JPS5874700A

JPS5874700A - 新規コルチコイド、その製法及び該化合物を含有する皮膚疾患及びアレルギ−性疾患治療用医薬調剤

Info

Publication number: JPS5874700A
Application number: JP57142749A
Authority: JP
Inventors: クラウス・アネン; ヘンリ−・ラウレント; ヘルム−ト・ホ−フマイスタ−; ハンス・ヴエント; マンフレ−ト・アルプリング
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1981-08-21
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1983-05-06
Also published as: EP0072989A1; DE3133631A1; US4432976A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式■ 〔式中、−一は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは水素
原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｙは水素原子２
個又は酸素原子を表わし、２は水素原子又は炭素原子数
２〜６のアクロキシ基を表わす〕のコルチコイド、その
製法及び該化合智を富有する皮膚疾患及びアレルギー性
疾患治療用医薬調剤に関する。

特許請求の範囲第１項による一般式Ｉの新規、個コルチコイドはＲ素原子２〜６ゝを含有するアシロキシ
基２として、例えはアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、インブチリル基、／セレリル基、３−メチルク
チリル基、トリメチルアセチル基又はヘキサノイル基を
有する。

特許請求の範囲第１項に記載されたコルチコイドは局所
適用において強い消炎作用を有し、全身適用において比
較的弱い作用を有する。

従つ【、特許請求の範囲第１項による一般式ＩのＩＩＬ
コルチコイドはガーレン式製剤において常用の担体と組
み合わせて接触性皮膚炎、種々の湿疹、皮膚神経症、紅
皮症、火傷、外陰及び肛門曖痒症、岨友鼻、皮膚紅ｌ癒
、乾癖、偏平及び比状紅色苔欝、及び類似の皮膚疾患の
局所治療に好適である。

医薬調剤の製造は常法で、すなわち作用物質を好適な添
加物と共に所望の適用剤形、例えば；溶液、ロータ８７
、軟膏、クリーム又は硬膏とすることｋより行なわれる
。□そのように成形された薬剤において、作用物質濃度
は適用剤形により決まる。ローション及び軟膏において
は作用物質濃度０．００１％〜１％を有利に使用する。

更に、新規化合物は場合により常用の担体及び助剤と組
み合わせて吸入剤を製造するためＫも好適であり、この
吸入剤は気管のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息又
は鼻炎の治療に使用することができる。

更に新規コルチコイｒを有利に作用物質１０〜２００ダ
を含有するカプセル、錠剤又は糖衣丸の形で経口適用す
ることも好適であるし、有利に投与単位あたり作用物質
１００〜５００９を含有する懸濁液の形で直腸投与する
ことも好適である。腸管のアレルギー性疾患、例えば潰
瘍性結腸炎及び肉芽腫性結腸炎の治療のためＫも好適で
ある。

新規コルチコイドは、ａ）一般式■ 〔式中−−１、Ｘ及び２は前記のものを表わす〕のコル
チコイドを一般式■ 〔式中、Ｙは酸素原子を表わし、８′は炭素原子１〜４
を有するアルキル基を表わす〕の化合物と縮合させるか
、又はｂ）一般式■ 〔式−中一μｍ　　、Ｙ及び２は前記のものを表わす〕
のコルチコイドのΔ９（１１）−二重結合に次亜塩素酸
又は次亜臭素酸を付加し、場合により９位のハロゲン原
子を除くか、又は１１β−ヒドロキシ−９−ハロゲン化
合物を９．１１β−エポキシｒに変換し、これを弗化水
素、又は塩化水素で開裂し、所望の場合は方法１又はｂ
ｋより得られた一般式夏のΔ１・４−コルチコイドに水
素添加し、相応する△４−コルチコイドとし、Ｙが２個
の水′素原子である２１−アセチル化合物を鹸化して相
応する２１−ヒドロキシ化合物とし、一般式ｌの２１−
ヒドロキシステロイドをエステル化するか又は２１−ク
ロル化合物に変換するととにより製造される。

次に実施例につぎ本発明の詳細な説明する。

例　　１ａ）無水塩化メチレン２５４耐及び無水ホルムアルデヒ
ドジメチルアセタール１６４ｄ中の２１−アセトキシ−
１６α、１７α−ジヒドロキシ−１，４，９−プレグナ
トリエン−３，２〇−ジオン３４．４　ＪＦの溶液に珪
藻±Ｗ２Ｇ　　５４．６１及び五酸化燐２７．３　Ｎか
らなる混合物を案温で攪拌下に少量宛加える。１時間、
後攪拌し、吸引濾過し、残分をトリエチ゛ルアミ／含有
塩化メチレンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発乾個する。

粗生成物をシリカゲル３．５ユ上で塩化メチレン／アセ
トン−傾斜溶液（θ〜１２％アセトン）で精製する。収
量：２１−７セトキシー１６α、１７α−メチレンジオ
キシ−１，４゜９−プレグナトリエン−３，２０−ジオ
ン２９．７ＩＩｏ融点２００℃。

ｂ）ジオキサン１２０−中の２１−アセトキシ−１６α
、１７α−メチレンジオキシ−１゜４．９−プレグナト
リエン−３，２ｏ−ジオン１２、ＯＩｉの溶液ＫＮ−ク
ロムサクシンイミ１１１．２８＃ｔｌ室温で攪拌下に混
合する。１０％過塩素酸化水溶液６０１Ｉｊを滴加し、
更に室温で１０分間攪拌し、氷水−食塩溶液上に注ぐ。

通常の処理後、２１−アセトキシ−９α−フロム−１１
β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−
１，４−プレグナジェン−３゜２０−ジオン１６６Ｎが
得られ、これをアセトン／ヘキサンから再結晶させる。

融点１８８℃。

Ｃ）テトラヒｒロフラン２１０１１ｊ中の２１−アセト
キシ−９α−クロム−１１β−ヒＰロキシー１６α、１
７α−メチレンジオキシ−１゜４−プレグナシ、Ｚン−
３，２０−ジオｙｉｏ、ｚｌの溶液を水素化トリーｎ−
ジチル錫７２．２！＄−及びスノチュラに少量のアゾビ
スイソ！チロニトリルと１時間還流させる。反応溶液を
真空　′中で蒸発乾個し、残分なシリカゲル１．１　ｋ
Ｉｉ上で、先スヘキサン５１．次に塩化メチレン／アセ
トン−傾斜溶液（０〜１５％アセトン）を用いて溶離す
ることにより精製する。収斂：２１−アセトキシー１１
β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−
１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン７、９　Ｎ
　、融点：２７１℃（分解）。

例　　２２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α、１７
α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−３，
２０−ジオン１．ｊ＄ＪＩをメタノール５１０ｄ及び水
ｔｔｔｉｕ中に＠かじ、炭酸カルシウム１．５　Ｎと共
に攪拌下＆Ｃ２４時間還流させる。炭酸カルシウムを吸
引濾過し、混濁を呈するまで濾液を濃縮し、水に注ぐ０
通常の処理の後、粗生成物をシリカゲルｔｔｓｙ上で塩
化メチレン／アセトン−傾斜溶液（０〜２０％アセトン
）で精製するｅｌｌβ、２１−ジヒドロキシ−１６α、
１？α−メチレンジ□オキシー１．４−プレダナジエン
−３，２０−ジオン７５８１９が単離される。融点２２
０〜２２３℃（分解）。

例　　３ピリジン２４１１７及びゾ四ピオン酸無水物１２―中の
１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α。

１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン２．４Ｉの溶液を室温で１時間攪拌す
る。氷水−食塩−沈殿形成の後、濾別し、常法で処理す
る。この粗生成物をシリカゲル２２０１上塩化メチレン
／アセトン−傾斜溶液（０〜１２％アセトン）で精製す
る。

１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキ
シ−２１−プロピオニルオキシ−１゜４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン２５１が得られる０ＭＬ点１８４
〜１８　Ｓ”Ｃ。

例　　４例３と同様にして、１１β、２１−ジヒドロキシ−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−１゜４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオン２．４ｇを酪酸無水物と反応させ
、処理し、精製する。

２１−ブチリルオキシ−ｔｔβ−ヒドロキシ−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン２．６Ｉが単離される。融点１４０〜
１４１”Ｃ６例　　５例３と同様にして、１１β、２１−ジヒドロキシ−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−１゜４−プレグナジェ
ン−３，２ｏ−ジオン２．２１をｎ−吉草酸無水物と反
応させ、処理し、精製スル。１１β−ヒドロキシ−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−２１−ノセレリルオキ
シー１゜４−プレグナジェン−３，２０−ジオン２．１
ｇが得られる。融点１２１〜１２２℃。

例　　６ベンゾール１９５ｄ及びメタノール６５ｍ＋７中ノ）　
ＩＪストリフェニルホスフィン−ロジウムー！−りｔｌ
　１３ド４．２ｇの懸濁液を１時間室温で常圧下に予水
素添加する。引き続き、ペンゾール１９５１１７及びメ
タノール６５−中の２１−アセトキシ−１１β−ヒドロ
キシ−１６α、１７α−メチレン−ジオ中シー１．４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン５．２１を加え、常
圧下に５時間水素添加する。反応溶液を真空中で蒸発乾
個し、残分なシリカゲル１に１？上でヘキサン／酢酸エ
ステル−傾斜溶液（０〜６０％酢酸異ス酢酸）を用いて
精製する＊　収１：　２　ｔ−アセトキシ−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α、１フα−メチレンジオキシー４−プ
レグネン−３，２〇−ジオンｓ　ｓ　１６融点２４１〜
２４３℃。

例−７ａ）エタノール１８０−中の２１−アセトキシ−９α−
！ロムーｔ’ｔβ−ヒドロキシー１６α。

１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン３．ＯＩの懸濁液を酢酸カリウム４．
２９と２１β２時間還流させる。ｌｌ縮し、濃反応混合
物を氷水−食塩−１１Ｍ上に注ぐ。濾別及び残分を洗浄
した彼、常法で処理し、゛　粗生成物をシリカゲル２２
（１’上で塩化メチレン−アセト／−傾斜溶液（ＯＡ−
１５％アセトン）を用いて精製する。収量：２１−アセ
トキシ−９β、ｉｔβ−エポキシ−１６α、１７α−メ
チ５レンジオキシ−１，４−ｆし／ｆジエンー３゜２０
−ジオン１．８３１ｉｏ融点１６８〜１６９℃。

”ｂ）７０％ＨＦ／ピリジン−溶液１．５　ｍｌを一３
Ｓ’Ｃ，に冷却し、２ｌ−７−ｋ）＃シー９β。

１１β−エポキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ
−１，４−プレグデジエフ−３，２０−ジオン４００Ｉ
Ｉｇと混合する。反応混合物を８時間−５℃で攪拌し、
引き続きアンモニアアルカリ性氷水上に注ぐ。濾別し、
残分を中性になるまで洗浄し、常法で処理する。粗生成
−をシリカゲル６５１１上で塩化メチレン／アセトン傾
斜１１１ｉ１［（０〜１５％アセトン）で精製する。２
１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ
−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオン３７７５１ｆを単離する。

融点２８３〜２８５℃。

例　　８２１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒＰロキ
シー１６α、１７α−メチレンジノキシ−１，４−プレ
グナジェン−３，２０−ジオン１８０ｊ＋を６０％過塩
素酸２１６３Ｉｊ及びメタノール７２Ｑ＋＋＋ｊからな
る混合物中室温で１８時間攪拌する。反応溶液を塩化メ
チレンで希釈し、水に注ぐ。塩化メチレンで抽出し、有
機抽出物を中和し、洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した後
、粗生成物ｔ４．ｏｌが得られ、これをヘキサン／アセ
トンから再結晶させると、９α−フルオル−１１β、２
１−ジヒドロキシ−１６α。

１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン１０．６　Ｎが得られる。

融点２６２℃。

例　　９ａ）ピリジン２０Ｍ１中の９α−フルオル−１１β、２
１−ｙヒｒｏキシ−１ｓａ、ｔ　ｖａ−メチレンジオキ
シ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン２．Ｏ
ｇの溶液を室温で１時間トシルクロリド２．４Ａｌｌと
共に攪拌し、氷水−食塩溶液上に注ぐ。常法で処理した
後、９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１６α、１
７α−メチレンジオキシー２１−トシロキシ−１゜４−
プレグナジェン−３，２０−ジオン２．４１が単一され
る。

ｂ）９α−フルオル−１１β−ヒドロキシ−１６α、１
．７α−メチレンジオキシ−２１−トシロキシ−１，４
−プレグナジェン−３，２〇−ジオン２．４Ｉをヘキサ
メチル燐酸トリアミド４８−中に懸濁させ、塩化リチウ
ム２．４ｊｌと８０℃で２１β２時間攪拌する。氷水−
食塩溶液上に注ぎ、濾別し、残分な常法で処理する。こ
の粗生成物をシリカゲルｔｓｏｙ上で塩化メチレン／ア
セトン傾斜＊液（０〜１５％アセトン）で精製す秦、収
量：２１−クロル−９α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレ
グナジェン−３゜２０−ジオン１．２７７　ｅ融点２６
４〜２′６５℃。

例　　１０例６の条件下に２１−アセトキシ−９α−フルオル−ｔ
ｔβ−ヒトμキシー１６α、１７α−メチレンジオキシ
−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン３．２　
＃　ｉｌｃ水素添加し、処理する。シリカゲル３５Ｏｊ
ｌ上でヘキサン／酢酸エステル−傾斜５ｉｌｌを用いて
精製する（０〜８０％酢酸エステル）。２１−アセトキ
シ−９α−フルオル−ｔｔβ−ヒト四キシー１６α、１
７α−メチレンジオキシ−４−プレダネンー３，２゜−
ジオン２．６Ｎが単一される。融点２６４〜２６６℃。

例　　１１ジオキサン２０１１１を中の２１−アセトキシ−１６α
、１７α−メチレンジオキシ−１，４゜９−プレグナト
リエン−３，２０−ジオン２．　ＱＩ溶液ＫＮ−クロル
サクシンイミド１．８８　＄１を加え、攪拌下ＶＣ１０
％過塩素酸水溶液１０ｍ１ｊを滴加する０反応溶液を２
１／２時間室温で攪拌し、引き続き氷水−食塩溶液上に
注ぐ、沈殿な濾別し、洗浄し、常法で処理する。粗生成
物をシリカゲル２０（ｌ上で塩化メチレン／アセトン傾
斜１１ｉ［（０〜１５％アセトン）を用いて精製する。

収量：２１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−ヒド
ロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−
プレグナジェン−３，２〇−ジオン１．３９　ｊ　、融
点２４４〜２４５℃。

例　　１２ａ）例６と同様にして２１−アセトキシ−１６α、１７
α−メチレンジオキシ−１，４゜９−プレグナトリエフ
−３，２０−ジオン６．０ＩＫトリストリフェニル−ホ
スフィン−ロジウム−！−クロリド上で水素添加し、処
理し、精製スル。２１−アセトキシ−１６α、１７α−
メチレンジオキシー４．９−プレグナジェン−３，２０
−ジオ７５．４　ｊｌが単一される。融点２０１〜２０
２℃０ｂ）　　例１１の条件下に２１−アセトキシ−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−４，９−プレグナジェン−
３，２０−ジオン２．ＯＩをＮ−クロルサクシンイミド
と反応させ、処理し、精製する。２１−アセトキシ−９
α−クロル−１ｔβ−ヒドロキシ−１６α、１７α−メ
チレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン９
２０１１ｉＦを単離する。融点２３１℃０例　　１３０℃でピリジン６〇−中の２１−アセトキシ−１１β、
１６α、ｔｙα−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオン−ｓ、　ｏ　ｇの溶液にりｐル
蟻酸エチルエステル４．１ｓ−を加え、更に３０分間攪
拌する。反応溶液を氷水−倉塩溶液に注ぎ、沈殿を濾別
し、洗浄後常法で処理する。粗生成物をシリカゲル７５
０１上で塩化メチレン／アセトン傾斜溶液（０〜２０％
アセトン）で精製する。収量：２１−７セトキシー１１
β−ヒドロキシ−１，４−プレグナジェノー〔１６α、
　１ｒ６−ｄ　）−（ｔ　。

３〕−ジオキンラン−２’、３．２０−）ジオン４フ６
ｊ’＊融点２５０〜２５１Ｔ、。

例　　１４例６の条件下に、２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキ
シ−１，４−プレグナジェノ−〔１６α、１７α−ｄ〕
−［１，３］−ジオキンラン−２’、３．２０−）す□
オン１．５ｇを水素添加し、処理する。粗生成物をシリ
カゲル２００Ｉ上で塩化メチレン／アセトン−傾斜溶液
（０〜１５％アセトン）で精製する。２１−アセトキシ
−１１β−ヒドロキシ−４−プレグネノ−（１６α、１
７α７ｄ）−［ｔ、３）−ジオキンラン−２’、３．２
０−）ジオ７１１ｇが単離される。融点２３２〜２３４
℃。

例　　１５ａ）例１３と同様にしてピ°リジン２５１１４中の２１
−アセトキシ−１６α、１７α−ジヒドロキシ−１，４
，９−ゾレグｊトリエアー３．２０−ジオン２．５　Ｎ
　ヲクロル蟻酸エチルエステル１．９−と反応させ、処
理し、精製する。収量：２１−アセトキシ−１，４，９
−プレグナトリエノ−［１６α、１７α−ｄ）−（ｔ、
ｓ）−ジオキンラン−２′１．（，２０−トリオン１．
９３１８点２０４〜２．０６℃。

ｂ）２１−アセトキシ−１，４，９−プレグナトリエノ
−〔１６α、１７α−ｄ）−［１゜３〕−ジオキソラン
−２’、３．２０−トリオン１２ｊｌを例１１と同様に
し″ＣＮ−クロルサクシンイきドと反応させ、処理し、
精製する。２１−アセトキシ−９α−クロル−ｔｔβ−
ヒドロキシ−１，４−プレグナジェノ−〔１６α、１７
α−ｄ）−（１，ａ〕−ジオキソラン−２’、３゜２０
−トリオン５９５ＩＩＩが得られる。融点２４７〜２４
８℃。

例　　１６塩化メチレン５０−及びメタノール８５０１１７中の２
１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−とドルキシ−
１，４−プレグナジエノ−〔１６α、１７α−ｄ）−（
ｌ、ｓ）−ジオキンラン−２’、３．２０−）ジオン１
．　ＯＩ　Ｊ／Ｃ水１００―及び議塩酸２０（ｌａｇか
らなる混合物生加え、室温で１５時間攪拌する。反応溶
液をンーメ溶液で中和し、濃縮し、氷水上に注ぐ。ヘキ
サン／アセト／から晶出させ、９α−クロル−１１β。

２１−ジヒドロキシ−１１，４−プレグナジェノ−〔１
６α、１７α−ｄ）−（ｔ、ａ）−ジオキンラン−２’
、３．２０−）ジオン５００１１ＩＰが単離される。融
点３００℃。

例　　１７ａ）例６と同様にして、２１−アセトキシ−１，４，９
−プレグナトリエノ−〔ｌ・６α。

１７α−ｄ〕−（１，３）−ジオキソラン−２′。

３．２０−）ジオン６．ＯＩに水素添加し、処理し、精
製する。２１−アセトキシ−４，９−プレグナジェノ−
〔１６α、１７α−ｄ）　　Ｃ’ｓ３〕−ジオキソラン
−２’、３．２０−）ジオン５ｔＩＩが単一される。融
点２２１〜２２３℃。

ｂ）例１２の条件下に２１−アセトキシ−４゜９−プレ
グナジェノ−〔１６α、１７α−ｄ〕−（ｌ、ａ）−ジ
オキソラン−２’、３．２０＝トリオン２．ＯＩｉをＮ
−クロルサクシンイミド１９ｊと反応させ、処理し、精
製する。収量：２１−アセトキシ−９α−クロル−１１
β−ヒドロキシ−４−プレグネノ−〔１６α、１？α−
ｄ）−［ｌ、ａ］−ジオキンラン−２’、！ｌ。

２０−トリオン７００ダ。融点２１７〜２１Ｂ’Ｃ１１
例　　１８ａ）ピリジン中の１６α、ｌフα−ジヒドロキシ−２１
−プロピオニルオキシ−４，９−プレグナジェン−３，
２０−ジオン６ＯＮの懸濁液とクロル蟻酸エチルエステ
ルとを例ｔＳａと同様にして反応させ、処理し、精製す
る。融点１７７〜１７８℃の２１−プロピオニルオキシ
−４，９−プレグナジェノ−〔１６αｅ”　１７α−ｄ
）−（１，３）−ジオキソラン−２’、３゜２０−トリ
オン５．５　Ｎが単一される。

ｂ）２１−プロピオニルオキシ−４，９−プレグナジェ
ノー〔１６α、１７α−ｄ）−（１゜３〕−ジオキソラ
ン−２’、３．２０−）ジオン３．２ＩとＮ−クロルサ
クシンイミＰとを例１２と同様にして反応させ、処理し
、クロマトグラフィーにかける。収１：ｓα−クロルー
１１β−ヒドロキシ−２１−ゾルピオニルオキシ−４−
ゾレグネノ−（ｚ６α、亀７α−ｄ〕−ジオキソラン−
２’、３．２０−トリオ７１．６２Ｎ。

融点２２２〜２２３℃。

例　　１９ａ）ピリジン１００−中の２１−！チリルオキシー１６
α、１７α−ジヒＰロキシー４．９−プレグナジェン−
３，２０−ジオン８．６９とクロル蟻酸エチルエステル
５６ａｌｊとを例ｔＳａの条件下に反応させ、処理し、
精製する。融点１７８〜１７９℃の２（−ブチリルオキ
シ−４゜９−プレグナジェノ−〔１６α、１７α−ｄ〕
−（ｚ、ａ〕−ジオキソラ：／−２’、３．２０−ジオ
ン７．９９が単一される。

ｂ）例１２に記載したよう［２１−クチＩＪルオキシー
４．９−プレグナジェノ−〔１６α。

１７α−ｄ）−（１，３）−ジオキンラン−２′。

３．２０−）ジオン７．６ｇとＮ−クロルサクシンイミ
ド７．０９とを反応させ、処理し、精瘉する。２１−ブ
チリルオキシー９α−クロル−１１β−ヒドロキシ−４
−プレグネノ−〔１６α。

１７α−ｄ）−（１，３）−ジオキン−ラン＝−ｆ、　
”−３，２０−）ジオン３．１ｊｌが得られる。融嵩２
４１〜２４２℃。

例　　２′Ｏ例１３の条件下に２１−アセトキシ−９α−／フルオル−１１β、１６α、１７α−トリヒドロキシ−
１，４−プレグナジェン−３＋、　２０−ジオン１．！
ｊｌとクロル蟻酸エチルエステルトラ反応させ、処理す
る。粗生成物をアセトン／ヘキサンから結晶化させると
とｋより粗生成物を精製する。収量＝２１−アセトキシ
ー９α−シルオル−１１β−ヒドロキシ−１，４−フレ
ブナジェノ−〔１６α、１７α−ｄ）−（１，ａ）−ジ
オキソランー２’、３．２０−トリオン１．　ｔｌ、融
点２０４〜２０５℃。

第１頁の続き＠ｌ！　　間者　　ハンス・ヴエントドイツ連邦共和国ベルリン３８エルンストーリングーシュトラーセ１４０発　明　者　マンフレート・アルプリングドイツ連邦
共和国ランゲンゼルボルト・イム・エルレンビューゲル８１

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式！〔式中、２二＝−は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは
水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｙは水素原
子２個又は酸素原子を表わし、２は水素原子界は炭素原
子数２〜６のアシロキシ基を表わす〕の：２ルチコイド
。２、２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオンである％軒請求の範囲第１ＪＪ記載の
化合物。３、１１β、２１−ジヒドロキシ−１６α、１７α−メ
チレンジオキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−
ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。４、２１−ブチリルオキシ−１１β−ヒドロキシ−１６
α、１７α−メチレンジオキシ−１゜４−プレグナジェ
ン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。５．１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンジ
オキシ−ｊｌ−ノ々レリルオキシ−１゜４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。６．９α−フルオル−１１β、２１−ジヒドロ−キシ−
１１９，１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレグナ
ジェン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。７、２１−クロル−９α−フルオル−１１β−ヒドロキ
シ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４−プレ
ダナジエン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。８、２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−１，４−
プレグナジェノ（１６α、１７α−ｄ）−［１，３］−
ジオキソラン−２′、３゜２０−トリオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。９、２１−アセトキシ−１１β−ヒドロキシ−１６α、
１７α−メチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０
−−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０．１１β−ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレン
ジオキシ−２１−プロピオニルオキシ−１，４−プレグ
ナジェン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１１．２１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−ヒト
ルキシー１６α、１．フα−メチレ／ジオキシ−１，４
−プレグナジェン−３，２０−ジオンである特許請求の
範囲第１３）記載の化合物。１２．２１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α、１７α−メチレンジオキシ−１，４
−プレグナジェン−３，２０−ジオンである特許請求の
範囲第１項記載の化合切。１３．２１−アセトキシ−９α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−１６α、　１７α−メチレ／ジオキシ−４−
ゾレダネンー３．２０−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。１４２１−アセトキシ−１１β−ヒＰロキシー４−プレ
グネノ−〔１６α、１７−ｄ）−（１，３〕−ジオキン
ラン−２’　、　３　、２０−トリオンである特許請求
の範１８第１項記載の化合物。１５２１−アセトキシー９α−クロルー１１β−ヒドロ
キシ−１，４−プレグナジェノ−〔１６α、１７α−ｄ
）−（ｌ、ａ）ジオキソラフ−２’、３．２０−）ジオ
ンである特許請求の範囲＃Ｉ１項記載の化合物。１６．９α−クロル−１１β、２１−ジヒドロキシ−１
，４−プレグナジェノ−（１６α、１７α−ｄ）−（１
，３）ジオキソラン−２”’、　３　。２０−トリオンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１７、．２１−アセトキシ−９α−クロル−１’ｌβ−
ヒドロキシ−４−プレグネノ−〔１６α。１７α−ｄ）−（１，ｓ）ジオキンラン−２′。３　、２０−）　ＩＪオンであφ特許請求の範囲第１項
記載の化合−６１８，９α−クロル−１１β−ヒドロキシ−２１−プロ
ピオニルオキシ−４−プレグネノ〔１６α、１７α−ｄ
）−（１，３）ジオキソラン−２’、３．２０−）ジオ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１９．２１−ブチリルオキシ−９α−クロル−１，１β
−ヒドロキシ−４−プレグネノ−〔１６α、１７α−ｄ
）−（ｔ、ｓ）ジオキソラン−２’、３．２０−）ジオ
ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。２０．２１−アセト苓シー９α−フルオル−１１β−ヒ
ドロキシ−１，４−プレグナジェノ−〔１６α、４７α
−ｄ〕−（１，３）ジオキソラン−２’、３．２０−）
ジオ／である特許請求の範囲第１項記載の化合物。２１、　、２１−アセトキシ−９α−クロル−１１β−
ヒドロキシ−１６α、１７α−メチレンジオ中シー４−
！レグネン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲第
１項記載の化合−０２２、一般式！〔式中、；ニーｊｔ単結合又は二重結合を表わし、Ｘは
水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｙは酸素原
子を表わし、２は水素原子又は炭素原子数２〜６の７シ
ロキシ基な表わす〕のコルチコイＰを製造するために、
一般式■〔式中、よ−１Ｘ及び２は前記のものを表わす
〕のコルチコイＰと一般式■ 〔式中、Ｙは酸素原子を表わし、Ｒ′は縦素原子数１〜
４のアルキル基を表わす〕の化合物とを縮合させ、場合
により９位のノ・ロゲン原子を除くか、又は１１β−ヒ
ドロキシ−９−ハロゲン化合物を９．１１β−工Ｉキシ
ドに変換し、これを弗化水素又は塩化水素で開裂し、所
望の場合一般式■のΔ―−コルチコイドに水素添加し、
相応するΔ４−コルチコイドとすることを特徴とするコ
ルチコイドの製法。２３、一般式！〔式中、＝−＝Ｌ−は単結合又は二重結合を表わし、Ｘ
は水素原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｙは水素
原子２＠又は酸素原子を表わし、２は水素原子又は炭素
原子Ｉ５［２〜６のアシロキシ基を表わす〕のコルチコ
イドを製造するために、一般式■ 〔式中、−一、Ｙ及び２は前記のものを表わす〕のコル
チコイドのΔＧ（１１）−二重結合に次亜塩素酸又は次
亜臭素酸を付加し、場合により９位−ハロゲン原子を除
くか、又は１１β−ヒドロキシ−９−ハロゲン化合物を
９，１１β−工４キシドに変換し、これを弗化水素又は
塩化水素で開裂し、所望の場合一般式Ｉの△１・４−コ
ルチコイドに水素添加し、相応するΔ４−：フルチコイ
ドとし、Ｙが水素原子２個を表わす２１−アセチル化合
物を鹸化して相応する２１−ヒドロキシ化合物とし、か
つ一般式ｌの２１−ヒドロキシステロイドをエステル化
するか又は２１−クロル化合物に変換することを％徴と
するコルチコイＰの製法。２４、一般式ｌ〔式中−一一は単結合又は二重結合を表わし、Ｘは水素
原子、弗素原子又は塩素原子を表わし、Ｙは水素原子２
偵又は酸素原子を表わし１．２は水素原子又は炭素原子
数２〜６のアクロキシ基を表わす〕のコルチコイドを１
種又は２種含有することを％黴とする皮膚疾患及びアレ
ルギー性疾患治療用医薬調剤。