JPS5810390B2 - リフアマイシン類およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なりファマイシン類とその製造法に関
する。

リファンピシンが、非常に良好な抗生物質としての性質
を有する化合物で、特に抗結核性化合物として使用され
ていることはよく知られている。

現在のところ、リファンピシンの製造法は３種の方法の
み公知であり、米国特許第３３４２８１０号、同第３５
４２７６２号および同第 ３９６３７０５号の明細書に記載されている。

米国特許第３３４２８１０号明細書によれば、リファン
ピシンはりファマイシンＳＶのマンニッヒ塩基を穏和に
酸化し、次いで得られた混合物を穏和に還元し、３−ホ
ルミルリファマイシンＳｖを得、次いでこれを１−アミ
ノ−４−メチルピペラジンと反応させて製造される。

一方、米国特許第３５４２７６２号明細書によると、リ
ファンピシンは、二酸化マンガンの存在下で、リファマ
イシンＳとホルムアルデヒドならびに第１級脂肪族アミ
ンもしくはその縮合生成物とを反応させ、次いで得られ
た反応混合物を約２当量の１−アミノ−４−メチルピペ
ラジンと反応させて製造される。

また米国特許第３９６３７０５号明細書によると、リフ
ァンピシンは、リファマイシンＳとＮ−ビス−アルコキ
シメチル−アミンもしくはＮ−ビス−ヒドロキシメチル
−アミンを反応させ、公知の中間体、すなわちこの特許
明細書に記載されている公知の一層の化合物に含まれる
１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンを得
、これと１−アミノ−４−メチルピペラジンとを明確に
塩基性の媒体中で反応させて製造される。

米国特許第３３４２８１０号明細書に記載の方法は、四
つの連続反応を要し不利である。

すなわち出発物質のリファマイシンＳから始まり、二つ
の中間体、スなわちリファマイシンＳＶのマンニッヒ塩
基および３−ホルミルリファマイシンＳＶのマンニッヒ
塩基を単離しなければならず、これは工業生産上いくつ
もの反応器を使わねばならないことを意味し、高価な製
造費と低収率を伴なうものである。

このことは、この米国特許明細書の特許権所有者も確認
しており、その後の米国特許第３５４２７６２号明細書
において前記の方法は経済的に有利ではないことを認め
、かつ２番目の方法が“より一層簡便である″と第１欄
第５３行目に述べている。

米国特許第３５４２７６２号明細書の方法には、その反
応を二つの異なった段階で行なう必要があるという不利
な点がある。

すなわち第１段階でリファマイシンＳを縮合しマンニッ
ヒ塩基とし、次いで酸化してシッフ塩基とし、次いで二
酸化マンガンを沢別（痕跡の二酸化マンガンでも１−ア
ミノ−４−メチルピペラジンと接触すると爆発を起し出
火するのでこの沢過は必要である）した後、第２段階と
してさらに二つの反応、すなわちキノン形のシック塩基
を還元し、次いでヒドロキノンシッフ塩基のトランスイ
ミノ化を行ないりファンピシンを得るという方法であり
、この方法も高いコストと低収率を伴なうものである。

米国特許第３３４２８１０号および同第 ３５４２７６２号明細書には、いずれも中間体の沢過を
伴なった複数の酸化反応とこれに続く還元反応が含まれ
、このため別々の反応容器を使用する必要がある。

米国特許第３９６３７０５号明細書によると、リファマ
イシンＳとＮ−ビス−アルコキシメチル−アミンもしく
はＮ−ビス−ヒドロキシメチル−アミンとの反応により
、１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンが
生成すると同時にこの反応を損なうアルコールもしくは
水の２分子を必然的に生成する。

このことは、非プロトン性極性溶媒類を使用するのが好
ましいという事実から説明される。

事実、同一の反応を非プロトン性極性溶媒の存在下で行
なうと（実施例す、）、ｎ−プロパツールを用いた際（
実施例１５）の３倍の収量を得たのである。

上記米国特許明細書によると、中間体化合物の１・３−
オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンは、固体状態
で単離するか、もしくは水と混和しない溶媒で抽出して
単離し、次いで塩基性媒体中で１−アミノ−４−メチル
ピペラジンと反応させねばならず、これは全工程が事実
土工つの別個の段階で行なわれることを意味する。

ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、第１１
巻、第９３６頁（１９６８年）で公知のように、塩基性
媒体を使用すると、リファンピシンの脱アセチル化反応
および／またはトランスアセチル化反応が起り、有用な
抗微生物活性を有しないリファンピシンの誘導体を生成
する。

実際に、リファンピシンのトランスアセチル化誘導体は
、事実上生体外で全く抗生物質活性を有せず、また脱ア
セチル化誘導体は生体外で抗生物質活性を有しているが
吸収されない〔アンテイビイオテイヵ・工・ケモセラピ
ア、第１６巻、第３１７頁（１９７０年）参照〕。

このため塩基性媒体を使用すると純粋でないリファンピ
シンを生じ、引続いて結晶化させ精製することが必要と
なり、収率が低下する。

また、前記の考案とは別に、再び米国特許第３９６３７
０５号明細書にふれるが、その実施例に記載された製造
法を追試したところ、同一の実験条件を用いたもにもか
へわらず、報告された収率よりも実質的に低い収率を得
た。

かくして、この発明によれば、リファンピシンを高収率
、高純度で工業的に有利に製造しうる方法の中間体とそ
の製造法が提供される。

その中間体は、新規であり、中間体としての有用性の外
にそれ自体抗菌作用を有する。

この発明による目的化合物は、３−第三級アミノアルキ
ル−１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシン
で次のようにして製造される。

すなわち、リファマイシンＳと１・３・５−トリ置換へ
キサヒドロ−１・３・５−トリアジンとを、非プロトン
性極性溶媒中で、任意にホルムアルデヒドを存在させ、
媒体のｐＨを変えずに好ましくはある種の酸の存在下、
反応温度と反応時間を制御して反応さすことによって得
られる。

使用する１・３・５−トリ置換へキサヒドロ−１・３・
５−トリアジンとしては、１・３・５−トリ（２−モル
ホリノエチル）もしくはｌ・３・５−トリ（１−エチル
−３−ピペリジル）へキサヒドロ−１・３・５−トリア
ジンが好ましい。

この新しい方法によれば、リファマイシンＳと１・３・
５−トリ第三級アミノアルキルへキサヒトロート３・５
トリアジンおよびホルムアルデヒドとを反応させること
によって３−第三級アミノアルキルト３−オキサジノ（
５・６−Ｃ）リファマイシン類が生成する。

これらの生成物は、米国特許第３９６３７０５号明細書
に挙げられたものと、異なるかもしれない。

なお、この反応において生成する水分子の数は、米国特
許第３９６３７０５号明細書に記載の方法の半分にすぎ
ない。

しかし、ホルムアルデヒドを用いずに、リファマイシン
Ｓを過剰の１・３・５−トリ第三級アミノアルキルへキ
サヒトロート３・５−トリアジンと反応させると、適当
な反応条件を採用すれば反応は同様に進行し、対応する
３−第三級アミノアルキルート３−オキサジノ（５・６
−Ｃ）リファマイシンを生成するが、この場合水は生成
しない。

このことは、Ｎ−ビス−ヒドロキシメチル−アミンの１
分子とりファマイシンＳの１分子が反応して、その結果
水２分子を生成するという米国特許第３９６３７０５号
明細書に開示されたことから見て驚（べきことである。

またｌ・３・５−トリアルキル置換へキサヒドロ−１・
３・５−トリアジン（当量のホルムアルデヒドと第一級
アルキルアミンとの縮合生成物）とりファマイシンＳ０
３位の水素原子のような活性水素原子との反応でマンニ
ッヒ塩基が必然的に形成するという上記先行特許とは異
なり、上記新方法は、代りに３−第三級アミノアルキル
−１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンを
形成するということは驚くべきことである。

第三級アミノアルキル基は、特に、最良の結果を得るよ
うにその塩基性と構造によって選択され、一般に開環構
造が好ましくは環状構造で炭素原子数３までのアルキル
基を有する第三級アミン基があり、代表的な基は２−モ
ルホリノエチル基と１−エチル−３−ピペリジル基であ
る。

この反応で、１・３−オキサジノ環は、ホルムアルデヒ
ドを用いて形成されるが、そのホルムアルデヒドとして
パラホルムアルデヒドもしくはガス状の単量体のホルム
アルデヒドが用いられる。

驚くべきことには、リファマイシンＳど特別なヘキサヒ
ドロト３ ・５−トリアジン類とを特別な実験条件下で
反応させると、量合体であるとないとにかＮわらずホル
マリンの添加が全く不要になりうるということを我々は
見出したのである。

これはかよ５ ｔ４ ） ’）アジン類が適度に過剰に
存在していると、それ自体がホルムアルデヒドを容易に
遊離し、同様の作用を示すからである。

一般的に言って、１・３・５−トリアルキル−置換へキ
サヒドロ−１・３・５−トリアジン類番ζ反応媒体のｐ
Ｈ値に関係なく上記のように反応しうるが、一方１・３
・５−トリーアミノアルキル化合物は、多少酸性の媒体
中でのみこのように反応しうる。

また媒体のｐＨは、より一般的について重要な役割を演
じるのである。

すなわち酢酸もしくは蓚酸のような中位の強度の酸を加
えると、反応速度を増大させるばかりでな（ある種の副
産物、特にリファマイシンＳＶの生成を抑制するからで
ある。

さもないとこのりファマイシンＳ■は、合成が終了した
際に変化しないま〜で見出され、場合によっては、最終
製品の純度および／または収率な損ない、さらに再結晶
化を追加しなければならなくなる。

上記の発見はまた、この発明の重要な特徴を構成するも
のであり、３−アミノアルキル−置換ｌ・３−オキサジ
ノ（５・６−Ｃ）リファマイシン類を製造する際、蓚酸
を添加することは、良好な結果を得るために特に重要で
ある。

この反応では、溶媒の選択が非常に重要である。

使用する溶媒は、非プロトン性極性溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチル
スルホキシドが好ましい。

これらの溶媒は、反応成分に対しては不活性であって、
非常に高い溶媒力を有し、この溶媒力は、非常に高い濃
度で反応を行うのに必要であり、また反応速度を増大さ
せることができる。

さらにこれらの溶媒をζ反応を選択的に所望の方向へ導
くことができるが、一方非極性、殆んど極性を有しない
、またはプロトン性の溶媒を使用すると、好ましくない
副産物が多く生成することがある。

前記の条件下、２０〜１００℃の温度、好ましくは４０
〜８０℃で反応させると、反応の第一段階は、一般に３
０分間〜４時間で完了する。

次いでこの反応混合物を適度の酸性ｐＨ下、水で処理し
、その後直接ろ過するかまたは適当な溶媒で抽出して単
離しこの発明の３−第三級アルキルアミノート３オキサ
ジノ（５・６−ｃ）リファマイシン類が得られる。

この発明の新規な化合物の３−アミノアルキル−１・３
−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシン類は、多数
の細菌菌株に対して高い抗生物質活性を有し、類似の３
−アルキル置換誘導体よりも強力である。

一方、リファンピシンが必要な製品である際は、反応を
第２段階へ進め、３−アルキルもしくは３−アミノアル
キル−１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシ
ンを１−アミノ−４−メチルピペラジンと反応させてリ
ファンピシンを得る。

。この新しい製法の特徴の一つは、米国特許第３９６３
７０５号明細書の場合のように中間体のオキサジノ誘導
体を単離したり、また第一段階で使用した非プロトン性
極性溶媒を、第二段階で水と混和しない不活性な有機溶
媒と取り換えたりする必要がないということである。

かえって、■−アミノー４−メチルーピペラジンを、製
造媒体中の粗製の中間体に直接添加することができ、溶
媒を取り換えなくてもよい。

この点について、製造の第一段階ですでに使用したのと
同一の非プロトン性極性溶媒を使用すれば、その製造方
法が工業的かつ経済的に改良されるばかりでなく、反応
速度を増大する一層になる。

媒体のｐＨ値が適度に酸性であれば、反応速度には関係
しないが純度に関する限り確実に反応が一層有利に進行
（リファンピシンの脱アセチル化物および／またはトラ
ンスアセチル化物の生成を避けることができる。

）することが見出されたのは、全く驚くべきことである
。

それ故に反応の第１段階を酸溶液中で行なえば（これは
好ましい条件である）、ｐＨを５〜７とするために酸を
追加する必要がなければ１−アミノ−４−メチルピペラ
ジンとの反応をそのま又続行し、さもなければ必要量の
酸をその時点で添加しなければならない。

いずれの場合も、アルカリ性の反応条件をつくるために
塩基性物質を添加するのをさけることができる。

前記のように、多数の有機酸類を用いることができるが
、特に酢酸が用いられる。

特別な場合、蓚酸を用いて最高の結果が得られるが、い
ずれの場合も、５〜７ＯｐＨ値で最高結果が得られる。

これらの実験条件下、２０℃〜８０℃好ましくは４０〜
５０℃の温度で、リファンピシンを与える反応は、２０
〜６０分間で容易にかつ速かに完了する。

次いで最終製品を通常の方法で単離するが、例えば反応
混合物を弱酸性条件下、水で処理し次いで水と：混和し
ない適当な有機溶媒で抽出した後その有機抽出物を充分
に洗浄する方法がある。

次いで乾−後、蒸発乾固して、高収率もしくは殆んど定
量的な収率で、高純度の所望の製品を得た。

次の実施例のうちいくつかには、例えば実施例４のよう
に、リファマイシンＳを出発原料として用い、充分１に
純粋なりファンピシンを、殆んど定量的は収率で得、さ
らに任意に再結晶化させて、理論値の９０％以上の収率
を得たことを記載している。

この収率は、公知の方法を反復実施して得た実際の収□
率よりもはるかに高いものである。

次の実施例でこの発明を説明するが、この発明を限定す
□るものではない。

実施例 １ ０、７２ ｙノ蓚酸、０．４８９のパラホルムアルデヒ
ドおよ：び２．２８ｆの１ ・３・５−トリー（２−モ
ルホリノエチル）−へキサヒドロ−１・３・５−トリア
ジンを、５．６２のりファマイシンＳを含有する２’Ｏ
ｍｌのジメチルホルムアミド溶液に添加した。

この混合物を７５℃とし、反応が完了して、すなわちリ
ファマイシンＳが消失しく薄層クロマトグラフ、イー）
、３−（２−モルホリノエチル）−１・３−オキサジノ
（５・６−Ｃ）リファマイシン（メルク社のシリカゲル
６０Ｆ２．、を使う薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ値０
．３７の青色スポット、Ｍ剤りロロホルム；メタノール
９：ＩＶ／Ｖ’）が１成するまで約１時間７５℃の温度
を保持した。

その反応混合物を５０℃に冷却し、３．４２の１−アミ
ノ−４−メチルピペラジンを含有し、酢酸でｐＨ値すと
した５ｒｕｌのジメチルホルムアミドの溶液を直接添加
した。

次いで反応が完了して、薄層クロマトグラフの青色スポ
ットが消失するまで、さらに約１時間攪拌しながら加熱
した。

次いで２％の酢酸水溶液で希釈して、得られた懸濁液を
クロロホルムで抽出した後、有機溶液を充分水で洗い蒸
発乾固した。

次いで残渣（５，５９）をアセトンー酢酸エチルから結
晶化し、４ｇの純粋なりファンピシンを得た。

この生成物は燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，３８）中で、２３
７．２５５．３４４゜４７５ｎｍの波長の紫外線につい
て極大吸収を示した。

なお、上記の３−（２−モルホリノエチル）−１・３−
オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンの物性は次の
とおりであった。

溶解性：水に不溶；クロロホルム、塩化メチレン、メタ
ノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ホルムア
ミドおよびピリジンに可溶。

紫外線吸収λｍａｘ（エタノール溶液）：２７４゜３６
０および６０５ｎｍ 融点：１７７〜１８０℃（分解） 元素分析： 実施例 ２ ２．８ｇのりファマイシンＳを１０ｍ１のジメチルホル
ムアミドに溶解し、次いで０．２４９のバラホルムアル
デヒドと１．４２の１・３・５−トリー（２−モルホリ
ノエチル）−へキサヒドロ−１・３・５−トリアジンオ
キサラートを添加した。

反応が完了するまで（約４時間）、反応混合物を７５℃
に加熱し、次いで５０℃に冷却し、酢酸で適切に酸性と
した１−アミノ−４−メチルピペラジンを、実施例１に
記載の方法に従って直接に添加し、上記のように所望の
リファンピシンを得、これを微生物学的定量（ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓａｙ ）した結果は
９９．７％であった。

実施例 ３ １４ｇのリファマイシンＳを５０ｍ１のジメチルホルム
アミドに２０℃で溶解した。

次いで１．８ｇの蓚酸と５．５ｇの１・３・５−（２−
モルホリノエチル）−へキサヒドロ−１・３・５− ト
リアジンをその溶液に添加し、単体のホルムアルデヒド
と乾燥窒素のガス流を２０分間バツブルさせた。

その後反応混合物を７０℃に加熱し反応を完了させた。

８．５ｇの１−アミノ−４−メチルピペラジンを含有し
酢酸でｐＨ値を５とした１０ｍ１のジメチルホルムアミ
ド溶液を、得られた溶液に添加し、次いで薄層クロマト
グラムの青色スポットが消失するまで４０℃で攪拌した
。

得られた溶液に、１５０ｒｎｌのジクロロメタンを添加
し、その混合物を水で数回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。

沢過した後蒸発乾固し、残渣をアセトンから結晶化し、
１０．７ｇのクロマトグラフィー的に純粋なりファンピ
シンを得た。

この生成物を通常の実験条件で薄層クロマトグラフィー
に付したところＲｆ値が約０．７の位置に赤橙色のスポ
ットを示した。

実施例 ４ ０．７２Ｓ’の蓚酸と３．４２の１・３・５−トリー（
２−モルホリノエチル）−へキサヒドロ−１・３・５−
トリアジンを、５．６ｇのリファマイシンＳを含有する
２０ｍ１のジメチルホルムアミド溶液に添加した。

次いで反応混合物を約３時間７５℃で加熱し、酸性媒体
中の１−アミノ−４−メチルピペラジンを、実施例１に
記載の方法と類似の方法で添加した。

得られたクロロホルム溶液を蒸留し、所望のリファンピ
シン（５，８Ｐ）を得、これはアセトンから容易に結晶
化することができる。

この生成物はクロロホルムには自由に溶解し、メタノー
ルと酢酸エチルに溶解し、水とアセトンにはわずかに溶
解し、またその物理化学的性質はりファンピシンの基準
試料と一致した。

実施例 ５ リファマイシンＳと、■・３・５−トリー（２−モルホ
リノエチル）−へキサヒドロ−１・３・５−トリアジン
およびバラホルムアルデヒドとを、蓚酸の存在下で反応
させ、特に溶媒としてジメチルアセトアミドを使用する
以外、実施例１に記載の方法で処理した。

１−アミノ−４−メチルピペラジンを添加し、前述のよ
うに処理して、実質的に純粋なりファンピシンを同様な
収率で単離した。

この生成物はりファンピシンの基準試料との混合物中で
も１８３〜１８８℃（分解）で溶融した。

実施例 ６ ２．８ｇのリファマイシンＳを含有する１０ｍ１のジメ
チルホルムアミドの溶液を１．０．３６ｇの蓚酸、０．
２４ｇのバラホルムアルデヒドおよび１．１２５ｇの１
・３・５−トリー（１−エチル−３−ピペリジル）−へ
キサヒドロ−１・３・５−トリアジンで処理した。

次いで反応が完了して、３−（１−エチル−３−ピペリ
ジル）−１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイ
シン〔メルク社のシリカゲル６０Ｆ２５４を使用する薄
層クロマトグラフィー、Ｒｆ値０．４０の青色スポット
、展開剤クロロホルム：メタノール９：１ｖ／ｖ〕が生
成するまでその反応混合物を７５℃で約１時間加熱した
。

５０℃に冷却後、酢酸で、ｐＨ値を６にした１、７２の
１−アミノ−４−メチルピペラジンを添加し実施例１に
従って反応を続け、３．１ｇの粗製リファンピシンを得
、これを適当な溶媒から結晶化し高収率の純粋なリファ
ンピシン（２，５ｇ）を得た。

得られたリファンピシンは燐酸塩緩衝液（ｐＨ。

７．３８）中で２３７．２５５．３３４および４７５
ｎｍの波長の紫外線について極大吸収を示した。

なお、上記の３−（１−エチル−３−ピペリジル）−１
・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンの物性
は次のとおりであった。

溶解性：水に不溶；メタノール、エタノール、塩化メチ
レン、クロロホルム、ピリジン、ホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシドに可溶。

紫外線吸収λｍａｘ（エタノール溶液）： ２７６゜３
６２および６０４ ｎｍ 実施例 ７ ０．９ｊ？ノｉ酸、０，６２のパラホルムアルデヒドお
よび２．８５５’の１・３・５−トリー（２〜モルホリ
ノエチル）へキサヒドロ−１・３・５−トリアジンを、
７２のリファマイシンＳを含有する２５ｍ１のジメチル
ホルムアミドの溶液に添加した。

次いでリファマイシンＳが完全に反応するまで（（薄層
クロマトグラフィー）、反応混合物を７５℃で１時間加
熱した。

２％の酢酸水溶液の１０倍量を添加して、得られた懸濁
液をクロロホルムで抽出し、抽出物を水で反復洗浄した
。

無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、７．
５２の３−（２−モルホリノエチル）−１・３−オキサ
ジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンから成る残渣を得、
次いでこれを適当な溶媒混合物で精製した（製造中に少
量のリファマイシンＳＶが形成した。

）。一方別の方法として前記の反応混合物を酸性の水で
希釈した後、得られた懸濁物を直接ろ過し充分に洗い、
次いで集めた物質を真空乾燥して生成物を単離した。

また精製は、次のような標準の方法で行なうことができ
る。

すなわちシリカゲル（Ｏ，ＯＳ〜０．２ｍｍ、メルク社
）を使うカラムクロマトグラフィーに付し最初はクロロ
ホルム単独で溶離して不純物を除去し、次いで最大５％
ｖ／ｖまでのメタノールを含有する適当な溶媒混合物で
溶離し溶媒を留去した後純粋の生成物を回収した。

得うれた３−（２−モルホリノエチル）−１・３−オキ
サジノ（５・６−Ｃ）リファマイシンは、メルク社のシ
リカゲル６０Ｆ２５４と展開剤としてクロロホルム：メ
タノール（９：１ｖ／ｖ）を用いた薄層クロマトグラム
のＲｆ値が０．３７の青色の結晶であり、かつその特徴
のある赤外線吸収スペクトルの吸収ピーク（ヌジョール
ムル）は３４４０．１７２０〜１７０８．１６５０゜
１６０６．１５５０．１５２０．１２５８゜１２３０．
１１６０．１１１８．１０６３．９７０および９００ｃ
ｍ−１であった。

この物質は、い（つかの細菌菌株に対して高い抗生物質
活性を有し、類似の３−アルキル−置換１・３−オキサ
ジノ（５・６−Ｃ）リファマイシン類よりも強力である
。

例えば次のような最小発育阻止濃度値を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １３−第三級アミノアルキル−１・３−オキサジノ（５
   ・６−Ｃ）リファマイシン（但し第三級アミノアルキル
   基は環状でアルキル基の炭素数が３個までを意味する）
   。 ２３−（２−モルホリノエチル）−１・３−オキサジノ
   （５・６−Ｃ）リファマイシンもしくは３−（１−エチ
   ル−３−ピペリジル）−ｉ・３−オキサジノ（５・６−
   Ｃ）リファマイシンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ リファマイシンＳと１・３・５−トリ第三級アミノ
   アルキルへキサヒトロート３・５−トリアジン（但し、
   第三級アミノアルキル基は環状でアルキル基の炭素数が
   ３個までを意味する）とを非プロトン性極性溶媒中、約
   ２０〜１００℃の温度で反応させ３−第三級アミノアル
   キル−１・３−オキサジノ（５・６−Ｃ）リファマイシ
   ン（第三級アミノアルキルは前記定義と同一）を得るこ
   とを特徴とするりファマイシン類の製造法。 ４ リファマイシンＳと１・３・５−トリ第三級アミノ
   アルキルへキサヒトロート３・５−トリアジン（第三級
   アミノアルキルは前記定義と同一）との反応をホルムア
   ルデヒドの存在下で行う特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 ５ リファマイシンＳと１・３・５−トリ第三級アミノ
   アルキルへキサヒトロート３・５−トリアジン（第三級
   アミノアルキルは前記定義と同一）との反応を有機酸の
   存在下で行なう特許請求の範囲第３項または第４項記載
   の方法。