JPS58113185A - 新規ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）で示される新規なベンツチアセビン誘
導体、すなわち２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−（ジメチルアミノエチル）−２、８−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オ
ンおよびその製造法に関する。

（４） ベンゾチアセビン誘導体には冠血管拡張作用、あるいは
、中枢神経系に対して作用するものが知られており医薬
品として非常に興味ある化合物か多い。

本発明音らは、新規化合物である２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−アセトキシ−５−（２−シメチルアミ
ノエチル）−２、３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアセ
ビン−４（５Ｈ）−オンＣＩ）を合成し、この化合物は
冠血管拡張作用を有し医薬品として有用なものであるこ
とを刈った。

本発明の化＝　物（Ｉ）は、たとえば式（ＩＴＪの２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（
２−レノチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オ（５） ン［Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ　ｒｍ、Ｂｕ　ｌ　ｌ　、　、　
２６．２８８９（１９７８）　］をアセチル化すること
により製造することができこのアセチル化反応は、たと
えば式（ロ）の化合物を酸酢中で加熱することによって
行われろ。

本反応方法お、よび後述する別の経！路の合成法におい
て、２位と３位がシス型、あるいはトランス型配置の光
学活性な式（ＩＩ）の化合物を用いると、それぞれの光
学活性に対応した式ｉＩ）の目的化合物が得られる。

このようにして得られた式（Ｉ）の目的化合物は、必要
に応じ、アミンをその酸塩に変える公知の方法により、
たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸諦。

臭イヒ水素酸塩等の無機酸塩、あるいは、メタンスルホ
ン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸幅、晒石酸塩等の有機
酸塩とすることができる。

（６） また、本発明の１６合物（■）は次の合成経路によっ（
Ｉ） この製造工程においては、先ず２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−３−ヒＩ・クキシー２，３−ジヒドロ−
１，５−ペン、ゾチアセピン−４（５Ｈ）（７） 一オン０１ｌ）［Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ　ｌ　
、、ｌ、２８８９（１９７８））　　をジメチルアミノ
エチルハライドと反応させる。反応は一般に塩基の存在
下に行われる。

塩基としては、アルカリ金属化合物、たとえば、ナ！・
リウムメチラート、す！・リウムエチラート。

プロポキンナトリウム、ｔｅｒｔ−７トキシカリウム、
ｔｅｒｔ−フＩ・キシナトリウムのようなアルカリ金属
アルコラード、水酸（ヒカリウム、水酸１ヒナトリウム
のような水酸ｆヒアルカリ、水素化ナトリウムなどが好
んで用いられる。反応俗媒としては、アルキル化反応に
通常用いられる溶媒を用いるのが好ましく、そのような
溶媒としては、たとえば、ジメチルスルホキサイド、ジ
メチルホルムアミド。

トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、アルコール類等が挙げられる。

上記の反応により新規化合物である２−（４−ドロー１
．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ｆｆ）が
１得られる。

（８） 次いで、式（ＩＶ）の化合物をアセチル配して新規化合
物である２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，８
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オン（Ｖ）を得る。

この反応に用いるアセチル化剤としては、たとえば無水
酢酸、氷酢酸、アセチルハライドなどが挙げられる。こ
の反応は無溶媒で、またはピリジン、ｌ−リアルキルア
ミン等の塩基性溶・環中で行われる。

次に、上記で得られた化合物（■）を脱ペンシル化して
化合１Ｑ（Ｉ）を得る。この反応は化合物（ｖ）に、た
とえば臭化水素の酢酸溶液を作用させることによって行
われる。

かくして得られる化合物ＣＩ）は医薬、たとえば冠血管
拡張剤として有用である。

次に実施・列を挙げて本発明の詳細な説明する。

実施例　１ （１）　　ジメチルスルホキシド１２０　ｍｅに６０％
水素化すトリウムｉ、　８４　ｆを添加し、７０゛Ｃで
１時間（９） ａ　拌−ｔ　ル。冷ｅ　ｄ　２　　（４−ベンジルオキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−シス−２、３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５）Ｔ）−、ｊン
１６ｙを叩え室温で１時間撹拌する。次にＮ、Ｎ−ジメ
チルアミノエチルクロリド６８ｙを１０分間で滴下し、
室温で８０分間撹拌所、４５℃に昇？ｆ！　シ史に２時
間撹拌すると反応は終了する。冷後反応物を氷水中にあ
け、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗い無水芒硝て乾燥後、酢酸エチルを減圧留
去するとｄ−２−（４−ヘンシルオキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−シ
ス−２，３−ジヒドロ−１，５ヘンゾチアセビン−４（
５Ｈ）−オンの結晶１Ｂ、５ｙを得る。水晶は少量のテ
トラヒドロフランを含むエチルアルコールから再結晶す
ると融点１４６°Ｃ〜１４７°Ｃの無色結晶が得られる
。

旋光変　〔α］Ｄ：＋２１０（ＤＭＦ、ｃ二ｏ３）元素
分１ｆｆｉｌＩ　（Ｌ−８）　ｃ２ａ　Ｈ２Ｂ　Ｎ２０
３　Ｓとして理中籠１′直　　Ｃ，６９，６２ｉＨ，６
，２９ｉＮ、６．２５実測幀　Ｃ，６９，６５ｉＨ，６
，２６−Ｎ　、　６．２４（１０） ＩＲスペクトノ喧ＫＢｒｍ　−）３４２５，１６６５，
１６０２゜１５８０．１５０８ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ　Ｂ　−Ｄ２０．　ｐｐｍ
）２．２６（６Ｈ，ｓ）。

４．２６（Ｈ（、ｄ、Ｊ−７ｃｐｓ）４゜８８（１８゜
ｄ　、Ｊ＝７Ｃ１１３）５．０６（２Ｈ，ｓ）、６．８
４〜７．８０（１３Ｈ，ｍ） ＋２＋　　ｔ＋＋で得たｄ−２−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−シス−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアセビン−４（５Ｈ）−オンを１（１採り、無水酢酸
１００　ｍｌ’に溶解し、９０°Ｃで３時間加Ｍ撹拌す
る。反応後無水酢酸を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
に溶解し、これを５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、史に水洗して無水芒硝で乾燥後溶媒を減１王留去
すると、ｄ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３
−アセトキシ・−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
シス−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの結晶１０．８ｙを得る。氷晶はアセ
トンから再結晶すると融点１３３〜１３４°Ｃ（１１） の無色、晴晶か鍔られる。

旋光度　ｒ１２０＝＋２．３°（Ｍｅ　ＯＨ、Ｃ＝　０
．３）ｌ〕 元素分析値（％）Ｃ２ＢＩ（（資）Ｎ２０４Ｓとして理
論幀　Ｃ，６８，５５ｉＨ，６，１６ｉＮ、５．７１実
４ＩＩＩｌ直　Ｃ，６８，５８，Ｈ，６，１８，Ｎ、５
．７１ＴＲスペクトル　（ＫＢｒ　ｔｓ　　）１７４０
，１６７９．１６０Ｂ。

１５８０．１．５０９ ＮＭＲスペクトル（ＣＩ）ＣＩ３　ｐｐｍ）　１．８８
（３Ｆｌ　、　Ｓ　）　。

２．３３（６Ｈ，ｓ）、５．００（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７ｃ
ｐｓ）、５．１６（ＦＨ，ｄ、Ｊ＝７ｃｐｓ）。

５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．７２〜７．７２（１３Ｈ。

ｍ） ＋３１　　＋２１で得−こｄ−２−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−３−アセトキシ−Ｘ）−（２−ジメチル
アミノエチル）−′／スス−，３−ジヒドロー１，５−
ペンゾチアセビン−４（５Ｒ）−オン１５ｙイリｌＯ形
の臭化水素を含む酢酸溶夜７５ｍ１！に溶解し、室温で
１時間撹拌する。次いで溶媒を減圧留去し、残留物に水
とジイソプロピルエーテルを卯え、しばらく撹拌したの
ら、水１１部を取りだし、稀アン（１２） モニア水でｐＨ８とし、析出物を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗して無水芒硝で乾燥した後、酢酸エチルを
減圧留去するとｄ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−
シス−２，３−ジヒ！くロー１．５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オンの油状吻１１．Ｏｙが得られる。氷
晶はメチルイソブチルケトンで再結晶を行うと、融点１
５１〜元素分析禎（％）　　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０４Ｓと
して理倫直　Ｃ，６２，９９；Ｈ，６，０４；Ｎ、７．
００実測−ｒｔｉ　Ｃ，６２，９Ｂ、Ｈ，６，０？、Ｎ
、６．９８■Ｒスペクトル（ＫＢｒｍ　　）１７４２，
１６７６゜１６０８．１５８７．１５１２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３−Ｄ２０．ｐｐｍ）１．
８７（８Ｈ。

ｓ）２．３２（６Ｈ，ｓ）５．００（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７ｃｐｓ、）５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊニアｃｐｓ　
）６．５６〜７．８４（８Ｈ，ｍ）芙；池）刈　　２ （１３） ｄ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ
−５−（２−ジメチルアミノエチル）−シスー２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オ
ンｌＯｙを酢酸１００　ｄに溶解し、１１５°Ｃで５０
時間加熱撹拌する。反応路ｒ後、酢酸を減圧留去すると
９．８ｙの油状物が得られる。このものをシリカケルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルムとメ
チルアルコール１５対ｌの混液）にて精製後、メチルイ
ソブチルケトンで再結晶を行うと融点１５１−１５３℃
ヲ示スｄ−２（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセト
キシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−シス−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアセビンが得られる。

実施例　３ ｉ’−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトキ
ン−ｉ：＋　−（２−ジメチルアミノエチル）−シスー
２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアζビン−４（５
Ｈ）−オンは実施１ｙｌＪｌあるいは２と同様の反応に
より得られる。

（１４） 融点　１５１−１５３°Ｃ 旋光度　　［α］−−１．５５．６°（１）ＭＦ　　Ｃ
＝０．２８５）元ネ分析領（％）　　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２
Ｏ４Ｓとして理論値　Ｃ，６２，９９；Ｈ，６，０４；
Ｎ、７．００実験幀　Ｃ，６２，９４ｉＨ，６，０５ｉ
Ｎ、６．９７実施例　４ ｄノー２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセドキ
シー５−（２−ジメチルアミノエチル）−ラス−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンは実施例１あるいは２と同様の反応により得られる
。

融点　１９５〜１９６℃ 元素分析値（％）　　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０４Ｓとして理
論値　Ｃ，６２，９９；Ｈ，６，０４；Ｎ、７．００実
測直　ｃ　、６．２．９５；Ｈ，６，０７，；Ｎ、６．
９５実施例　５ ＋＋＋　　ジメチルスルホキシド９　Ｑ　ｍｅに６０％
水素化ナトリウムｉ、ａ２ｙを添り１１シ、６５〜７０
°Ｃで１時間撹拌する。冷浸ｄｉ−２−（４−ベンジル
オキシフェニル）−３−ヒドロキシ−トランス−２（１
５） 、３−ジヒドロ−１，５−ベンツチアセビン−４（５Ｈ
）−オン１１．３９を加え室温で１時間撹拌する。次に
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド４８４ｙを１０
分間で滴ドし、室温で３０分間撹拌した後、４５°Ｃに
昇温し更に２時間撹拌すると反応は終了する。冷却後反
応物分水水中にあけ、少喰の酢酸エチルを加えてしばら
く撹拌し、析出する結晶を濾取、水洗、乾燥するとｄｌ
−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキ
シ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−１−ランス−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンツチアセビン−４（５
Ｈ）−オンの結晶１１．！Ｍ’が得られる。

氷晶はエタノールから再結晶すると融点１６３〜１６４
℃を示す無色の結晶を得る。

元素分析：゛直Ｃ％）　　Ｃ２６ＨＶＢＮ２０３Ｓとし
て理、９亀（直　　Ｃ，６９，６２；Ｈ，６，２９；Ｎ
、６．２５５０３ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル　（ＣＤＣＩ　３　ｐｐｍ　）　
２．２３　（６Ｈ、ｓ　）（１６） ４．１８（２Ｈ，ｓ）、５０２（２Ｈ，ｓ）６．６（１
−７，７２（１８Ｈ，ｍ） （２＋　　［＋１で得た化合物を８ｙ採り、ピリジン３
０Ｉｌｅに溶解し、０〜５℃に冷却し撹拌しながら塩ｆ
ヒアセチル２ｙを１０分間で滴下し、史に冷却下で５時
間撹拌すると反応は終了する。反応物を氷水中にあけ、
クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗し、無水芒硝で乾
燥した後、クロロホルムを威圧留去すると、ｄ、ｅ−２
−（４−ヘンシルオキシフェニル）−３−アセトキシ−
５−（２−ジメチルアミノエチル）−トランス−２，３
−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンの結晶８．７２を得る。氷晶はエタノールから再結
晶すると融点１２０〜１２２°Ｃの無色結晶となる。

元素分析ｌ直　Ｃ２Ｂ　Ｈ８０Ｎ２０４　Ｓとして理論
値　Ｃ、６８，５５ｉ　Ｈ、６，１６ｉ　Ｎ　、　５．
７１実測値　Ｃ，６８，５８ｉＨ，６，１３ｉＮ、５．
７８ＩＲスペクトル　（ＮａＣｌセル、ｎ　　）　　１
７４Ｂ。

１６７５．１６０３，１５８２，１５１ＯＮＭＲスペク
トル　（ＣＤＣＩ３　　ｐｐｍ）１．９０（３Ｈ，ｓ　
）（１７） ２．２２（６Ｈ，ｓ）４．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１ｃ
ｐｓ）５．０２（２Ｈ，ｓ）５．０６（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１ｃｐｓ）６．７６〜７．７０（１３）１．ｍ）
＋ａ　　ｄｔ−２−＜４−ヘンシルオキシフェニル）＝
３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル）−
トランス−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアセビ
ン−４（５Ｈ）−オン１０ｙを７％の臭化水素を含む酢
酸溶液７９ｍｅに溶解し、室温で３時間撹拌すると反応
は終了する。次いで溶媒を減圧留去し、残留物に水とジ
イソプロピルエーテルを加丸、しばらく撹拌したのち、
水層部を取りだし、稀アンモニア水でｐＨ８とし、析出
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗して無水芒硝で
乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去するとｄｆ−２−（
４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−ジメチルアミノエチル）−トランス−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの結
晶７．８ｙが得ら１する。

氷晶はエチルアルコールで再結晶すると融点１０２〜１
０３℃の結晶となる。

（１８） 元素分析；直（形）　　Ｃ２１Ｎ２４　Ｎ２０４　Ｓと
して理論値（・ぢ）Ｃ，６２，９９逼Ｈ，６，０４ｉＮ
、７．００実測値（Φ）Ｃ，６２，９８；Ｈ，６，０１
；Ｎ、６．９８ＩＲスペクトル　（ＫＢｒ、ｍ　　）■
’１４．８，１６５０゜１６０８．１５８０，１５１Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２　　ｐｐｍ）１．９０（
８Ｈ，Ｓ）２．２８（６Ｈ，ｓ）４．３７（ＬＨ，ｄ、
Ｊ−＝１１ｃｐｓ）５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１ＣＩ
）Ｓ）６．７２（２１（、ｄ、Ｊ＝１０　ｃｐｓ）６．
９８（２Ｈ１ｄ、Ｊ−１０ＣｐＳ）７．１６〜７．８４
（４Ｈ，＋η） 実施例　６ ｄｊ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒトロキ
ンー５−（２−ジメチルアミノエチル）＝トランス−２
，３−ジヒドロ−１，５−ペップチアゼピン−４（５Ｈ
）−才ノ１５１？を酢酸２４０Ｉ、ｌｅに溶解し、１３
５℃で５５時間ｊ狽熱撹拌する。

反応終了後酢酸を減圧留去するとｄオー２−（４−ヒト
ロキシフエニル）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−トランス−２゜（１９） ８−シヒ１へローｔ　、　５−ヘンツチアセビノー４（
５Ｈ）−オンの結晶１２．２ｙが得車肩１６Ｊ本晶をエ
チルアルコールで再結晶−ｒると融点１０２〜１゛　０
３°Ｃの結晶と４ｆる。

（２０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 で示される２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセ
   ドキシー５−（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−
   ジヒドロ−１，３−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オ
   ン、その光学活性体およびそれらの酸付加塩よりなる新
   規ベンゾチアセビン誘導体。 ２　前項の式において２位と３位がシス型の配置である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３、第１項の式において２位と３位が１〜ランス型に配
   置された特許請求の顧囲第１項記載の誘導体。 （１） テ示される２−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−
   ヒドロキン−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアセ
   ビン−４（５Ｈ）−オンにシメチルテ示すしる２−（４
   −ベンジルオキシフェニル）＝３−ヒドロキシ−５−（
   ２−ジメチルアミノエチル）−２、３−ジヒドロ−１，
   ５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）−オンを得、次いで
   これをアで示される２−（４−ペンンルオキシフェニル
   ）＝３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル
   ）−２、８−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
   （５Ｈ）−オンを得、続いてこれを説で示される２−（
   ４−ヒドロキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
   −ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５
   −ベンツチアセビン−４（５Ｈ）−オンまたはその酸付
   叩塩の製造法。 で示される２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒＩ
   くロキシー５−（２−ジメチルアミノエチル）（３） −２．３−ノビドロー１，５−ベンゾチアセビン４　（
   ５Ｈ）−オンをアセチル化することを特徴で示される２
   −（４−ヒドロキシフェニル）−３−アセドキシー２．
   ３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアセビン−４（５Ｈ）
   −オンまたはその酸Ｎ加塩の製造法。