、主留０．１０ｋｇ（２１．３％）を分
取した。この時の真空度は塔頂で０．１ｍｍＨｇ以下、
塔底温度は１９８℃、ＥＰＡエチルエステル回収率は
２．９％であった。結果を表３に示す。

【００２５】

【表３】

【００２６】実施例４実施例１で用いた脂肪酸エチルエステル混合物（Ａ）５
ｋｇにイソオクタン３０ｋｇとアセトニトリル１０ｋｇ
を加えて激しく攪拌混合しながら温度（液液分配温度）
を−１０℃として２０分間攪拌混合を続けた。次いで１
０分間静置分層したのちアセトニトリル層を分取し、減
圧下でアセトニトリルを留去して、脂肪酸エチルエステ
ル（Ｆ）０．６ｋｇを得た。この脂肪酸エチルエステル
をマクマホンパッキングを充填した理論段数１０段の蒸
留塔により窒素ガス気流下でバッチ式により分別蒸留
し、前留０．２９ｋｇ（１８．３％）をカット後、主留
０．１２ｋｇ（２０．０％）を分取した。この時の真空
度は塔頂で０．１ｍｍＨｇ以下、塔底温度は１９８℃、
ＥＰＡエチルエステル回収率は１２．８％であった。結
果を表４に示す。

【００２７】

【表４】

【００２８】比較例１実施例１で用いた脂肪酸エチル
エステル混合物（Ａ）５．０ｋｇをアセトニトリルに２
００ｇ／Ｌの濃度で溶解し、向流式液液分配装置にアセ
トニトリルを２０ｍＬ／ｍｉｎ、イソオクタンを１０ｍ
Ｌ／ｍｉｎで流し、１Ｌ中に脂肪酸エチルエステル３
１．７ｇ含むアセトニトリル溶液を回収した。この溶液
２５Ｌを減圧下でアセトニトリルを留去して、脂肪酸エ
チルエステル０．７９ｋｇを得た。結果を表５に示す。
このように、液液分配のみでは高純度ＥＰＡが得られな
い。

【００２９】

【表５】

【００３０】比較例２実施例１で用いた原料脂肪酸エチルエステル混合物
（Ａ）２ｋｇをメタノール３０ｋｇと尿素６．０ｋｇを
加えて加熱溶解し、０℃まで冷却した後析出した結晶を
濾別し０．５％クエン酸水溶液９０ｋｇを濾液に加えて
混合攪拌の後静置分層し、脂肪酸エチルエステル（Ｈ）
０．５ｋｇを得た。この脂肪酸エチルエステルを実施例
２で用いた装置により窒素ガス気流下で分別蒸留し、前
留０．２１ｋｇ（４２．０％）をカット後、主留０．１
１ｋｇ（２２．０％）を分取した。この時の真空度は塔
頂で０．１ｍｍＨｇ以下、塔底温度は１９８℃、ＥＰＡ
エチルエステル回収率は２７．４％であった。結果を表
６に示す。このように上記の方法では、ＥＰＡエステル
の高純度化は望めない。

【００３１】

【表６】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エイコサペンタエン酸を含む脂肪酸の低級
アルコールエステルに、イソアルカンとアセトニトリル
を加えて混合したのち二層分離し、アセトニトリル層の
溶剤を留去して得られた脂肪酸エステルを分別蒸留する
ことを特徴とするエイコサペンタエン酸エステルの製造
方法。
【請求項２】エイコサペンタエン酸を含む脂肪酸の低級
アルコールエステルを分別蒸留し、得られた留分にイソ
アルカンとアセトニトリルを加えて混合したのち二層分
離し、アセトニトリル層の溶剤を留去して得られた脂肪
酸エステルを分別蒸留することを特徴とするエイコサペ
ンタエン酸エステルの製造方法。