JPS58132000A - 新規コルチコイド、その製法および該化合物を含有する、抗炎作用を有する製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規コルチコイド、その製法および該化合物を
含有する抗炎作用を有する製剤に関する。

本発明による新規コルチコイドは一般式：〔式中＝は単
結合または二重結合を表わし、Ｘは水素原子、フッ素原
子または塩素原子を表わし、Ｙは２個の水素原子また、
は酸素原子を表わし、かつ２は水素原子、塩素原子、ヒ
ドロキシ基またはＣ−原子数２〜６のアシルオキシ基を
表わす〕を有する。

一般式■の新規コルチコイドはＣ−原子数２〜６のアシ
ルオキシ基２として例えばアセチル基、プロピオニル基
、ブチリル基、イソブチリル基、ノ臂しリル基、３−メ
チルブチリル基、トリメチルアセチル基またはヘキサノ
イル基を有　。

する。

本発明によるコルチコイドは局所投与で著しい抗炎作用
を有し、かつ全身系投与では比較的作用は弱い。

したがって一般式■の新規コルチコイドはガレーヌス製
薬学で常用の賦形剤と組合せて接触性皮膚炎、攬々の湿
疹、神経皮膚炎、紅皮症。

外陰および肛門縁痒症、酒！（鼻、紅斑性狼癒。

乾癖、扁平紅色苔癖および洸状紅色苔癖および他の皮膚
病の局所治療に好適である。

医薬の製造は常法で作用物質を好適な添加物とともに所
望の投与形１例えば溶液、ローション、軟こう、クリー
ムまたはこう薬に変えることにより行なわれる。こうし
て処方される医薬では作用物質の濃度は投与形に左右さ
れる。溶液および軟こうでは有利に作用物質濃度０．０
０１〜１％ｔ−使用する。

更に新規化合物は場合により常用の賦形剤および助剤と
組合せて、呼吸路のアレルギー性疾患１例えば気管支喘
息または鼻炎の治療に使用される吸入剤の製造にも良好
である。

更に新規コルチコイドは有利に作用物質１０〜２００ｙ
ａｐを含有し、かつ経口投与されるカプセル、錠剤また
は糖衣錠の形状でもまたは単位剤形につき作用物質有利
に１００〜５００ダを含有し、かつ直腸投与される懸濁
剤の形状でも好適である。腸路のアレルギー性疾患の治
療にも好適である。

例　　１ 無水の塩化メチレン６００ｄおよび無水のホルムアルデ
ヒドジメチルアセタール１６４ｄ中の２１−アセトキシ
−１６α、１７α−ジヒドロキシ−６α−メチル−１，
４，９−プレグナトリエン−３，２０−ジオン８０．０
　ｇの溶液に室温で攪拌下に少量ずつケイソウ士’ｗ２
０１２７ＩＩおよび五酸化リン６３．５９の混合物を添
加する。

１時間後攪拌し、吸引濾過し、残分ヲトリエチルアミン
含有塩化メチレンで洗い、かつａ液を真空中で濃縮乾固
する。粗製生成物をケイソウ±８ｋｇで塩化メチレン／
アセトン傾斜濃度液（アセトン０〜１２％）ｔ−用いて
精製する。

収量＝２１−アセトキシー６α−メチル−１６α、１７
α−メチレンジオキシ−１，４，９−プレグナトリエン
−３，２０−ジオン６４．３　ｇ。

融点＝１７６℃。

ｂ）ジオキサン２１０ダ中の２１−アセトキシ−６α−
メチル−１６α、１７α−メチレンジ＃　”Ｉｆ”／　
　ｌ　ｌ　４１９−プレグナトリエン−３，２０−ジオ
ン２１．０．＠のｍ液に室温で攪拌下にＮ−！ロムザク
シンイミド１９．フ５．！ｉ’をカロえる。１０％−過
塩素酸水溶液１０１ａＪを滴下し。

室温で１０分更に攪拌し、かつ氷水／食塩溶液に入れる
。常用の後処理の後２１−アセトキシ−９α−ブロム−
１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−
メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０
−ジオン２２．４ｇが得られ、これをアセトン／ヘキサ
ンから再結晶させる。融点：　、２０８℃。

Ｃ）エタノール４２０−中の２１−ｆセトキシー９α−
クロム−１１β−ヒドロキシ−６＋、＜−メチル−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン７゜ｏｇの懸濁液を酢酸カリウム
９．８１１とともに２＋時間還流する。濃縮し、かつ濃
縮された反応混合物を氷水／食塩溶液に加える。濾取し
、かつ残分を洗浄の後常法で後処理し、かつ粗製生成物
をケイソウ±７００．９で塩化メチレン／アセトン傾斜
濃度液（アセトン０〜１５％）ｔ−用いて精製する。

収量：２１−アセトキシ−９β、１１β−エポキシ−６
α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，
４−プレグナジェン−３，２０−ジオン５．’ｌ。

融点：１８４℃。

ｄ）　　７０　％　−ＨＦ　／ピリジン溶液１．９−を
一３５℃に冷却し、かつ２１−アセトキシ−９β、１１
β−エポキシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレ
ンジオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオ
ン５．０．９を加える。反応混合物？−５℃で８時間攪
拌し、引続き濾取し。

残分を中性になるまで洗浄し、かつ常法で後処理する。

粗製生成物をケイソウ士ａｏｏ、ｙで塩化メチレン／ア
セトン傾斜濃度液（アセトンＯ〜１５％）？用いて精製
する。２１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジ
オキシ−１，４−’プレグナジェンー３，２０−ジオン
３．７　ｇｔ−単離する。融点２６５℃。

例　　２ ２１−アセトキシ−Ｑα−フルオル−１３β−ヒドロキ
シ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオ中シ
ー１．４−プレグナジェン−３，２０−ジオン２．５Ｉ
を６０−一過塩素酸およびメタノール１００−から成る
混合物中で室温で１８時間攪拌する。反応溶液を塩化メ
チレンで希釈し、かつ水に加える。塩化メチレンで抽出
し、かつ有機抽出物の中和、洗浄、乾燥および濃縮後粗
製生成物が得られ、これをへキサン／アセトンから再結
晶させ、かつ９α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロ
ヤシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキ
シ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン１゜３
Ｉが得られる。融点＝２３１℃。

例　　３ 例１ｂと同様にして２１−アセトキシ−６α−メチル−
１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４，９−プレ
グナトリエン−３，２０−ジオン５．ＯｇをＮ−クロル
サクシンイミドと反応させ、後処理し、かつクロマトグ
ラフィー処理する。収量＝２１−アセトキシー９α−ク
ロル−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１０α、１
７α−メチレンジオキシ−１、４−１”レグナシエン−
３，２０−ジオン３．Ｏｇ。融点：２４５℃。

例　　養 ２１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−ヒドロキシ
−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−
１，４−プレグナジェン−３，２０−ｔオン２．５ｇを
例２と同様に反応させ、後処理し、かつ精製する。９α
−クロル−１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル
−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオンＱ２０〜が単離される。融
点２３４℃。

例　　５ ピリジン１６−および無水プロピオン酸８ｄ中の１１β
、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７α
−メチレンジオキシ−１゜養−プレグナシエン−３，２
０−ジオン１．７ｇの溶液を室温で１時間攪拌する。氷
水／食塩−沈澱の後濾取し、かつ常法で後処理する。粗
製・生成物をケイ酸ゲル１５０ｇで塩化メチレン／アセ
トン傾斜濃度液（ア＋Ｍ−０〜１２チ）を用いて精製す
る。１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７
α−メチレンジオキシ−２１−プロピオニルオキ７−１
．４−プレグナジェン−３，２０−ジオ７１．６ｇが得
られる。

融点＝２２０℃。

例　　６ テトラヒドロフラン３００−中の２１−アセトキシ−９
α−クロム−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン１５９の溶液を水素化）　ＩＪ　
−ｎ−ジチル錫１０３．２１ＬＪおよびスノ臂−テル先
端量のアゾ♂スイソゾテロニトリルとともに１時間還流
する。

反応溶液を真壁中で濃縮乾固した後残分を先ずヘキサン
７ノで、引続き塩化メチレン／アセトン傾斜濃度液（ア
セトン０〜１５９りを用いてｉＷＩｍすることによりケ
イ酸ゲル１．６　ｋＩＩで精製する。収量＝２１−アセ
トキシー１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン１０．（１０融点：２７５℃（分解）
。

例　　７ ａ）ビリ２ン１５ｄ中の９α−クロル−１１β、２１−
ジヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレ
ンジオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオ
ン１．５ｇの溶ｇを室温で１時間塩化トシル１．８．９
とともに攪拌し。

かつ氷水／食塩溶液に加える。常用の後処理後９α−ク
ロルー１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１
７α−メチレンジオキシ−２１−トシルオキシ−１、４
−フレｆす）エン−３，２０−ジオン１．８ｇが単離さ
れる。

ｂ）　　９α−クロル−１１β−ヒドロキシ−６α−メ
チル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−２１−）シ
ルオキシ−１、４−フレフナジエン−３，２０−ジオン
１．５ｇをヘキサメチルリン識トリアミド３０ｄ中に懸
濁させ、かつ塩化リチウム１．５Ｉｉとともに８０℃で
２＋時間攪拌する。氷水／食塩溶液に加え、濾取し、か
つ残分を常法で後処理する。粗製生成物をケイ酸ゲル１
２０．！９上で塩化メチレン／アセトン傾斜濃度液（ア
セトン０〜１５％）を用いて精製する。

１［１：２１−クロル−９α−フルオル−１１β−ヒド
ロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン８００ダ。融点２５
７℃。

例　　８ 例２に記載のようにして２１−アセトキシ−１１β−ヒ
ドロキシ−６α−メチル−１６α。

１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン９．（ｌを反応させ。

後処理し、かつ精製する。収量＝１１β、２１−ジヒド
ロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオ
キシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン５．
８．９０融点１４０℃。

例　　９ １１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン１．３ｇを例５と同様にして反応させ
、後処理し、かつ精製する。１１β−ヒドロキシ−〇α
−メチルー１６α、１７α−メチレンジオキシ−２１−
プロピオニルオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２
０−ジオン１．Ｏｇが単離する。融点１８゛Ｏ℃。

例　　１゜ 例５の条件下で１１β、２１−ジヒドロキン−６α−メ
チル−１６α、１７α−メチレンツオキシ−１，４−プ
レグナジェン−３，２０−ジオン１．３ｇを無水酪酸と
反応させ、後処理し。

かつ精製する。収１１：２１−ブチリルオキ７−１１β
−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α−メチレンジオキ
シ−１，４−プレグナジェン＝３．２０−ジオン１．３
．９．融点１７０℃。

例　　１１ 例５と同様にして！１β、２１−ジヒドロキシー６α−
メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−
プレグナジェン−３，２〇−ジオン１．３　、＠　ｅ無
水パレリアン酸と反応させ、後処理し、かつ精製する。

１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−
メチレンツオキシ−２１−バレリルオキシ−１，４−フ
レブナジエン−３，２０−ジオン１．３５ＪＦカニ単離
される。融点１４４℃。

例　　１２ 例１ｂと同様にして２１−クロル−６α−メｆルー１６
α、１７α−メチレンジオ中シー養１９−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン１．０ｇ１−Ｎ−クロルサクシン
イミドと反応させ、後処理し、かつクロマトグラフィー
戦理する。９α、２１−ジｌロルー１１β−ヒドロキシ
−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−
養−プレグネン−３，２０−ジオン４５０雫が得られる
。融点２２５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： Ｈ３ 〔式中＝は単結合または二重結合を表わし、Ｘは水素原
   子、フッ素原子または塩素原子を表わし、Ｙは２個の水
   素原子または１ｌＩ１票原子ｔ−表わし、かつ２は水素
   原子、塩素原子、ヒドロキシ基またはＣ−原子数２〜６
   のアシルオキシ基を表わす〕のコルチコイド。 ２．９α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロキシ−６
   α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，
   ４−プレグナジェン−３，２０−ジオンである、？特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、２１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒド
   ロキシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレン−ジ
   オキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオンで
   おる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．９α−クロル−１１β、２１−ジヒドロキシ−６α
   −メチル−１６α、１７α−メテレ／ フジオキシ−１，４−プレグナジエン−３゜２ｏ−ジオ
   ンである。＊許請求の範囲ＷＬ１項記載の化合物。 ６、２１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−ヒドロ
   キシ−６α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキ
   シ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオンである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　９α−クロル−１１β−ヒドロキシ−６α−メチ
   ル−１６α、１７α−メチレンジオキシー２１−プロピ
   オニルオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジ
   オンである１％許請求の範囲＠１項記載の化合物。 ７、１１β、２１−ジヒドロキシ−６α−メチル−１６
   α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェ
   ン−３，２０−ジオンである１％許請求の範囲１４１項
   記載の化合物。 ８．２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−６α−メ
   チル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プ
   レグナジェン−３，２〇−ジオンである。％許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ９、１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１７
   α−メチレンジオキシ−２１−プロピオニル−１，４−
   プレグナジェン−３，２０−ジオンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １０．２１−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシ−０
   α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，
   ４−プレグナジェン−３゜２０−ジオンである１％許縛
   求の範囲第１項目ピ載の化合物。 １１．１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１６α、１
   ７α−メチレンジオキシ−２１−Ａレリルオキシ−１，
   ４−プレグナジェン−３゜２０−ジオンである。特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２．９α、２１−ジクロル−１１β−ヒドロキシ−６
   α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，
   ４−プレグナジェン−３゜２０−ジオンである、特ＩＦ
   Ｆ請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．９α、２１−ジクロル−１１β−ヒドロキシ−６
   α−メチル−１６α、１７α−メチレンジオキシ−養−
   プレグネン−３，２ｏ−ジオンである１％奸請求の範囲
   ＃！１項記載の化合物。 １４、一般式： 〔式中＝は単結合または二重結合を表わし。 Ｘは水素原子、フッ素原子を友は塩素原子を表わし、Ｙ
   は２個の水素原子または酸素原子を表わし、かつＺは水
   素原子、塩素原子、ヒドロキシ基またはＣ−原子数２〜
   ６のアシルオキシ基を表わす〕のコルチコイドを製造す
   るための方法において、一般式■： 〔式中ＸおよびＺは前記のものを表わす〕のコルチコイ
   ドを一般弐■： 〔式中Ｙは酸素を表わし、かつＲ′はＣ−原子数１〜４
   のアルキル基を表わす〕の化合物と縮合させ、所望によ
   り得られる一般式ＩのΔ１，４−コルチコイドを水素化
   して相応するΔ４−コルチコイドにし、Ｙが２つの水素
   原子を表わす２１−アシルオキシ化合物をけん化して相
   応する２１−ヒドロキシ化合物にし、かつ一般式Ｉの２
   １−ヒドロキシステロイドをエステル化するがまたは２
   １−クロル化合物に変えることを特徴とする。コルチコ
   イドの製法。 σＨ１ 〔式中二は単結合または二重結合を表わし。 又は水素原子、フッ素原子または塩素原子を表わし、Ｙ
   は２個の水素原子または酸素原子を春わし、かつＺは水
   素原子、塩素原子、ヒドロキシ基またはＣ−原子数２〜
   ６のアシルオキシ基を表わす〕のコルチコイドを製造す
   るための方法において、一般式■： Ｈ２Ｚ ６ｍ。 〔式中＝、Ｙおよび２は前記のものを表わす〕のコルチ
   コイドのΔ９０１）−二重結合に次亜塩素酸または次亜
   臭素酸を付加し、場合により９−ハロゲン原子を消去し
   、または１１β−ヒドロキシ−９−ハロゲン化合物ｔ−
   ９、１１β−エポキシドに変え、かつエポキシドをフッ
   化水素または塩化水素で開裂し、所望により得られる一
   般式■のΔ１・４−コルチコイドを水素化して相応する
   ｄ−コルチコイドにし、Ｙが２つの水素原子を表わす２
   １−アシルオキシ化合物をけん化して相応する２１−ヒ
   ドロキシ化合物にし、かつ一般式Ｉの２１−ヒドロキシ
   ステロイドをエステル化するがまたは２１−クロル化合
   物に変えることを％徴とする、フルチコイドノ裂法。 １６、一般式： 〔式中＝は単結合または二重結合１に表わし、ｘ＃′ｉ
   水素原子、フッ素原子または塩素原子を表わし、Ｙは２
   個の水素原子またＦｉ酸素原子を表わし、かつ２は水素
   原子、塩累原子、ヒドロキシ基またはＣ−原子数２〜６
   のアシルオキシ基を表わす〕のコルチコイドを１種また
   は２檀含有することを特徴とする。抗炎作用を有する製
   剤。