JPS581116B2 - １α−ヒドロキシ−２５−水素プレビタミンＤ化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１α−ヒドロキシ−２５−水素プレビタミンＤ
の製造方法に関する。

２５−ヒドロキシ基をも有している１α−ヒドロキシビ
タミンＤ誘導体は、治療においてそれらをかなり有用な
らしめる有利な生化学的性質を有していることが知られ
ている。

すなわちそれらは相当する１α−無置換化合物よりもよ
り速効性であり且つ系からより迅速に除去され、そして
その結果徐徐にしか系から除去されない通常のビタミン
Ｄ化合物よりもビタミン毒性を誘発する可能性がより小
となる。

更に、このヒドロキシル化された誘導体は、通常のビタ
ミン処置に応答しない一見ビタミンＤ欠乏症の症状を緩
和するのにも往往にして有効である。

そのような１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体は、相当
する１α−無置換誘導体合成に使用されているのと同様
の技術によって、特にコレスタン系の１α・３β−ジヒ
ドロキシステロイド−５・７−ジエンの紫外線照射を使
用する光化学的分解によって製造することができる。

１α・３β−ジヒドロキシステロイド−５・７−ジエン
出発物質に対する有用な前駆物質は、相当するステロイ
ド−５−エンである。

その理由はこれらが容易に、例えば７−位を臭素化しそ
れに続いて脱臭化水素化することによって５・７−ジエ
ンに変換することができるからである。

しかしそのような１α・３β−ジヒドロキシステロイド
−５−エンの合成は、多くの問題を提起する。

何故なら一般にΔ１・２−３−ケトステロイドへのミカ
エル型付加によって１αヒドロキシル基を導入すること
が必要だからである。

すなわち、その後における所望の５・６−二重結合の形
成は、カルボニル基に対しβ位にある１α−ヒドロキシ
ル基の除去傾向によって困難なものとなり、一方既知の
技術を使用して高い立体特異性で３ケト基を３−β−ヒ
ドロキシ基に還元することもまた困難である。

１α−ヒドロキシコレステロールへの合成経路は、ペル
ク等により記載されている（Ｊ， Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
、１９７０（Ｃ）１６２４参照）。

これは６β−ヒドロキシ−５α−コレスト−１−二ン−
３−オンのエポキシ化、その生成物のナトリウムボロハ
イドライド使用による１・２−エポキシ−３β−ヒドロ
キシ誘導体への還元、６β−ヒドロキシル基の除去によ
る相当するΔ５・６ステロイドの生成およびリチウムア
ルミニウムハイドライドでの還元による１α・３β−ジ
オールの生成を包含する。

しかしこの方法により得られた生成物は、期待された物
理的性質を示さない。

すなわち光学的旋光度は〔α〕Ｄ０±１°（メタノール
中）である。

一方Δ５・６ステロールは通常典型的には約−３０°の
かなり実質的なマイナスの比旋光度によって特性づけら
れている。

またＣ７６．２％、Ｈ１１．１％の元素分析実測値もＣ
２７Ｈ４６Ｏ２、１／２Ｈ２Ｏに対する計算値（Ｃ７８
．８％、Ｈ１１．５％）に一致しない。

従ってこの生成物の構造は明らかに疑わしいものとみな
さなくてはならない。

この誤りの一つの可能な原因は、３−ケト基のボロハイ
ドライド還元であり、これは所望の３β−オールの他に
有意量の３α−オールを生成する可能性がある。

１α・２５−ジヒドロキシュレカルシフエロールに対す
るステロイド前駆物質への若干類似の合成経路が、デ・
ルー力等により記載されている〔テトラヘドロン・レタ
ーズ４０、４１４７（１９７２）参照〕。

これら研究者は、適当なステロイド−１−エン−３−オ
ン−６−（エチレンケタール）をエポキシ化し、そして
次いでこの生成物をリチウムアルミニウムヒドリドで還
元して混合物を生成させそしてこれから１α・３α−ジ
オールのみを分離することができた。

従って３−オンへの酸化およびナトリウムボロハイドラ
イドによる還元を含む更に追加の数工程段階が１α・３
α−ジオールを生成するために必要であり、その後で６
−ケタール基を除去し、６−ヒドロキシル化合物を還元
しそして脱水してΔ５・６−ステロイドを生成させるこ
とができるのであって、このことは全体的経路をいくら
か厄介なものとしている。

従って、特に３位における生成物の立体化学の容易な制
御を可能ならしめる１α・３β−ジヒドロキシステロイ
ド−５−エンを製造するためのより簡単な方法に対する
必要性が存在している。

本発明の本質は、１α−ヒドロキシ−および１α・２α
−エポキシ−ステロイド−４・６−ジエン−３−オンお
よび６−置換基が還元的に除去可能な原子または基であ
る相当する６−置換ステロイド−４−エン−３−オンが
、プロトン源の存在下でのアルカリ金属／液体アンモニ
アまたはアルカリ金属／液体アミン還元剤との反応によ
って、直接相当する１α・３β−ジヒドロキシステロイ
ド−５−エンに還元できるという発見にある。

これら条件下では、高度に酸化された出発物質が一連の
還元をうけて、実質的には二重結合の異性化または３位
カルボニル基のβ−位にある置換基の除去を伴なうこと
なしに、所望の生成物となる。

この方法は、１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体の
前駆物質であるコレスタン系の１α−ヒドロキシステロ
イドの製造に特に応用可能である。

本明細中に使用した場合の「コレスタン系」なる表現は
、コレスタンに特性的なＣ８鎖を１７位に有しているス
テロイド、ならびにこの鎖が無置換であるかまたは１個
またはそれ以上のヒドロキシまたはメチル基を有してい
る類縁体を包含するものであるが、これらはビタミンＤ
中に見出される１７−側鎖である。

コレスタン系のそのような１α−ヒドロキシステロイド
の製造のための適当なケトン出発物質は、式 〔式中Ｒ１はヒドロキシル基を表わしそしてＲ２は水素
原子を表わすか、またはＲ１とＲ２は一緒になってエポ
キサイド基を形成しており、Ｒ３は還元的に除去可能な
原子または基を表わしそしてＲ４が水素原子を表わすか
、またはＲ３とＲ４が一緒に炭素−炭素二重結合を形成
しており、そしてＲ５が基 （式中Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシル基を表わすかまたは一緒になって炭素−炭素二重
結合またはエポキシ基を形成しており、Ｒ８およびＲ１
０は同一または異なりてそれぞれ水素原子またはヒドロ
キシル基を表わし、そしてＲ９は水素原子またはメチル
またはエチル基を表わす）を表わしている〕により表わ
すことができる。

また、式■の化合物を還元すると、式 （式中Ｒ５は式■に対して定義したとおりである）によ
り表わすことのできる１α−３β〜ジオールを生成させ
る。

１α・３β−ジヒドロキシ−２５−水素−コレスト−５
−エンおよびそのヒドロキシル保護誘導体は新規の化合
物である。

例えば式■のＲ３基のように出発物質の６位に存在して
いてもよい還元的に除去可能な置換基は例えばハロゲン
原子例えば弗素、塩素または臭素原子および炭化水素ス
ルホネート基例えば芳香族炭化水素スルホネート基例え
ばｐ−トシレートまたは脂肪族炭化水素スルホネート基
例えばメジレート基があげられる。

還元剤中に使用できるアルカリ金属としては、リチウム
、カルシウム、ナトリウムおよびカリウムがあげられる
が、リチウムが好ましい金属である。

使用しうる液体アミンとしては、例えば第１級、第２級
および第３級アルキルアミン、例えば第１級低級アルキ
ルアミン例えばメチルアミンまたはエチルアミン、ジ（
低級アルキル）アミン例えばジメチルアミンまたはジエ
チルアミン、およびトリ（低級アルキル）アミン例えば
トリエチルアミン、ジアミン例えば低級アルケンジアミ
ン例えばエチレンジアミンまたはプロピレンジアミン、
および飽和複素環アミン例えばピペリジンまたはピペラ
ジンがあげられる。

特に好ましい還元剤は、リチウムおよび液体アンモニウ
ムである。

反応中に使用できるプロトン源としては、アンモニウム
およびアミン塩例えば鉱酸から導かれた塩例えばハロゲ
ン化物例えば弗化物または塩化物、硝酸塩または硫酸塩
があげられる。

アルコール例えば低級アルカノール例えばメタノールま
たはエタノールはプロトン源としても働くことができる
。

この還元は、便利には溶媒好ましくは不活性有機溶媒例
えば環状エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオ
キサンまたは炭化水素溶媒例えばヘキサン中で行なわれ
る。

この反応系からは湿気および／または酸素を除去するこ
とが有利でありうる。

溶媒が使用される場合には、この還元は便利にはその溶
媒系の氷点と１００℃との間の温度で、有利には冷時行
なわれる。

これら反応成分を一緒にするためには種種の添加方式を
使用することができる。

すなわち例えばステロイドの溶液を液体アンモニアまた
は液体アミン中のアルカリ金属の溶液に、１回またはそ
れ以上の区分量で加え、次いで１回またはそれ以上の区
分量でプロトン源を加えることができる。

あるいはまた還元されたステロイドの改善された収率お
よび／またはより容易な単離は、プロトン源例えば固体
塩化アンモニウムを最初にステロイド出発物質の溶液に
加えそして次いでアルカリ金属／液体アンモニアまたは
液体アミン還元剤を少量ずつ加える場合に達成すること
ができる。

ステロイド出発物質中の１α−ヒドロキシ基を例えば分
裂可能な保護基で保護しておくことが一般に好ましい。

その理由は、遊離の１α−ヒドロキシル基を有するステ
ロイドの還元は、内部プロトン転移の結果としてΔ６・
７−ステロイドを形成する結果となるからである。

適当な保護基としてはシリル基例えばトリ（低級アルキ
ル）シリル基例えばトリメチルシリルがあげられる。

かかる保護基は、例えば１α−ヒドロキシステロイドを
適当なヘキサ（低級アルキル）ジシラザンと反応させる
ことによって導入することができる。

上記方法によって得られる１α・３β−ジヒドロキシス
テロイド−５−エンは、例えば慣用の技術例えばＮ−ブ
ロモアミド、イミドまたはヒダントイン例えばＮ−ブロ
モコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタルイミドまたはジブ
ロモジメチルヒダントインを臭素化剤として使用して７
位を臭素化し、次いで例えばアミド例えばジメチルアセ
トアミドをアルカリ土類金属炭酸塩の存在下に使用して
脱臭化水素化を行なうことによって、相当する１α・３
β−ジヒドロキシステロイド−５・７−ジエンに変換す
ることができる。

あるいはまた、この脱臭化水素化は、トリメチルホスフ
ァイトまたは塩基例えばユリジン、ピリジンまたはジア
ザビシクロオクタンで処理することによっても誘発させ
ることができる。

７・８−二重結合はまたドービン等の方法を使って、例
えば１α・３β−ヒドロキシステロイド−５−エンを三
酸化クロム酸化剤有利には三酸化クロム／ビリジンコン
プレックスを使用して酸化して相当するステロイド−５
−エン−７−オンとし、そしてこのケトンをスルホニル
ヒドラジン好ましくは芳香族スルホニルヒドラジン例え
ばｐ−トシルヒドラジンと反応させて相当する７−スル
ホニルヒドラジンを生成させ、次いでこれを例えばアル
カリ金属アルコキサイド例えばナトリウム第３級ブトキ
サイドおよびアルカリ金属ハライド例えばナトリウムハ
イドライドを使用してウォルフ・キシュナー還元条件に
付して所望の５・７−ジエンを生成させることによって
も導入することができる。

７・８−二重結合導入に必要な一連の反応の間に、望ま
しくない副反応が起ることを避けるためには、例えばジ
ベンゾエートにエステル化にすることによってこの１α
−および３β−ヒドロキシ基を保護することが有利かも
しれない。

前記技術のいずれかによる式■の化合物の処理から得ら
れるこのステロイド５・７−ジエンは、式 （式中Ｒ５は式■に対して定義したとおりである）によ
り表わすことができる。

１α・３β−ジヒドロキシ−２５−水素コレスト−５・
７−ジエンおよびそのヒドロキシル保護誘導体は新規の
化合物である。

本発明の方法によれば、好ましくは例えば２７５〜３０
０ｎｍの波長の近紫外光線で式■のそのような化合物を
照射することは、第一に式Ｃ式中Ｒ５は式■に対して定
義したとおりである）により表わすことのできる１α−
ヒドロキシル化プレビタミンの生成を促進する。

式■の化合物を更に照射するかまたは穏和な条件例えば
少量の沃素を使って比較的低温で沃素で処理すると、相
当する式 （式中Ｒ５は式■に対して定義したとおりである）の１
α−ヒドロキシタキステロール誘導体への変換を促進す
る。

これは、所望によって例えばリチウム／液体アンモニア
またはナトリウム／液体アンモニアで還元してそのビタ
ミンＤ型活性の故に有力な治療価値のある新規の１α−
ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロタキステロール誘導体
を生成させることができる。

この１α−ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロタキステロ
ール自体は新規の化合物であり、本発明の一つの態様を
構成する。

この式■の化合物はまた式 （中Ｒ５は式Ｉに対して定義したとおりである）のビタ
ミン誘導体と熱的平衡を保持しており、そしてこれは例
えばアルコールまたは炭化水素溶媒中で加熱することに
よってそのようなビタミン誘導体に変換することができ
る。

このビタミンは式■に示されるようにシス型を有してい
る。

この変換の間の望ましくない酸化副生物の形成は例えば
１・３−ジアセトキシ誘導体に変換させることによって
、その１α−および３α−ヒドロキシ基をエステル化す
ることによって、最小化することができる。

このビタミン（■）は、所望によって、相当する５・６
−トランスビタミン誘導体に変換することができる。

５・６−二重結合についての異性化は例えば穏和な条件
下に沃素で処理することによって容易に促進される。

すなわち、上記方法によって製造された１α・３β−ジ
ヒドロキシステロイド−５−エンが生物学的に有用な広
範囲の物質の合成に価値ある中間体であることは明白で
ある。

上記の還元過程のための出発物質は、いずれかの便利な
方法によって、例えば適当な３−ヒドロキシステロイド
−５−エンを例えばキノール／キノン酸化剤例えばジク
ロロジシアノキノンを使って酸化し、次いで過酸化物例
えば塩基例えば水酸化ナトリウムと共に過酸化水素を使
って、便利には水性アルコール媒体中で処理することに
より１α・２α−エポキサイドを生成させることによっ
て製造することができる。

これは所望により例えば亜鉛と酸例えば酢酸とを使って
還元することによって、相当する１α−ヒドロキシ化合
物に変換することができる。

本発明はまた新規の化合物として１α−ヒドロキシ２５
−水素−ビタミンＤ誘導体特に１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ２ および１α−ヒドロキシビタミンＤ３を包含す
る。

本発明は、ビタミン（シス型）および相当するトランス
化合物を包含している。

これらのビタミンは、ビタミンＤ２およびビタミンＤ３
よりもビタミン活性の点でより秀れているだけでなく、
更に既知の１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ化合物
よりもそのビタミン活性において秀れている。

すなわち、例えば１α−ヒドロキシ−２５−水素化合物
は骨代謝に関してははるかに一層活性な効果を示す。

ビタミンＤ３系列における試験は、１α−ヒドロキシ−
２５水素ビタミンＤ３が無置換ビタミンＤ３よりも１０
〜５０倍活性であり、他方１α・２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ３は無置換ビタミンよりもわずか２〜５倍だけ
活性であるということを示している。

これらの結果は、２５−ヒドロキシ基が代謝に包含され
ており、そしてそれ故活性促進性のものであるべきであ
るという以前の提案からみて、特に予期せざるものであ
る。

これらの新規の１α−ヒドロキシ−２５−水素ビタミン
Ｄ化合物はまた迅速作用性であり、そしてその生物学的
活性は速やかに終結され、その結果これまで遭遇されて
きたビタミン毒性の問題は実質的にそれらの使用によっ
て回避されることになる。

１α−ヒドロキシ−２５水素ビヨミンＤ化合物は、１α
−ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロタキステロールと共
に、なかんずく腸内カルシウム輸送骨カルシウム授動、
骨鉱化および骨形成を刺戟する能力のある生物学的に活
性な重要な新規の物質群を構成するものであり、そして
１種またはそれ以上のこれら化合物の有効量を含有する
薬用組成物およびそれらの投与を伴なう人および獣医学
における処置方法は適用される。

前記化合物は、例えばくる病および骨軟化症のような疾
病の防止および処置において重要な予防的および治療的
用途を有しており、そしてこれらはビタミンＤ応答性疾
病例えば上皮小体機能減退症、低ホスフエート血症、低
カルシウム血症および／または関連骨疾患、腎疾患また
は腎不全、および低カルシウム血症性テタニーの処置に
価値あるものである。

更に、在来の１α−水素ビタミンＤ化合物に比べて、１
α−ヒドロキシ−２５水素ビタミンＤ化合物および１α
−ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロタキステロールがよ
り秀れた活性を有していることは、肝、腎または胃腸管
の機能不全により起るビタミンＤ抵抗性くる病、腎性骨
異栄養症、脂肪便症、肝硬変およびその他の吸収機能不
全、骨多孔症、二次的低カルシウム血症および／または
骨疾患、およびデイランイン、バルビツレート（例えば
フエニルバルビトン）および関連した通常の化合物例え
ばビタミンＤ３に対しては治療できないことが証明され
ている。

薬物処置に由来する、二次的低カルシウム血症または骨
疾患の処置に対して、この１α−ヒドロキシ化合物を価
値あるものとしている。

一般に、１α−ヒドロキシ−２５−水素ビタミンＤ化合
物および１α−ヒドロキシ−９・１０−タキステロール
は、注射可能な液体担体例えば滅菌したパイロゲンなし
の水、滅菌した過酸化物なしのエチルオレアート、脱水
アルコール、プロピレングリコールまたは脱水アルコー
ル／プロピレングリコール混合物と共に組合せて、非経
腸的に投与することができる。

注射可能な組成物は、好ましくは薬量単位の形態例えば
アンプルに調製され、各単位は有利にはビタミンＤ２お
よびＤ３化合物の場合には０．１〜２００μｇ好ましく
は０．２〜２０μｇの活性ビタミン成分を含有している
。

タキステロール化合物は、この範囲のより高い部分の薬
量を必要とする。

成人の処置に対する通常の薬量は、一般に１日当り０．
１〜２００μｇの範囲であり、この範囲内のより低い薬
量例えば０．１〜２μｇは予防に使用され、そしてより
高い方の薬量例えば５〜５０μｇは治療的用途に使用さ
れる。

１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物および１α−ヒドロ
キシ−９・１０−ジヒドロタキステロールが酸化を受け
易いことの故に一般にこれら物質を含有する薬用組成物
は、少くとも痕跡量の抗酸化剤例えばアスコルビン酸、
ブチル化ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノンを含
有すべきことが好ましい。

本発明者等は、驚くべきことに、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ化合物および１α−ヒドロキシ−９・１０−ジヒ
ドロタキステロールが経口投与において有意な活性を示
すこともまた発見した。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３はこの点に関して顕著で
ある。

これは、１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に関す
るこれまでの開示からみれば、全く予期せざることであ
る。

これまでの開示は、１このジヒドロキシビタミンの経口
的投薬が非常に低い活性（例えば抗くる病活性測定によ
り判定した場合）を有し、そしてジヒドロキシビタミン
の非経腸投与が有効な治療結果を達成するためには必要
であるということを示している。

他の点における化合物の生物学的活性の性質の類似性か
らみて、１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は相当する
ジヒドロキシビタミンと同様な一般的挙動を示すことが
一般に期待される。

しかしながら、上皮小体切除／甲状線切除ラット（これ
らは８０〜１００ｇ重量の雄チャールズ・リバー系ラッ
トであり、各試験群は６匹のラットにより構成されてい
た）に対する血清カルシウムおよび燐水準に対する経口
投与した１α−ヒドロキシビタミンＤ３と１α・２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３（０．１μｇ／ｋｇ、胃内挿
管法）の効果を示している次の表は、未処理対照に比し
ての血清カルシウム水準の上昇により示されるように、
１α−ヒドロキシビタミンＤ３が経口投与で秀れた活性
を示すこと、一方、経口投与された１α・２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ３は比較的不活性であって、対照に比
べた場合血清カルシウム水準に有意の変化を与えないと
いうことを示している。

この表はまた１α−ヒドロキシビタミンＤ３により誘発
される代謝変化は比較的短期持続のものであり、この１
α−ヒドロキシビタミンＤ３処理ラット中の血清カルシ
ウム水準はビタミン投与後２４時間以内に対照ラットの
それに非常に近づくということを示している。

このことは、１α−ヒドロキシビタビンＤ３が系から速
やかに除去され、従って望ましくないビタミン毒性副作
用を生成する可能性がないということを確証するもので
ある。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３の経口的活性およびそれ
による投与の容易さは、この化合物を広範な用途にわた
って非常に重要な治療的価値あるものとしており、そし
て既知の非経腸的投与可能な１α・２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ誘導体に比してこの化合物の用途をかなり強
化する。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物は、例えば他のビタ
ミンとの組合せにおいて食物補足物としてかまたは食物
補足物の成分として使用することができる。

そのような用法の一例はミルクの強化においてである。

１クォートのミルク当り０．１〜０．５μｇの１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ３の混入は例えばくる病、骨軟化症
その他の疾病防止において予防的に価値あるものである
。

同様に、この新規の１α−ヒドロキシ化合物は、広範な
適用例えばいずれかの前記ビタミンＤ応答性の疾患また
はそうではなくていずれかの１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ応答性ではあるが在来のビタミンＤでは治療困難な疾
患の処置特に例えば骨多孔症のような疾病の長期処置お
よび予防的適用に対して経口投与可能な薬用組成物例え
ばビタミンおよび多重（マルチ）ビタミン製剤として提
供することができる。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物を含有する経口投与
可能な組成物は、所望により、１種またはそれ以上の生
理学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含有し
ていてもよく、そしてまたこれは固体であることも液体
であることもできる。

この組成物は例えば錠剤、コーティングした錠剤、カプ
セル、甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、溶液、乳
剤、シロップ、エリキシルおよび使用前に水または他の
適当な液体ベヒクルを使って再構成するに適当な乾燥生
成物を含めて任意の便利な形態をとることができる。

この組成物は、好ましくは薬量単位の形態で製造される
が、各単位は有利には０．２〜２０μ？好ましくは０．
５〜５μｇの１α−ヒドロキシ化合物を含有している。

成人の処置に対して使用される１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ３の薬量は、典型的には１日当り０．２〜２０μｇ
の範囲である。

１α−ヒドロキシ−ビタミンＤ２は同様の薬量で投与さ
れるが、しかし１α−ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロ
タキステロールは例えば２００μｇ／１日までのより高
い薬量で与えられる。

新規の１α−ヒドロキシ化合物を含有する錠剤およびカ
プセルは、所望により慣用の成分例えば結合剤例えばシ
ロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントまたはポリビニルピロリドン、充填剤例えば乳糖、
砂糖、とうもろこし殿粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコールまたぱシリカ、
崩壊剤例えば馬鈴薯殿粉または許容しうる湿潤剤例えば
ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。

錠剤は当技術の周知の方法によってコーティングするこ
とができる。

液体状１α−ヒドロキシビタミンＤ３組成物は、慣用の
添加剤例えば懸濁剤例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加さ
れた食用脂、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオ
レアートまたはアカシア、食用油を包含しうる非水性ベ
ヒクル例えば植物油例えば落花生油、アーモンド油、分
画ココナッツ油、魚肝油、油状エステル例えばポリソル
ペート８０、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール、および保存料例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートまたはソルピン酸を含有しうる。

液体組成物は、便利には例えば薬量単位形態の生成物を
与えるためにゼラチン中に封入することができる。

上記の組成物は、他の治療上有効な成分例えばカルシウ
ム塩（例えば乳酸塩、乳酸のナトリウム塩、燐酸塩、グ
ルコン酸塩または次亜燐酸塩）および／またはその他の
本質的な微量元素例えばマグネシウム、マンガン、鉄、
銅、亜鉛および沃素の塩類および／または他のビタミン
例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ニコ
チシアミド、パントテン酸またはその塩例えばカルシウ
ム塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２葉酸、ビタミンＣ
およびビタミンＥを含有していてもよい。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物を包含する多重ビタ
ミン製剤は、同様の方法で、通常の１−水素ビタミンＤ
化合物を使用したビタミン製剤に処方することができる
。

この新規の１α−ヒドロキシ化合物の活性はまたこの化
合物を直腸投与に適当なものとしており、そしてこの目
的に対する例えば有効薬量の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ３を慣用の坐剤ベース例えばカカオ脂またはその他の
グリセライドとの混合物中に含有している薬用組成物は
本発明の範囲内に入るものである。

前記のように、その保存寿命を増大するために、本発明
の組成物中に抗酸化剤例えばアスコルビン酸、ブチル化
ヒドロキシアニソールまたはヒドロキノンを混入するこ
とが有利であろう。

本発明は更に、１α−ヒドロキシ−２５＝水素ビタミン
Ｄ化合物％に１α−ヒドロキシビタミンＤ３ を例えば
餌料のｋｇ当りビタミン０．２〜１２マイクログラム、
好ましくは１〜８マイクログラムの含量で含有する家禽
用餌料組成物を包含するものである。

新規な１α−ヒドロキシ−２５−水素ビタミンＤ化合物
および１α−ヒドロキシ−９・１０−ジヒドロタキステ
ロールの動物への適用には、家畜たとえば牛、特に分娩
期またはその近くの雌牛における低カルシウム血症の予
防を含む。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３はこの点について特に価
値あるものである。

何故ならばこの化合物の高活性および低毒性はたとえば
低カルシウム血症の前歴のない動物を含めて動物の群に
対して長期間にわたり低薬量において予防的に投与する
ことを可能ならしめるからである。

このことはこの分野における従来のビタミンＤ化合物の
使用と対照的である。

何故ならばたとえばビタミンＤ３のような化合物を使用
する際に要する高薬量からして従来はとりわけ経済的理
由からして該ビタミンを低カルシウム血症の前歴のある
動物にのみ投与するのが通常であったからである。

更に、１α−ヒドロキシ−２５−水素ビタミンＤ化合物
特に１α−ヒドロキシビタミンＤ３の有効薬量を産卵時
の家畜に投与すると家畜により軟質殻卵が生産される傾
向を低減する効果があることが判った。

本発明を更に次の詳細を実施例および参考例により説明
する。

すべての温度は摂氏度である。参考例 １ （ａ） コレスター１・４・６−トリエン−３−オンコ
レステロール（１９．３ｇ）およびジクロロジシアノキ
ノン（３８ｇ）を乾燥ジオキサン（５００ｍｌ）中で還
流下に２２時間加熱した。

次いでこの混合物を冷却し、濾過しそしてその濾液を蒸
発乾固させた。

残渣をアルミナ上でクロマトグラフイーを行ない、そし
てベンゼン／ヘキサンで溶出し、次いでベンゼンで溶出
すると、標記トリエノンが淡色油（１１．５ｇ）として
得られた。

これは放置すると固化した。この物質の物理的性質は適
正なものであった。

（ｂ） １α・２α−エポキシコレスタ−４・６−ジエ
ン−３−オン 前記（ａ）からのトリエノン（１ｇ）をエタノール（５
０ｍｌ）中で０°において１０％水性水酸化ナトリウム
（０．２５ｍｌ）および３０％水性Ｈ２Ｏ２（２．５ｍ
ｌ）で処理した。

この混合物を５°に一夜置き、次いで得られたエポキサ
イドを濾別し、水性アルコールで洗いそして乾燥させる
と、標記化合物（０．８６ｍｇ）が得られた。

エタノールから再結晶すると無色針状晶ｍ．ｐ．１０７
〜１０９°が得られた。

（ｃ） １α・３β−ジヒドロキシコレスト−５−エ
ン 塩化アンモニウム（０．５ｇ）を含有する液体アンモニ
ア（８０ｍｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）中金属リチウム（０．２ｇ）の攪拌溶液に、乾燥テ
トラヒドロフラン（２５ｍｌ）中前記（ｂ）からのエポ
キサイド（４．３ｇ）の脱酸素化した溶液を滴下添加し
た。

青色が消失した時、ステロイドの添加を止め、そして更
にリチウム（０．２ｇ）および塩化アンモニウム（１ｇ
）を加え、次いで更にエポキサイドの溶液を加えた。

この一連の操作を、全部のステロイドが加えられてしま
うまで繰返した。

この点において、追加のリチウム片（０．２ｇ、全部で
０．８ｇ）を加え、次いで更に塩化アンモニウム（全部
で８ｇ）を加えた。

次いでほとんどのアンモニアを蒸発させ、そして残存す
る混合物を氷水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し
た。

このクロロホルムを濃縮すると、褐色ゴム状物質が得ら
れた。

これを酸化アルミニウム（１６０ｇ）上でクロマトグラ
フイーにかけた。

酢酸エチル／ベンゼンで溶出すると１α−３β−ジオー
ルがガラス様物質として得られた。

エタノールを加えるとこれは速やかに結晶化した。

水性エタノールから再結晶すると標記化合物（１．７ｇ
）ｍ．ｐ．１６１．５〜１６３°が得られた。

実測値Ｃ８０． ４０、Ｈ１１．３９％、計算値（Ｃ２
７Ｈ４６Ｏ２）Ｃ８０．５４、Ｈ１１．５２％。

参考例 ２ （ａ） １α−ヒドロキシコレスタ−４・６−ジエン
−３−オン 参考例１（ｂ）からのエポキシジエノン（１３０ｍｇ）
をエタノール（１０ｍｌ）中で攪拌しつつ亜鉛末（１２
）で処理し、次いで３滴の酢酸を加えた。

次いでこの混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮乾固
させた。

シリカゲル上でクロマトグラフィーを行なうとコレスタ
ー１・４・６−トリエン−３−オン（これは回収して再
循環させることができる）が、次いで標記化合物が得ら
れた。

λｍａｘ３６００、３４００、１６７５、１６２５およ
び１５９０ｃｍ−１．δ６．１５（２プロトンＳ、Ｈ６
Ｈ７）、５．７３（１プロトンシングレット、Ｈ４）
、δ４．１５（１プロトン、細いマルチブレット、Ｈ１
）。

（ｂ） １α・３β−ジヒドロキシコレスト−５−エ
ン （ａ）からのヒドロキシジエノン（Ｏ．６ｇ）を、テト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）中
の溶液をヘキサメチルジシラザン（１．５ｍｌ）および
トリメチルクロロシラン（０．６ｍｌ）で処理すること
によって、そのトリメチルシリルエーテルに変換した。

この粗製のトリメチルシリルエーテルをテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中に溶解させそしてこの溶液を、リチ
ウム金属（約２００ｍｇ）の液体アンモニア（２０ｍｌ
）中の攪拌溶液に滴下添加した。

数分間後に塩化アンモニウム（２ｇ）を加え、そしてこ
の混合物を攪拌した。

追加分のリチウム金属（約１００ｍｇ）を加えた。

再びこの溶液を攪拌した。

追加の塩化アンモニウムを次いで加え、そしてこの混合
物を冷水に注いだ。

この生成物をエーテルおよびメチレンジクロリドで抽出
することにより単離し、次いでカラムクロマトグラフイ
ーを行なうと、標記化合物が得られた。

エタノールから結晶化させると、そのｍ．ｐ．は１５８
〜１６１°であった。

再結晶後、そのｍ．ｐ．は、１６１．５〜１６３°とな
った。

〔α〕Ｄ（ＣＨＣｌ３）−３８°。

この物質は参考例１（ｃ）の生成物と同一であり、そし
てこれを水素化すると標準試料とあらゆる点で同一の１
α・３β−ジヒドロキシ−５α−コレスタンの試料が得
られた。

参考例 ３ （ａ） １α・３β−ジベンゾイルオキシコレストー
５−エン ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を含有するピリジ
ン（１０ｍｌ）中で１α・３β−ジヒドロキシコレスト
−５−エン（１．２ｇ）を、ベンゾイルクロリド（５ｍ
ｌ）で処理した。

１晩室温に置いた後、この反応混合物を水中に注ぎ、そ
して生成物をエーテルで抽出し、希水性塩酸、飽和重炭
酸ナトリウム溶液および水で洗った。

エーテル部分を蒸発させると、ジベンゾエート（１．６
ｇ）ｍ．ｐ，１４７〜１５０°が得られた。

エタノールから再結晶させるとこの生成物は１５１〜１
５３°の融点を有していた。

〔α〕Ｄ＋２４°。

分析計算値（Ｃ４、Ｈ５４Ｏ４）Ｃ８０．６１％、Ｈ８
．９１％、実測値 Ｃ８０．４３、Ｈ８．７４％。

（ｂ） １α・３β−ジベンゾイルオキシコレスタ−
５・７−ジエン （ａ）に記載のジベンゾエート（０．５８ｇ）のヘキサ
ン（１０ｍｌ）中溶液をジブロモジメチルヒダントイン
（０．１５ｇ）で処理し、還流下に２５分間加熱した。

冷却後この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して淡色
油とした。

この油を乾燥キシレン（３ｍｌ）に溶解させ、そしてこ
れをキシレン（５ｍｌ）中のトリメチルホスファイト（
０．４ｍｌ）の還流溶液に滴下添加した。

還流下の加熱を１．７５時間続けた。

この時間の後でこの溶媒を減圧下に除去し、そして残渣
をアセトン／メタノールから結晶化させると、標記化合
物が得られた。

エタノール／アセトンから再結晶化後、この生成物は１
６１〜１６２°の融点を有していた。

〔α〕Ｄ−８°。分析計算値（Ｃ４１Ｈ５２Ｏ４）Ｃ８
０．８８％、Ｈ８．６１％、実測値Ｃ８０．６９％、Ｈ
８．６６％。

（ｃ） １α・３β−ジヒドロキシコレスタ−５・７
−ジエン ＫＯＨ（０．６ｍｇ）を含有するエタノール（３０ｍｌ
）および水（０．５ｍｌ）に溶解した（ｂ）からのジベ
ンゾエート（３００ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下に８０
°に０．５時間保った。

この反応混合物を次いで冷却し、水で希釈しそしてエー
テルで抽出した。

エーテル抽出液を蒸発させると結晶性固体として標記化
合物が得られた。

メタノールから再結晶すると、ｍ．ｐ．１５５〜１５８
°を有する生成物が得られた。

λｍａｘ（エタノール）２６３（７７００）、 ２７２（１１０００）、２８２（１１９００）、２９５
（７０００）ｎｍ。

脱酸素化されたエーテル（２００ｍｌ）中のこの生成物
（９５ｍｇ）を、１２分間メタノール１ｌ当りトルエン
（２４ｍｌ）および（Ｓ２（４ｍｌ）よりなる濾過ずみ
溶液により囲まれた２００ワットのハノビアランプを使
って照射した。

この冷溶液を、アルゴンで充満したフラスコに移し、そ
してエーテルを０°で除去した。

その残渣を脱酸素した無水アルコール（８ｍｌ）に溶解
させ、そして１．５時間後還流下に加熱した。

ビタミンＤ欠亡ヒナを使って行なわれた生物学的検定は
、生成された１α−ヒドロキシビタミンＤ３〔λｍａｘ
２６４（１９０００）〕が非常に速やかな生理活性の開
始（３時間以下）を特徴としていることを示しているが
、これはこれまでには暫定的に１α・２５−ジヒドロキ
ンビタミンＤ２として特性づけられている天然生成物に
対してのみ観察されているものである。

実施例 １ １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７−ジエンの
照射 ５０ｍｇの１α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７
−ジエン（ｍ．ｐ， １１８〜１１９°、参考例３（ａ
）のものと同様な方法を使用して１α・３β−ジヒドロ
キシコレスタ−５・７−ジエンを無水酢酸と反応させる
ことにより製造した）を１１分間、脱酸素化したエーテ
ル（２００ｍｌ）中で照射した。

この混合物の紫外吸収スペクトルは２２０〜２６８ｎｍ
域の所望の吸収増大および２６８〜２９５ｎｍ域の減少
を示した。

それはシリカゲル（ＣＨＣｌ３）上では本質的に均一で
はあったが、１％ＡｇＮＯ３−シリカゲル−クロロホル
ム上では２個の明確なスポットに分離した。

下方のスポットは出発物質のＲｆに相当した。

より極性の少ない物質（約２０ｍｇ）は、２６２〜２７
２ｎｍ付近の「平らな」最大値（２８２および２９５ｎ
ｍに小さなこぷ）および２３４ｎｍに最小値を有する巾
広い紫外吸収帯を有していた。

この物質は粗プレビタミンを包含していた。

この混合物の少量をヘキサンに溶解させ、そしてその紫
外吸収スペクトルを記録した（推定濃度約２０ｍｇ／ｌ
）。

次いでこれをヘキサン中の沃素溶液で処理して沃素の全
体的濃度が約０．４ｍｇ／ｌとなるようにし、そして４
５分間これを散乱光中においた。

このヘキサン溶液を希水性チオ硫酸ナトリウムで、次い
で水で洗い、乾燥させそしてその紫外吸収スペクトルを
再記録した。

これはタキステロール誘導体の特性吸収（ｍａｘ２８２
ｎｍ、ショルダー２７２、２９２ｎｍ）を示しそしてこ
の吸収は２．２のファクターだけ増加していた。

この粗プレビタミンの全体を、脱酸素イソオクタン（１
．０ｍｌ）に溶解させた。

２６２ｎｍの吸収は、３０μｌ区分量を３ｍｌに希釈し
た場合に０．３９であった。

この溶液を次いで約７５°にアルゴン下に全部で２．２
５時間の間加熱したがこの間２６２〜２６５ｎｍの吸収
は０．５４の最大値に増加した（前記と同一濃度の溶液
に対して）。

予期したとおり、この吸収は最初は速やかに、次いで平
衡混合状態が近づくにつれて徐徐に増加した。

この区分量をヘキサン中の沃素で前記のように処理する
と、タキステロールに特性的な吸収を示したが、その吸
収の増加はわずか０．４３〜０．４７であった。

この平衡化混合物はシリカゲル上および１％ＡｇＮＯ３
シリカゲル上で共に（クロロホルムで展開）本質的に均
一であった。

この混合物の約１２ｍｇを脱酸素メタノール（１．０ｍ
ｌ）中に溶解させ、そしてこの溶液を脱酸素化１．５％
メタノール性ＫＯＨ（０．５ｍｌ）で処理し、１．５時
間アルゴン下に室温に保った。

水で希釈し、エーテル抽出すると、１α・３β−ジオー
ルが得られた。

これはシリカゲル上（４％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３で展開
）で２つの非常に近接した主スポットを示した。

このより極性の少ない分画（約５ｍｇ）は紫外吸収にお
いて、２６４ｎｍに最大値を有し、２２８ｎｍに最小値
を有する幅の広い吸収を示した。

これは１α−ヒドロキシビタミンＤ３であった。

区分量をヘキサン中で前記のようにして沃素で処理する
と、２７０ｎｍに最大値を移動（シフト）させるが、こ
れは５６−トランスビタミンへの変換に由来するもので
ある。

より極性の分画は、紫外吸収でぱ２６０ｎｍに最大値を
、そして２３５ｎｍに最小値を有する平滑な吸収帯を有
していた。

これはプレビタミンであった。

これを前記のように沃素で処理すると２６８、２７６、
２８６、２９８、３１２および３２７ｎｍに最大値を有
する複雑な紫外吸収スペクトルを与えた。

実施例 ２ １α−ヒドロキシビタミンＤ３ 脱酸素したエーテル（２００ｍｌ）中で、１３５ｍｇの
１α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７−ジエン（
実施例１におけるようにして製造された）を１５分間照
射し、そしてその生成物を１％ＡｇＮＯ３−シリカゲル
（ＣＨＣｌ３）（プレパラティプｔｌｃ）上で分離する
と６８ｍｇの出発物質（より極性の分画）および粗プレ
ビタミン（５４ｍｇ、より非極性の分画）が得られた。

このようにして得られたプレビタミンを７５°で２時間
脱酸素イソオクタン（１５ｍｌ）中でアルゴン下に加熱
した。

得られたビタミンとプレビタミンとの混合物ヲメタノー
ル（４ｍｌ）に溶解させ、そしてこの溶液を１ｍｌの２
．５％メタノール性ＫＯＨで処理し、そして室温に２時
間保った。

水で希釈しそしてエーテルで抽出すると、ビタミンおよ
びプレビタミンジオールが得られた。

これをシリカゲル（プレパラテイブｔｌｃ） （８％Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）上で分離すると、１３ｍｇのビタ
ミン（Ｒｆ０．３５）および８ｍｇのプレビタミン（Ｒ
ｆ０．３１）が得られた。

このビタミンをエーテル−ペンタンから再結晶させると
、微細な無色針晶ｍ．ｐ．１３２〜１３３°（加熱速度
１°／４秒）、ｍ．ｐ．１２８〜１２９°（加熱速度１
°／２５秒）が得られた。

紫外吸収（エーテル）λｍａｘ２６４ｎｍ（２０２００
）、λｍｉｎ２２９ｎｍ（１０８００）。

吸光値には９％の誤差があるが、λｍａｘ／λｍｉｎ比
は１．８７±１０％である。

〔α〕２０Ｄ（エーテル、Ｃ〜０．３％）＋２６°±２
°、〔α〕２０Ｄ°×（２６４ｎｍにおける）吸光係数
の積約５．２×１０５±１０％、νｍａＸ（ＣＨＣｌ３
）３７００、３５００、１６００〜１６５０、１０４０
ｃｍ−１。

ＮＭＲ（ｄ６アセトン）Ｈ６＋Ｈ７、δ６．２０（一見
、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）にＡＢカルテット、Ｈ１９δ４．
９２およびδ５．３７ｐｐｍに２個の細い１−プロトン
マルチプレット。

このプレビタミン（λｍａｘ２６０ｎｍおよびλｍｉｎ
２３２ｎｍ） （１１ｍｇ、２回の別別の照射より）を
脱酸素したイソオクタン（８ｍｌ）に溶解させ、そして
７５°に１．５時間加熱した。

前のようにしてプレパラテイブｔｌｃにより単離すると
、更に４．６ｍｇのビタミンが得られた。

ここでは分解が起っており、実際にはプレビタミンは残
っていなかった。

１α−ヒドロキシビタミンＤ３に対する分析は、実測値
Ｃ８０．６％、Ｈ１１．０４％、計算値（Ｃ２７Ｈ４４
Ｏ２）Ｃ８０． ９％、Ｈ１１．０７％である。

実施例 ３ （ａ） １α・３β−２５−トリヒドロキシコレスト
−５−エンを、無水酢酸／ピリジンでアシル化すると、
トリアセテートが生成した。

これをジプロモジメチルヒダントインを使って臭素化し
、次いでトリメチルホスファイトを使って参考例３（ｂ
）の方法に従って脱臭化水素化すると、硝酸銀含浸シリ
カゲル上でのクロマトグラフイーの後に、１α・３β−
２５−トリアセトキシコレスタ−５・７−ジエン（ｍ．
ｐ．９６〜１０１°、２６２（７９００）、２７１（１
１５００）、２８２（１２４００）、２９４（７３００
）ｎｍ〕が得られた。

（ｂ） 前記（ａ）からのコレスタ−５・７−ジエンを
実施例２の方法によって中圧水銀ランプを使用して照射
すると異性体混合物が得られた。

これから硝酸銀含浸シリカゲル上でのクロマトグラフイ
ーを行なうことによって、未変化のコレスター５・７−
ジエンが回収された。

大部分プレビタミントリアセテート〔プレビタミンのタ
キステロール類縁体への沃素触媒変換反応に基づく、λ
ｍａｘ２６０→λｍａｘ２７２、２８２、２９２ｎｍ、
１００％の純度は吸収の３倍増加を要求する、実測値１
．９）〕からなるこの照射生成物の残り部分は脱酸素イ
ソオクタン中でアルゴン下に７０°に２時間加熱されて
、プレビタミンおよびビタミンの各トリアセテートの平
衡化を行なわしめられた。

けん化（５％ＫＯＨ、メタノール中）は、プレビタミン
およびビタミンの各トリオールの混合物を生ぜしめた。

これからはプレパラティブ薄層クロマトグラフィーによ
って所望のビタミンが単離された。

ヘキサン含有エーテルから沈殿させることによって結晶
化させた１α・２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、ｍ
．ｐ．８４〜８８°、〔α〕Ｄ＋２９°λｍｉｎ２２８
．５（１０１００）ｎｍ、１Ｈ ＮＭＲ０．５７（３Ｈ
、ｓ， Ｃ１８ （Ｈ３） ）、１．１３（６Ｈ、ｓ，
Ｃ２６、Ｃ２７（Ｈ３））、４．８５、５．３０（２
Ｈ、二重の細いマルチプレットＣ１９（Ｈ２））、６．
２０（２Ｈ，ＡＢカルテット、Ｊ＝１１．５Ｈｚ Ｃ６
、Ｃ７（Ｈ２））δ：を有していた。

元素分析実測値Ｃ７７．８４、Ｈ１０．５３、計算値（
Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３） Ｃ７７．８３、Ｈ１０．６５ Ｃ
ＨＣｌ３から結晶化させると、１α・２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３はモノクロロホルム溶媒和物ｍ．ｐ．１
０６〜１１２°、２２８．５（９９００）ｎｍ、ｍ／ｅ
４１６．３２９１〔計算値（Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３）４１６
．３２９０〕として得られた。

元素分析実測値Ｃ６２．１９、Ｈ８．４８、計算値（Ｃ
２７Ｈ４４Ｏ３、ＣＨＣｌ３）Ｃ６２．７４、Ｈ８．４
６。

Ｉ２で処理するとこの１α・２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ３は、１α−ヒドロキシビタミンＤ３の変換に伴な
うものと同様のスペクトル変化を伴なって、円滑な相当
する５・６−トランス異性体への変換を受けた。

参考例 ４ １α・３β−ジアセトキシコレスタ−５・７−ジエン ジメチルジブロモヒダントイン（０．２ｇ）を含有する
ヘキサン（１０ｍｌ）中１αＯＨコレステロールジアセ
テート（０．２５ｇ）を１５分間還流下に加熱し、冷却
し、濾過しそして濾液を濃縮すると淡黄色油が得られた
。

これをキシレン（４ｍｌ）に溶解させ、そして還流下に
保持したキシレン（５ｍｌ）中トリメチルホスファイト
（６ｍｌ）の溶液に滴下添加した。

アルゴン下に１．５時間加熱をつづけた。

この混合物を減圧下に濃縮しそしてその生成物を硝酸銀
で含浸したシリカゲルプレート上で分離した。

メタノールから結晶化させると１３０ｇ（３４％）、ｍ
．ｐ．１１８〜１１９°、〔α〕Ｄ（ＣＨＣｌ３）−３
１°が得られた。

実測値Ｃ７６．７５、Ｈ９．９９、計算値（Ｃ３１Ｈ４
８Ｏ４）Ｃ７６．８１、Ｈ９．９８。

λｍａｘ（エーテル）２６２（８３００）、２７１（１
１８００）、２８２（１２７００）、２９４ｎｍ（７５
００）。

ＮＭＲ ４．９７ （せまいマルチプレット、Ｈ１）、
４．６〜５．２（ブロード、マルチプレツト、Ｈ３）、
５．２〜５．７５（更にカップリングした二重ダブレッ
ト、Ｈ６およびＨ７）、２．０２および２．０７（シン
グレット、アセテート）。

明細書記載のジエンジオールの直接アセチル化は同一の
物理的特性を有するジアセテートを与えた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 相当する１α・３β−ジヒドロキシコレスタ−５・
   ７−ジエンまたはそのアシレートを２７５〜３００ｎｍ
   の波長範囲の光照射に付すことからなる、１α−ヒドロ
   キシ−２５−水素プレビタミンＤの製造方法。