JPH1180099A - （１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法 - Google Patents
（１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法Info
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Classifications
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 公知の方法よりもずっと高い濃度において、
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物を固体
形態で得ることができる方法を提供する。 【解決手段】 （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒
和物を調製する方法であって、溶媒中でシス−１−アミ
ノ−２−インダノールのエナンチオマー混合物が、高め
られた温度で、（Ｒ，Ｒ）−酒石酸及びメタノールと反
応し、及び光学的に濃縮された（１Ｓ，２Ｒ）−１−ア
ミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物が晶出し、その後に、該結晶が回収
される方法において、上記回収が１０〜５０℃の温度
で、メタノールと溶媒との合計量に対して０〜２０重量
％の水の存在下で行われ、但し、反応混合物が本質的に
水を含まないときには、該回収は実質的には３０〜５０
℃で行われることを特徴とする方法。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物を固体
形態で得ることができる方法を提供する。 【解決手段】 （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒
和物を調製する方法であって、溶媒中でシス−１−アミ
ノ−２−インダノールのエナンチオマー混合物が、高め
られた温度で、（Ｒ，Ｒ）−酒石酸及びメタノールと反
応し、及び光学的に濃縮された（１Ｓ，２Ｒ）−１−ア
ミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物が晶出し、その後に、該結晶が回収
される方法において、上記回収が１０〜５０℃の温度
で、メタノールと溶媒との合計量に対して０〜２０重量
％の水の存在下で行われ、但し、反応混合物が本質的に
水を含まないときには、該回収は実質的には３０〜５０
℃で行われることを特徴とする方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）−
１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレ
ート メタノール溶媒和物を調製する方法に関し、該方
法においては、溶媒中でシス−１−アミノ−２−インダ
ノールのエナンチオマー混合物が、高められた温度で、
（Ｒ，Ｒ）−酒石酸及びメタノールと反応し、及び、光
学的に濃縮された（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶
媒和物が晶出し、その後に、該結晶が回収される。
１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレ
ート メタノール溶媒和物を調製する方法に関し、該方
法においては、溶媒中でシス−１−アミノ−２−インダ
ノールのエナンチオマー混合物が、高められた温度で、
（Ｒ，Ｒ）−酒石酸及びメタノールと反応し、及び、光
学的に濃縮された（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶
媒和物が晶出し、その後に、該結晶が回収される。
【０００２】
【従来の技術】このような方法は、米国特許第５４２０
３５３号より知られ、該方法では、非常に稀釈された溶
液において及び水が無い環境（＜0.1 Ｈ2 Ｏ）におい
て、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物結晶
が、２０℃に冷却した後に、得られる。
３５３号より知られ、該方法では、非常に稀釈された溶
液において及び水が無い環境（＜0.1 Ｈ2 Ｏ）におい
て、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物結晶
が、２０℃に冷却した後に、得られる。
【０００３】該既知の方法の欠点は、しかし、該方法は
かなりの程度稀薄な状態で遂行されなければならない点
である。
かなりの程度稀薄な状態で遂行されなければならない点
である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、公知の方法
よりもずっと高い濃度において、（１Ｓ，２Ｒ）−１−
アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物を、固体形態で得ることができる
方法を提供することを目的とする。
よりもずっと高い濃度において、（１Ｓ，２Ｒ）−１−
アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物を、固体形態で得ることができる
方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】これは、本発明に従い達
成され、該方法においては、回収が１０〜５０℃の温度
で、メタノールと溶媒との合計量に対して０〜２０重量
％の水の存在下で行われ、但し、反応混合物が本質的に
水を含まないときには、該回収は、実質的には３０〜５
０℃で行われる。
成され、該方法においては、回収が１０〜５０℃の温度
で、メタノールと溶媒との合計量に対して０〜２０重量
％の水の存在下で行われ、但し、反応混合物が本質的に
水を含まないときには、該回収は、実質的には３０〜５
０℃で行われる。
【０００６】事実は、本出願人は、公知の方法におい
て、高い濃度のｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
が用いられた場合、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノ
ールの好ましくないエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｓ）−
１−アミノ−２−インダノール、がタートーレートのジ
アステレオマーとして晶出することが頻繁に起こり、こ
れが起こることが予測不能な点で大変に好ましくないこ
とを見出した。加えて、本出願人は、驚くことには、回
収が高められた温度で行われるときには、この好ましく
ない結果が最早起きないこと、及び、この好ましくない
結果は、回収は同じように低い温度で行われても、ある
量の水の存在下においても又、起きないことを見出し
た。さらに、本発明に従う方法によれば、高い収率が得
られ、公知の方法の結果と比べて、（１Ｒ，２Ｓ）エナ
ンチオマーに対して、より高いエナンチオマー過剰率
（ｅ．ｅ．）で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノールの結晶が、塩中に存在して得られることを見出
した。
て、高い濃度のｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
が用いられた場合、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノ
ールの好ましくないエナンチオマー、（１Ｒ，２Ｓ）−
１−アミノ−２−インダノール、がタートーレートのジ
アステレオマーとして晶出することが頻繁に起こり、こ
れが起こることが予測不能な点で大変に好ましくないこ
とを見出した。加えて、本出願人は、驚くことには、回
収が高められた温度で行われるときには、この好ましく
ない結果が最早起きないこと、及び、この好ましくない
結果は、回収は同じように低い温度で行われても、ある
量の水の存在下においても又、起きないことを見出し
た。さらに、本発明に従う方法によれば、高い収率が得
られ、公知の方法の結果と比べて、（１Ｒ，２Ｓ）エナ
ンチオマーに対して、より高いエナンチオマー過剰率
（ｅ．ｅ．）で（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノールの結晶が、塩中に存在して得られることを見出
した。
【０００７】
【発明の実施の形態】好ましくは、反応物の溶液は、最
初に、少なくとも部分的に加熱され、そして高められた
温度で互いに接触させられ、次いで、反応後に、反応混
合物が冷却される。この方法は、公知の方法による場合
と比べて顕著により多くの（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタ
ノール溶媒和物の結晶が、本発明に従う方法によって得
られ、そのことが結晶の回収を容易にするという重要な
利点を提供する。本発明は、Ｄ［ｖ，0.9 ］−これは、
直径であって、９０％の粒子が該直径と比べて、より小
さく且つ１０％の粒子がより大きいと定義される直径−
が９５μm より大きく、特に１１０μm より大きく、よ
り特には１２０μm より大きい粒子サイズ及び粒子サイ
ズ分布を有する（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレートメタノール溶媒和
物の結晶にも関する。粒子サイズは、装置 Ｍａｌｖｅ
ｒｎ 2600 を用いて測定した；適用した量は、装置に付
属する使用説明書に詳細に説明されている。
初に、少なくとも部分的に加熱され、そして高められた
温度で互いに接触させられ、次いで、反応後に、反応混
合物が冷却される。この方法は、公知の方法による場合
と比べて顕著により多くの（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタ
ノール溶媒和物の結晶が、本発明に従う方法によって得
られ、そのことが結晶の回収を容易にするという重要な
利点を提供する。本発明は、Ｄ［ｖ，0.9 ］−これは、
直径であって、９０％の粒子が該直径と比べて、より小
さく且つ１０％の粒子がより大きいと定義される直径−
が９５μm より大きく、特に１１０μm より大きく、よ
り特には１２０μm より大きい粒子サイズ及び粒子サイ
ズ分布を有する（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレートメタノール溶媒和
物の結晶にも関する。粒子サイズは、装置 Ｍａｌｖｅ
ｒｎ 2600 を用いて測定した；適用した量は、装置に付
属する使用説明書に詳細に説明されている。
【０００８】本発明に従う方法は、好ましくは比確定高
い濃度で遂行される；特に、施与される（１Ｓ，２Ｒ）
−１−アミノ−２−インダノールの量は、１ｍｌの溶媒
あたり、0.02〜0.1 ｇ、すなわち0.02〜0.1 ｇ／ｍｌで
あり、好ましくは0.05〜0.08ｇ／ｍｌである。
い濃度で遂行される；特に、施与される（１Ｓ，２Ｒ）
−１−アミノ−２−インダノールの量は、１ｍｌの溶媒
あたり、0.02〜0.1 ｇ、すなわち0.02〜0.1 ｇ／ｍｌで
あり、好ましくは0.05〜0.08ｇ／ｍｌである。
【０００９】反応は、メタノールの存在下で行われる。
好ましくは、従って、メタノールが使用される唯一の有
機溶媒である。任意に、しかし、他の有機溶媒も共溶媒
としてメタノールに加えて使用することができる。
好ましくは、従って、メタノールが使用される唯一の有
機溶媒である。任意に、しかし、他の有機溶媒も共溶媒
としてメタノールに加えて使用することができる。
【００１０】好適な共溶媒は、原理的には反応混合物中
で不活性であり、その中にｃｉｓ−１−アミノ−２−イ
ンダノール及び酒石酸が相当程度溶解し、且つ、その中
に（Ｒ，Ｒ）−酒石酸の塩及びメタノール溶媒和物とし
ての（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールが
僅かに溶解するような、何らかの溶媒であり、例えばイ
ソブタノール、ｎ−ブタノール、ジメチルフォルムアミ
ド（ＤＭＦ）又はアセトニトリルである。
で不活性であり、その中にｃｉｓ−１−アミノ−２−イ
ンダノール及び酒石酸が相当程度溶解し、且つ、その中
に（Ｒ，Ｒ）−酒石酸の塩及びメタノール溶媒和物とし
ての（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールが
僅かに溶解するような、何らかの溶媒であり、例えばイ
ソブタノール、ｎ−ブタノール、ジメチルフォルムアミ
ド（ＤＭＦ）又はアセトニトリルである。
【００１１】加えて、反応混合物は水も又含むことがで
きる。反応混合物中の水の量は、反応混合物中に存在す
るメタノールと有機溶媒との合計量に対して０〜２０重
量％である。反応混合物が本質的に水を含まない場合、
例えばメタノールに対して５重量％未満の水を含む場合
には、回収は30〜50℃の温度、特に30〜37℃で行われ
る。好ましくは、反応混合物はメタノール量に対して2
〜15重量％の水を含む。反応混合物中の水の量が多いほ
ど、回収を行うことができる温度が低い。実際には、回
収は大抵10〜40℃で行われる。
きる。反応混合物中の水の量は、反応混合物中に存在す
るメタノールと有機溶媒との合計量に対して０〜２０重
量％である。反応混合物が本質的に水を含まない場合、
例えばメタノールに対して５重量％未満の水を含む場合
には、回収は30〜50℃の温度、特に30〜37℃で行われ
る。好ましくは、反応混合物はメタノール量に対して2
〜15重量％の水を含む。反応混合物中の水の量が多いほ
ど、回収を行うことができる温度が低い。実際には、回
収は大抵10〜40℃で行われる。
【００１２】ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの
エナンチオマー混合物の反応は、高められた温度で、好
ましくは30〜150 ℃、特に55〜80℃で行われる。
エナンチオマー混合物の反応は、高められた温度で、好
ましくは30〜150 ℃、特に55〜80℃で行われる。
【００１３】本発明に従う方法における出発物質は、ｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのエナンチオマー
の混合物、特にｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
のラセミ混合物である。本発明において、ラセミ混合物
は２つのエナンチオマーが等しい量で存在するか、又は
一のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも、少量
過剰に存在する混合物、例えば、ｅ．ｅ．が１０％未満
の混合物であると理解される。
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのエナンチオマー
の混合物、特にｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール
のラセミ混合物である。本発明において、ラセミ混合物
は２つのエナンチオマーが等しい量で存在するか、又は
一のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも、少量
過剰に存在する混合物、例えば、ｅ．ｅ．が１０％未満
の混合物であると理解される。
【００１４】酒石酸は、好ましくは、反応混合物中のｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの混合物に対して
１モル過剰の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸が施与され、例えば1.
05〜2.05当量である。さらに、強酸、例えば塩酸、の添
加により、施与されるべき（Ｒ，Ｒ）−酒石酸の最適量
を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールの
量に対して１当量まで低下することができる。添加され
るべき酸の合計量は、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノールのエナンチオマーの混合物に対して少なくとも１
当量である。施与されるべき（Ｒ，Ｒ）−酒石酸のエナ
ンチオマー過剰率は、できる限り大きいことが好まし
く、例えば９５％より大きく、特には９９％より大き
い。
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールの混合物に対して
１モル過剰の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸が施与され、例えば1.
05〜2.05当量である。さらに、強酸、例えば塩酸、の添
加により、施与されるべき（Ｒ，Ｒ）−酒石酸の最適量
を、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールの
量に対して１当量まで低下することができる。添加され
るべき酸の合計量は、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノールのエナンチオマーの混合物に対して少なくとも１
当量である。施与されるべき（Ｒ，Ｒ）−酒石酸のエナ
ンチオマー過剰率は、できる限り大きいことが好まし
く、例えば９５％より大きく、特には９９％より大き
い。
【００１５】本方法の好ましい実施形態において、ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノールラセミ混合物が、一
部分、例えばｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールラ
セミ混合物（ウェット）全体量の１５〜５０％が分け取
られ、そして（Ｒ，Ｒ）−酒石酸と反応が開始される；
メタノールの添加の後に、混合物が、例えば還流温度ま
で加熱される。反応成分の完全な混合を確実にするため
に、反応容器の内容物が攪拌される。次いで、残りのｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールが、メタノール溶
液の形態で供給され、混合物の冷却及び結晶の回収が続
く。
ｓ−１−アミノ−２−インダノールラセミ混合物が、一
部分、例えばｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールラ
セミ混合物（ウェット）全体量の１５〜５０％が分け取
られ、そして（Ｒ，Ｒ）−酒石酸と反応が開始される；
メタノールの添加の後に、混合物が、例えば還流温度ま
で加熱される。反応成分の完全な混合を確実にするため
に、反応容器の内容物が攪拌される。次いで、残りのｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールが、メタノール溶
液の形態で供給され、混合物の冷却及び結晶の回収が続
く。
【００１６】かくして得られた（１Ｓ，２Ｒ）−１−ア
ミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物は、次いで脱塩工程に付され、光学
的に活性な（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノ
ールが得られる。（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノールは医薬品、例えばＡＩＤＳ抑制薬、特にイン
ディナビール サルフェート（indinavir sulphate）の
調製、における重要な中間体であり、これの医薬は、例
えば米国特許第５４２０３５３号又はトンプソンら著、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第35巻、第1685頁、1992年に
記載されている。
ミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物は、次いで脱塩工程に付され、光学
的に活性な（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノ
ールが得られる。（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノールは医薬品、例えばＡＩＤＳ抑制薬、特にイン
ディナビール サルフェート（indinavir sulphate）の
調製、における重要な中間体であり、これの医薬は、例
えば米国特許第５４２０３５３号又はトンプソンら著、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第35巻、第1685頁、1992年に
記載されている。
【００１７】本発明は、実施例により、それらに限定さ
れることなく、さらに説明される。
れることなく、さらに説明される。
【００１８】
【実施例】比較実験 低濃度 ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのラセミ混合物
（25.1ｇ）を、375 ｍｌのエタノールに溶解した。室温
で、375 ｍｌのメタノール中の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸（2
7.5g ）溶液を加えた。水分量は、メタノールに対して
0.1 重量％より少なかった。次いで、反応混合物を60℃
まで加熱し、そして再び20℃まで冷却した。濾過により
固体を回収し、そして100 ｍｌのメタノールで洗浄し
た。乾燥した後に、93.1％のｅ．ｅ．、Ｄ[ ｖ，0.9 ］
＝92.7μm （装置 Ｍａｌｖｅｒｎ 2600 を用いて測定
した）を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶
媒和物23.7ｇが得られた。
（25.1ｇ）を、375 ｍｌのエタノールに溶解した。室温
で、375 ｍｌのメタノール中の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸（2
7.5g ）溶液を加えた。水分量は、メタノールに対して
0.1 重量％より少なかった。次いで、反応混合物を60℃
まで加熱し、そして再び20℃まで冷却した。濾過により
固体を回収し、そして100 ｍｌのメタノールで洗浄し
た。乾燥した後に、93.1％のｅ．ｅ．、Ｄ[ ｖ，0.9 ］
＝92.7μm （装置 Ｍａｌｖｅｒｎ 2600 を用いて測定
した）を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イ
ンダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶
媒和物23.7ｇが得られた。
【００１９】実施例Ｉ ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのラセミ混合物
（22.5ｇ、水ウェット、含有量83.2％）を、（Ｒ，Ｒ）
−酒石酸（65ｇ）と共に、60℃のメタノール120 ｍｌ中
に懸濁させた。60℃で1.5 時間攪拌した後に、210 ｍｌ
のメタノールを加え、そして混合物を還流させた。還流
状態で、熱メタノール120 ｍｌ中のｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノールのラセミ混合物（42.4ｇ、水ウェッ
ト、含有量83.2％）の溶液を加えた。還流状態で混合物
の攪拌を30分間続け、次いでそれを33℃まで再び冷却し
た。メタノール（10ｍｌ）を加え、攪拌を続けた後（一
晩）に、固体を濾過して分離し、及び120 ｍｌのメタノ
ールで2 回洗浄した。乾燥した後に、97.5％のｅ．
ｅ．、Ｄ[ ｖ，0.9 ］＝147.1 μm （装置 Ｍａｌｖｅ
ｒｎ 2600 を用いて測定した）を有する（１Ｓ，２Ｒ）
−１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タート
レート メタノール溶媒和物54.3ｇが得られた。
（22.5ｇ、水ウェット、含有量83.2％）を、（Ｒ，Ｒ）
−酒石酸（65ｇ）と共に、60℃のメタノール120 ｍｌ中
に懸濁させた。60℃で1.5 時間攪拌した後に、210 ｍｌ
のメタノールを加え、そして混合物を還流させた。還流
状態で、熱メタノール120 ｍｌ中のｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノールのラセミ混合物（42.4ｇ、水ウェッ
ト、含有量83.2％）の溶液を加えた。還流状態で混合物
の攪拌を30分間続け、次いでそれを33℃まで再び冷却し
た。メタノール（10ｍｌ）を加え、攪拌を続けた後（一
晩）に、固体を濾過して分離し、及び120 ｍｌのメタノ
ールで2 回洗浄した。乾燥した後に、97.5％のｅ．
ｅ．、Ｄ[ ｖ，0.9 ］＝147.1 μm （装置 Ｍａｌｖｅ
ｒｎ 2600 を用いて測定した）を有する（１Ｓ，２Ｒ）
−１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タート
レート メタノール溶媒和物54.3ｇが得られた。
【００２０】実施例ＩＩ ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのラセミ混合物
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）と、360 ｍｌの
メタノール中の65ｇの（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を、20ｍｌの
水と共に還流させた。還流状態で混合物の攪拌を1 時間
続け、次いでそれを20℃まで再び冷却した。濾過して固
体を分離し、及び120 ｍｌのメタノールで2 回洗浄し
た。乾燥した後に、96.7％のｅ．ｅ．を有する（１Ｓ，
２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−
タートレート メタノール溶媒和物54.3ｇが得られた。
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）と、360 ｍｌの
メタノール中の65ｇの（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を、20ｍｌの
水と共に還流させた。還流状態で混合物の攪拌を1 時間
続け、次いでそれを20℃まで再び冷却した。濾過して固
体を分離し、及び120 ｍｌのメタノールで2 回洗浄し
た。乾燥した後に、96.7％のｅ．ｅ．を有する（１Ｓ，
２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−
タートレート メタノール溶媒和物54.3ｇが得られた。
【００２１】実施例ＩＩＩ ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのラセミ混合物
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）を、180 ｍｌの
メタノールと10ｍｌのＤＭＦとを還流させた中へ溶解し
た。次いで、200 ｍｌのメタノール中に溶解させた65ｇ
の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を加えた。還流状態で混合物の攪
拌を1 時間続け、次いでそれを20℃まで再び冷却し、そ
して濾過による分離を行った。固体を120 ｍｌのメタノ
ールで2回洗浄した。乾燥した後に、97.0％のｅ．ｅ．
を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノ
ール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物
54.8ｇが得られた。
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）を、180 ｍｌの
メタノールと10ｍｌのＤＭＦとを還流させた中へ溶解し
た。次いで、200 ｍｌのメタノール中に溶解させた65ｇ
の（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を加えた。還流状態で混合物の攪
拌を1 時間続け、次いでそれを20℃まで再び冷却し、そ
して濾過による分離を行った。固体を120 ｍｌのメタノ
ールで2回洗浄した。乾燥した後に、97.0％のｅ．ｅ．
を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノ
ール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物
54.8ｇが得られた。
【００２２】実施例ＩＶ ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールのラセミ混合物
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）を、390 ｍｌの
メタノール及び10ｍｌの水の中に溶解した。65ｇの
（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を、60℃にて少しずつ加えた。還流
状態において混合物の攪拌を１時間続け、次いでそれを
20℃まで再び冷却した。固体を濾過して分離し、及び12
0 ｍｌのメタノールで2 回洗浄した。乾燥した後に、9
7.2％のｅ．ｅ．を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミ
ノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メ
タノール溶媒和物56.2ｇが得られた。
（66.6ｇ、水ウェット、含有量81.1％）を、390 ｍｌの
メタノール及び10ｍｌの水の中に溶解した。65ｇの
（Ｒ，Ｒ）−酒石酸を、60℃にて少しずつ加えた。還流
状態において混合物の攪拌を１時間続け、次いでそれを
20℃まで再び冷却した。固体を濾過して分離し、及び12
0 ｍｌのメタノールで2 回洗浄した。乾燥した後に、9
7.2％のｅ．ｅ．を有する、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミ
ノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メ
タノール溶媒和物56.2ｇが得られた。
【００２３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、高い濃度におい
て、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物を固体
形態で得ることができる。
て、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−
（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物を固体
形態で得ることができる。
Claims (11)
- 【請求項１】 （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒
和物を調製する方法であって、溶媒中でシス−１−アミ
ノ−２−インダノールのエナンチオマー混合物が、高め
られた温度で、 （Ｒ，Ｒ）−酒石酸及びメタノールと
反応し、及び光学的に濃縮された（１Ｓ，２Ｒ）−１−
アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート
メタノール溶媒和物が晶出し、その後に、該結晶が回
収される方法において、上記回収が１０〜５０℃の温度
で、メタノールと溶媒との合計量に対して０〜２０重量
％の水の存在下で行われ、但し、反応混合物が本質的に
水を含まないときには、該回収は実質的には３０〜５０
℃で行われることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 反応物が、高められた温度で、少なくと
も部分的に互いに接触させられ、及び反応後に得られる
反応混合物が冷却されることを特徴とする請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 反応が55〜80℃で行われることを特徴と
する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 メタノールが溶媒として用いられること
を特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の方
法。 - 【請求項５】さらに、メタノール量に対して２〜１５重
量％の水が反応混合物中に存在することを特徴とする請
求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項６】 施与される（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノールの量が１ｍｌの溶媒当たり0.02〜0.
1 ｇであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１
つに記載の方法。 - 【請求項７】 結晶が、次いで、脱塩工程に付され、光
学的に活性な（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダ
ノールが得られることを特徴とする請求項１〜６のいず
れか１つに記載の方法。 - 【請求項８】 装置 Ｍａｌｖｅｒｎ 2600 を用いて測
定され、且つＤ［ｖ，0.9 ］で表される粒子サイズが９
５μm より大きいところの（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ
−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタ
ノール溶媒和物の結晶。 - 【請求項９】 （１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−イン
ダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレートの（１Ｒ，２Ｓ）
−１−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タート
レートに対するエナンチオマー過剰率が９６％より大き
いことを特徴とする請求項８記載の（１Ｓ，２Ｒ）−１
−アミノ−２−インダノール−（Ｒ，Ｒ）−タートレー
ト メタノール溶媒和物の結晶。 - 【請求項１０】 光学的に活性な（１Ｓ，２Ｒ）−１−
アミノ−２−インダノールの調製において、請求項８又
は９記載の（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノ
ール−（Ｒ，Ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物
の結晶を用いる方法。 - 【請求項１１】ＡＩＤＳ抑制薬、特にインディナビール
サルフェート、を調製する方法であって、最初に（１
Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールが請求項７
又は１０記載の方法に従い調製され、次いで（１Ｓ，２
Ｒ）−１−アミノ−２−インダノールがＡＩＤＳ抑制薬
に転化される方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1006305 | 1997-06-13 | ||
| NL1006305A NL1006305C2 (nl) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Werkwijze voor de bereiding van (1S,2R)-1-amino-2-indanol-(R,R)-tartraat methanol solvaat. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180099A true JPH1180099A (ja) | 1999-03-23 |
Family
ID=19765156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10199421A Pending JPH1180099A (ja) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | （１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6586634B1 (ja) |
| EP (1) | EP0890571B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1180099A (ja) |
| CN (1) | CN1203224A (ja) |
| AT (1) | ATE212615T1 (ja) |
| CA (1) | CA2240305A1 (ja) |
| DE (1) | DE69803636T2 (ja) |
| IL (1) | IL124840A0 (ja) |
| NL (1) | NL1006305C2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006043577A1 (ja) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体 |
| JPWO2014034957A1 (ja) * | 2012-08-31 | 2016-08-08 | 住友化学株式会社 | （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN105061228A (zh) * | 2015-08-26 | 2015-11-18 | 吴玲 | 一种制备r-6-羟基-1-氨基茚满的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4136605A1 (de) | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Philips Patentverwaltung | Verstaerker |
| US5449830A (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-12 | Marck & Co., Inc. | Regiospecific processes to make CIS-1-Amino-2-Alkanol from Diol or Halohydrin |
| US5420353A (en) * | 1994-03-11 | 1995-05-30 | Merck & Co., Inc. | Regiospecific process to make cis-1-amino-2-alkanol from epoxide |
| US5618937A (en) * | 1995-03-15 | 1997-04-08 | Merck & Co., Inc. | Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide |
| US5612484A (en) * | 1995-05-18 | 1997-03-18 | Merck & Co., Inc. | Process for making HIV protease inhibitors |
| US5605819A (en) * | 1995-05-19 | 1997-02-25 | Merck & Co., Inc. | Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps |
-
1997
- 1997-06-13 NL NL1006305A patent/NL1006305C2/nl not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 AT AT98201879T patent/ATE212615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 DE DE69803636T patent/DE69803636T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 EP EP98201879A patent/EP0890571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-10 IL IL12484098A patent/IL124840A0/xx unknown
- 1998-06-11 CA CA002240305A patent/CA2240305A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-11 JP JP10199421A patent/JPH1180099A/ja active Pending
- 1998-06-12 US US09/095,932 patent/US6586634B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 CN CN98102925A patent/CN1203224A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006043577A1 (ja) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Mitsubishi Pharma Corporation | フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体 |
| JPWO2006043577A1 (ja) * | 2004-10-20 | 2008-05-22 | 田辺三菱製薬株式会社 | フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体 |
| JP4889501B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2012-03-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体 |
| JPWO2014034957A1 (ja) * | 2012-08-31 | 2016-08-08 | 住友化学株式会社 | （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 |
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| IL124840A0 (en) | 1999-01-26 |
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