JPH0651624B2 - 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤 - Google Patents
骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤Info
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- JPH0651624B2 JPH0651624B2 JP1338023A JP33802389A JPH0651624B2 JP H0651624 B2 JPH0651624 B2 JP H0651624B2 JP 1338023 A JP1338023 A JP 1338023A JP 33802389 A JP33802389 A JP 33802389A JP H0651624 B2 JPH0651624 B2 JP H0651624B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はビタミンＤ2系列の１α,25−ジヒドロキシル化
化合物と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予
防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤に関する。
化合物と薬学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予
防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤に関する。
より詳しくは、本発明は１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ2とその（24R）−エピマー、対応の5,6−トランス
−異性体、ある種のＣ−25−アルキル誘導体と薬学的に
受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤に関する。
ンＤ2とその（24R）−エピマー、対応の5,6−トランス
−異性体、ある種のＣ−25−アルキル誘導体と薬学的に
受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） 動物及び人間のカルシウムとリン酸塩の物質代謝の制御
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ3は生体内では25−ヒド
ロキシビタミンＤ3に次いで１α,25−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3にヒドロキシル化されることが知られており、
ここで後者は一般にビタミンＤ3の活性ホルモン形とし
て受け入れられているものである。同様に、非常に有効
なビタミンＤ2代謝物質、１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ2（１α,25−（OH）2Ｄ2）がビタミンＤ2から25−
ヒドロキシビタミンＤ225−OH−Ｄ2）を経て形成され
た。これら両ヒドロキシル化型ビタミンＤ2化合物は単
離され、同定された（デルーカら、米国特許第3,585,22
1号、同3,880,894号）。ビタミンＤ2から誘導されたこ
れらの代謝物質は炭素24の（Ｓ）−立体化学性によって
特徴づけられる。本発明はビタミンＤ2系の１α,25−ジ
ヒドロキシル化化合物と薬学的に受容できる担体からな
る骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
を提供することを目的とする。
物質としてビタミンＤのヒドロキシル化形の重要性は、
今までに、特許や一般文献中の多くの開示を通して十分
認識されており、これらの結果、ヒドロキシビタミンＤ
誘導体はカルシウム物質代謝の疾患と関連の骨の病気の
治療と処理用の薬剤としての臨床的及び獣医学的用途の
増加をみつつある。ビタミンＤ3は生体内では25−ヒド
ロキシビタミンＤ3に次いで１α,25−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3にヒドロキシル化されることが知られており、
ここで後者は一般にビタミンＤ3の活性ホルモン形とし
て受け入れられているものである。同様に、非常に有効
なビタミンＤ2代謝物質、１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンＤ2（１α,25−（OH）2Ｄ2）がビタミンＤ2から25−
ヒドロキシビタミンＤ225−OH−Ｄ2）を経て形成され
た。これら両ヒドロキシル化型ビタミンＤ2化合物は単
離され、同定された（デルーカら、米国特許第3,585,22
1号、同3,880,894号）。ビタミンＤ2から誘導されたこ
れらの代謝物質は炭素24の（Ｓ）−立体化学性によって
特徴づけられる。本発明はビタミンＤ2系の１α,25−ジ
ヒドロキシル化化合物と薬学的に受容できる担体からな
る骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
を提供することを目的とする。
（問題点を解決するための手段） ビタミンＤ2系の１α,25−ジヒドロキシル化化合物と薬
学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は再生
不調症の治療又は予防用薬剤が開発された。ここにビタ
ミンＤ2系の１α,25−ジヒドロキシル化化合物は下記に
示した一般構造Ａ及びＢをもつ化合物である。
学的に受容できる担体からなる骨の損耗の予防又は再生
不調症の治療又は予防用薬剤が開発された。ここにビタ
ミンＤ2系の１α,25−ジヒドロキシル化化合物は下記に
示した一般構造Ａ及びＢをもつ化合物である。
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素及びアシル基からなる
群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。こ
れらの構造において、炭素24の不せい中心は（Ｒ）もし
くは（Ｓ）配列をもってもよい。）前記ビタミンＤ2系
の１α,25−ジヒドロキシル化化合物のうち、前記一般
構造Ａ又はＢにおいてＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり、
Ｘが炭素数１〜６のアルキル基である化合物（ただし、
上記一般構造Ａの5,6−シス化合物であって、そのＣ−2
4−メチル置換基がＳ−配列をもち、かつＸがメチル基
である化合物を除く。）が、本発明の薬剤の有効成分と
して好ましい。
群から選ばれ、Ｘはアルキル又はアリール基である。こ
れらの構造において、炭素24の不せい中心は（Ｒ）もし
くは（Ｓ）配列をもってもよい。）前記ビタミンＤ2系
の１α,25−ジヒドロキシル化化合物のうち、前記一般
構造Ａ又はＢにおいてＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり、
Ｘが炭素数１〜６のアルキル基である化合物（ただし、
上記一般構造Ａの5,6−シス化合物であって、そのＣ−2
4−メチル置換基がＳ−配列をもち、かつＸがメチル基
である化合物を除く。）が、本発明の薬剤の有効成分と
して好ましい。
すなわち本発明は 1.次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素であり、Ｘは炭素数１
〜６のアルキル基から選ばれる。ただし、上記5,6−シ
ス化合物であって、そのＣ−24−メチル置換基がＳ−配
列をもち、かつＸがメチル基である化合物を除く。）の
少なくとも１種と薬学的に受容できる担体からなる骨の
損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 2.上記式の化合物のＸがメチル基である前記第１項記載
の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤、 3.上記式の化合物のＣ−24−不せい中心が（Ｒ）−配列
をもつ前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 4.上記式の化合物のＣ−24−不せい中心が（Ｓ）−配列
をもつ前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 5.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ
ビタミンＤ2である前記第１項記載の骨の損耗の予防又
は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 6.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−ビタミンＤ2である前記第１項記載の骨の損耗の
予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 7.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−24−エピ−ビタミンＤ2である前記第１項記載の
骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 8.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2
及び／又は１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24
−エピ−ビタミンＤ2を含有する前記第１項記載の骨の
損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 9.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2
及び１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ2を含有する前
記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又
は予防用薬剤、 10.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ
2及び１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24−エ
ピビタミンＤ2からなる前記第１項記載の骨の損耗の予
防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 11.1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2、１α,25−ジヒ
ドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2、１α,25−ジヒドロ
キシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2及び１α,25−ジヒ
ドロキシ−5,6−トランス−24−エピ−ビタミンＤ2を含
有する前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 12.1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2及び１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2からなる前記第１
項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防
用薬剤、 13.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ
2と、１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24−エ
ピ−ビタミンＤ2もしくは１α,25−ジヒドロキシ−24−
エピ−ビタミンＤ2のいずれか一方を含有する前記第１
項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防
用薬剤、 14.薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤である前記第
１項記載の薬剤、 を提供するものである。
〜６のアルキル基から選ばれる。ただし、上記5,6−シ
ス化合物であって、そのＣ−24−メチル置換基がＳ−配
列をもち、かつＸがメチル基である化合物を除く。）の
少なくとも１種と薬学的に受容できる担体からなる骨の
損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 2.上記式の化合物のＸがメチル基である前記第１項記載
の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤、 3.上記式の化合物のＣ−24−不せい中心が（Ｒ）−配列
をもつ前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 4.上記式の化合物のＣ−24−不せい中心が（Ｓ）−配列
をもつ前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 5.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ
ビタミンＤ2である前記第１項記載の骨の損耗の予防又
は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 6.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−ビタミンＤ2である前記第１項記載の骨の損耗の
予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 7.上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−24−エピ−ビタミンＤ2である前記第１項記載の
骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 8.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2
及び／又は１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24
−エピ−ビタミンＤ2を含有する前記第１項記載の骨の
損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 9.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2
及び１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ2を含有する前
記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又
は予防用薬剤、 10.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ
2及び１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24−エ
ピビタミンＤ2からなる前記第１項記載の骨の損耗の予
防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤、 11.1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2、１α,25−ジヒ
ドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2、１α,25−ジヒドロ
キシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2及び１α,25−ジヒ
ドロキシ−5,6−トランス−24−エピ−ビタミンＤ2を含
有する前記第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤、 12.1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2及び１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2からなる前記第１
項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防
用薬剤、 13.1α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ
2と、１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24−エ
ピ−ビタミンＤ2もしくは１α,25−ジヒドロキシ−24−
エピ−ビタミンＤ2のいずれか一方を含有する前記第１
項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防
用薬剤、 14.薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤である前記第
１項記載の薬剤、 を提供するものである。
前記ビタミンＤ2系の１α,25−ジヒドロキシル化化合物
の具体例は、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2、対応
の（24R）−エピマー、１α,25−ジヒドロキシ−24−エ
ピビタミンＤ2、それぞれの5,6−トランス−異性体、つ
まり、5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシビタミン
Ｄ2と5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシ−24−エ
ピビタミンＤ2、さらには、これらの化合物のＣ−25−
アルキルもしくはアリール同族体、つまり、上に示した
式中Ｘがエチル、プロピル、イソプロピルもしくはフェ
ニル基である化合物を包含する。
の具体例は、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2、対応
の（24R）−エピマー、１α,25−ジヒドロキシ−24−エ
ピビタミンＤ2、それぞれの5,6−トランス−異性体、つ
まり、5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシビタミン
Ｄ2と5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシ−24−エ
ピビタミンＤ2、さらには、これらの化合物のＣ−25−
アルキルもしくはアリール同族体、つまり、上に示した
式中Ｘがエチル、プロピル、イソプロピルもしくはフェ
ニル基である化合物を包含する。
ここで用語“アシル”は、可能な全ての異性型を含む炭
素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例えば
ホルミル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ゾイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は一般式ROOC(CH2)nCO-もしくはROOCCH2-O-CH2CO
-（ここでｎは０〜４の値をもつ整数（０と４を含
む）、Ｒは水素又はアルキル基である。）をもつジカル
ボン酸から誘導されたアシル基を意味する。そのような
ジカルボン酸アシル基の代表的なものは、オキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル及びジ
グリコリルである。用語“アルキル”は、全ての異性体
形を含み、炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル等を意味する。用語“アリール”は、フェニ
ル、ベンジル又はアルキル置換のフェニル基異性体を言
う。
素数１〜６の脂肪族アシル基（アルカノイル基）例えば
ホルミル、アセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ルなど、芳香族アシル基（アロイル基）、例えば、ビン
ゾイル又は、メチル、ハロもしくはニトロ置換ベンゾイ
ル基又は一般式ROOC(CH2)nCO-もしくはROOCCH2-O-CH2CO
-（ここでｎは０〜４の値をもつ整数（０と４を含
む）、Ｒは水素又はアルキル基である。）をもつジカル
ボン酸から誘導されたアシル基を意味する。そのような
ジカルボン酸アシル基の代表的なものは、オキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル及びジ
グリコリルである。用語“アルキル”は、全ての異性体
形を含み、炭素数１〜６の炭化水素基を示し、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル等を意味する。用語“アリール”は、フェニ
ル、ベンジル又はアルキル置換のフェニル基異性体を言
う。
本発明に係る化合物を得るための化学プロセスの具体例
は添付されたプロセス・スキームＩに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１、２、３な
ど）は、プロセス・スキームＩでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−24における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ
配列のいずれをとっていてもよいことを示している。
は添付されたプロセス・スキームＩに描かれている。こ
のプロセスの以下の説明中、数字（例えば１、２、３な
ど）は、プロセス・スキームＩでそのように番号の付さ
れた特定の生成物を表示する。Ｃ−24における置換基
（メチル）に対する波線は、この置換基がＲもしくはＳ
配列のいずれをとっていてもよいことを示している。
本発明に係る化合物を得るための方法の好適な出発物質
は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一
般に、化合物（１）を24RとＳエピマーの混合物として
用い（例えば１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2化合物
の両Ｃ−24−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の24RとＳエピマーの分離はこの方法の後の
段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（１）の純
24S又は純24Rエピマーもまた出発原料として等しく好適
であり、これによって前者の化合物は、指示した合成工
程によって処理されて（24S）−１α,25−ジヒドロキシ
生成物を提供し、後者の化合物は、同様に処理されて対
応の（24R）−１α,25−ジヒドロキシル化生成物を生じ
る。
は構造（１）のビタミンＤ−ケタール誘導体である。一
般に、化合物（１）を24RとＳエピマーの混合物として
用い（例えば１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2化合物
の両Ｃ−24−エピマーが必要とされるときのような場
合）、個々の24RとＳエピマーの分離はこの方法の後の
段階で行うのが都合がよい。しかしながら、（１）の純
24S又は純24Rエピマーもまた出発原料として等しく好適
であり、これによって前者の化合物は、指示した合成工
程によって処理されて（24S）−１α,25−ジヒドロキシ
生成物を提供し、後者の化合物は、同様に処理されて対
応の（24R）−１α,25−ジヒドロキシル化生成物を生じ
る。
出発物質（１）はシクロビタミンＤ誘導体を経て所望の
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デルーカら、米
国特許第4,195,027号及び第4,260,549号）。このように
化合物（１）をトルエンスルホニルクロリドで常法によ
り処理すると、対応のＣ−３−トシル化合物（２）を生
じるが、それはアルコール性媒体中でソルボリシスに付
されて新規な3,5−シクロビタミンＤ誘導体（３）を生
成する。メタノール中でのソルボリシスでは構造（３）
においてＺ＝メチルのシクロビタミンを生ずる。しかる
に他のアルコール例えばエタノール、２−プロパノー
ル、ブタノールなどをこの反応で用いると、Ｚがアルコ
ールから派生したアルキル基、例えば、エチル、イソプ
ロピル、ブチルなどである類似のシクロビタミンＤ化合
物（３）を与える。中間体（３）を二酸化セレンとヒド
ロペルオキシドでアリル酸化に付すと構造（４）の１α
−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合物（４）を引き続
いてアセチル化して構造（５、Ｒ1＝アセチル）の１−
アセテートを与える。もし望むなら、他の１−０−アシ
ル化物（構造５、ここでＲ1＝アシル例えばホルメー
ト、プロピオネート、ブチレート、ベンゾエートなど）
が類似の通常のアシル化反応によって調製される。この
１−Ｏ−アシル化誘導体は、次いで、酸触媒のソルボリ
シスに付される。このソルボリシスを水を含む溶媒中で
行うと構造（６、Ｒ1＝アシル、Ｒ2＝Ｈ）の5,6−シス
−ビタミンＤ中間体と対応の5,6−トランス−化合物
（構造７、Ｒ1＝アシル、Ｒ2＝Ｈ）が約３〜4:1の比で
得られる。これらの5,6−シスと5,6−トランス−異性体
はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィーに
よって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−Ｏ−アシル
基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ1とＲ2
＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。ま
た、もし望むなら、これらの１−Ｏ−ものアシレートを
Ｃ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を用
いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここで
Ｒ1及びＲ2は互いに同じでも異なっていてもよい。アシ
ル基を示す）の対応の1,3−ジ−Ｏ−アシル化物を得る
ことができる。あるいは代りに構造（４）のヒドロキシ
シクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒体中で
酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７）（こ
こでＲ1＝Ｈ、Ｒ2＝アシルであり、ここでアシル基はソ
ルボリシス反応に用いた酸に由来する）の5,6−シス及
びトランス化合物を得る。この方法の次の段階は、ケタ
ール保護基を除去し、対応の25−ケトンを製造すること
である。ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解
に要求される酸性条件下で起きる22（23）−２重結合の
23（24）−共役位置への異性化を相伴うことなく達成し
なければならないのでこの段階は非常に重要なものであ
る。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素
官能基の離脱を避けるように選ばなければならない。こ
の転換は、有機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加
水分解を行うことによってうまく実現することができ
る。こうして、5,6−シス−化合物（６）を水性アルコ
ール中でｐ−トルエンスルホン酸で処理して対応のケト
ン（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の
目的としない離脱を避けるため、化合物（６）のＣ−１
−ヒドロキシ基を保護する（例えば、Ｒ1＝アシル、Ｒ2
＝水素又はアシル）のが有利である。
１α−ヒドロキシル化形に転換される（デルーカら、米
国特許第4,195,027号及び第4,260,549号）。このように
化合物（１）をトルエンスルホニルクロリドで常法によ
り処理すると、対応のＣ−３−トシル化合物（２）を生
じるが、それはアルコール性媒体中でソルボリシスに付
されて新規な3,5−シクロビタミンＤ誘導体（３）を生
成する。メタノール中でのソルボリシスでは構造（３）
においてＺ＝メチルのシクロビタミンを生ずる。しかる
に他のアルコール例えばエタノール、２−プロパノー
ル、ブタノールなどをこの反応で用いると、Ｚがアルコ
ールから派生したアルキル基、例えば、エチル、イソプ
ロピル、ブチルなどである類似のシクロビタミンＤ化合
物（３）を与える。中間体（３）を二酸化セレンとヒド
ロペルオキシドでアリル酸化に付すと構造（４）の１α
−ヒドロキシ−類似体を生じる。化合物（４）を引き続
いてアセチル化して構造（５、Ｒ1＝アセチル）の１−
アセテートを与える。もし望むなら、他の１−０−アシ
ル化物（構造５、ここでＲ1＝アシル例えばホルメー
ト、プロピオネート、ブチレート、ベンゾエートなど）
が類似の通常のアシル化反応によって調製される。この
１−Ｏ−アシル化誘導体は、次いで、酸触媒のソルボリ
シスに付される。このソルボリシスを水を含む溶媒中で
行うと構造（６、Ｒ1＝アシル、Ｒ2＝Ｈ）の5,6−シス
−ビタミンＤ中間体と対応の5,6−トランス−化合物
（構造７、Ｒ1＝アシル、Ｒ2＝Ｈ）が約３〜4:1の比で
得られる。これらの5,6−シスと5,6−トランス−異性体
はこの段階で、例えば高性能液体クロマトグラフィーに
よって分離できる。もし望むなら、Ｃ−１−Ｏ−アシル
基は塩基性加水分解によって除くことができ、Ｒ1とＲ2
＝Ｈの化合物（６）と（７）を得ることができる。ま
た、もし望むなら、これらの１−Ｏ−ものアシレートを
Ｃ−３−ヒドロキシ基の位置で通常のアシル化条件を用
いてさらにアシル化して構造（６）又は（７）（ここで
Ｒ1及びＲ2は互いに同じでも異なっていてもよい。アシ
ル基を示す）の対応の1,3−ジ−Ｏ−アシル化物を得る
ことができる。あるいは代りに構造（４）のヒドロキシ
シクロビタミンは低分子量の有機酸を含有する媒体中で
酸触媒ソルボリシスに付され、構造（６）と（７）（こ
こでＲ1＝Ｈ、Ｒ2＝アシルであり、ここでアシル基はソ
ルボリシス反応に用いた酸に由来する）の5,6−シス及
びトランス化合物を得る。この方法の次の段階は、ケタ
ール保護基を除去し、対応の25−ケトンを製造すること
である。ケタールのケトンへの転換はケタール加水分解
に要求される酸性条件下で起きる22（23）−２重結合の
23（24）−共役位置への異性化を相伴うことなく達成し
なければならないのでこの段階は非常に重要なものであ
る。さらにまた、条件を、不安定なアリルＣ−１−酸素
官能基の離脱を避けるように選ばなければならない。こ
の転換は、有機酸触媒を用い穏やかな温度で注意深く加
水分解を行うことによってうまく実現することができ
る。こうして、5,6−シス−化合物（６）を水性アルコ
ール中でｐ−トルエンスルホン酸で処理して対応のケト
ン（８）を与える。この反応の間のＣ−１酸素官能基の
目的としない離脱を避けるため、化合物（６）のＣ−１
−ヒドロキシ基を保護する（例えば、Ｒ1＝アシル、Ｒ2
＝水素又はアシル）のが有利である。
ケトン（８）を引き続いてメチルグリニャール試薬と反
応させると目的の構造（９）の１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2化合物を与える。もし上記方法において用
いられた出発物質が２つのＣ−24−エピマーの混合物な
ら、化合物（９）は24SとＲ−エピマー（それぞれ9aと9
b）の混合物で得られるであろう。このエピマー混合物
の分離はクロマトグラフィー法によって行うことがで
き、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2（構造9a,24S−
立体化学）とその24R−エピマー、構造9bの１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピビタミンＤ2が両者純粋な形で得
られる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化合
物が混合物として用いられるのなら不要である。
応させると目的の構造（９）の１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2化合物を与える。もし上記方法において用
いられた出発物質が２つのＣ−24−エピマーの混合物な
ら、化合物（９）は24SとＲ−エピマー（それぞれ9aと9
b）の混合物で得られるであろう。このエピマー混合物
の分離はクロマトグラフィー法によって行うことがで
き、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2（構造9a,24S−
立体化学）とその24R−エピマー、構造9bの１α,25−ジ
ヒドロキシ−24−エピビタミンＤ2が両者純粋な形で得
られる。このようなエピマーの分離は、もちろん、化合
物が混合物として用いられるのなら不要である。
構造（７）の5,6−トランス−25−ケタール中間体が類
似の方法でケタール加水分解に付されると、構造（10）
の5,6−トランスケトン中間体を与え、これはメチルマ
グネシウムブロミド又は類似との試薬とのグリニャール
反応構造（11）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキ
シビタミンＤ2を、このプロセスに用いられる出発物質
（１）の性質によって24Sもしくは24R−エピマーとし
て、又は両エピマーの混合物として与える。もしエピマ
ー混合物として得られたなら、エピマーはクロマトグラ
フィーによって分離して、5,6−トランス−１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2（11a）とその24R−エピマー、
構造式（11b）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキ
シ−24−エピタビタミンＤ2を得る。これらの5,6−トラ
ンス−中間体を用いる反応段階は、上述の5,6−シス化
合物に適用することができる方法と全く類似の方法で行
うことができる。
似の方法でケタール加水分解に付されると、構造（10）
の5,6−トランスケトン中間体を与え、これはメチルマ
グネシウムブロミド又は類似との試薬とのグリニャール
反応構造（11）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキ
シビタミンＤ2を、このプロセスに用いられる出発物質
（１）の性質によって24Sもしくは24R−エピマーとし
て、又は両エピマーの混合物として与える。もしエピマ
ー混合物として得られたなら、エピマーはクロマトグラ
フィーによって分離して、5,6−トランス−１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンＤ2（11a）とその24R−エピマー、
構造式（11b）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキ
シ−24−エピタビタミンＤ2を得る。これらの5,6−トラ
ンス−中間体を用いる反応段階は、上述の5,6−シス化
合物に適用することができる方法と全く類似の方法で行
うことができる。
新規な側鎖ケトンの構造（８）又は（10）は、様々な１
α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2側鎖類似体の調製に用
いることができるという点で最も有用でかつ用途が多い
中間体である。特に、これらのケト−中間体は下記の側
鎖一般式を有する5,6−シス−もしくは5,6−トランス−
１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2類似体の調製に役立
たせることができる。
α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2側鎖類似体の調製に用
いることができるという点で最も有用でかつ用途が多い
中間体である。特に、これらのケト−中間体は下記の側
鎖一般式を有する5,6−シス−もしくは5,6−トランス−
１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2類似体の調製に役立
たせることができる。
（ここでＸはアルキル又はアリール基である） 例えば、ケトン（８）をエチルマグネシウムブロミドで
処理すると、上に示した側鎖一般式においてＸがエチル
基である、対応のヒドロキシビタミンＤ2類似体を与え
る。同様に（８）をイソプロピルマグネシウム又はフェ
ニルマグネシウムブロミドで処理するとＸがそれぞれイ
ソプロピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構
造（10）の5,6−トランス−25−ケトン中間体をアルキ
ル又はアリールグリニャール試薬で類似の方法で処理す
るとＸが用いたグリニャール試薬から導かれたアルキル
又はアリール基である側鎖をもつ5,6−トランス−ビタ
ミンＤ2類似体を与える。
処理すると、上に示した側鎖一般式においてＸがエチル
基である、対応のヒドロキシビタミンＤ2類似体を与え
る。同様に（８）をイソプロピルマグネシウム又はフェ
ニルマグネシウムブロミドで処理するとＸがそれぞれイ
ソプロピル又はフェニルである側鎖類似体を与える。構
造（10）の5,6−トランス−25−ケトン中間体をアルキ
ル又はアリールグリニャール試薬で類似の方法で処理す
るとＸが用いたグリニャール試薬から導かれたアルキル
又はアリール基である側鎖をもつ5,6−トランス−ビタ
ミンＤ2類似体を与える。
ケト中間体（８）又は（10）の、同位体で標識付けした
グリニャール試薬（例えばＣ3Ｈ3−MgBr、14CH3MgBr、
Ｃ2Ｈ3MgBrなど）との反応により、１α,25−ジヒドロ
キシビタミンＤ2又はそのトランス異性体及び対応のＣ
−24−エピマーを同位体標識付けした形で、つまり、上
に示した側鎖のＸがＣ3Ｈ3、14CH3、Ｃ2Ｈ3、13CH3又は
他の同位体標識付けしたアルキルもしくはアリール基か
ら選ばれたものである化合物として調製するのに好都合
手段を提供することもまた明白である。
グリニャール試薬（例えばＣ3Ｈ3−MgBr、14CH3MgBr、
Ｃ2Ｈ3MgBrなど）との反応により、１α,25−ジヒドロ
キシビタミンＤ2又はそのトランス異性体及び対応のＣ
−24−エピマーを同位体標識付けした形で、つまり、上
に示した側鎖のＸがＣ3Ｈ3、14CH3、Ｃ2Ｈ3、13CH3又は
他の同位体標識付けしたアルキルもしくはアリール基か
ら選ばれたものである化合物として調製するのに好都合
手段を提供することもまた明白である。
上記の5,6−シス又はトランス−１α,25−ジヒドロキシ
−ビタミンＤ2のアルキル又はアリール同族体は非常に
大きな親油性が要求されるような場合には親化合物の有
効な置換基であり、一方上述の同位体標識した化合物で
は、分析的な応用の試薬として用途を見出すことができ
る。
−ビタミンＤ2のアルキル又はアリール同族体は非常に
大きな親油性が要求されるような場合には親化合物の有
効な置換基であり、一方上述の同位体標識した化合物で
は、分析的な応用の試薬として用途を見出すことができ
る。
さらに、治療用の応用には、上述構造Ａ及びＢで表わさ
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ1、Ｒ2及びＲ
3＝Ｈ）が一般的に用いられるが、ある種のそのような
応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有効
かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護誘
導体は、例えば上記一般式Ａ及びＢで表わされＲ1、Ｒ2
及びＲ3の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシル化
化合物である。
れるフリーのヒドロキシ化合物（ここでＲ1、Ｒ2及びＲ
3＝Ｈ）が一般的に用いられるが、ある種のそのような
応用においては、対応のヒドロキシ−保護誘導体が有効
かつ好ましいであろう。そのようなヒドロキシ−保護誘
導体は、例えば上記一般式Ａ及びＢで表わされＲ1、Ｒ2
及びＲ3の１つ又は２つ以上がアシル基を示すアシル化
化合物である。
そのようなアシル誘導体は、フリーのヒドロキシ化合物
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
2生成物のいずれかをアシルハリド又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができ
る。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択
することによって、この技術分野で周知の如く、部分も
しくは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わ
されるアシル化誘導体が得られる。例えば、１α,25−
ジヒドロキシビタミンＤ2（9a）をピリジン溶剤中で無
水酢酸で室温で処理すると1,3−ジアセテートを与える
が、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の1,3,25−
トリアセテートを生ずる。この1,3−ジアセテートはさ
らにＣ−25位を異なったアシル基でアシル化できる。例
えばベンゾイルクロリド又は無水コハク酸で処理して、
1,3−ジアセチル−25−ベンゾイル−又は1,3−ジアセチ
ル−25−スクシノイル−誘導体をそれぞれ得る。1,3,25
−トリアシル誘導体を穏やかな塩基中で選択的な加水分
解に付して1,3−ジヒドロキシ−25−Ｏ−アシル化合物
を提供することができる。ここでフリーのヒドロキシ基
は、もし望むなら異なるアシル基で再アシル化すること
ができる。同様に、1,3−ジアシル誘導体は部分アシル
加水分解に付して１−Ｏ−アシル及び３−Ｏ−アシル化
合物を得ることができ、それはさらに異なるアシル基で
再アシル化することができる。他のヒドロキシビタミン
Ｄ2生成物（例えば、9b、11a／ｂ又はそれらの対応の25
−アルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって
構造Ａ又はＢ（ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか、又
は全てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシ
ル誘導体を与える。
を通常のアシル化手法、例えば、ヒドロキシビタミンＤ
2生成物のいずれかをアシルハリド又は酸無水物と、ピ
リジンもしくはアルキルピリジンのような適当な溶剤中
で処理することにより、都合よく調製することができ
る。反応時間、アシル化剤、温度及び溶剤を適当に選択
することによって、この技術分野で周知の如く、部分も
しくは完全にアシル化された、上記構造Ａ又はＢで表わ
されるアシル化誘導体が得られる。例えば、１α,25−
ジヒドロキシビタミンＤ2（9a）をピリジン溶剤中で無
水酢酸で室温で処理すると1,3−ジアセテートを与える
が、一方、同じ反応を昇温下で行うと、対応の1,3,25−
トリアセテートを生ずる。この1,3−ジアセテートはさ
らにＣ−25位を異なったアシル基でアシル化できる。例
えばベンゾイルクロリド又は無水コハク酸で処理して、
1,3−ジアセチル−25−ベンゾイル−又は1,3−ジアセチ
ル−25−スクシノイル−誘導体をそれぞれ得る。1,3,25
−トリアシル誘導体を穏やかな塩基中で選択的な加水分
解に付して1,3−ジヒドロキシ−25−Ｏ−アシル化合物
を提供することができる。ここでフリーのヒドロキシ基
は、もし望むなら異なるアシル基で再アシル化すること
ができる。同様に、1,3−ジアシル誘導体は部分アシル
加水分解に付して１−Ｏ−アシル及び３−Ｏ−アシル化
合物を得ることができ、それはさらに異なるアシル基で
再アシル化することができる。他のヒドロキシビタミン
Ｄ2生成物（例えば、9b、11a／ｂ又はそれらの対応の25
−アルキル又はアリール類似体）の同様の処理によって
構造Ａ又はＢ（ここでＲ1、Ｒ2及びＲ3のいずれか、又
は全てはアシルである）で表わされる対応の目的のアシ
ル誘導体を与える。
以前より知られているビタミンＤ2代謝物質同様１α,25
−ジヒドロキシビタミンＤ2（9a）、本発明に係る新規
化合物は、著しいビタミンＤ様活性を示し、そしてこの
ように広範囲の治療又は獣医学上の応用において公知の
ビタミンＤ2又はＤ3の望ましい代替物となる。これに関
し、特に好ましい生成物は、構造9bと11a及び11b又はこ
れらのアシル化誘導体である。この新規な化合物は種々
の疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲
状腺機能低下症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下
症、骨粗鬆症、パージェット病及び医学の業務において
公知の類似の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果と
して起る様々のカルシウム及びリンのアンバランス状態
の改善又は矯正に使用することができる。この化合物は
また動物のミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家禽
類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用い
ることができる。それらの骨粗鬆症の治療に対する用途
は特に注目すべき価値がある。
−ジヒドロキシビタミンＤ2（9a）、本発明に係る新規
化合物は、著しいビタミンＤ様活性を示し、そしてこの
ように広範囲の治療又は獣医学上の応用において公知の
ビタミンＤ2又はＤ3の望ましい代替物となる。これに関
し、特に好ましい生成物は、構造9bと11a及び11b又はこ
れらのアシル化誘導体である。この新規な化合物は種々
の疾患例えばビタミンＤ抵抗のくる病、骨軟化症、副甲
状腺機能低下症、骨発育異常症、偽副甲状腺機能低下
症、骨粗鬆症、パージェット病及び医学の業務において
公知の類似の骨とミネラル関連の疾病状態などの結果と
して起る様々のカルシウム及びリンのアンバランス状態
の改善又は矯正に使用することができる。この化合物は
また動物のミネラル不均衡状態例えば授乳熱状態、家禽
類の足虚弱症又は鶏の卵殻の品質改善の治療などに用い
ることができる。それらの骨粗鬆症の治療に対する用途
は特に注目すべき価値がある。
女性が閉経期において骨について著しい損耗を患い究極
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、脊椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗鬆症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも60〜70才にとどく、そ
の他の国において、重要な医学的な問題となっている。
一般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少
を伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又
は２つ以上の脊椎の圧搾骨折によって診断される。この
疾患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモン特にエ
ストロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカ
ルシウムバランスを伴なって起るということが知られて
いる。
的には骨欠乏症の疾患をひき起し、ついには、脊椎骨の
圧搾、骨折と長い骨の骨折を自然に起す結果となる。こ
の疾患は閉経期後、骨粗鬆症として一般的に知られ、米
国及び、女性の寿命が少なくとも60〜70才にとどく、そ
の他の国において、重要な医学的な問題となっている。
一般にこの疾患はしばしば骨の痛みと肉体的活動の減少
を伴ない、骨の減少というＸ線による証拠と共に１つ又
は２つ以上の脊椎の圧搾骨折によって診断される。この
疾患は、カルシウム吸収能力の減少、性ホルモン特にエ
ストロゲン及びアンドロゲンのレベルの低下及び負のカ
ルシウムバランスを伴なって起るということが知られて
いる。
この疾患を治療する方法は顕著に変ってきた。例えば、
カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防又は治療
するには成功しなかった。性ホルモン、特に、閉経期後
の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防するのに有効
であることが報告されているエストロゲンの注射は、そ
の発がん可能性に対する恐れのために困難であった。他
の処理方法については、種々の結果が再び報告されてい
るが、その中には多量に投薬するビタミンＤとカルシウ
ムとフッ化物とを組合わせることがある。このアプロー
チの主たる問題はフッ化物は構造的に好ましくない骨、
いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、骨折の発生を
増大させ、フッ化物を多量に投与することによって胃腸
の反応を起すという多くの副作用を作り出すということ
である。
カルシウム自体を補給するのはその疾患を予防又は治療
するには成功しなかった。性ホルモン、特に、閉経期後
の婦人に経験される骨の急速な損耗を予防するのに有効
であることが報告されているエストロゲンの注射は、そ
の発がん可能性に対する恐れのために困難であった。他
の処理方法については、種々の結果が再び報告されてい
るが、その中には多量に投薬するビタミンＤとカルシウ
ムとフッ化物とを組合わせることがある。このアプロー
チの主たる問題はフッ化物は構造的に好ましくない骨、
いわゆる巣状骨を誘導し、これに加えて、骨折の発生を
増大させ、フッ化物を多量に投与することによって胃腸
の反応を起すという多くの副作用を作り出すということ
である。
同様の症状は、老人性骨粗鬆症及びステロイド誘発の骨
粗鬆症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。
粗鬆症にあり、後者は長期間ある疾患状態に対して糖質
コルチコイド（コルチコステロイド）治療を行うことに
より生ずると認められている。
種々のビタミンＤ3の代謝物質が、骨の損耗の証拠を見
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。本発明に係る化合物のエピ化合物特に24−
エピ−１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2（24−エピ−
1,25−（OH）2Ｄ2）は骨の損耗によって特徴づけられる
哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に対して傑出して
好適である。なぜなら、それらは腸カルシウム輸送を増
加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシウム物質代
謝に影響を与えるビタミンＤ様と認られる特性のいくつ
かを現わすが、それらは高投与量でも、血清カルシウム
レベルを増加させないからである。この観察された特性
はこの化合物を投与しても骨を流動化しないことを明白
にしている。この事実は、投与するとこの化合物は骨を
ミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証拠づけられる
広く行き渡ったカルシウム疾患、例えば、閉経期後骨粗
鬆症、老人性骨粗鬆症、及びステロイド誘発骨粗鬆症の
予防又は治療に対して理想的な化合物であることを示し
ている。この化合物は、骨の損耗が指標となる他の疾病
状態の予防又は治療用例えば透析の結果、骨の損耗に直
面するような腎臓透析を受ける患者の治療用に容易に応
用することができることは明白である。
せているか又はそのような生理学的な傾向を有する哺乳
類の体内においてカルシウム吸収量及び維持量を増加さ
せるが、それは生理学的要求に応答して骨中のカルシウ
ムを流動化する相補的ビタミンＤ様特性によっても特徴
づけられる。本発明に係る化合物のエピ化合物特に24−
エピ−１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2（24−エピ−
1,25−（OH）2Ｄ2）は骨の損耗によって特徴づけられる
哺乳類の生理学的疾患の予防又は治療に対して傑出して
好適である。なぜなら、それらは腸カルシウム輸送を増
加させ骨ミネラル化に作用するようなカルシウム物質代
謝に影響を与えるビタミンＤ様と認られる特性のいくつ
かを現わすが、それらは高投与量でも、血清カルシウム
レベルを増加させないからである。この観察された特性
はこの化合物を投与しても骨を流動化しないことを明白
にしている。この事実は、投与するとこの化合物は骨を
ミネラル化する能力と共に、骨の損耗で証拠づけられる
広く行き渡ったカルシウム疾患、例えば、閉経期後骨粗
鬆症、老人性骨粗鬆症、及びステロイド誘発骨粗鬆症の
予防又は治療に対して理想的な化合物であることを示し
ている。この化合物は、骨の損耗が指標となる他の疾病
状態の予防又は治療用例えば透析の結果、骨の損耗に直
面するような腎臓透析を受ける患者の治療用に容易に応
用することができることは明白である。
（実施例） 下記の実施例は骨の損耗を示す疾患状態の予防又は治療
に対する傑出した適性に貢献する24−エピ−1,25（OH）
2Ｄ2の特性を説明する助けになるであろう。
に対する傑出した適性に貢献する24−エピ−1,25（OH）
2Ｄ2の特性を説明する助けになるであろう。
実施例１ 乳離れしたばかりの雄のラットをスダらのジャーナル・
オブ・ニュートリション(Journal of Nutrition)100、1
049〜1052（1970）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、
0.02％カルシウムと0.3％のリンを含むように変更した
特別食の条件下においた。この特別食で２週間後、この
動物に1,25−ジヒドロキシビタミンＤ2又は24−エピー
1,25−ジヒドロキシビタミンＤ2を、プロパンジオール
の５％エタノール液中0.1mを皮下注射で毎日与えた。
最後の投与の12時間後、動物を殺し、血液カルシウム及
び腸カルシウム輸送を測定した。これらの測定結果を、
投与した化合物の指示レベルに対して第１図及び第２図
に示す。第２図に示した腸カルシウム輸送の測定は、マ
ーチン及びデルーカのアメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー(American Journal of Physio-logy)21
6、1351〜1359（1969）の方法によって行った。
オブ・ニュートリション(Journal of Nutrition)100、1
049〜1052（1970）に記載されたビタミンＤ欠乏食の、
0.02％カルシウムと0.3％のリンを含むように変更した
特別食の条件下においた。この特別食で２週間後、この
動物に1,25−ジヒドロキシビタミンＤ2又は24−エピー
1,25−ジヒドロキシビタミンＤ2を、プロパンジオール
の５％エタノール液中0.1mを皮下注射で毎日与えた。
最後の投与の12時間後、動物を殺し、血液カルシウム及
び腸カルシウム輸送を測定した。これらの測定結果を、
投与した化合物の指示レベルに対して第１図及び第２図
に示す。第２図に示した腸カルシウム輸送の測定は、マ
ーチン及びデルーカのアメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー(American Journal of Physio-logy)21
6、1351〜1359（1969）の方法によって行った。
実施例２ 乳離れしたばかりの雄のラットを前記したスダらに記載
された高カルシウム（1.2％カルシウム）、低リン（0.1
％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの特別食
を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループに分け
た。１つのグループには1,25（OH）2Ｄ2を与え、もう一
方には、24−エピー1,25（OH）2Ｄ2を与えたが、両グル
ープ共プロパンジオール中５％のエタノール液0.1m中
で、第３図のデータの点によって示される化合物の投与
レベルだけ皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続し
たのち、動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果
を第３図に示す。
された高カルシウム（1.2％カルシウム）、低リン（0.1
％リン）の特別食の条件でおいた。ラットにこの特別食
を３週間の間与え、そしてそれを２つのグループに分け
た。１つのグループには1,25（OH）2Ｄ2を与え、もう一
方には、24−エピー1,25（OH）2Ｄ2を与えたが、両グル
ープ共プロパンジオール中５％のエタノール液0.1m中
で、第３図のデータの点によって示される化合物の投与
レベルだけ皮下に与えた。この投薬を７日間毎日継続し
たのち、動物を殺し、血清無機リン量を測定した。結果
を第３図に示す。
ラットの大腿骨を取り出しその骨の灰分を測定した。大
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で24時間ジエチルエーテル中で24時間、ソック
スレー抽出器を用いて抽出した。この骨を600゜Fで24時
間で灰化した。灰分重量を恒量を測定することによって
決定した。結果を第４図に示す。
腿骨を付着した結合組織がないように切断し、無水アル
コール中で24時間ジエチルエーテル中で24時間、ソック
スレー抽出器を用いて抽出した。この骨を600゜Fで24時
間で灰化した。灰分重量を恒量を測定することによって
決定した。結果を第４図に示す。
また、急性毒性試験の結果を下記の表１に示す。表１に
示したように、24−エピ−１α,25−（OH）2Ｄ2の、マ
ウスの半致死量は経口投与で1.25〜2.5mg／kgであり、
ラットの半致死量は、経口投与で5.0mg／kgを越える値
であり、皮下投与で0.2mg／kgを越える値であり、腹腔
内投与ではオスで5.0mg／kgまたメスで10.0mg／kgより
それぞれ大きい値であった。これは、例えば、１α,25
−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α,25−（OH）2Ｄ3）の
場合と同程度の値である。また、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3（１α−（OH）Ｄ3）よりも、24−エピ−１α,2
5−（OH）2Ｄ2の方が毒性が弱い。
示したように、24−エピ−１α,25−（OH）2Ｄ2の、マ
ウスの半致死量は経口投与で1.25〜2.5mg／kgであり、
ラットの半致死量は、経口投与で5.0mg／kgを越える値
であり、皮下投与で0.2mg／kgを越える値であり、腹腔
内投与ではオスで5.0mg／kgまたメスで10.0mg／kgより
それぞれ大きい値であった。これは、例えば、１α,25
−ジヒドロキシビタミンＤ3（１α,25−（OH）2Ｄ3）の
場合と同程度の値である。また、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3（１α−（OH）Ｄ3）よりも、24−エピ−１α,2
5−（OH）2Ｄ2の方が毒性が弱い。
上記実施例１及び２に記載された２つの研究の結果は、
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、24−エピ−1,25−（OH）2Ｄ2は１α,25−ジヒド
ロキシビタミンＤ3（1,25−（OH）2Ｄ2）とおよそ同程
度の有効性をもつことを説明している。手短かにいえ
ば、第２図と第４図の２つのグループの間には実質的な
意味のある違いはないということである。他方、低リン
特別食の場合に、骨の流動化から生ずる血清無機リン酸
の増大は1,25−（OH）2Ｄ2によって非常に著しく影響を
受けるが24−エピ−1,25−（OH）2Ｄ2によっては殆ど刺
激されないということである。同様に約750pmol/dayと
いう極度に投与量が高い血清カルシウムレベル（第１
図）においてさえ指摘されるように、骨からのカルシウ
ムの流動化において、24−エピ化合物はどのような効果
も示さなかった。一方、1,25−ジヒドロキシビタミンＤ
2は、はるかに低い投与量でも流動化の効果は明白であ
る。低カルシウム特別食によるラットの血清カルシウム
の上昇が、骨の流動化の可能性の評価の尺度となり、か
つ、低リン特別食の動物中の血液リンの向上がまた骨流
動化の尺度となるので、これらの結果は24−エピ−1,25
−（OH）2Ｄ2は予想外の性質をすなわち腸内カルシウム
輸送と新しい骨のミネラル化を完全に刺激することがで
きるが、骨カルシウムの流動化に最小の有効性を有し、
この化合物を骨の損耗をはっきり示す病気の状態の治療
に特に好適であるようにさせる特性を示している。
骨のミネラル化の生起と腸のカルシウム輸送の刺激に対
して、24−エピ−1,25−（OH）2Ｄ2は１α,25−ジヒド
ロキシビタミンＤ3（1,25−（OH）2Ｄ2）とおよそ同程
度の有効性をもつことを説明している。手短かにいえ
ば、第２図と第４図の２つのグループの間には実質的な
意味のある違いはないということである。他方、低リン
特別食の場合に、骨の流動化から生ずる血清無機リン酸
の増大は1,25−（OH）2Ｄ2によって非常に著しく影響を
受けるが24−エピ−1,25−（OH）2Ｄ2によっては殆ど刺
激されないということである。同様に約750pmol/dayと
いう極度に投与量が高い血清カルシウムレベル（第１
図）においてさえ指摘されるように、骨からのカルシウ
ムの流動化において、24−エピ化合物はどのような効果
も示さなかった。一方、1,25−ジヒドロキシビタミンＤ
2は、はるかに低い投与量でも流動化の効果は明白であ
る。低カルシウム特別食によるラットの血清カルシウム
の上昇が、骨の流動化の可能性の評価の尺度となり、か
つ、低リン特別食の動物中の血液リンの向上がまた骨流
動化の尺度となるので、これらの結果は24−エピ−1,25
−（OH）2Ｄ2は予想外の性質をすなわち腸内カルシウム
輸送と新しい骨のミネラル化を完全に刺激することがで
きるが、骨カルシウムの流動化に最小の有効性を有し、
この化合物を骨の損耗をはっきり示す病気の状態の治療
に特に好適であるようにさせる特性を示している。
24−エピ−1,25−（OH）2Ｄ2の、上述したような特異な
性質は、これまで実現し得なかった方法及び程度で、様
々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カルシウム吸収、骨
ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制御するめったに
ない機会を提供する。この可能性は、本発明のエピ化合
物は、哺乳動物に対し、単独で（適当なかつ受容できる
賦形剤と）又はＤ−様活性の全スペクトルを示す他のビ
タミンＤ誘導体と組合わせて投与されるという事実から
生起する。このような手段により、それ故、24−エピ−
類似体の活性特性を他のビタミンＤ代謝物質又は類似体
の一般的な活性と結合することが可能となる。24−エピ
−1,25−（OH）2Ｄ2の単独投与は、上に示したように、
腸カルシウム輸送と骨ミネラル化を刺激するが、骨ミネ
ラル流動化は全く起さないか又は最小である。しかし、
後者の活性は既知のビタミンＤ誘導体（例えば、1,25−
（OH）2−Ｄ3、１α,25−（OH）2Ｄ2、１α−OH−Ｄ3及
び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与すること
によって誘導することができる。投与する化合物の相対
量を調節することにより、腸カルシウム吸収対骨ミネラ
ル流動化プロセスの相対的強度に関する制御度を、これ
まで知られたビタミンＤ誘導体でなし得なかった方法で
発揮させることができる。24−エピ化合物と他のビタミ
ンＤ化合物の同時投与による骨流動化活性は、ある程度
の骨流動化が要求されるような状態の時に特に有利であ
る。例えば、ある環境下では、新しい骨が犠牲される前
に骨を最初に流動化しなければならない。そのような状
態下では、骨流動化を誘導するビタミンＤ又はビタミン
Ｄ誘導体、例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ3又は
Ｄ2、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3又はＤ2、25−
ヒドロキシビタミンＤ3又はＤ2、24,24−ジフルオロ−2
5−ヒドロキシビタミンＤ3、24,24−ジフルオロ−１α,
25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3、24−フルオロ−25−
ヒドロキシビタミンＤ3、24−フルオロ−１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3、２β−フルオロ−１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3、２β−フルオロ−25−ヒドロキシビ
タミンＤ3、２β−フルオロ−１α,25−ジヒドロキシ−
ビタミンＤ3、26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−１
α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3、26,26,26,27,27,2
7−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキシビタミンＤ3、24,2
5−ジヒドロキシビタミン−Ｄ3、１α,24,25−トリヒド
ロキシビタミンＤ3、25,26−ジヒドロキシビタミン−Ｄ
3、１α,25,26−トリヒドロキシビタミンＤ3を24−エピ
−1,25−（OH）2Ｄ2と組合わせて24−エピ化合物と骨流
動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行う
と、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨の
流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効な混
合物は、例えば１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2と１
α,25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンＤ3（9aと9b）
の結合、対応の5,6−トランス化合物（11aと11b）の混
合物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物又はそれ
らのアシル化型としての４つの化合物の他の組合せであ
る。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタミンＤ誘
導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又は点滴に
よって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚を通して
又は坐薬の形として消化管から容易に投与される。その
化合物は１日当り0.1〜100μｇの投与量で与えるのが有
利である。骨粗鬆症に関しては１日当り約0.5〜25μｇ
の投与量が一般に有効である。この化合物は、単独で又
は他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与され、組合わ
せる各化合物の割合は、向けられた特定の病気の状態及
び目的の骨ミネラル化度及び／又は骨流動化度による。
好ましい化合物が24−エピ−１α,25−（OH）2Ｄ2であ
るところの骨粗鬆症の治療において、24−エピ化合物の
実際の使用量は決定的ではない。全ての場合、その化合
物を骨ミネラル化を誘導するのに十分な量用いるべきで
ある。１日当り24−エピ−化合物又は骨流動化−誘導ビ
タミンＤ誘導体と組合わせたその化合物を約25μｇより
過剰な量用いることは、一般的に所望の結果を達成する
ために不必要であり、経済的に適切な実施ではない。実
際上、目指す目的が病気状態の治療であるときは、化合
物を高投与量用いるが、予防目的のためには低投与量が
一般に用いられる。しかし、いずれの場合でも、当業者
に周知の如く与えられる投薬量は、投与される特定の化
合物、治療されるべき病気、患者の状態及び他の適当な
医療上の実際の、薬の活性と患者の応答を修正を必要と
させることがらによって調整されることが理解されるべ
きである。
性質は、これまで実現し得なかった方法及び程度で、様
々のビタミンＤ応答プロセス（腸内カルシウム吸収、骨
ミネラル流動化及び骨ミネラル化）を制御するめったに
ない機会を提供する。この可能性は、本発明のエピ化合
物は、哺乳動物に対し、単独で（適当なかつ受容できる
賦形剤と）又はＤ−様活性の全スペクトルを示す他のビ
タミンＤ誘導体と組合わせて投与されるという事実から
生起する。このような手段により、それ故、24−エピ−
類似体の活性特性を他のビタミンＤ代謝物質又は類似体
の一般的な活性と結合することが可能となる。24−エピ
−1,25−（OH）2Ｄ2の単独投与は、上に示したように、
腸カルシウム輸送と骨ミネラル化を刺激するが、骨ミネ
ラル流動化は全く起さないか又は最小である。しかし、
後者の活性は既知のビタミンＤ誘導体（例えば、1,25−
（OH）2−Ｄ3、１α,25−（OH）2Ｄ2、１α−OH−Ｄ3及
び関係の類似体）を１種又は２種以上同時投与すること
によって誘導することができる。投与する化合物の相対
量を調節することにより、腸カルシウム吸収対骨ミネラ
ル流動化プロセスの相対的強度に関する制御度を、これ
まで知られたビタミンＤ誘導体でなし得なかった方法で
発揮させることができる。24−エピ化合物と他のビタミ
ンＤ化合物の同時投与による骨流動化活性は、ある程度
の骨流動化が要求されるような状態の時に特に有利であ
る。例えば、ある環境下では、新しい骨が犠牲される前
に骨を最初に流動化しなければならない。そのような状
態下では、骨流動化を誘導するビタミンＤ又はビタミン
Ｄ誘導体、例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ3又は
Ｄ2、１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3又はＤ2、25−
ヒドロキシビタミンＤ3又はＤ2、24,24−ジフルオロ−2
5−ヒドロキシビタミンＤ3、24,24−ジフルオロ−１α,
25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3、24−フルオロ−25−
ヒドロキシビタミンＤ3、24−フルオロ−１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3、２β−フルオロ−１α−ヒドロ
キシビタミンＤ3、２β−フルオロ−25−ヒドロキシビ
タミンＤ3、２β−フルオロ−１α,25−ジヒドロキシ−
ビタミンＤ3、26,26,26,27,27,27−ヘキサフルオロ−１
α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3、26,26,26,27,27,2
7−ヘキサフルオロ−25−ヒドロキシビタミンＤ3、24,2
5−ジヒドロキシビタミン−Ｄ3、１α,24,25−トリヒド
ロキシビタミンＤ3、25,26−ジヒドロキシビタミン−Ｄ
3、１α,25,26−トリヒドロキシビタミンＤ3を24−エピ
−1,25−（OH）2Ｄ2と組合わせて24−エピ化合物と骨流
動化ビタミンＤ化合物の比率を調節して処置養生を行う
と、所望の医学的、生理学的目的を達成するまで、骨の
流動化度を調節するようにできる。好適でかつ有効な混
合物は、例えば１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2と１
α,25−ジヒドロキシ−24−エピビタミンＤ3（9aと9b）
の結合、対応の5,6−トランス化合物（11aと11b）の混
合物、又は、これらの遊離のヒドロキシ化合物又はそれ
らのアシル化型としての４つの化合物の他の組合せであ
る。本発明に係る化合物又はそれらの他のビタミンＤ誘
導体もしくは他の治療剤との結合体は、注射又は点滴に
よって無菌の非経口溶液として経口投与、皮膚を通して
又は坐薬の形として消化管から容易に投与される。その
化合物は１日当り0.1〜100μｇの投与量で与えるのが有
利である。骨粗鬆症に関しては１日当り約0.5〜25μｇ
の投与量が一般に有効である。この化合物は、単独で又
は他のビタミンＤ誘導体と組合わせて投与され、組合わ
せる各化合物の割合は、向けられた特定の病気の状態及
び目的の骨ミネラル化度及び／又は骨流動化度による。
好ましい化合物が24−エピ−１α,25−（OH）2Ｄ2であ
るところの骨粗鬆症の治療において、24−エピ化合物の
実際の使用量は決定的ではない。全ての場合、その化合
物を骨ミネラル化を誘導するのに十分な量用いるべきで
ある。１日当り24−エピ−化合物又は骨流動化−誘導ビ
タミンＤ誘導体と組合わせたその化合物を約25μｇより
過剰な量用いることは、一般的に所望の結果を達成する
ために不必要であり、経済的に適切な実施ではない。実
際上、目指す目的が病気状態の治療であるときは、化合
物を高投与量用いるが、予防目的のためには低投与量が
一般に用いられる。しかし、いずれの場合でも、当業者
に周知の如く与えられる投薬量は、投与される特定の化
合物、治療されるべき病気、患者の状態及び他の適当な
医療上の実際の、薬の活性と患者の応答を修正を必要と
させることがらによって調整されることが理解されるべ
きである。
本発明の薬剤は、本発明に係る化合物を非毒性の薬学的
に受容できる担体と組合わせて調製することができる。
担体とは通常の担体の他、賦型剤を包含する。このよう
な担体は、コーン・スターチ、ラクトース、スクロー
ス、ピーナッツオイル、オリーブ油、ごま油及びプロピ
レングリコールのような固体又は液体のいずれでもよ
い。もし固体担体が用いられるなら、本発明の薬剤の投
薬形は錠剤、カプセル、粉末、トローチ、又はひし形ド
ロップとすることができる。もし液体担体が用いられる
なら、ソフトゼラチンカプセル、シロップ又は懸濁液、
乳化液又は溶液を投薬形とすることができる。また、そ
の投薬形は、保存、安定化、湿潤又は乳化剤のような補
助剤、溶解促進剤などを含有してもよい。それらはまた
治療上価値ある物質、例えば、他のビタミン類、塩、糖
類、タンパク質、ホルモン又は他の医薬化合物を含有し
ていてもよい。
に受容できる担体と組合わせて調製することができる。
担体とは通常の担体の他、賦型剤を包含する。このよう
な担体は、コーン・スターチ、ラクトース、スクロー
ス、ピーナッツオイル、オリーブ油、ごま油及びプロピ
レングリコールのような固体又は液体のいずれでもよ
い。もし固体担体が用いられるなら、本発明の薬剤の投
薬形は錠剤、カプセル、粉末、トローチ、又はひし形ド
ロップとすることができる。もし液体担体が用いられる
なら、ソフトゼラチンカプセル、シロップ又は懸濁液、
乳化液又は溶液を投薬形とすることができる。また、そ
の投薬形は、保存、安定化、湿潤又は乳化剤のような補
助剤、溶解促進剤などを含有してもよい。それらはまた
治療上価値ある物質、例えば、他のビタミン類、塩、糖
類、タンパク質、ホルモン又は他の医薬化合物を含有し
ていてもよい。
本発明に係る化合物は下記の参考例１〜７によってさら
に詳しく説明される。これらの参考例において、アラビ
ア数字で示される特定の生成物（例えば、化合物１、
２、３など）はプロセス・スキームＩでそのように番号
を付された構造を言う。
に詳しく説明される。これらの参考例において、アラビ
ア数字で示される特定の生成物（例えば、化合物１、
２、３など）はプロセス・スキームＩでそのように番号
を付された構造を言う。
参考例１ １α−ヒドロキシ−3,5−シクロビタミンＤ（４、Ｚ＝
メチル） 化合物（１）（50mg）（24RとＳエピマーの混合物とし
て）のドライピリジン（300μ）中溶液をｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド50mgで４℃で30時間処理した。そ
の混合物を攪拌下氷／飽和NaHCO3上に注ぎ、生成物をベ
ンゼンで抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3水溶液、
Ｈ2Ｏ、CuSO4水溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、蒸発させた。粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無
水メタノール（10m）とNaHCO3（150mg）で55℃で8.5
時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合物を室温に
まで冷却し、減圧下で〜2mにまで濃縮した。ベンゼン
（80m）を次に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。生成したシクロビタミン（３、Ｚ＝メチ
ル）は、さらに精製せずに次の酸化に用いることができ
る。
メチル） 化合物（１）（50mg）（24RとＳエピマーの混合物とし
て）のドライピリジン（300μ）中溶液をｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド50mgで４℃で30時間処理した。そ
の混合物を攪拌下氷／飽和NaHCO3上に注ぎ、生成物をベ
ンゼンで抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3水溶液、
Ｈ2Ｏ、CuSO4水溶液及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、蒸発させた。粗３−トシル誘導体（２）を攪拌下無
水メタノール（10m）とNaHCO3（150mg）で55℃で8.5
時間加熱しソルボリシスに付した。反応混合物を室温に
まで冷却し、減圧下で〜2mにまで濃縮した。ベンゼン
（80m）を次に加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。生成したシクロビタミン（３、Ｚ＝メチ
ル）は、さらに精製せずに次の酸化に用いることができ
る。
CH2Cl2（4.5m）中の粗生成物（３）を氷冷した、SeO2
（5.05mg）及びｔ−BuOOH（16.5μ）の、無水ピリジ
ン（50μ）を含むCH2Cl2（8m）溶液に添加した。０
℃で15分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。さらに
30分間おいたのち、混合物を分液濾斗に移し、10％NaOH
（30m）で振とうした。エーテル（150m）を加え、
分離した有機相を10％NaOH、水で洗浄し、乾燥後蒸発さ
せた。油状の残留物をシリカゲル薄層プレート（20×20
cmプレート、AcOEt／ヘキサン4:6）上で精製し、１α−
ヒドロキシ誘導体（４、Ｚ＝メチル）20mgを得た。マス
スペクトルm/e：470(M+,5),438(20),87(100)；NMR(CDCl
3)δ0.53(3H,s,18-H3),0.63(1H,m,3-H),4.19(1H,d,J=9.
5Hz,6-H),4.2(1H,m,1-H),4.95(1H,d,J=9.5Hz,7-H),5.17
と5.25(2H.各m,19-H2),5.35(2H,m,22-Hと23-H). 参考例２ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ＝メチル）（18mg）のピリジン
（1m）と無水酢酸（0.33m）溶液を55℃で２時間加
熱した。混合物を氷冷の飽和NaHCO3中に注ぎ、ベンゼン
とエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし水、飽和
CuSO4及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−
アセトキシ誘導体（５、Ｚ＝メチル、アシル＝アセチ
ル）（19mg）を得た。マススペクトルm/e：512(M,5),42
0(5),87(100)；NMR(CDCl3)δ0.53(3H,s,18-H3),4.18(1
H,d,J=9.5Hz,6-H),4.97(2H,m,7-Hと19-H),5.24(2H,m,1-
Hと19-H),5.35(2H,m,22-Hと23-H). 参考例３ １α−アセトキシ−3,5−シクロビタミン（５）（Ｒ1＝
アセチル）のソルボリシス シクロビタミン（５）（4.5mg）のジオキサン／Ｈ2Ｏの
3:1混液（1.5m）中の溶液を55℃で加熱した。ｐ−ト
ルエンスルホン酸（水20μ中の１mg）を次いで添加
し、15分間加熱を続けた。混合物を飽和NaCHO3／氷中に
注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。有機相をNaHCO3
と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させる
と、化合物（６）（ここでＲ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）と
（７）（ここでＲ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）を含む残留物
が得られ、これは、溶離剤としてヘキサン中の２％２−
プロパノールを用いるHPLC（6.2mm×25cm Zorbax-Sil）
上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要なら、
生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精製する
ことができる。
（5.05mg）及びｔ−BuOOH（16.5μ）の、無水ピリジ
ン（50μ）を含むCH2Cl2（8m）溶液に添加した。０
℃で15分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。さらに
30分間おいたのち、混合物を分液濾斗に移し、10％NaOH
（30m）で振とうした。エーテル（150m）を加え、
分離した有機相を10％NaOH、水で洗浄し、乾燥後蒸発さ
せた。油状の残留物をシリカゲル薄層プレート（20×20
cmプレート、AcOEt／ヘキサン4:6）上で精製し、１α−
ヒドロキシ誘導体（４、Ｚ＝メチル）20mgを得た。マス
スペクトルm/e：470(M+,5),438(20),87(100)；NMR(CDCl
3)δ0.53(3H,s,18-H3),0.63(1H,m,3-H),4.19(1H,d,J=9.
5Hz,6-H),4.2(1H,m,1-H),4.95(1H,d,J=9.5Hz,7-H),5.17
と5.25(2H.各m,19-H2),5.35(2H,m,22-Hと23-H). 参考例２ 化合物（４）のアセチル化 シクロビタミン（４、Ｚ＝メチル）（18mg）のピリジン
（1m）と無水酢酸（0.33m）溶液を55℃で２時間加
熱した。混合物を氷冷の飽和NaHCO3中に注ぎ、ベンゼン
とエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし水、飽和
CuSO4及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し蒸発して１−
アセトキシ誘導体（５、Ｚ＝メチル、アシル＝アセチ
ル）（19mg）を得た。マススペクトルm/e：512(M,5),42
0(5),87(100)；NMR(CDCl3)δ0.53(3H,s,18-H3),4.18(1
H,d,J=9.5Hz,6-H),4.97(2H,m,7-Hと19-H),5.24(2H,m,1-
Hと19-H),5.35(2H,m,22-Hと23-H). 参考例３ １α−アセトキシ−3,5−シクロビタミン（５）（Ｒ1＝
アセチル）のソルボリシス シクロビタミン（５）（4.5mg）のジオキサン／Ｈ2Ｏの
3:1混液（1.5m）中の溶液を55℃で加熱した。ｐ−ト
ルエンスルホン酸（水20μ中の１mg）を次いで添加
し、15分間加熱を続けた。混合物を飽和NaCHO3／氷中に
注ぎ、ベンゼンとエーテルが抽出した。有機相をNaHCO3
と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させる
と、化合物（６）（ここでＲ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）と
（７）（ここでＲ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）を含む残留物
が得られ、これは、溶離剤としてヘキサン中の２％２−
プロパノールを用いるHPLC（6.2mm×25cm Zorbax-Sil）
上のクロマトグラフィーで分離された。もし必要なら、
生成物を再クロマトグラフィーによってさらに精製する
ことができる。
参考例４ 化合物（６）のケタール加水分解によりケトン（８）を
得る。
得る。
ケタール（６、Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）（1.35mg）の
エタノール（1.5m）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン
酸（水45μ中の0.34mg）を添加し、混合物を還流下で
30分間加熱した。反応混合物を希釈NaHCO3中に注ぎ、ベ
ンゼンとエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし
て、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗混合物の高圧液体クロマトグラフィー（４％２−
プロパノール／ヘキサン、6.2mm×25cm Zorbax-Sil）
は、未反応のケタール（６）（0.12mg、48mで集めら
れる）を若干と、次のデータで特徴づけられる目的のケ
トン（８、Ｒ1＝アセチルでＲ2＝Ｈ）（0.36mg、52m
で集められる）を与える。マススペクトルm/e：454(M+,
9),394(17),376(10)134(23),43(100)；NMR(CDCl3)δ0.5
3(3H,s,18-H3),1.03(3H,d,J=6.5Hz,21-H3),1.13(3Hd,J=
7.0Hz,28-H3),2.03(3H,s,CH3COO),2.12(3H,s,CH3CO),4.
19(1H,m,3-H),5.03(1H,m,19-H),5.33(3H,ブロードm,19
H,22-Hと23-H),5.49(1H,m,1-H),5.93(1H,d,J=11Hz,7-
H),6.37(1H,d,J=11Hz,6-H)；UV(EtOH)λmax266nm,250n
m,λmin255nm. 参考例５ ケトン（８）のメチルマグネシウムブロミドとの反応に
よる生成物（9a）と（9b）の取得ケトン（８、Ｒ1＝ア
セチル、Ｒ2＝Ｈ）の無水エーテル中で過剰のCH3MgBr
（エーテル中の2.85M溶液）で処理した。反応混合物を
室温で30分間攪拌して、次いでNH4Cl水溶液で反応を停
止させ、ベンゼン、エーテル及びCH2Cl2で抽出した。有
機相を希NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させ
た。こうして得られた（9a）と（9b）の混合物を高性能
液体クロマトグラフィー（６％２−プロパノール／ヘキ
サン、4.6mm×25cm Zorbax-Sil）にかけると溶出の順
に、純エピマー（9a）と（9b）を得た。１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2（9a）：UV(EtOH)λmax265.5nm,λ
min277.5nm；マススペクトルm/e：428(M+,6),410(4),35
2(4),287(6),269(10),251(10),152(42),134(100),59(9
9)；NMR(CDCl3)δ0.56(3H,s,18-H3),1.01(3H,d,J=6.5H
z,28-H),1.04(3H,d,J=6.5Hz,21-H),1.14と1.18(6H,各s,
26-Hと27-H),4.24(1H,m,3-H),4.43(1H,m,1-H),5.01(1H,
m,19-H),〜5.34(3H,ブロ-ドm,19-H,22-Hと23-H),6.02(1H,
d,J=11Hz,7-H),6.39(1H,d,J=11Hz,6-H). １α,25-ジヒドロキシ-24-エピビタミンＤ2(9b)：UV(Et
OH)λmax265.5nm，λmin277.5nm；マススペクトル，m/e
428(M+,13),410(9),352(7),287(11),269(15),251(13),1
52(52),134(100),59(97). 参考例６ 化合物（７）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2化合物（11a）と（11b）への転換 ケタール中間体（１、Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）の加水
分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応の
5,6−トランス−25−ケトンの構造（10、Ｒ1＝アセチ
ル、Ｒ2＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを参考例３
と類似の条件を用いてメチルマグネシウムブロミドと反
応させると、エピマー（11a）と（11b）を与えるが、こ
れは、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によって
分離して純粋な１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンＤ2（11a）と１α,25−ジヒドロキシ−5,6−
トランス−24−エピビタミンＤ2（11b）を得ることがで
きる。もし、要求されるなら、構造上の指定は、公知の
手法によってそれぞれの5,6−シス化合物（9a,9b）への
異性化によって確認することができる。
エタノール（1.5m）溶液中に、ｐ−トルエンスルホン
酸（水45μ中の0.34mg）を添加し、混合物を還流下で
30分間加熱した。反応混合物を希釈NaHCO3中に注ぎ、ベ
ンゼンとエーテルで抽出した。有機抽出物を一緒にし
て、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗混合物の高圧液体クロマトグラフィー（４％２−
プロパノール／ヘキサン、6.2mm×25cm Zorbax-Sil）
は、未反応のケタール（６）（0.12mg、48mで集めら
れる）を若干と、次のデータで特徴づけられる目的のケ
トン（８、Ｒ1＝アセチルでＲ2＝Ｈ）（0.36mg、52m
で集められる）を与える。マススペクトルm/e：454(M+,
9),394(17),376(10)134(23),43(100)；NMR(CDCl3)δ0.5
3(3H,s,18-H3),1.03(3H,d,J=6.5Hz,21-H3),1.13(3Hd,J=
7.0Hz,28-H3),2.03(3H,s,CH3COO),2.12(3H,s,CH3CO),4.
19(1H,m,3-H),5.03(1H,m,19-H),5.33(3H,ブロードm,19
H,22-Hと23-H),5.49(1H,m,1-H),5.93(1H,d,J=11Hz,7-
H),6.37(1H,d,J=11Hz,6-H)；UV(EtOH)λmax266nm,250n
m,λmin255nm. 参考例５ ケトン（８）のメチルマグネシウムブロミドとの反応に
よる生成物（9a）と（9b）の取得ケトン（８、Ｒ1＝ア
セチル、Ｒ2＝Ｈ）の無水エーテル中で過剰のCH3MgBr
（エーテル中の2.85M溶液）で処理した。反応混合物を
室温で30分間攪拌して、次いでNH4Cl水溶液で反応を停
止させ、ベンゼン、エーテル及びCH2Cl2で抽出した。有
機相を希NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させ
た。こうして得られた（9a）と（9b）の混合物を高性能
液体クロマトグラフィー（６％２−プロパノール／ヘキ
サン、4.6mm×25cm Zorbax-Sil）にかけると溶出の順
に、純エピマー（9a）と（9b）を得た。１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンＤ2（9a）：UV(EtOH)λmax265.5nm,λ
min277.5nm；マススペクトルm/e：428(M+,6),410(4),35
2(4),287(6),269(10),251(10),152(42),134(100),59(9
9)；NMR(CDCl3)δ0.56(3H,s,18-H3),1.01(3H,d,J=6.5H
z,28-H),1.04(3H,d,J=6.5Hz,21-H),1.14と1.18(6H,各s,
26-Hと27-H),4.24(1H,m,3-H),4.43(1H,m,1-H),5.01(1H,
m,19-H),〜5.34(3H,ブロ-ドm,19-H,22-Hと23-H),6.02(1H,
d,J=11Hz,7-H),6.39(1H,d,J=11Hz,6-H). １α,25-ジヒドロキシ-24-エピビタミンＤ2(9b)：UV(Et
OH)λmax265.5nm，λmin277.5nm；マススペクトル，m/e
428(M+,13),410(9),352(7),287(11),269(15),251(13),1
52(52),134(100),59(97). 参考例６ 化合物（７）の5,6−トランス−１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンＤ2化合物（11a）と（11b）への転換 ケタール中間体（１、Ｒ1＝アセチル、Ｒ2＝Ｈ）の加水
分解を参考例２に記載した条件を用いて行うと、対応の
5,6−トランス−25−ケトンの構造（10、Ｒ1＝アセチ
ル、Ｒ2＝Ｈ）を提供し、次いでこのケトンを参考例３
と類似の条件を用いてメチルマグネシウムブロミドと反
応させると、エピマー（11a）と（11b）を与えるが、こ
れは、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によって
分離して純粋な１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンＤ2（11a）と１α,25−ジヒドロキシ−5,6−
トランス−24−エピビタミンＤ2（11b）を得ることがで
きる。もし、要求されるなら、構造上の指定は、公知の
手法によってそれぞれの5,6−シス化合物（9a,9b）への
異性化によって確認することができる。
5,6-トランス-1α,25-ジヒドロキシビタミンD2(11a)：U
V(EtOH)λmax273.5nm，λmin230nm；マススペクトル,m/e428(M,
8),410(3),287(3),269(7),251(34),134(100),59(78). 5,6-トランス-1α,25-ジヒドロキシ-24-エピビタミンD2
(11b)：UV(EtOH)λmax273.5nm，λmin230nm；マススペクトル,m
/e428(M+,10),410(4),352(4),287(5),269(9),251(8),15
2(37),134(100),59(82). 参考例７ １α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2化合物のアルキル及
びアリール類似体の調製ケトン中間体（８）（Ｒ1＝ア
セチル、Ｒ2＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムブロミド （ｂ）プロピルマグネシウムブロミド （ｃ）イソプロピルマグネシウムブロミド （ｄ）ブチルマグネシウムブロミド （ｅ）フェニルマグネシウムブロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシビタミンＤ2
が得られる。
V(EtOH)λmax273.5nm，λmin230nm；マススペクトル,m/e428(M,
8),410(3),287(3),269(7),251(34),134(100),59(78). 5,6-トランス-1α,25-ジヒドロキシ-24-エピビタミンD2
(11b)：UV(EtOH)λmax273.5nm，λmin230nm；マススペクトル,m
/e428(M+,10),410(4),352(4),287(5),269(9),251(8),15
2(37),134(100),59(82). 参考例７ １α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2化合物のアルキル及
びアリール類似体の調製ケトン中間体（８）（Ｒ1＝ア
セチル、Ｒ2＝Ｈ）をそれぞれ （ａ）エチルマグネシウムブロミド （ｂ）プロピルマグネシウムブロミド （ｃ）イソプロピルマグネシウムブロミド （ｄ）ブチルマグネシウムブロミド （ｅ）フェニルマグネシウムブロミド と、参考例５に記載したと類似の条件を用いて対応させ
ると、下記式で示される対応のヒドロキシビタミンＤ2
が得られる。
上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。
（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 5,6−トランス−ケトン中間体（10）（Ｒ1＝アセチル、
Ｒ2＝Ｈ）を上に掲げたグリニャール試薬で同様に処理
すると、下記で示される式をもつ対応の5,6−トランス
−ヒドロキシビタミンＤ2生成物が得られる。
Ｒ2＝Ｈ）を上に掲げたグリニャール試薬で同様に処理
すると、下記で示される式をもつ対応の5,6−トランス
−ヒドロキシビタミンＤ2生成物が得られる。
上記式中、Ｘは、それぞれ下記の通りである。
（ａ）エチル （ｂ）プロピル （ｃ）イソプロピル （ｄ）ブチル （ｅ）フェニル 本発明に係る化合物に好適な出発原料は構造（１）のビ
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細書第2,127,023号又は米国特許第4,448,721号に記載の
プロセス・キームIIとIIIに従って得ることができる。
一般に、（例えば両Ｃ−24−エピマーが要望される時
は）24Rと24Sエピマーの混合物として化合物（１）を用
い、個々の24Rと24Sエピマーの分離を後程行うのが都合
がよい。しかしながら、（１）の純24S−又は純24R−エ
ピマーも同じく好適であり、前者は24S−１α,25−ジヒ
ドロキシ生成物を提供し、後者は対応の24−Ｒ−生成物
を提供する。プロセス・スキ -ムI プロセス・スキ-ムII プロセス・スキ-ムIII
タミンＤ−ケタール誘導体であり、それは、英国特許明
細書第2,127,023号又は米国特許第4,448,721号に記載の
プロセス・キームIIとIIIに従って得ることができる。
一般に、（例えば両Ｃ−24−エピマーが要望される時
は）24Rと24Sエピマーの混合物として化合物（１）を用
い、個々の24Rと24Sエピマーの分離を後程行うのが都合
がよい。しかしながら、（１）の純24S−又は純24R−エ
ピマーも同じく好適であり、前者は24S−１α,25−ジヒ
ドロキシ生成物を提供し、後者は対応の24−Ｒ−生成物
を提供する。プロセス・スキ -ムI プロセス・スキ-ムII プロセス・スキ-ムIII
第１図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と血清カルシウム量との関係を示す
グラフ、 第２図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と腸カルシウム輸送量との関係を示
すグラフ、 第３図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と血清無機リンとの関係を示すグラ
フ、 第４図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と全骨灰分量との関係を示すグラ
フ、 である。
2Ｄ2の化合物投与量と血清カルシウム量との関係を示す
グラフ、 第２図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と腸カルシウム輸送量との関係を示
すグラフ、 第３図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と血清無機リンとの関係を示すグラ
フ、 第４図は1,25−（OH）2Ｄ2又は24−エピ−1,25−（OH）
2Ｄ2の化合物投与量と全骨灰分量との関係を示すグラ
フ、 である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラファル アール．シシンスキイ ポーランド パスチューラ１ ワルソー 02―093 デパートメント オブ ケミス トリー ユニバーシティ オブ ワルソー (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン ヒルトツプ ドライブ 613 (56)参考文献 米国特許4260549（ＵＳ，Ａ)
Claims (14)
- 【請求項１】次の群から選ばれた化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は水素であり、Ｘは炭素数１
〜６のアルキル基から選ばれる。ただし、上記5,6−シ
ス化合物であって、そのＣ−24−メチル置換基がＳ−配
列をもち、かつＸがメチル基である化合物を除く。）の
少なくとも１種と薬学的に受容できる担体からなる骨の
損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項２】上記式の化合物のＸがメチル基である特許
請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症
の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項３】上記式の化合物のＣ−24の不斉中心が
（Ｒ）−配列をもつ特許請求の範囲第１項記載の骨の損
耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項４】上記式の化合物のＣ−24の不斉中心が
（Ｓ）−配列をもつ特許請求の範囲第１項記載の骨の損
耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項５】上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ
−24−エピビタミンＤ2である特許請求の範囲第１項記
載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬
剤。 - 【請求項６】上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ
−5,6−トランス−ビタミンＤ2である特許請求の範囲第
１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予
防用薬剤。 - 【請求項７】上記式の化合物が１α,25−ジヒドロキシ
−5,6−トランス−24−エピビタミンＤ2である特許請求
の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治
療又は予防用薬剤。 - 【請求項８】１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−
ビタミンＤ2及び／又は１α,25−ジヒドロキシ−5,6−
トランス−24−エピ−ビタミンＤ2を含有する特許請求
の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治
療又は予防用薬剤。 - 【請求項９】１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−
ビタミンＤ2及び１α,25−ジヒドロキシ−ビタミンＤ2
を含有する特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防
又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項１０】１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンＤ2及び１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−24−エピ−ビタミンＤ2からなる特許請求の範囲
第１項記載の骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は
予防用薬剤。 - 【請求項１１】１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2、１
α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2、１α,2
5−ジヒドロキシ−5,6−トランス−ビタミンＤ2及び１
α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス−24−エピ−ビタ
ミンＤ2を含有する特許請求の範囲第１項記載の骨の損
耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項１２】１α,25−ジヒドロキシビタミンＤ2及び
１α,25−ジヒドロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2からな
る特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再生
不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項１３】１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トランス
−ビタミンＤ2と、１α,25−ジヒドロキシ−5,6−トラ
ンス−24−エピ−ビタミンＤ2もしくは１α,25−ジヒド
ロキシ−24−エピ−ビタミンＤ2のいずれか一方を含有
する特許請求の範囲第１項記載の骨の損耗の予防又は再
生不調症の治療又は予防用薬剤。 - 【請求項１４】薬剤が骨粗鬆症の予防又は治療用薬剤で
ある特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
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|---|---|---|---|
| US49286383A | 1983-05-09 | 1983-05-09 | |
| US60732784A | 1984-05-04 | 1984-05-04 | |
| US492,863 | 1984-05-04 | ||
| US607,327 | 1984-05-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59502223A Division JPS60501261A (ja) | 1983-05-09 | 1984-05-09 | １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ↓２化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288829A JPH02288829A (ja) | 1990-11-28 |
| JPH0651624B2 true JPH0651624B2 (ja) | 1994-07-06 |
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Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1338025A Expired - Fee Related JPH0610188B2 (ja) | 1983-05-09 | 1989-12-26 | １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ▼下２▲化合物の前駆体 |
| JP1338024A Granted JPH02288873A (ja) | 1983-05-09 | 1989-12-26 | シクロビタミンｄ化合物 |
| JP1338023A Expired - Lifetime JPH0651624B2 (ja) | 1983-05-09 | 1989-12-26 | 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1338025A Expired - Fee Related JPH0610188B2 (ja) | 1983-05-09 | 1989-12-26 | １α，２５―ジヒドロキシル化ビタミンＤ▼下２▲化合物の前駆体 |
| JP1338024A Granted JPH02288873A (ja) | 1983-05-09 | 1989-12-26 | シクロビタミンｄ化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPH0610188B2 (ja) |
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| CH (1) | CH665834A5 (ja) |
| DE (4) | DE3448360C2 (ja) |
| DK (3) | DK171397B1 (ja) |
| NL (1) | NL193245C (ja) |
| WO (1) | WO1984004527A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0211863B1 (en) * | 1985-01-17 | 1992-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
| US5104864A (en) * | 1988-08-02 | 1992-04-14 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| CA1341408C (en) * | 1988-08-02 | 2002-12-10 | Charles W. Bishop | Method for treating and preventing loss of bone mass |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| JP2645130B2 (ja) * | 1989-03-31 | 1997-08-25 | 日清製粉株式会社 | ステロイド誘導体 |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IN171426B (ja) * | 1990-02-14 | 1992-10-10 | Wisconsin Alumni Res Found | |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| DK0600079T3 (da) * | 1992-06-22 | 2002-04-15 | Bone Care Int Inc | Oral 1alpha-hydroxyprævitamin D |
| US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
| US6242434B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
| US6573256B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-06-03 | Bone Care International, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues |
| US6503893B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-01-07 | Bone Care International, Inc. | Method of treating hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US6566353B2 (en) | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
| JP2001511811A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ボーン ケア インターナショナル インコーポレイテッド | ビタミンｄ化合物の標的治療放出 |
| EP1301479A2 (en) | 2000-07-18 | 2003-04-16 | Bone Care International, Inc. | STABILIZED 1$g(a)-HYDROXY VITAMIN D |
| US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| US7094775B2 (en) | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
| CA2718238C (en) | 2008-03-12 | 2018-04-10 | Cytochroma Inc. | Stabilized 1,25-dihydroxyvitamin d2 and method of making same |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260549A (en) | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| US4269777A (en) * | 1979-05-21 | 1981-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same |
-
1984
- 1984-05-09 DE DE3448360A patent/DE3448360C2/de not_active Expired - Lifetime
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-
1985
- 1985-01-08 DK DK008685A patent/DK171397B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
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1991
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260549A (en) | 1979-05-21 | 1981-04-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
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