JPS58105992A - ペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する耕戊なペネム誘導体およびその薬理上許容され
る塩並びにその製造法に関するものである。

上記式中、Ｒ１は水素原子または置換分として水酸基を
有する低級アルキル基を示し、Ｒ２は環内に酸素原子ｔ
ａは硫黄原子を含むか若しくは含まない三員環乃至七員
環を形成する環状アミノ基で、その窒素原子は式　−〇
−ＮＲ基４ （式中　Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子
または低級アルキル基を示す。）を有してもよいものを
示し、Ｒ３は水素原子または生物学的活性エステル残基
を示し、ムは単結合または低級アルキレン基を示す。

従来、医薬として広く使用されている抗生物質には縮合
環系β−ラクタム化合物であるペニシリン、セファロス
ポリン系化合物が多かった。

近年極めて強い抗菌作用を有するβ−ラクタム系抗生物
質として２−カルバペネム構造を有するチェナマイシン
及びオリパニック酸が発見されるに至り、それらをモデ
ルとして新規化合物の開発が重要性をもって来た。本発
明者はｔエナマイシンをモデルとして、抗菌活性の強い
新規化合物の合成について鋭意研究を重ねた結果、前記
一般式（１）を有する新規な化合物の合成および医薬と
しての開発に成功し、本発明を完成した０ 前記一般式ｆ＋１において、好適にはＲが水素原子また
は置換分として水酸基を有するメチル、エチル、ｎ−グ
ロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのよう
な低級アルキル基であり、Ｒかアジリジニル、アゼナシ
ニル、ピロリジニル、ピペリシリル、ヘキサヒドロアゼ
ピニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チ
アゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、テト、ラヒドロ−１，３−オキサジニ
ルまたはテトラヒドロ−１，３−チ、すキサジニルのよ
うな環内に酸素原子または硫黄原子を含むか若しくは含
まない三員環乃至七員環を形成する環状アミノ基で、そ
の窒素原子が式　−〇−ＮＲ５基（式中、Ｒ４およびＲ
５は４ 同一または異なって水素原子またはメチル、エチル、ｎ
−グロビル、ｎ−ブチル、イソブチルのような低級アル
キル基を示す。）を有してもよいものであり、Ｒが水素
原子またはアセトキジメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ｎ−ブチリルオキシメチル、インブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオ
キシメチル基、メ、トキシカルボニルオキシメチル、エ
トキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−ｎ−グロボキシカルボニルオキシ
エチル、１−ｎ−グロポキシカルポニルオキシグロビル
等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基あ
るいはフタリジル基のような生物学的活性エステル残基
であり、Ａが単結合または、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、プロピレン、テトラメチレンのような低級ア
ルキレン基である化合物をあげることができる。

ｉｕ　＝を一般式（１１において、さらに好適にはＲが
水素原子、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
１−ヒドロキシプロピルｔｉは２−ヒドロキシ−２−Ｙ
ロピル基であり、Ｒかアジリジニル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾ
リジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニルまたはテトラヒドロ−１，３−チオキサジニ
ル基で、その％ｉ：Ａ原子が式　−〇−ＮＲ”＆４ （式中　Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子
、メチル、エチルまたはｎ−プロピル基を示す。）を有
してもよいもので、ｓ、ａ、Ｒが水素原子、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−エトキシカルボ
ニルオキシエチルまたはフタリジル基であシ、Ａが単結
合、メチレン、エチレンまたはトリメチレンである化合
物をあげることができる。

前記一般式（１）において、特に好適にはＲが水素原子
、１−ヒドロキシエチルまたは２〜ヒドロキシ−２−プ
ロピル基でるり　Ｒ２がアジリジニル、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チア
ゾリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル 素原子が式　−Ｃ＃　Ｎ　Ｒ５基（式中、Ｒ４およびＲ
５は４ 同一または異なって水素原子、メチルまたはエチル基を
示す。）を有してもよいものであり、Ｒか水素原子、ピ
バロイルオキシメチルまたは１−エトキシカルボニルオ
キシエチル基であり、ＡがＪ４１結合、メチレンまたは
エチレンである化合物をあげることができる。なお、前
記一般式（１）を有する化合物に於て不斉炭素原子に基
く光学異性体及び立体異性体が存在し、それらの異性体
がすべて単一の式で示されるが、これによって本発明の
配賦の範囲は限定されるものではない。しかしながら、
好適には５位の炭素原子がペニシリンＡ１と同一配位す
なわ′ＴＥ）Ｒ配位を有する化合物並びに６位置換基に
存在する水酸基がＲ配位を有する化合物を選択すること
ができる。

また、化合物（１）は必要に応じて４ＦＵ上許容される
塩の形にする躯が出来る。そのような塩としては、例え
ばリナウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属の塩、あるいはアンモニウム
、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム
塩類をあげることが出来るが、好適にはナトリウム塩、
およびカリウム塩若である。

本発明の前記一般式ωを廟する化合物は、ペニシリン環
の２位と３位の間に二厘結合カニ存在するペネム篩導体
に属し、その２位に各櫨環状アミノ誘導体を有する新規
な化合物の一群であシ、これらの化合物は責れｆｃ抗品
后性を表わし、医薬として有用な化合物であるか、ある
いはそれらの活性を表わす化合物のＭ較合成中間体であ
る。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としてｔま例えば以下に記載する化合物をあげること
ができる。

（１）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アジリジ
ン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそ
のナトリウムを値、カリウム塩若しくはピバロイルオキ
シメチルエステル。

（２）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アシリジ
ン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイル
オキシメチルエステル （３）６−ＣＩ−ヒドロキシエチル）−２−（１’１−
ホルムイミドイルアジリジン−２−イルメチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （４）・２−（アゼチジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （５）２−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−２−イ
ル）−２〜ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウ
ム塩、カリラムノ話若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル （ε）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチジ
ン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそ
のナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシ
メチルエステル（７）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−２−イル）−
°２−ペネムー３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （８）ｌｉ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルアゼチジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （９）６−Ｃ２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−（
アゼチジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸
およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイ
ルオキシメチルエステル （１Ｇ）２−（ナセチジンー２−イルメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （１１）　　２−　（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン
−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオ
キシメチルエステル（１２）６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（アゼチジン−２−イルメチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （１３）６−（１−ヒドロキシエチル’）−２−（Ｎ−
ホルムイミドイルアゼチジン−２−イル１ｆｎｔ）−２
−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （１４）１１−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−
ア七トイミドイルアゼチジンー２−イルメチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピノイロイルオキシメチルエステル （１５）１１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２
−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−２−イルメチル
）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル（１６）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼ
チジン−２−イルプロピル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル （１７）２−（アゼチジン−３−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （１Ｂ）２−（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−３−
イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル （１９）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキ
シメチルエステル （２０）６−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルアセチシン−３−イル）−２−ペネム−
３−カルホン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （２１）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルアゼチジン−３−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （２２）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（アゼチジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくにピバロ
イルオキシメチルエステル （２３）２−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （２４）２−（Ｎ−ポルムイミドイルアセチジン−３−
イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム−、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメ
チルエステル（２５）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル （２ｇ）Ｉ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルアゼチジン−３−イルメチル〕−２−ペ
ネムー３−カルボン１女およびそのりトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （２７）ｌ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルアゼチジン−３−イルメチル）−３−ペ
ネム−３−カルホン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはビ／ｆロイルオキシメチルエステル （２８）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−３−イルメチル）
−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル
（２１１）６−（１−ヒドロキシエチル）　−，２−（
アゼチジン−３−イル７゛ロピル）　−１−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル （３０）２−（ピロリジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （３リ　２−（Ｎ−ホルムイミドイルピロリジン−２−
イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル （３２）ＩＩ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオ
キシメチルエステル （３３）ＩＩ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−
ホルムイミドイルピロリジン−２−イル）−２−ペネム
−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル （＄４）ｌ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルピロリジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （３５）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（ピロリジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロ
イルオキシメチルエステル （３８）　　２−ピロリジン−２−イルメチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリラム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （３７）２−（Ｎ−ホルムイミドイルピロリジン−２−
イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメ
チルエステル（３８）６−（１−ヒドロキシエチル）−
２−（ピロリジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル （３９）６−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルピロリジン−２−イルメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピノイロイルオキシメチルエステル （４０）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルピロリジン−２−イルメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピノマロイルオキシメチルエステル （４１）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（Ｎ−ホルムイミドイルピロリジン−２−イルメチル）
−２−ペネム−３−カルボン酸および宅のナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル
（４２）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリ
ジン−２−イルエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸
およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイ
ルオキシメチルエステル （４３）２−（ピロリジン−３−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （４４）２−（Ｎ−ホルムイミドイルピロリジン−３−
イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエ
ステル （４５）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロリ
ジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキ
シメチルエステル （４６）　　６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ
−ホルムイミドイルピロリジン−３−イル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （４７）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルピロリジン−３−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （４Ｂ）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（ピロリジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン
家およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロ
イルオキシメチルエステル　　、 （４９）２−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム（品若しくはピバロイルオキシメチルエステル （５０）２−（Ｎ−ホルムイミドイルピロリジン＝３−
イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメ
チルエステル（５１）８−（１−ヒドロキ・ジエチル）
−２−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−ペネム−
３−カルホンｒ（およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル （５２）　　６二（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ
−ホルムイミドイルピロリジン−３−イルメチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸お・よびそのナトリウム塩、
カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （５３ン　６−（１−ヒドロキシエチル）−２、−（Ｎ
−アセトイミドイルピロリジン−３−イルｌｆル）−２
−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （５４）６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（Ｎ’−ホルムイミドイルピロリジン−３−イルメチル
）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩、カリウム塩若Ｌ＜Ｕピバロイルオキシメチルエステ
ル（５５）＄−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−３−イルプロピル）　−　２　−ヘ＄ムー３ー
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しく
はピバロイルオキシメチルエステル （５６）２−（ピペリジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （５７）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペリ
ジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくハヒバロイルオキ
シメチルエステ（５８）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（Ｎ−ホルムイミドイルピペリジン−２−イル）
−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （ｓｓ）　　ｓ−（ｔ−ヒドロキシエチル）−ｚ−（ヒ
バリシン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル （６０）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルピペリジン−２−イルメチル）’ー２ー
ペネムー３ーカルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （１）　　８　−　（　１　″′：．旨ド，。キシ１チ
ｙｉ，＝）−２　　（ピペリジン−３−イル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ（６２）６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホルムイミド
イルピペリジン− −２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （６３）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒヘリ
ジンー３ーイルメチル −３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル （６４）６−（１−ヒドロキシエチル＞−ｔ．、−　２
　−　、（Ｎ−ホルムイミドイルピペリジン−３−イル
メチル）−２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナト
リウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチル
エステル （６５）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルピペリジン−３−イルエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （６６）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペリ
ジン−４−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキ
シメチルエステル （６７）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルピペリジン−４−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル （６８）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペリ
ジン−４−イルメチル）　−　２　−ヘ＄ムーー３ーカ
ルボン酵およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくは
ピバロイルオキシメチルエステル Ｃ６Ｂ）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルビ竺リジンー４ーイルメチル）−　２−
　ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはピパロイルオキシメチルエステル （７０）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（オキサ
ゾリジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイル
オキシメチルエステル （７１）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルオキサゾリジン−２−イル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （７２）６−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（オキサ
ゾリジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウムＪＭ６しくにピ
バロイルオキシメチルエステル （７３）＠−（１−ヒドロキシエチル）−２−（オキサ
ゾリジン−４−イル）　−２−ペネム−３−カルボン酸
およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイ
ルオキシメチルエステル （７４）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルオキサ／リジン−４−イル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （７５）＠−（１−ヒドロキシエチル）−２−（オキサ
ゾリジン−４−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル （７＠）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルオキサゾリジン−４−イルメチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カ
リウム１ｊｉ若しくはピバロイルオキシメチルエステル （７Ｆ）＠−（１−ヒドロキシエチル）−２−（オキサ
ゾリジン−５−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイル
オキシメチルエステル Ｃ７８）　　ＩＩ　−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（オキサゾリジン−５−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそりナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル （７！Ｉ）８−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ソリジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩、カリウムＪＡＲしくけピバロイ
ルオキシメチルエステル （１１０）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−
ホルムイミドイルチアゾリジン−２−イル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム−、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （Ｉｔ）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チアゾ
リジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロ
イルオキシメチルエステル （８２）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルチアゾリジン−２−イルメチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウムｔ、Ｈｋしくはピバロイルオキシメチルエステル （８３）２−（チアゾリジン−４−イル）−２−ペネム
−３−カルボンらおよびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル （８４）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チアゾ
リジン−４−イル）−２−ペネム−３−カルボン＾ゼお
よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくｔまピバロイ
ルオキシメチルエステル （ａｓ）＠−１−ヒドロキシエチル・）−皇一（Ｎ−ホ
ルムイミドイルチアゾリジン−４−イル）−２−ペネム
−３−カルボンｒｉ２およヒソのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはビバロイルオキシメチルエステル （１６）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チアゾ
リジン−４−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボン
か２およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル （１１７）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−４−イルエチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバ
ロイルオキシメチルエステル （８！Ｉ）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−
ホルムイミドイルチアゾリジン−４−イルメチル）−２
−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カ
リウム塩若しくはヒバロイルオキシメチルエステル （８９）８−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ア
セトイミドイルチナ□シリジン−４−イルメチル よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイル
オキシメチルエステル （８０）２−（チアゾリジン−５−イルメチル）−２−
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル （ｓｌ）ｅ−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チアソ
リシン−５−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオ
キシメチルエステル （１２）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−ホ
ルムイミドイルチアゾリジン−５−イルクー２−ペネム
−３−カルボン酸およヒソのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル （１１３）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−５−イルメチル）−２−ペネム−３−カルボ
′／酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピ
バロイルオキシメチルエステル （９４）６−Ｃ１−ヒドロキシエチル）−２−（モルホ
リン−３〜イル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイルオキ
シメチルエステル （１５）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チオモ
ルホリン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロイル
オキシメチルエステル （１１６）６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−
ホルムイミドイルチオモルホリン−３−イルメチル）−
２−ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、
カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異性体およ
び光学異性体が存在するが、それらの異性体のうちで好
適なものとしては（５Ｒ。

６Ｒ）配位あるいは（５Ｒ＃６８）配位を有し、さらに
６位に於ける水酸基を有する低級アルキル基（例えばヒ
ドロキシエチル基）に含まれる水酸基の配位がＲ配位で
ある化合物をあげることができる。

本発明による新規化合物（１）は以下に示す方法によっ
て製造することができる。

１２）　　　　　　　　　　　　＋３）（４１　　　　
　　　　　　　　（５１（６１　　　　　　　　　　　
　Ｔｌ）上ｍ１式中、Ｒ，ＲｌＲおよびＡは前述したも
のと同意社をボし　ＲＩＳは水系原子または置良分とし
て保護された水酵基を有する低級アルキル基をボし、Ｒ
は環内にば素原子または硫黄原子を才むか看しくは宮ま
ない三員環乃至七Ａ猿を形成する砿状ｒミノ基で、その
家系原子は保−基を有しているものをボし　Ｒ８はカル
ボキシ基のｆ＝１ｄ、Ｍを示し、Ｒ’Ｕｎ−ブチル、ｎ
−オクチルのようなアルキル基まｆｃはフェニル、０−
トリル、ｍ−トリル、ｐ−）リルのようなアリール基を
ボし、Ｙは基糸、芙索、沃素のようなハロゲン原子、ア
セトキシ基、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンスルポ
ニルのようなアリールスルホニル基またはメチルスルボ
ニル、エチルスルボニル、ｎ−グロピルスルポニルのよ
うなアルキルスルホニル基を示す。

Ｒ６にｊまれる水酸基の保護基としては、ベンジル、０
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのよりなアラル
キル基、ベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのよウナアラルキルオキシカルボニル基、ベンズヒド
リル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
のようなトリ低級アルキルシリル基、アセチル、グロピ
オニル、ｎ−ブチリルのような低級脂肪族アシル基また
はテトラヒドロピラニル基をあげることができる。

Ｒに含まれるアミノ基の保踵基としてはベンジル、０−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジル
オキシカルボニルｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のよつ遣アラルキルオキシカルホニル基またはベンズヒ
ドリル基をあげることができる。

カルボキシ基の保Ｍ　ｙＭ　Ｒとしてはλ２−ジブロモ
エチル、２，２．２−）リクロロエチルのようなハロケ
／アルキル縫、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような
アラルキル基、ベンズヒドリル基、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル
、インブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族゛ｒシルオキシメチル基、メトキシ
力ルポニルオ千ジメチル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−
グロボキシ力ルボニルオキングロピルのような低級アル
コキシカルボニルオキシ低級アルキル基またはフタリジ
ル基をあげることができる。

第１工程は一般式（２）を有する化合物を一般式Ｍ　８
−０−Ａ−Ｒ’　　　　　　（７）１ （式中、Ｒおよび４Ａは前述したものと同意義を示し、
Ｍはカトリウム、カリウムのよりなアルカリ金属を示す
。）を有するチオ−８−力ルボン龍のアルカリ金属塩と
反応させて、一般式（３）を有する化合物を夷造する工
程である。

なお、本工程の出発物質である前記一般式（２）を有す
る化合物は本願出願人による出願明細書（特願昭５５−
７０６８８号）に記載の方法で製造され、また一般式（
７）を有するチオ−８−カルボン酸は常法に従って対応
するアミノ酸より製造することができる。

反応は一般式（２）を有する化合！ｌｙｚを浴剤の存在
下で１乃至１，５当址の一般式（１）を有するチオ−８
−カルボン酸のアルカリ金属塩と接触させることによっ
て達成される。反応使用される溶剤としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、例えば水、メ
タノール、エタノール、ｎ−グロパノールのようなアル
コール類、アセトン、メナルエテルケトンの様なケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの様な水と可溶な
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのようなジアルキルアミド類並びすここれらの南役
浴ＭＩＪと水との混合浴剤が好適である。反応温度は特
に限定はないが、通常０℃乃至２５℃で好適に行なわれ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度によって異なるが約３０分乃至２時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（３）は常法によって
採取される。例えば、反応混合物に塩化メチレンのよう
な水と混和しない有機溶剤を加えてふシとシ、水洗後、
乾燥し、溶剤を留去する事によってえることができる。

第２工８は一般式（３）を有する化合物を一般式ＯＨＣ
−００２Ｒ８（８１ （式中、Ｒ８は前述したものと同意義を示す。）を有す
るグリオキシ酸エステル誘導体と反応させて、一般式（
４）を鳴する化合物を製造する工程である。

反応は前記一般式（３）を有する化合物を溶剤の存在下
で前記一般式（８）を有する化合物と接触させることに
よって達成される。反応に使用される俗創としては本反
応に関与しないものであれ４ｆ％に限定はないが、ベン
セン、トルエンのような芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジア
ルキルアミド類並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好
適である。本付加反応は塩基の存在下で促進されること
があるが、その目的のために使用される塩基としては、
例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、ピリジンのような有機塩基あるいはケイ酸ナトリ１）
　Ａ　７　／Ｌ／ミニウム分子ふるいをあげるこトカテ
きる。反応一温度は特に限定はないが、室温乃至使用す
る溶剤のＭ流温度に加熱して行なうのが好適である。反
応時間は原料化合物の種類、反応温度によって異なるが
、３０分間乃至２０時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（４）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物を水洗し
乾燥した後、溶剤および過剰の試薬を留去することによ
って得ることができる。

第３工程は一般式（５）を有する化合物を製造する工程
で、一般式（４）を有する化合物をハロゲン化し、得ら
れるハロゲン化合物をリン−イリド化合物（５）に変換
する工程である。

はじめのハロゲン化反応は、前記一般式（４）を有する
化合物を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接触させること
によって達成される。反応に使１目されるハロゲン化剤
としては特に限定はないが、塩化チオニル、臭化チオニ
ルのようなハロゲン化チオニル、オキシ塩化リンのよう
なオキシハロゲン化リン〈五塩化リン、五臭化リンのよ
うなハロゲン化リンまたはオキザリルクロリドのような
オキザリルハライドが好適なものとしてあげることがで
きる。本反応は塩基の存在下で好適に災施されるが、そ
の目的のために使用されるエフ基としてはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはル
チジンのような有機塩基が好適である。反応に使用され
る溶剤としては本反応に関与しないものであれは特に限
定Ｈないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類が好適である。反応温度は特に限定はないが
、薊反応を抑えるために比較的低温が望ましく、−３０
℃乃至室温付近で行なうのが好適であシ、必要ならば窒
素のような不活性ガスのふん吐気中で行なうことができ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度などによって異なるが、約１０分乃至２時間である。

反応終了後、一般式 〔式中、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびムは前述したものと同意義を
示し、２は塩素、臭素のよりな）１０ゲン原子を示す。

〕を有する本／Ｘロゲン化工程の目的化合物は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば反応混合物より
浴剤゛および過剰の試薬を留去することによって得るこ
とができる。洲常、得られた目的化合物ン１さらに精製
することなしに次の工程の反応に使用される。

なお、このようにして得ら・れる目的化合物（５ａ）に
おいて、置換基２で表わされる／１０ゲン原子を公知の
方法によって他〜の／Ｘロゲン原子に変換することがで
きる。列えは相拍する塩素化合物をエーテルのような有
機溶剤中で臭化リチウム、ヨウ化カリウムのような無機
の臭化物塩またはヨウ化物塩で処理することによって、
臭素化合物またはヨウ素化合物にすることができる。

ついで、りンーイリド化合物に変換する反応は、前記一
般式（５＆）を有する化合物を溶剤の存在下でホスフィ
ン化合物および塩基と接触させることによって達成され
る。反応に使用されるホスフィン化合物としてハ、トリ
ーｎ−ブチルホスフィンのようなトリ低級アルキルホス
フィンまたはトリフェニルホスフィンのようなトリアリ
ールホスフィンなどを好適な試薬としてあげることがで
きる。使用される塩基としては、ホスフィン化合物を用
いる場合にはトリエチルアミン、ジイソグロピルエチル
アミン、ピリジン、２．６−ルチジンのような有機塩基
が好適である。反応に使用される溶剤としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、例えばヘキ
サン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのヨウナエーテル類、ベン
ゼン、トルエン９ような芳香族炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル
脂肪酸アミド類並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好
適である。反応温度は特に限定はないが、通常３０乃至
８０℃で行なうのが好適であり、必要ならば１ｉｌｆ素
のような不活性ガスのふん吐気中で行なうことができる
。反応に要する時間は主に原料化合物のｆｌｌｊｉ類、
反応温度などによって異なるが、約１乃至６０時間であ
る。

反応終了後、本工程の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を加え、
有機溶剤ノーを分取して水で洗浄し、乾保剤で乾燥した
後、有機溶剤層よシ溶剤を留去することによって得るこ
とができる。

第４工程は一般式（６）を有する化合物を製造する工程
で、一般式（５）を有する化合物を加熱、閉環反応させ
て一般式（６）を有するベネム誘導体を製造する工程で
ある。

反応は前記一般式（５）を有する化合物を溶剤の存在下
または不存在下で加熱することによって達成さする。反
応に使用される溶剤としては特に限定はないが、ジオキ
サンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類が好適である。加熱反応温
度には特に限定はないが、通常は８０乃至１７９℃で触
ｉｌｌのハイドロキノンの存在下において行なうのが好
適であり、必要ならば溶剤の存在下においては２素、ア
ルゴンのような不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤の
不存在下においては減圧下の反応容器中で行なうことが
できる。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反
応−反などによって異なるが、約５乃至１０時間である
。

反応終了後、本工程の目的化合物（６）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物上９減圧
下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸エチルーヘキサン
混合溶剤を加えて析出物を沖別し、ｖｉ液より溶剤を留
去することによって得ることができる。

第′５工程は本発明の目的化合物である一般式（１）を
有するペネム−導体を製造する工程で、所望に応じて、
一般式（６）を有する化合物を用いて、Ｒ６に含まれる
水酸基の保護基、Ｒ７に含まれる環状アミ７基の保護基
またはカルボキシ基の保護基Ｒ６を除去して、それぞれ
水Ｍ基、環状アミノ基またはカルボキシ基を復元する反
応、さらに４ びＲ５は前述したものと同意義を承す。）に変換する反
応を適宜組合わせて実施する工程からｉっている。

すなわち、前記一般式（６）を有する化合物におけるＲ
６に含まれ仝水酸基の保睡基を除去して、水酸基を復元
する反応は、常法に従って一般式（６）を有する化合物
のうちの水酸基の保＠基あげラルキル基、アラルキルオ
キシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリ低級アルキ
ルシリル基、低級ｈ１ｆ肋族アシル基またはテトラヒド
ロピラニル基な表わす化合物よりこれらの保−基を除去
することによって達成される。

水酸基の保護基がアラルキル基、アラルキルオキシカル
ボニル基またはベンズヒドリル基である場合には、その
除去反応は相当する化合物（６）をパラジウム−炭素の
ような触媒の存在下で接触還元することによシ笑施する
ことができる。

反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤として
は本反応に関与しないものであれば特に限定Ｇないが、
メタノール１．エタノールのようなアルコールク（（、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
酢酸のような脂肪酸およびこれらの有ｌ！！溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。反応温度は通常ａＯ℃乃至室
温付近であシ、反応時間は原料化合物および還元剤の８
類によって異なるが、通常は５分間乃至１２時間である
。

水酸基の保護基がトリ低級アルキルシリル基である場合
には、その除去反応は相当する化合物＋６＋　ヲ四ブチ
ルアンモニウムフルオライトテ処理することにより実施
することができる。使用される解削としては特に限定は
ないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類が好適である。反応ｆｉ室温付近において１０乃
至２４時間処理することによって好適に行なわれる。ま
九、反応を促進させるために１酢酸、トリフルオロ酢酸
のような＃を加えることもできる。

水酸基の保訛基が低級脂肪族アシル基である場合には、
その除去する反応は相当する化合物（６）を水性溶剤の
存在下で塩基で処理することによ〕実施することができ
る。使用される解削としては通常の加水分解反応に使用
される溶剤であれば特に限定はりいが、水あるいは水と
メタノール、エタノール、ｎ−グロパノールのよりす７
／Ｌ’コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類などの有機溶剤との混合溶剤が好
適である。また、使用される塩基としては化合物の他の
部分、特にβ−ラクタム穣に影響を与えないもので゛あ
れば特に限定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれ
る・反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時間
は原料化合物の種類および反応温度などによって異なる
が、通常は１乃至６時間である。

さらに、水酸基の保護基がテトラヒドロピラニル基であ
る場合には、その除去反応は相当する化合物（６）を酢
酸のような脂肪酸並びに有機溶剤と水との混合溶剤に接
触させることにより実施することができる。使用される
溶剤として特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのような水と混和しうるエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において通常５分乃至３時間処理す
ることによって好適に行なわれる。

ついで、化合物（０）において置換基Ｒに含まれる環状
アミ７基の保−基がアラルキル基、アラルキルオキシカ
ルボニル基またはベンズヒドリル基である」４合には、
接触還元法によシ保護基を除去してアミノ我を復元する
ことができる。

その反応条件は前述したＲ６に含まれる水酸基の保護基
の除去反応の場合と同保である。従って同時に両保護基
を除去することもできる。

通常、以上の化合物（６１における水酸基νよびアミノ
基の保護基の除去反応を実施した後に、カルボキシ基の
保護基Ｒ８の除去処理を行なって、カルボン酸ル１４体
に変挨することができる。保峡基の除去はその椋知によ
って異なるが、一般にこの分野の技術で知られている方
法によって除去される。好適に１１反応は前記一般式（
６）を有する化合物のうちのｆｉｔ玉基Ｒ８がハロゲノ
アルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還
元処理によって除去し得る保護基である化合物を還元剤
と接触させることによって達成される。本反応に使用さ
れる還元剤としてはカルボキシル基の保護基がハロゲノ
アルキル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であシ
、保護基がアラルキル基またはベンズヒドリル基である
場合には水系およびパラジウム−炭素のようなり触還元
触媒または硫化す）　ＩＪウム若しくは硫化カリウムの
ようなアルカリ金属硫化物が好適である。反応は溶剤の
存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテノ、し類、酢酸のような脂
肪酸およびこれらの有機溶剤と水若しくはリン酸緩衝液
（ｐＨ７，０）との混合溶剤が好適である。反応温度は
通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原料化合物
および還元剤の種類によって異なるが、通常は３０分間
乃至２４特間である。

ナオ、本工程の還元反応において、化合物（６）におけ
るＲ６に含まれる水酸基またはＲ７に含まれる環状アミ
ノ基の保護基がアラルキル基、アラルキルオキシカルボ
ニル基またはベンズヒドリル基である場合には、カルボ
キシ基の保護基と同時に水酸基および環状アミノ基の保
鰻基が除去される。

反応終了後、カルボキシル基の保護基Ｒの除去反応の目
的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば反応混合物よシ析出した不溶物を渥去して仮、有機
溶剤ｊ−を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得
ることができる。

また、目的化合物が水浴性である場合には、反応混合物
より析出した不溶物を沖去し、必要ならばν液を減圧下
に濃縮した後、ダイヤイオンＨＰ２　ＱＡＧ　（三菱化
成社製）のような多孔性吸着φ、１脂を用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を
分取し、凍結乾燥することによって得ることができる。

■ ４ 前述したものと同意義を示す。）を有する化合ｖ／Ｊは
前述した保護基の除去反応によって得られる一般式〇）
を有する化合物のうちのＲ２を環状アミノ基に変換した
化合物を一般式 ％式％ （式中　Ｒ４およびＲ５は前述したものと同意義を示し
、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチルのような低級アルキル基を示す
。）を有するイミドエステル化合物と反応させることに
よって達成される。反応はＲか環状アミ／基である化合
物（１）を好適にはｐＨ８乃至９付近のアルカリ性条件
下で一般式（９）を有するイミドエステル化合物と接触
させることによって実施することができる。

反応に使用されるアルカリ試剤としては特に限定はない
が、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ムのようなアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭＃に塩が好適で
ある。本反応は水性溶剤の存在下で実施されるが、使用
される溶剤としては水あるいは水とメタノール、エタノ
ール、ｎ−グロパノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような脂肪酸
ジアルキルアミド類若しくはアセトニトリルのようなニ
トリル類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。

反応温度は０℃乃至室温付近の比較的低温が好適である
。反応に要する時間は原料化合物の種類および反応温度
などによって異なるが、通常は５分間乃至１時間である
。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば反応混合物の液性な中性付
近となし、ダイヤイオンＨＰ２０ＡＧ（三菱化成社製）
のような多孔性吸着樹脂を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、目的化合物の浴出する部分を分取し′て、
凍結乾燥することによって得ることができる。

次いで、得られた化合物は必要に応じて前述した常法に
従ってカルボキシ基の保換基の除去処理を行なって、カ
ルボン酸肪導体に変換することもできる。

以上の各工程において得られた目的化合物は必要ならば
常法、例えば再結晶法、再沈澱法、分取用薄層クロマト
グラフィー、カラムクロマトグラフィ〜などによって精
製することができる。

本発明の前記一般式（１）を有するベネム誘導体は、優
れた抗菌作用を表わす化合物であり、その活性を寒天平
板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状球
菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸−１赤痢菌、肺
炎桿菌、変形菌、緑＋ｍ　Ｗなどのダラム陰性函を包含
する広範囲な病原面に対して活性を示した。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは合ヂ
脈内注射、筋肉内注射などによる非経口投与があげられ
る。

投−４董は年令、体重、症状など並°びに投与形態およ
び投与回数によって異なるが、通常は成人に対して１日
約２５０乃至３０００■を１回または数回に分けて投与
する。

次に参考例および実施例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。

参考例１゜ Ｌ←）−Ｎ−ｐニトロペンジルオキシカルボニル−プロ
リン１１を無水塩化メチレン２０ｍに８％後０．９７５
ｍ１のトリエチルアミンを加え一１０℃にてクロルギ酸
イソブチル０．４７　ｍｉを加え同温にて４０分間攪拌
する。−１０℃にて硫化水素ガスを１時間に亘り、上記
反応液中に導入する。

２．５Ｎ−硫酸にて酸性となし、塩化メチレンにて生成
したチオ−８−カルボン酸を抽出する。

硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下浴媒を留去して、
所望のチオ−８−カルボン酸１ｔを得た。

全く同イ、ｐ　（１）操作にて、以下に示すチオ−８−
カルボン酸を得る。

（Ｒ）　−Ｎ　−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニル
ビ口リジン−２−チオー〇−カルボン酸（Ｒ，８）　−
Ｎ　−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルヒヘリジン
−２−チオ−８−カルボン酸参考例２ Ｌ１２−１−ニトロペンジルオキシカルボニルグロリン
１．６２の６０ｍ１エーテル溶液に一１５℃にてトリエ
チルアミン１．１３＋＋＋１ついでクロルギ酸イソブチ
ル１．１１ｆを加え一２０℃にて一時間攪拌し、生成し
た塩をすばやくろ過し、過５Ｉ！１Ｊ（４〜Ｓ倍自警）
のジアゾメタンのエーテル液を加え、水冷下３時間攪拌
し、更に５℃で一夜放置する。反応液を水５チ重そう水
、ついで水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾録する。

溶媒を減圧上留去するとジアゾケトン体１６５ｆをえる
。

上記ジアゾケトン体１６５ｆの３．　ｇ　ａｔメタノー
ル溶液中２３７〜の酸化銀を加え３０分間還流する。シ
リカゲル薄、１ｆＩＩＪクロマトグラフィーにて反応が
終了した事を確認してからろ過し、溶媒を減圧上留去す
ると粗生成物をえる。ベンゼン：酢酸エチル−５：１の
糸にてラビット・クロマトグラフィーに付しＲｆ＝　Ｑ
、　３の部分より所望のホモカルボン酸メチルエステル
１．２ｆｋ：得る。

上記ホモエステル体１３２ｖの１６ｍ／メタノール浴液
に水冷下、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え
反応系を徐々に２５℃にあげる（約２時間）。酢酸エチ
ル可溶部をのぞき、アルカリ層を１０％塩酸にて酸性と
なし、酢酸エチルにて抽出する。抽田液を硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、減圧下浴媒を留去すると、所望のホモ
グロリン綽導体１ｆを得る。

かくして得られたホモグロリン誘導体１ｆを無水塩化メ
ナレン２０ｍ１に浴解し一１５℃にてトリエチルアミン
０．９７　ｍｌ及びクロルギ酸イソブチル０．４７ｄを
加え、同温にて１時間攪拌後、−１ｔ℃にて硫化水素ガ
スを反応液中にふき込む。

１時間後、２Ｎ−硫酸にて酸性となし、塩化メチレンに
てよく抽出する。硫敲マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧上留去して、所望の首記チオ−８−酢酸を１２得た
。

全く同様の操作にて、以下に示すチオ−Ｓ　−酢酸を得
る。

（５）−Ｎ　−ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルビ
ロリジン−２−イルチオ−８−６２（８１−Ｎ　−Ｉ）
−ニトロベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イ
ルチオ−ｓ　−酢ｅ（Ｒ，Ｓ）　−Ｎ　−ｐ−ニトロペ
ンジルオキシカルポニルビペリジン−２−イルチオ−８
−酢酸に）−Ｎ　−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルチアゾリジン−４−イル′チオー８−酢酸実施例１、 ニトロペンジルオキシカルボニルービロＩＪ　シソ参考
的１によ）得た１ｔのＬ−プロリンのチオハ誘導体を水
冷下ＩＮ水酸化ナトリウム３．２ｍｇ［とかし２０分間
撹拌後７７０ｍ９の（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−
３−〔い〕−〕１−ターシャリーブチルジメチルシリル
オキシエチル〕２−オキソアゼチジンのＩＢｔａｉジオ
キサン溶液をゆつく夛加える。水冷下１時間攪拌後、塩
化メチレンを加え生成物を抽出する。水洗後シクロヘキ
サン：酢酸エチル−１：１の系にてラビットクロマトに
より分離精製して１．所望の首記化合物１，２ｆを得た
。

実施例２．　　　□１□ −１−ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキ実施例１
によりイＪたβ−１ａｃｔａｍ　、１４導体１．１ｆと
ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート９３０り及びトリ
エチルアミン１滴をＴｏｌｌのペンセン中シーンスター
ク実験器具を用い、時折生成する水をとシながら２時間
加熱還流する。１５時間後溶媒を留去し、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル−１＝１系にてラビットクロマトに付し
、所望の首記化合物１ｆを得た。

実施例３゜ 実施例２によジ得ンζアミナール体１ｆを無水ナトラヒ
ドロフランＢＯｍｔに浴解しλ６−ルチジン０５ゴを加
え、ついで−２０℃にて０３２屓Ｊのチオニククロリド
を１１口える。３０分かかり反応温度を一２０℃から０
℃として、す−、ぼやく生成し７を塩をろ過する。溶媒
を留去し粗クロリド体を得る。シリカゲル薄Ｊ−クロマ
トグラフィーＲｆ−０，７（シクＩ］ヘキサン：酢酸エ
チル−１：１）。上記クロリド体をジオキサン２（ｌＩ
６４ｃ溶解し、トリフェニルホスフィン１．２ｆ及ＵＬ
＠−ルチジンＱ、　＠　ｒｔｒｌを加え４０〜Ｓｏ℃に
て、４８時間加熱攪拌する。生成物をシクロヘキサン：
酢酸エチノｖ’ｙ−１：　Ｉ　Ｌ′ごてラビットクロマ
トグラフィーに付す事により、所望のｉ′記イリド体７
Ｔ４９を得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤａｚ、）δ： １．２５（３Ｈ，ｄ、、Ｔ−４ｉ）１ｇ）１３〜＆４（
２３Ｈ） 実施例４゜ と 実施例３によシ得たイリド体１１４■をキシレン巾約１
５０℃にて、触媒量のハイドロキノンの存在下４８時間
加熱攪拌し、溶媒留去後、シクロヘキサン：酢酸エチル
−２：１の系にてラビットクロマトグラフィーに付し、
所望の首記ペネム訪導体９８９を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＯ２，）δ： ０．０８（ＯＨ５Ｘ２）、０．８０（ｔＢｕ）、１．２
５（Ｃ）（、。

ｄ、Ｊ−６−５Ｈ２）　、　１．８〜１２　（４Ｈ）　
、　１ト４１１（４Ｈ）、４〜４．４　（Ｉ　Ｈ）　、
　５．・’１８（２Ｈ）、５．１〜５．５　（２Ｈ）　
ａ　５．７８　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　＃　Ｊ−３Ｈｚ　）　
ｅｌ、４〜１１．３（４Ｈ） ＩＲスペクトル（ｌｉｑｕｉｄ）　ｖ　Ｃｔｎ　’　：
１７１１０．１７１０ 実施例５ 実施例４によシ得たペネム鋳専体９１１１１９をテトラ
ヒドロフラン４１に醪解し氷冷下ついでり、ＤＴＩＩＲ
ｌの酢酸さらに四ブチルアンモニクムフルオライド三水
和物２２５９を加える。水浴をとシのぞき２５℃にて１
５時間攪拌する。酢酸エチルを加え、水洗する。有機層
を硫酸マグネシウムにて乾燥後、生成物をシクロヘキサ
ン：酢酸エチル−１＝１の系で分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー、に付し、Ｒｆ　−Ｑ、　２に対応す
る所望の首記化合物４０ダを得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃ！ｚ、）δ：１．３０　（３
Ｈ、６、Ｊ−１１Ｈｔｘ　）　ｓ　Ｌ　７−２．２　（
４Ｈ）　ａ３．３〜！１（４Ｈ）、４．０〜４．３（Ｉ
Ｈ）、５．２（２Ｈ）５．１〜５．５（３Ｈ）、７．４
〜１１．３（４Ｈ）実施例６゜ 実施例５により得たペネム化合物４０■を無水テトラヒ
ドロフラン３　ｒｔｒｌに溶解し、０．１１ｊＪ）ん酸
緩衝液（ｐＨ１，０４）　２．７　ｍ７ついで１０チパ
ラジウムー炭素触媒を８０〜加ん、水素気流中室温で５
時間攪拌する。触媒をろ鍋し、更に上記緩に液にてよく
洗浄する。ろ液を酢酸エチルにて２回洗浄し、水層部を
減圧下低温にて約１／３に−ポｔｆＬ（〜１．５Ｎ〕、
ダイアイオンＨＰ２０ムＧ　（１００〜２００　メツシ
ュ、三菱化成工業株式。

会社Ｈ）２ａｒｘｔをつめたクロマト管にのせ吸着後、
蒸留水、ついで２チアセトン水、次に５チアセトン水で
流出させ、５％アセトン水の両分より所望の首記ペネム
化合物の画分を得る。集めた画分を凍結乾録して、所望
の首記ペネム化合物ａｍ９を得ンｔＯ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δ： １．２４（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈ２）、１．８〜２．
４（４Ｈ）。

１３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、＆７〜４．４（２Ｈ
）。

ｓ、５ｓ（ＩＨ，ａ、ｒ−２ａｚ）（Ｄｓｓ　外部基準
）実施例Ｔ。

参考例１ｒよりＤ−プロリンよシその対応するチオ酸を
得、ついで実施例１．２，３，４゜５．６と順次同様の
反応を行い、所望の首記化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δ： Ｌ　２　Ｓ　（３Ｈ、６、Ｊ−ｆａ、５　Ｈｚ　）　ｓ
　Ｌ　Ｂ　〜２．３　（４Ｈ）、３．３２（２Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）、３．８〜４．４（２Ｈ）、５．６５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）（ＤＢＳ外部基準） 実施例８゜ 参考列１の方法によシＤＬ−ピペリジンー２−カルボン
酸からその対応するチオ酸を合成する。ついで実施例１
〜６と同様に順次反応を行う事により、所望の首記化合
物を得た。

ＮＭＲスペクトＩＬ／　（ｃＤｃｔｓ）δ：１．２５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、１．７〜２．２（６Ｈ）
、３．３〜４．４（４Ｈ）、５．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
，５Ｈｚ）（Ｄ１３１３　外部基準）実施列９゜ 参考列２によシ得た（Ｓ）　−Ｎ−バラニトロベンジル
オキシカルポニルービロリジン−２−イルチオ酢酸ｓｏ
ｏ　ｍ９に氷冷下ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶ｆｌ！ｉ
　２．７７　ｍｌを加え２０分間攪拌する。この溶液に
（ｓ　Ｒｆ　４　Ｒ）　　４−アセトキシ−３−〔（６
）−１−ターシャリ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン６００１ｎ９のジオキサン
２０ｍｔｌ浴液をゆっくり加え、水冷下１．５時間攪拌
する。塩化メチレンを加え、抽出する。有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。減圧
上溶媒を留去し、粗生成物をシクロヘキサン：酢酸エチ
ル−２：１の系にてラビットクロマトグラフィーに付し
、Ｒｆ、　Ｑ、４０部分より所望の喧記化合物１ｆを得
た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ： ００６　（ＣＨＸ　２　）　−０８３（ｔＢｕ　）　ｓ
　１．１８　（ＣＨｓ　−ｄ　、　　Ｊ−１”Ｈｚ　）
　、　１．７〜２．１　（４Ｈ＊　ｍ）　＃　２．”’
−３１（３Ｈ）、ｔＯ〜４．４（２Ｈ）、５．１８（２
Ｈ。

１り、５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，５１１）、６．８
４（ＮＨ）、７．３８〜８．３０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２）
実施例１０゜ チル 実施例９により得たアゼチジノン銹導体１ｆとｐ−ニト
ロベンジルグリオキシレー）水和物８２３〜、及びトリ
エチルアミン１滴を５９ｍ１の無水ベンゼン中シーンス
ターク実験器具を用い時折シ生成する水をとシなから２
時間加熱還流する。ｆＢｋを留去し、粗生成物をシクロ
ヘキサン：酢酸エチルー１：２系にてラビットクロマト
グラフィーに付し分離精製して、同系にてＲｆ−０，１
ｉの部分より所望の首記化合＊１ｙを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯＩ−５）δ：０．０７（ＯＨ
ｘ２）、０．８７（’ｔＢｕ）、１．２０（（、Ｈ，。

ｄ、Ｊ−＠Ｈｚ）、１．７〜２．Ｉ　５（４Ｈ，ｍ）、
１９〜３．６５（３Ｈ）、４．０〜４．４　（２Ｈ）　
、　５１９（２Ｈ、θ）、５．２５（２Ｈ，８）、５．
３（ＩＨ）。

５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，５Ｈｚ）、７．４〜８．
４、（４Ｈ） 実施例１１゜ リジン−２−イルメチルカルボニルチオ〕−３笑施例１
０によυ侍たアミナール体１ｔを）無水テトラヒドロフ
ラン１５ｍ１に溶解し０．２３ｍ／のルチジンを刀ｌえ
、−２０℃にてチオニル−クロリド０．１４　＊を加え
、クロル化する。閤温にて１時間攪拌し沈澱した塩なす
ばやくろ過し、減圧上溶媒を留去すると粗クロル体を得
る。かくして得たクロル体を無水、ジオキサン３０ゴに
溶解し、トリフェニルホスフィン５１４　ｒｎｇ及びル
チジン０．２８ｍＡ！を加え、２０時間５０〜６０’Ｃ
加熱攪拌する。冷鏝酢酸エチルを加え、ついで有機層を
５％埴酸に゛Ｃ洗浄後硫酸マグネシウムにて乾燥する。

溶媒留去後、シクロヘキサンニ酢酸エチルー１：１系に
てラビットクロマトに付し、所望の首記化合物１，２ｆ
を得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ−Ｑ、
２　（シクロヘキサン：酢酸エチル−１：１〕 実施例１２゜ ステル 実施例１１により得たイリド体１．２ｆを無水トルエン
８０’ｆｆ１７ＦＣ溶解し、９０〜１００℃にて触媒址
のハイドロキノンの存在下２０時間加熱攪拌する。冷後
溶媒を留去して、シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１
の系にてＲｆ、　９．３の部分をシリカゲルラビットク
ロマトグラフィーにょル分離Ｎ製して、Ｂ［望の鉦配化
合物３９０■を得た。

ＮＭＲスペクトル（シ、ＤＣＺ　ｓ　）δ：ｏ、０４（
ＣＨ，、ａ）　、０．０７（Ｏ）１３．ｓ　）　、０．
８３（ｔＢｕ）　、　１．２３　（Ｃ！Ｈ，、ｄ　、　
、Ｔ−６，５Ｈ２）　、　１．８〜２．１　（４Ｈ）、
　３．１〜３．８　（５Ｈ）　、　４．０〜４．４（２
Ｈ）、５．１７（２Ｈ，θ）、５．２３（２Ｈ，ＡＢ型
。

、Ｔ−１４Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２ａｚ）
。

７３〜８．２５（４Ｈ） 呆り例１　ふ 実施例１２にて得たペネム訪導体３７０　Ｉｎ９を２０
ｒｒｒｌのテトラヒドロフランに溶解し、ついで水冷下
０．３　ｍｌの酢酸、さらにｃａｓ　りの四ブチルアン
モニウムフルオライド三水和物を加え、氷水浴をとりの
ぞき２５℃にて１６時間攪拌する。

酢酸エチルを加え有機層を水洗後、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒留去後、シクロヘキサン：酢酸エチル
−１：２系にてＲｆ、　Ｑ、　３近辺の所望のヒドロキ
シ体をラビットクロマトにて分離精製して、首記物質２
８２Ｉｎ９（９２チ）を得たＯ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３）δ： １．３３（３Ｈ，（１，、Ｔ−６：５Ｈ２）、１．７〜
２．０５（４Ｈ）、３．４２（２Ｈ；ｔ、Ｊ−７ｗｚ）
、３．．２〜３．１１（２Ｈ）、４．０〜４．４Ｃ２Ｈ
）、５．１ＴＣ２Ｈ）。

５．２５（２Ｈ，ＡＢ型、Ｊ−１４Ｈ２）、５．５０（
１）（、（１，、Ｔ−２Ｈ２）、７．３５　〜８．３（
４Ｈ）実施例１４゜ エチル〕−２−［（２Ｂ）−ピロリジン−２一実施例１
３によシ得たヒ）°ロキシペネム誘導体２８２■をテト
ラヒドロフラン１２ｔｔｒｌに溶ＭＬＯ１１Ｍりん酸緩
＠液（ｐＨ７，０４）　１２　ｒｎｌ、　ライで１０％
パラジウム−炭素触媒５７０　Ｉｎ９を加え、水素雰囲
気中室温で５時間攪拌する。触媒をろ過し更に上記緩衝
液にてよく洗浄する。ろ液を酢酸エチルにて２回洗浄し
、水層部を減圧下低温にて約２１１１にする。ダイアイ
オンＨＰ２０ＡＧ（１００〜２００メツシユ、三菱化成
工業株式会社［）ｌｏｏｍｘをつめたクロマト管にのせ
吸着後、蒸留水ついで２チアセトン水、次に５チアセト
ン水で流出させ５チアセトン水の部分より所望の首記ペ
ネム化合物の画分を得る。染めた画分を凍結乾燥して、
所望の首記ペネム化合物８０〜を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δ： １、３１　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　−６，５ＨＺ　）　、
　１．１〜２．３（４Ｉ（）、２．！ｌ−１５（４Ｈ）
、３１〜４４　（２Ｈ）、５．６ＪＩ　（ＩＨ，ｄｊＪ
−ＬＳＨ２）。

（Ｄｉｓ　外部基準） 実施例１５゜ Ｄ　−Ｎ　−ｐ　−二）ロベンジルオキシカルボニ／Ｌ
／　クロリンより参考例２により対応するホモチオプロ
リン鍔導体を得、実施例９〜１４のＬ体の場合と同様の
反応操作によシ所望の首記化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δ： １．３３（３Ｈ，ｄ、、Ｔ、６．５Ｈｚ）、１．８〜１
３（４Ｈ）、２．ト４５（４Ｈ）、３Ｊ〜４．４（２Ｈ
）。

５．８４（ＩＨ，ｔｌ、Ｊ−１，５Ｈｚ）（ＤＢ、８　
外部基＄） 実施例１６゜ ニトロベンジル・オキシカルボニル−アゼチジン参考例
２に準じて反応を行ない、Ｌ−２−アゼチジンカルボン
酸よりチオ酢酸誘導体を合成した。ついで実施例９に準
じて３−アセトキシアゼチジノン誘導体と反応させ、所
望の首記化合物を得た。

融点　１４３℃ 元素分析　Ｃ２４Ｈ５５Ｎ，Ｏ，ＳＳｉ　　として計算
値：　　Ｃ！，５３．６１；Ｈ，６．５６；Ｎ，７．８
１来側値：　ｆ：！，５４．０８；Ｈ，６．５８；Ｎ，
７．７１！実施例１　７。

実施例１６により得たアゼチジノン誘導体を用い、実施
例１０〜１４と全く同様の操作によシ、所望の首Ｈｒ２
化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｏｚ，）δ： １４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ−１ｉ。５Ｈｚ）、１８〜２．２
（２Ｈ）、２．９〜λ５（４Ｈ）、３．６〜４４（　２
　Ｈ）　ｅ　５．＠　８　（　Ｉ　Ｈ　、　ｄ，　Ｊ−
１−　５　Ｈ　ｚ　）実施例１８、 ＤＬ−ピペリジンカルボン酸より参考例２により合成し
たチオ酢酸誘導体を用い実施例９〜１４と全く同様の実
験操作により、所望の首記化合物を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）δ： １、２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．５Ｈｚ）、１．５〜２．
２（６Ｈ）、２．１−４４（４Ｈ）、３．１ｉ　〜４．
４（２Ｈ）。

５、６０（ＩＨ，（１，Ｊ−１．５ＨｇＪ実施例１　９
。

Ｌ−チオプロリンよシ参考例２に準じて合成したチオ酢
酸誘導体を用い実施例９と同様にして３−アセトキシア
セチジノン誘導体と反応させる事によシ、所望の首記化
合物を得た。

融点１２２℃ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ，）δ： ０、０　９　（　”　Ｘ　２　）　ａ　Ｏ，８　９　（
　ｔＢｕ　）　−　１．２　０　（　ＣＨｓ　＊ｄ，Ｊ
−８．５Ｈｚ）、２．８−４４（５Ｈ）、４．０　〜４
、８（３Ｈ）、５．２１（２Ｈ，ａ）、５．２８（Ｈ！
ｊ（１，、Ｔ−２．５Ｈｚ）　、６．５（ＮＨ）　、７
．４　〜８．３　（４Ｈ〕 実施例２　０。

−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２一実施例１
９により得たアゼチジノン誘導体１ｆと１０９のｐ−ニ
トロベンジルグリオキシレートから実施例１ｏと同様に
してアミナール体１　ｆ　（７３，５％　）を合成する
。次いでこのアミール体を０．１４Ｗｌｌのチオニルク
ロリドと０．２３Ｍの２，６−／ｌ／ｌクチを用いクロ
ル体となし、更に１ｔのトリフェニルホスフィンと０．
４６ｍ１の２，６−ルチジンにより４０〜５０℃でイリ
ド体を合成する。

シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１の系にて祖イリド
体を梢装しイリド体１ｆＣＴ６’ｌ）を得る。かくして
得たイリド体を１００ｍ１のトルエンｔｔｃｍｍし、触
媒縫のハイドロキノンの存在下１００℃にて１０時間攪
拌し、実施例１２に準じて精製して所望の首記ペネム化
合物４１８＃ｌ１ＩＩを得ｆｔ。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーＲｆ、、　（１４（
シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１）工ＲスペクトＪ
Ｌ／　（ｌｉｑｕｉｄ）　ｙｃｒｘ　　。

１７８０．１７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（６Ｄｃｚ、）δ： ０．０４（ＯＨ，）、０．０８（（１！Ｈ，）、０．８
２（ｔＢｕ）、１．２３（ＣＨｓ、ｄ、、Ｔ−６，５Ｈ
ｌ、２．７〜４４（５Ｈ）＃１７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
４及び２Ｈｚ）、４．１〜４７（３Ｈ）、５．２０（２
Ｈ，ｌｉ）、＆２５（２Ｈ，ＡＢ型。

Ｊ−１４ＨＺ　）　ｓ　５．５２　（Ｉ　Ｈ＊　ｄ−Ｊ
龜２　Ｈｚ　）　＃Ｔ、３５〜８．３（８Ｈ） 実施例２１゜ 実施例２０により得たペネム訪導体４１０〜を４０ｔｄ
の無水テトラヒドロフランに溶解し、ついで３３０Ｉｎ
９の酢酸と四ブチルアンモニウムフルオライド、三水和
物１ｔを水冷下加える。水浴を取シ除き、２５℃にて反
応液を２０時間攪拌する。酢酸エチルを加え水洗後、硫
酸マグネシウムにて転線する。洛媒留去後、反応生成物
を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて分ｍｌ
、Ｖ［し、−ベンゼン：酢酸エチル−３＝１の系でＲｆ
−０，１８の部分を抽出し、所望の首記化合物３１０９
を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７，）　　δ：１．３０（３
Ｈ，ａ、Ｊ−６，５Ｈ２）、２．６〜３．４（５Ｈ）　
ｓ　３−６７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　６　ｊＪ−６及び１．５
Ｈｚ）。

４．０〜４．８（３Ｈ）、５．２９（２Ｈ，ａｃｔ、、
Ｔ−１４Ｈｊ）、５．１６（２Ｈ，８）、５．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ　−１，５Ｈｚ）、乙３〜８．２（８Ｈ）夷ｌイロ１
ンリ　２２゜ 実施例２１によ＃）得たヒドロキシペネム−導体３１０
Ｆ４をテトラヒドロフラン１５ｄ及び０１Ｈｊ）んＭｉ
＆ｋＤ　（ｐＨ７，０４）　Ｉ　Ｓ　ｍｌにとかし、１
０φパラジウム−戻累触Ｎ　６２０■を加え、２５℃に
て水苑称囲気中２０時間に拌する。触媒をろ過し、緩衝
液にＣ洗（す後ろ液を酢酸エチルにて２Ｎ洗浄後、水１
曽ｈ６を減圧下７　ｍｅにする。ダイヤイオン１２０ｍ
Ａ’にて実施例１４に準じて、生成物を分１ｉｊｆｉ精
製して、所望の首記化合物９０９を得た。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ、Ｏ）δ： １−３５　（３Ｈｊ６　ｓ　Ｊ−６Ｈｚ　）　ｚ　２．
９〜ｌ　７（３Ｈ）　＃３４〜４．５（４Ｈつ、５．６
６（１）１．ｄ、、ｒ−２Ｈ；）（ＤＳＳ　　外部基準
） 特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫山庄治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、へ１は水素原子または置換分として水酸基を有
   する低級アルキル基を示し、Ｒ２は環内に酸素原子また
   は硫黄原子を含むか若しくは含まない三員環乃至七員環
   を形成する環状アミノ基で、その窒素原子は式　−〇、
   ＮＦＩ基（式中、４ Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子または低
   級アルキル基を示す。）を有してもよいものを示し、Ｒ
   ５は水素原子または生物学的活性エステル残基な示し、
   ムは単結合または低級アルキレン基を示す。〕を有する
   ペネム誘導体およびその薬理上許容される塩。 ２、一般式 （式中、Ｒ６は水素原子または置換分として保護された
   水酸基を有する低級アルキル基を示し、Ｒ７に環内にｒ
   Ｉｔ素原子また１−１：硫黄原子を含むか若しくは含ま
   ない三員環乃至七員環を形成する環状アミ７基で、その
   窒素原子は保護基を有しているものを示し　Ｒ８はカル
   ボキシ基の保護基を示し、Ｒ９ｄアルキル基またはアリ
   ール基を示し、ムは単結合または低級アルキレン基を示
   す。）を有するリン−イリド化合物を加熱して一般式（
   式中、Ｒ，Ｒ，Ｒおよびムは前述したものと同意義を示
   す。）を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
   られた化合物をカルボキシ基の保護基Ｒの除去反応並び
   にＲおよびＲに含まれるそれぞ虫対応する保護基を除去
   してカルボキシ基、水酸基または環状アミノ基を復元す
   る反応に付し、さらに得られた化合物の２位４ または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。 ）に変換する反応に適宜組合せて付すことを特徴とする
   一般式 〔式中、Ｒは水素原子量たは置換分として水酸基を有す
   る低級アルキル基を示し、Ｒ２は環内に酸素原子または
   硫黄原子を含むか若しくは含まない三員環乃至七員環を
   形成する環状アミノ基で、その′ｉｊｉ索原子は式　−
   ８−ＩＪＲ５基４ （式中　Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子
   または低級アルキル基を示す。）を有してもよいものを
   示し　Ｒ３は水素原子または生物学的活性エステル残基
   な示し、Ａは単結合または低級アルキレン基を示す。〕
   を有するペネム誘導体およびその薬理上許容される塩の
   製造法。