JPS58109059A - 口内炎治療用被覆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、口腔内粘膜に生じた損傷部を外部刺激から保
議するために用いる口腔内粘膜損傷部被債剤に関する。

更に詳しくは、唾液または分泌液を吸収して口腔内粘膜
損傷部に付着し。

次第に膨潤して柔らかくなるが、長時間に亘って口腔内
の７７り、創傷、魔爛または潰瘍などの粘膜損傷部を舌
、歯牙２食物などによる外部刺激から被榎保−し、かつ
口腔内投与が容易で確実に行なうことができる二層から
なる一口腔□内粘膜損傷郁被犠剤に関する。

従来、口腔粘ｌＩ！に生じた７フター等の損傷部を外部
刺激から保−するための被様剤は殆んど知られておらず
、わずかにワセリン勢の軟膏基剤が用いられているｋす
ぎない。しかしワセリン等の軟膏基剤は粘膜損傷部への
付着性があるわけではなく、ｍ島後わずかな時間内にと
れるか流れるかしてしまい、更に日中が油脂類でぺたべ
たする不快感もあり、口腔内粘膜損傷部を外部刺激から
保議するための普檄剤としては全（不十分なものにすぎ
ないう 一方、本発明者は先にヒＦＩ：Ｉキシプロピルセルρ−
スとポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩と
薬物とからなる口腔粘膜に付着させて用いる徐放性製剤
（％開閉５４−４１３２０号公報）、あるいはしドロキ
シブービル七ルｐ−入、ポリアクリル酸またはその薬学
的に許容される塩などからなる湿潤面Ｋｍ着性を有する
接着性ポリマ一層と湿ｉ％１１ｉＫｉｉ着性を有さない
乳糖、デンプンなどからなる非接着性層の二層からなり
、皺後着性ポリマ一層と咳非接着性層の少なくともいず
れか一鳩Ｋ、薬物が存在する口腔粘１［Ｋ付着させて用
いる徐放性製剤（特開昭６１！−６２０１２号会報）を
見出した（特開昭５４−４ｔａ２ｏ）が、種々研究、し
た結果、口腔内粘膜が損傷している場合には、損傷部を
単に被檄保線しておくのみでも本来生体が持つ治癒力に
より、かなり速やかに損傷部が回復されること、そして
ヒドロキシプロビルセルＥ　−スとポリアクリル酸又は
その薬学的に許容しつる塩からなる接着性層と、非接着
性層とよりなる二層状のものが、口腔内損傷ＩＳＫ付着
せしめたときその付着性、被験性が着しくすぐれ、かつ
口腔内投与が容易で確実に行なうことかで六口腔内粘膜
の損傷部位の被覆剤として極め”（優れていることを見
出し本発明に到達したものである。

すなわち、本発明はセルロース低級フルキルエーテル類
とポリアクリル酸類又はその薬学的に許容し５る塩から
なる口腔内湿潤面に接着性を有する接着性層と、口腔内
湿潤向に接着性を有さない非接着性層とよりなる口ＪＩ
！円粘１１１ＩＮｊｋ４ＩＩＩ銅である。

口腔内粘膜の損傷部の治癒を遅らせズいる大きなｊＩＬ
因は、口腔が、食物な埴９人れ粗層する器盲であり２発
声する器盲であることに起因している。すなわち、口腔
自活−の損傷部は、飲食物中の酸、塩などの刺激、ｌ！
形物の接触、歯牙、活勢の接触１発声？ＩＣ伴う粘膜の
変形などの外部からの多様な刺激にさらされており、従
って生体が本来有している治癒力が極度に＃鍔せしめら
れるが＆に口腔内粘膜の治癒回復が遅れるものと考えら
れる。しかるに本発明の被薇剤は、局所に投与後廖潤し
皮膜状物を形成して酸。

塩などの局所への浸透を防ぎ、かつ固形物、歯牙、舌な
どの直接的接触を防ぎ、更に変形も可能で自体の刺激性
も低いことから、損傷部を相当長時聞砿薇保躾すること
が可能であり、本来生体が持つ治癒力の発揮が調部的に
助長され、かなり速やかに損傷部が治癒回復されるもの
と考えられる、 しかして、本発明で提供される上記被徨剤の（１）　　
ｌＩ＆液あるいは分泌液を吸収して損傷部に付着し、や
がて膨潤した際にも損ｓｓ付着性が著しくすぐれている
。

（２）　　！！液あるいは分泌液な吸収して＃祠が徐々
に起り軟らかくはなるが、溶解して流れ出すことはなく
、しかもｊ１濁した状態においても著しい形くずれを起
さす損傷部の値横性がきわめて秀れている。

（３）　　膨潤して軟らかくなり、損傷部を被憤した状
態が長時間にわたって持続される。

（４）膨満して軟らかくなった製剤は損傷部に対してき
わめて刺激性が少ないばかりでなく、舌、歯牙２食物な
ど外部からの智理的、化学的刺激を遮断して損傷部を保
−する機能な有する。

（５）　　ＩＩ着性層とｅｌ１着性層の二層から成るた
め、口腔内へ投与する際に、所望しない他の部位へ意に
反して接着せしめたりする不便さが改善される。

（６）　　非接着性層およびセルロース低級フルキルエ
ーテル−とポリアクリルＩＩ類からなる接着性層が互い
に他の層を襠強するため接着性層の厚さをより薄くする
ことが可能となり、このように厚さの薄いものにあって
は、使用時のＳ書感が偽力抑えられ、更に接着面が彎曲
１ｉＫ沿って接着しさる利点を有している。

（７）　　セルロース低級フルキルエーテルとポリアク
リルｉｌ！またはその薬学的に許容し得る塩との量比ｔ
−変えるととにより、損傷部への付着力、被覆保持時間
を調節することができる。

などがあげられる。

％開閉６１−３１４１２号公報には、口腔内の局所に付
着する性質および膨潤する性質を有するポリアクリル酸
ソーダを含有する口腔ｉｎｔ＋が開示されているが、後
述する如く、本発明考の研究によれば、ポリアクリル酸
ソーダと賦彫納および薬物から成る製剤では、付着性が
必らずしも十分でなく、ＩＩ！！液郷を吸収したとき廖
潤しすぎて不定形Ｋｌｌれあがりその感触が不快であり
、味がわるく唾液分泌を刺激しかつ剥れるかまたは流れ
易くなる為、口腔内損傷部の被―には必ずしも十分でな
い。さらに、本発明ではセルルーズ低級アルキルエーテ
ルとポリアクリル酸の両者を用いることにより、損傷部
の付着力、被電保持時間のフントロールをすることが可
能であるが、前記公開公報記載の製剤では、ポリアクリ
ル酸ンーダ単昧しか使用しておらずこれらのコン）Ｅ−
−ルはむずかしい。また前記公開公報では製剤を口腔粘
膜に付着させて口腔内疾患治療および口腔内から薬物を
吸収させるべく用いることしか開示されていない、又、
特開昭４１１−１３３５１９号公報に記載されている如
くヒドロキシプロピルセルローズを単独で用いた場合に
ありても、後述する通り、上記のガと同様に、口腔内に
付着させて用いる口腔内損傷部被覆剤としては不適切な
ことがわかった。

本発明で提供される口腔内に付着させて用いる被覆剤は
、これらとは異なり、その接着性層においては、セルロ
ース低級アルキルエーテルとポリアクリル酸又はその薬
学的に許容しうる塩とを共に含有する必゛要があり、こ
れにより初めて、上記の如き特徴を有する被覆剤となる
。

また、％ｌｌｉ＠　５４−４ｔｓｚｏ４ｊ公１１ＫＧ！
、ヒトーサシプｐピルセルｐ−スとポリアクリル酸また
はその薬学的に許容される、塩とからなり、薬物を含ま
ないディスクを製造しその接着性。

溶解性を試験した例が開示されているが、薬物を含まな
い、ヒト−キシプロピルセルロースとポリアクリル酸ま
たはその薬学的に許容される塩とからなる製剤、及び鋏
製剤が口腔内粘膜のｍＳ剤として使用し得、アフタ等の
治療効果な有することに関しては何んら開示されていな
い。

特開昭５５−１２０１２号公報においても、接着性層と
非接着性層の二層からなり、皺二層の少なくと本いずれ
か一方ＫｉＩ物を含む製剤は開示されているが、接着性
層と非□接着性層の二層からなり薬物を含まない製剤に
関しては何んら記幀されていない。

本発明の普覆剤の接着性層においてセルシース低級フル
キルエーテルとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
得る塩とは、それぞれ水可溶性のポリマーであり、それ
故それぞれを単独で用いた場合には、上記の通り分泌液
により崩壊又は溶解して流出するため口腔内損傷部に付
着させて用いる被覆剤としては適当でない。しかしなが
ら、上記の通り、両者を共に含有するものにあっては、
膨潤する好ましい性質は有するが、溶解して流出するこ
となく、膨儒時においても示す良好な局所付着性とあい
まって形を保ち損傷部位に対して効果的に被覆しつづけ
る。

それ故、使用時の被覆剤中においてセルロース低級アル
キルエーテルとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
さる塩とが、それぞれ演する役割は必ずしも明確になし
難いが、推察し得る限りにおいて、ポリアクリル酸又は
その薬学的に許容しうる＊ｉ□に、製剤中の緊密に混合
された成分マトリ、ジス中において、保水性と同時に口
腔粘膜への強力な付着性を分担し、セルロース低級アル
キルエーテルは単なる賦形剤として作用するだけではな
く、ポリアクリル酸と同様に、被覆剤中のマトリ、ジス
中において保水性と付着力の調節をしているものと考え
られる。

しかしながらそれぞれ単独では溶解９分散し得るポリマ
ーであるｋもかかわらず１両者の混合された形ｍにおい
て、何故、例えば、２１時間の如き長時間に亘りて溶解
１分散せずに、膨潤した望ましい形態を保持し５るのか
については、必ずしも明らかでない。

本発明の被覆剤の接着性層において用いられるセルロー
ス［１１フルキルエーテルは、セルロースの複数個のヒ
ドロキシル基が少くとも部分的に同一もしくは興なる低
級アルキルエーテル基により置換されたものである。低
級フルキルエーテル基の低級フルキル基は置換基により
て置換さ杓ていてもよい。かかる置換基としては例えば
ヒドロキシル基、あるいはナトリウムガルボキシレート
基の如きアルカリ金属カルボキシレート基な好ましいも
のとしてあげることができる。置換されてもよい低級ア
ルキル基としては、例えばメチル基、炭素数２〜３のヒ
ドロキシ低級アルキル基あるいは炭素数２〜３のカルボ
キシ低級アルキル基のカルボキシル基の水素原子がアル
カリ金属で置換されたものに相当するそのカルボキシレ
ート基等を好ましいものとしてあげることができる。

かかる置換されていてもよい低級アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−
プロピル又は−一しドルキシエチル。

−一ヒドρキシプロピル又はカルボキシメチル。

・ α−カルボキシエチル エチルのアルカリ金属とのカルボキシレート等をあげる
ことができる。

セルロース低級アルキルエーテルとしては、例えハ、メ
チルセルｐ−ス，ヒト−キシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース。

ヒドロキシプロピルメチルセルｐ７ス、カルボキシメチ
ルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ｐ−ステトリウム等をあげることができる。

コレラのうち、メチルセルｐ−ス、ヒドジキシプρビル
セルー−スおよびヒトρキシプρピルメチルセルロース
が好ましく用いられ、口腔内粘膜損傷部を被覆する効果
においてヒドロキシプルピルセルρ・−スが４１に好ま
しく用いられる。

本発明において、これらのセルレース低級アルキルエー
テルは、１種又は２種以上混合して用いることもできる
。

本発明において、セルロース低級アルキルエーテルとは
、如何なる分子量のものでも使用し５るが、上記の如き
好ましい特徴を与える本発明の被覆剤の一成分としては
、２０℃における２チ水溶液の粘度が３〜１へＯＯＯセ
ンチポイズ更に好ましくは１．　ｏ　ｏ　ｏ〜４ｏｏｏ
センチボイズを示するものが好ましく用いられる。

また、ポリアクリル酸又１は、その薬学的に許容し５る
塩も同様に如何なる分子量のものでも使用しうるが、望
ましくは、ポリアクリル酸が、ポリアクリル酸としての
鎖度がＩＪで、亘つ、ｐＩＩ＝７〜７．５を示すそのナ
トリウム塩の水溶液で、２ｇＬＯ士ａ、５℃において測
定した場合、３６０〜１ａ＆０００センチボイズ、好ま
しくはｓ、　ｓ　ｏ　ｏ〜１６，５００センチボイズの
粘度を示すものが好ましく用いられる。

本発明でいうポリアクリル酸としては、ポリアクリル酸
単品はもちろんのこと、例えば、市販品にあるようにポ
リアクリル酸に若干の（通常、２０重量−以下の）他の
水溶性ポリマー等を含有しているもの等も用い５る。

更に、ポリアクリル酸とは、ポリアクリル酸ホモポリマ
ーはもちろんのこと、例えば、メタアクリル酸、スチレ
ンあるいはビニル形エーテル七ツマー眸をアクリル酸と
共重合したコポリマー等を意味している。そして、この
共重合割合は、本発明の目的が連成しうる共重合割合に
限定されるべきと１とは当然である。

■ 又、本発明でいうポリアクリル酸の薬学的に許容し得る
塩とは、上記の如きポリアクリル酸の相当する塩である
と理解される。

製剤中に含まれるセルロース低級アルキルエーテルとポ
リアクリル酸又はその薬学的に許容し得る塩との割合は
、それぞれの分子量あるいはポリアクリル酸又はその塩
のいずれであるかによって異なるが　通常、セルロース
低級アルキルエーテルを基準にして示せば、セルロース
低級フルキルエーテル１０３１量部に対し、ポリアクリ
ル酸又はその薬学的に許容し得る塩をａ　１−１０重量
部とするのが好まｔ、い。又、セルロース低級アルキル
エーテル１０１１１１部に対に、ポリアクリル・酸の場
合には、これをα１〜１０重量部とするのがより好まし
く、ポリアクリル酸の薬学的に許容し得る塩の場合には
、これを０５〜１０重量部とするのが好ましい。

ポリアクリル酸とその薬学的に許容し得る塩との場合で
好ましい範囲が異っているのは、ポリアクリル酸に比し
てその薬学的に許容し得る塩を用いた場合には、製剤の
膨潤時における強度かや調像下することによる。ポリア
クリル酸の薬学的に許容し得る塩としては、そのＮ１塩
。

Ｋ塩等のアルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩味が好
ましく、その中和の度合は、如何なるものであっても良
い。

本発明で提供される口腔内損傷部に付着させて用いる被
穂剤の接着性層においては、セルロース低級アルキルエ
ーテル、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容し５る塩
更には必要に応じ外観あるいは臭味をよくするためなど
のため、滑沢剤、結合剤、賦形剤２着色剤、ｍｘｍ臭剤
の１種又は２種以上を含有してもよい。

必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例えば、タルク
、ステアリン酸およびその塩、ワックス類尋が、結き剤
としては、例えばデンプン。

デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルビル
リドン、ヒドロキシブービルセルロース、ポリビニルア
ルコール等が、賦形剤としては、デンプン、結晶セルー
−ス、テキストリン。

乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水リン峡カルシ
ウム等が、矯味矯臭剤としては　クエン＃ｌ、フマール
酸、虐石ｉｌｌ、メントール、カノキラ香料等があげら
れる。

本発明の被儀剤の非接着性層を構成する成分は、水可溶
性もしくは水崩壊性を有する成分が、真ＩＩ盛を抑える
ので好ましい。

かかる非接着性層を形成する成分としては、乳糖、グル
フース、庶楯、デンプン、結晶性セルｐ−ス、カルポキ
シメチルセルー−スカルシウム、ヒドロキシプρビルセ
ルロース、テキストリン、サイクジデキストリン、無水
ケイ−、ケイ酸アルミニウム、タルク、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピースワックス
。

ポリエチレングリフール、ポリリン酸塩などがあげるこ
とができる。これらの成分は非接着性層に１種又は２種
以上漁合して用いてもよく、また、非接着性層には前述
の如く、他の成分、例えば会知の賦形剤、結合剤、崩壊
・剤９着色剤。

矯味矯臭剤、滑沢剤等を包・：舎せしめてもよい１本発
明の製剤は、上記の如き優れた特徴を有するｉのであり
、例えば次のようＫして製造することができる。

接着性成分としてのポリマー粉末と必要に応じ加えられ
る他の成分とを十分に混合して緊密なこれらの混合物を
形成し、必要に応じスラップにしこれを粒化するか、あ
るいはこれらの適当量をパンチ、ダイスおよびプレスを
用いて加圧し、次いで、非接着性層を形成する成分をそ
の上に軟せ更に加圧することにより容易に製造すること
ができる。このとき後の加圧を前の加圧より強く印加す
る方法によれば、一般に接着性層と非接着性層との層間
における剥離は起り難く、製品歩−留りも良好となる。

印加する圧力は適宜選択して決定すればよい。

以下本発明を実施例により詳述するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例１ 接着性層用基剤・□とじて、ポリアクリル酸共重合体（
カルボポール９３４■）５０部、ヒドロキシ゛プロピル
キルｐ−ス５０部、ステアリン酸マグネシウムａ５部を
とり混合し、緊密な接着性層用粉体を得た。他方、非接
着性層用基剤として、乳糖ＩＩＩ部、ヒドロキシブーピ
ルセルｐ−ス９部、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム１０部、ステアリン酸マグネシウムａ５部をとり、
緊密Ｋ１１合して非接着性層用粉体を得たつ 接着性層用粉体を下層原料とし、非接着性層用粉体を上
層原料とし、通常の多層錠用打錠機を用いて、下層重量
約４０１９．上層重量約２０岬の直径約７鱈の二層前を
得た。

実施例２ 実施例１に記載した二層前の浸潤面への投与の難易およ
び投与後の錠剤の対向粘膜（歯ぐき）への付着（移動）
１１度を３０名のパネラ−を用いて試験した。下口層内
側粘膜へはそれぞれの錠剤をピンセットでつまんで局部
へ軽く置くよ’５Ｃして投与し、上口蓋前部へはそれぞ
れの錠剤を清浄な指先に載せて運び、軽く圧しつけるよ
５Ｋして局部に投与した。結果を第（１）表に示した。

第１表 実施例３ ヒトρキシブρビルセルロ・賓ス８５部、ポリアクリル
酸ＩＳ部、ステアリン酸マグネシウムａＳ部からなる接
着層と乳糖ＳＯ＠、　カルボキシメチルセルロースカル
シウム７部、ｋｌ″ρキシプｐピルセルロース３部から
なる支持層とからなる２層性の被覆剤（ｓａｏｑ）を製
した。

本則を再発性アフタを生じている患者８９名に１回ｌ曽
、１日２回投与し、痛みの程度、アフタの大きさ１発赤
の程度の３項目について、医師による観察および判定を
行った。投与後１〜４日で痛み、アフタ、発赤が完治し
た場合な著効、２〜７日の場合を有効、６〜１０日の場
合をや〜効とし、不変、ａ化を加えて５段階で判定を打
った。

その結果、著効４ｓ例、有効２６例、やや効１３例、不
変４例１Ｍｋ化１例となり、著効及び有効を合せた有効
率は７９．８ｑｂとなり、食倒とも１作用は−められな
かった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　セル−−ス低級アルキルエーテル類とポリアクリル
   酸類又はその薬学的に許容しうる塩からなる口腔内Ｓａ
   面に接着性を有する接着性層と１口腔内湿潤面に接着性
   を有さなＵド非接着性層とよりなる口腔内粘膜損傷部被
   機剤。 ２、ＩＩ着着層層セル−−ス低級アルキルエーテル１０
   重量１１に対−し、ポリアクリル酸類またはその薬学的
   に許容し５る塩を０１〜１０重量部の割合で含有する特
   許請求の範囲第１項記載の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ３Ｌ　　接着性層におけるセルρ−ス低級フルキルエー
   テルがメチル基、炭素数２〜３のヒドロキシ低級アルキ
   ル基および庚素数２〜３のカルボキシ低級フルキル基の
   アルカリ金属とのカルボキシレート基の少くとも１種を
   低級フルキル基として有する特許請求範囲＄１１１ＪＪ
   又は第２項のいずれかに記載の口り内粘膜損傷部被嶺剤
   。 表　接着性層におけるセルρ−ス低級フルキルエーテル
   がメチルセルロース　ヒドロキシェ＋　ｔｋ　セルρ−
   ス、ヒトρキシプｐピルセルーース　ヒドロキシプρピ
   ルメチルセルー−７゜カルボキシメチルヒト−キシエチ
   ルセルロース又はカルポキシメチルセル一−スナトリウ
   ムである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   に記載の口腔内粘纏！ｌｌｌ５ｓ被・剤。 ！Ｌ　接着性層におけるセルρ−ス低級フルキルエーテ
   ルがメチルセルロース、ヒドロキシブービルセルｐ−ス
   又はヒトρキシフｐヒルメチルセルｐ−スである特許請
   求の範囲＠１項〜第３項のいずれか１項に記載の口腔内
   枯展損傷Ｓ被蝋剤。 亀　接着性層におけるセルーース低Ｍフルキルエーテル
   がヒドロキシブービルセル、−スである特許請求の範Ｓ
   第１項〜ＩＩＥＪ項のいずれか１１ｉＫｆｆｉ蛎のロ腔
   内粘膜損傷部被覆剤７ｍ着性層におけるセルｐ−ス低級
   アルキルエーテルが、２４）ＣＫおける２９！水溶液で
   、３〜１０．０　（Ｊ　Ｏセンチボイズの粘度を示すも
   のである特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１１
   １１に１ｅ＠の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ８　！！着性層におけるポリアクリル酸が、ポリアクリ
   ル酸としての一度がａ２慢で、且つｐＨが７〜７，５を
   示すナトリウム塩の水溶液で、２１Ｇ±ａＳ℃において
   調定した場合、３・６ｏ・〜１６５．０００センチボイ
   スの粘度を示すものである特許請求の範１１項〜第７項
   のいずれかＩＩＩＫ記載の口腔内粘膜損傷部被嶺剤。 張　非接着性層が、水可溶性もしくは水崩壊性を有する
   成分からなる特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか
   １項に記載の口腔内粘膜も 損傷部被機剤。 １Ｇ、　　非接着性層が、乳糖、グルコース、庶糖。 デンプン、結１性セルｐ−ス、カルポキシナチルセルρ
   −スカルシウム、ヒドロキシプロピルセルρ−ス、デキ
   ストリン、サイクルテキストリン、無水ケイ酸、ケイ酸
   アルミニウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
   アリン酸マグネシウム、ピースワックス、ポリエチレン
   グリフール及びポリリン酸塩からなる群より選ばれた１
   種又は２種以上の成分からなる特許請求の範囲第１項へ
   第９項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷部被憤踊
   。