JPS58135802A - 殺ウイルス法、殺ウイルス組成物およびウイルス製品 - Google Patents

殺ウイルス法、殺ウイルス組成物およびウイルス製品

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JPS58135802A
JPS58135802A JP57126611A JP12661182A JPS58135802A JP S58135802 A JPS58135802 A JP S58135802A JP 57126611 A JP57126611 A JP 57126611A JP 12661182 A JP12661182 A JP 12661182A JP S58135802 A JPS58135802 A JP S58135802A
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JP
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acid
lower alkyl
mixture
group
virucidal
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Application number
JP57126611A
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English (en)
Inventor
シヤフイ・ウル・ホツセイン
ケニス・レイモンド・スミス
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Kimberly Clark Corp
Original Assignee
Kimberly Clark Corp
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Publication date
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ライノウィルス、/4ラインフルエンデウイ
ルスおよびアデノウィルスの如き呼吸器系ウィルスに対
して高度に有効な殺ウィルス組成物、および紋組成物を
利用する方法および製品に関する。特に、本発明は、セ
ルローズ性ウェブ、不織構造体および繊維質材料の如き
各種の基体に施用することができる新規な殺ウィルス組
成物に関する。更に1本発明の殺ウィルス組成物は、点
鼻スfV−1*flAクリーム、ハンドローション、リ
ングスティックおよび同様な化粧品中にも包含させるこ
とができる。また、本発明の組成物は、台所、浴室クレ
ンデー、家具・床研暦剤および同様の家庭用品の成分と
しても使用することができる。
呼吸器ウィルスの分野に精通しているウィルス学者であ
れば、ライノウィルス、インフルエンデウイルス、およ
びアデノウィルスが、呼吸器疾患を起す最も重要な病原
体であるということに同意するであろう。特にライノウ
ィルスは、[感官(CG)Jとして一般に知られている
ものの主因子であると考えられている。
「ライノウィルス」という語は、該ウィルスを介して感
染す為と多量の鼻漏を伴って困惑することを思い出させ
る。ライノウィルスはピコルナウィルスミK属し、この
ウィルス族は外部エンベロープを欠くので「裸ウィルス
(nak@d vlrus@s) Jとして%黴づけら
れることが多?、100種類以上の抗原性のライノウィ
ルスが知られているが、それらはある種の共通した重要
な属性を有している。例えば、すべてのものが耐エーテ
ル性のキャツピシツドを有し、且つすべてのものが一本
−GRN^(約2.6X10’ ダルトン)を有してい
る。すべてのものは、第4級アンモニウム化合物の如き
普通の殺菌剤で不活化することが困難である。
アデノウィルスは30以上の抗原性タイプを包含してい
る。それらが、呼吸器系に侵入する。と、それらのウィ
ルスが、組織の炎症を起して咽頭炎や気管支炎等の症状
を生じる。大部分のアデノウィルス感染は、子供に生じ
るが、成人の感染が全く無いわけではない。アデノウィ
ルスはライノウィルスのようにエンベロープを欠いてい
るが、アデノ核はライノ核と真なシ二本鎖のDNAを有
している。アデノウィルスは不活化に対し、異常に耐久
性である。
ノ豐うインフルエンデウイルスは、ノ9ラミキソウイル
ス族に属している。これらのウィルスは、子供の下部呼
吸器疾患の発生および成人の上部呼吸器疾患の発生に重
要な役割を果たしている。ノ4ラインフルエンデウイル
スは、核キャツピシツドを囲んでいるエーテル感応性脂
肪蛋白質エンベロープを有するRN^含有ウィルスであ
る。このようなウィルスは低I11度のカルがン酸によ
る不活化に対して耐久性である0 最近のディックその他の研究〔ディック(Dlck)、
E、C,およびチェス= −(Ch@5ny)、P、J
、  [テキストブックQオプ・ペディアトリック働デ
イスイーズイズ(Textbook of P@dia
trlc Diseas@s)J 。
フエイゾy (F*1gIn)、R,D、およびチェリ
ー(Cherry) 、 JaDe@do@ Voll
l II 、 p、i 167(1981)W、B、サ
ラン〆−t (Sand@rs) Pub。
Go、、 PhH−0,P^〕は、ライノウィルスによ
り生じる呼吸器系疾患の伝染様式に著しい発明を与えて
いる。呼吸器系疾患の正確な伝染様式は、充分には解明
されていないが、上記の研究者に゛よる臨床研究によシ
、感官の如き病気が有効に伝染するためKは通常は、感
染源と被感染源との間に直接ある込は間接的に密接な接
触が必要であるという説得力のある証拠が挙げられてい
る(間接々触は、仲介表面、例えばテーブルタップ、ド
アのノブ等を経由して生じる接触において見られる。)
。しかして、もし、それらのウィルスが感染した人の鼻
から放出されるとき忙殺ウィルス剤に直接接触させるこ
とによ)、ウィルスを不活化できるならば、感染経路を
遮断し、且つ流行の可能性を減じることが可能である。
更に、放出稜、感染してbる人の顔や手におさまってい
るウィルスは1.適当な殺ウイルス剤を適当な解剖学上
の表面、すなわち顔、手等に迅速に接触させれば、「殺
す」こともできる。速効性で有効な殺ウィルス組成物を
含有している化粧ティッシュ−は、上述の課題を達成す
る簡単な手段となるであろう。
一般的な呼吸器系ウィルスに対して有効で安全で安価な
殺ウイルス剤が永い間要望されている。
単純な家麿用の殺菌剤は、ライノおよびアデノウィルス
には有効性が無い。
米国特許第4.045,564号明細書(Rlcht・
「〕Kは、殺菌性を有し、且つ外科の洗浄作業における
事前洗浄用として有用なヨードホア(すなわち、曹−ド
と担体)で含浸し九使いすて紙製品が開示されている。
この特許明細書は、ヨードホアの安定性が低いp)4 
 で強化され、且つクエン酸や酢酸の如き少量の弱有機
酸を加えることにより9Hのコントロールが達成できる
ことを開示している。
米国特許第1881.210号明細書(DrachII
l)K#′i、殺菌剤を含有し得る衛生用の予め加湿し
九ワイ/4−が記載されている。米国特許第5.454
,165号明細書(Bryant Ill ) Kは、
殺菌作用を与えるヨー素を含有している清浄用のクリー
ナー/ヤニタイデーが開示されている。米国特許第3.
567.111)号明細書(Sh@ph・「−等)Kは
、特に殺菌剤を含有している親水性アクリレートまたは
メタクリレートから々る被覆を有するクリーニング用の
繊維質材料が記載されてhるO 上記の従来技術には、ヨー素組成物およびツー素製品が
広汎な殺ウイルス効果を有することが記載されでいるが
、ライノウィルスやインフルエンデウイルスの如きウィ
ルスの流行を有効に妨害する安価な製品は未だ商業的に
は開発されていない。
ヨー素に関する問題は、例えばその毒性およびそれが動
物組織を刺激するという事実である。この作用は、細菌
と人間の蛋白質との間で選択性が無く、且つ皮膚に無制
限に使用すると潰瘍を生じることがある。更に1その活
性は、血漿の如き生物学的流体の作用によシ減少あるい
は中和されることがある。ヨー素を修正し、それらの欠
点を0回避する丸めの努力は未だ完全Kti成功してい
ない。
クエン酸の如き酸の殺菌作用に関する文献は存在してい
る〔例えば、ライド(Reld) 、ジェームス(Ja
m@s) D、、 rデ・rイスインフェクタント・ア
クション・オブ・ナーテイン@オーガニック・アシンy
e (The Dls4nf@ctant Actio
n oずC@rtainHyg;an−s )、  1
66 540〜556(1932)J、Lかしながら、
殺ウイルス作用は殺菌作用とは基本的に異なるものであ
ル、ウィルスと細菌(バクテリア)は異なる特性を有す
る異表る微生物である0例えば、ウィルスは宿主細胞の
外側では増殖しないが、細菌は増殖する。塩化ペンずル
コニウムの如き第4級アンモニウム化合物は多くの場會
細曹に対して有効であるが、各種のライノウィルスの如
自ウィルスに対しては有効ではない。
ラノイウィルス祉、低pH条件下では酸の水溶液に対し
て不安定であることは知られている〔例えば、r−ビス
(D@vis) 、 B、D、等a rマイ/ aai
イオo y −(Mlcro1o1ogy月p、I S
 0311 バー/f−(Harp@r) E、 oつ
(ROW) (出版人)二ニー・ヨーク、197Mおよ
びリュッカート(Ru@ck*rt)。
R6R1,rビaハナビラル、アーチテクチェアー(P
lcornavlral^rchl−t@cture 
) @コンパラライノ・つ°イロロノー(Comp・r
atlve  Vlrology ) −アカデンツク
・プレス(^C・d@mlc Press ) 、ニュ
ーe−り(1971)、PP、194〜506参照〕が
、ライノウィルスにより生じる感染経路の遮断の如く、
疫学的状況において上記の概念を利用するという公知文
献は無い、広く利用できる文献中に存在する有機酸の殺
ウイルス作用に関する唯一の組織的な研究は、ポーリ(
Pa口)、 ピオンディ(Blondl )、(3−パ
ーティ(Ub@rtl )、−ンチ(Fonti )、
パルサリ(Bolsarl )、およびカントニ(Ca
^tOnl ”)により行われた〔I−リ、G1等; 
「ウィルサイダル・アクチブティ・オプ・オーガニック
・アシツズ(Vlrucldal^ctlvltyOず
 organic  Ac1ds  )  J   7
−−1’  (Food  )  Che艷(英!1l
)4t4+zst〜8(1979))に見られる。上記
の研究者は、クエン酸、リンゴ酸、−ルピン酸およびコ
ハク酸、およびその他の酸が、庖疹ウィルス、オルンミ
キンウイルスおよびラブド。
ウィルス(ラビースウィルス)に対して有効であること
を見い出した。彼らの実験は室温において純粋な酸の水
溶液について行われた。何らの基体も担体も使用されな
かった。上記の研究者が研究用に選んだ3種のウィルス
は、すべてエンベロープされたウィルスであシ、その点
においてパラインフルエンザ3に似ていた。また、ポー
リ等は。
このような酸が「裸」ウィルスであるアデノウィルスに
対しては有効ではなりことも見い出した。
このような知見に基づいて、彼らは、これらの酸#i、
「工/ペロー!された」ウィルスに対しては有効である
が、「裸」のウィルスに対しては有効ではないと結論し
た。
アデノウィルスが耐酸性であることは当業者に公知であ
る。
さて、本発明は、広汎なウィルスに高度に有効であり、
しかも安全に製造および使用することができる殺ウイル
ス製品、殺つ・イルス組成物および殺ウイルス方法を提
供する。本発明は、適当な担体中に展開させたクエン酸
、リンゴ酸およびコハク酸の如きカルボン酸が、ある種
の呼吸器系「エンペローブ」・ウィルスに対して有効で
あるとともに、ライノウィルス、すなわち「裸」のウィ
ルスに対しても有効であるという知見に基づいている。
更に、ドデシル硫酸エステルナトリウムの如き界面活性
剤の存在下において本、上記の如きカルメン酸がアデノ
ウィルスに対して有効である。J!に、本発明の製品は
、そのような組成物を包含している1化粧ティッシュ−
や不縁ウェブの如き基体も包含し得る0本発明の方法に
おいては、有効量の上記の如き組成物を上述の如き製品
を使用することによって、冒された領域に接触させる。
一般的には、このような組成物は、容易に取扱うことが
でき、且つ本発明に従って使用するときは、いずれの有
害な作用をも有しないと考え、られる。更に、本発明の
組成物を化粧テイツシエーの如き基体に応用した場合に
も、該組成物は、色、臭い、強度あるいは桶の重要□な
性質に殆んど、あるいは全く悪影響を与えないものであ
る0本発明の製品は。
乾燥ワイ・9−としても使用でき、1&湿気を保持して
いてもよく1例えば濡れたライン9−としても使用でき
る。
次に、本発明の好ましい実施態様を説明する。
本発明の好ましい実施態様に関連して記述されるが、本
発明は、このような実施態様に限定されるものではない
。逆に、前記の特許請求の範囲により定義される如く本
発明の要旨と範囲内に包含される通り、本発明はすべて
の変形、修正および均等の態様を包含するものである。
本発明は、クエン酸、リンゴ酸、コノ・り酸および安息
香酸の如きある種の酸を適当な濃度で、且つ更に本明細
書に記載の如く使用すると、ラインウィルス16% 1
^および86およびノ9ラインフルエフf5に対して高
度に有効であるという予想外の知見から生じたものであ
る。ドデシル硫酸エステルナトリウム(SO8)の如き
界面活性剤の存在下で使用すると、これらの酸は、アデ
ノウィルス5に対しても有効であることを見い出した(
研究のために選択した特定のウィルス、すなわちRV−
16,RV−IA  、  RV−86%/4  ラ 
− 5 、およびアデノ−5け、これらの類の代表的な
屯のである。)。一般的には、本発明で有用なカルがン
酸は、次の゛構造を有している。
R−C0OH 上記式中のRは、低級(1〜6個の炭素原子)アルキル
、置換低級アルキル〔例えば、ヒドロキシ低級アルキル
(例えば、CH3CHOH) 、カルぎキシ低級アルキ
ル(例えば、HOOCCH2−CH2−)、カルゲキシ
ヒドロキシ低級アルキル(例えば、HOOCCH2CH
OH−) :カルがキシハロ低級アルキル(例えば、H
OOCCH2CHBr−) :カルがキシジヒドロキシ
低級アルキル(例えば、HOOC−CHOH−CHOH
−)ニジカルがキシジヒロキシ低級アルキルC例゛  
      OH ■ CH−)、ジカルがキシ低級アルケニル(例えば、0O
H HOOC−CH2C= CM −)、7 x = h 
(例えば、C6H5−)、置換フェニル(例工ば、ヒド
ロキシフェニルHO−CbHa−)で表わされる。上述
の説明は例示であって、制限的な意味ではない。
界面活性剤は、ノニオン性(例えば、ローム・アンド・
・・−ス製のトリトンX−100■の如キ/ IJオキ
シエチレン化アルキルフェノール: IcI米国Inc
、  製のトウーイン4o■の如きポリオキシエチレン
化ンルビトールエステル)、カチオン性(例オば、セチ
ルピリジニウムクロライド(C585N”(CH2)+
5CH5Ct−)、メチルベンゼトニウムクロライド(
Me3CCH2C(Me)2  CC685(@)−a M・ オン性(例えば、ト9デシル硫酸エヌテルナトリウム(
ct−+5(ct2)、oCH2oso、  Na )
、アエロゾル(AERO8OL )OTの商標でアメリ
カン・サイアナミツP・力ンノ4ニーが製造しているス
ルホコバ/II(DI、4−ビス(2−エチルヘキシル
)エステルのナトリウム塩)である。好ましいアニオン
性界面活性剤は次の構造(1)および(2)で表わされ
る〇上記式中のM・は、1価、2価また#−i3価の金
属カチオンまたはアンモニウムイオンあるいは置換アン
モニウムイオンであシ、×は整数であシ、且つRはアル
キル基である。
上記式中におけるM および×は上述の定義の通シであ
シ、R1とR2とは同一でも異ってもよく、且つ直鎖状
または分枝鎖状の脂肪族基である。上述のアニオン性界
面活性剤は例示的なものであり、制限的な意味ではない
。・界面活性剤は、一般的には、ラインウィルスの如き
裸のウィルスに対しては単独では殺ウイルス性ではない
本発明は、殺ウイルス剤の基体あるいは担体としてセル
Ω〜ノ質ウェブ(例えば、化粧ティッシュ−1浴室テイ
ツシユ、ハンドタオル等ンを使用することに限定される
ものではないが、本発明の新規な殺ウイルス剤を含浸さ
せた化粧ティッシュ−は、本発明の基本原理を説明する
とともに、本発明の簡単で有用な実施態様1表わすもの
である。
このような理由から、後述する実験例は基体として化粧
ティッシュ−を使用して行った。適当な不織状基体の例
は、外科月掛は布、ガウン、ベッドシート、マクラカパ
ー等の如き使いすての病院用品の製造に一般的に使用さ
れている湿式クレープ付ハンドタオルおよびスノ母ンゴ
ンデツPシよびメルトツローIリマーウエプの如き湿式
ワイノ臂−材料である。異なる材料の積層体を包含する
あらゆる種類の繊維質材料も適当な基体として使用する
ことができる。例えば、呼吸器系の病気の人が使用する
衛生フェースiスクは、本発明を利用するためのすぐれ
た1つの材料である。ローション、スプレー、クリーム
、研磨剤等の如き他の担体も当業者に明らかである。
一般的に云えば、以下の実施例でサンプルを調製するた
めの実験操作は単純且つ簡単であゐ・三層クリーネツク
ス(にLEENEX )■化粧ティッシュー(27,9
4cmx50..48cm、(11イン+×12インチ
):坪量約11.8に#/267.6m2(組合せた三
層すべてで))を、単なる浸漬によシ、クエン酸、リン
プ酸、コハク酸および安息香酸の水溶液で含浸させた。
これらの酸は、単一か、あるいは均一な混合物として使
用した。通常は、この含浸用溶液は、アエロゾル−OT
 −(”アメリカ・サイアナミツド製の、スルホコハク
酸の1.4−ビス(2−エチルヘキシル)エステルのナ
トリウム塩)、あるいはドデシル硫酸エステルナトリウ
ムの如き界面活性剤を少割合で含有している。少量のグ
リセリン龜使用するととによシ、ティッシュ−の柔軟性
を強化している。飽和したティッシュ−をロールの間で
プレスして、過剰の飽和液を絞り出し、且つ飽和を均一
化させた。ティッシュを秤量し、乾燥し、飽和If(す
なわち、ピックアラl飽和液の/母−セント)を計算し
た。
かくして、該ティッシュ−を殺ウイルス効果テストに供
する。
殺ウイルス効果のテス)K使用する方法は、標準ウィル
ス評価法(TCID50 )に従い、セルローズ質量体
の存在によυ必要な若干の変更を加える。
操作方法の内容は次の通シである。
■、材料: ^、溶液: 1、 中和用溶液 6 、4wl  2MNa2HPO
41,2mg  1.[]Mクエン酸 92.4d  IXメノウム199(組織培養用の栄養
メノウム) 2.0sst1.Qクエン酸 バンクのバランス(Ba
lanc@d)塩S峰で2tに稀釈 18.0m/2.0M無曹Na2HPO4゜この溶液の
pH#i7.0である。
2重蒸留水中′の)/L N・α         8.0 にα          0.4 Mg So 4・7H200、2 Caα2 (無水)      0.14Ns2HPO
4拳2H200,06 グルコース      1.0 フェノールレッド   o、oos NaHCO50、35 注:上記の溶液は殺ウイルス性ではない。
16.1^および86(それぞれRV 16.1^およ
び86)は、オフ1イオ州ヘラ(Hl・) (0−He
1m )組織培養セル中で生長し、使用されるまで−5
1,1℃(−60?)で貯蔵されている。ライノウィル
スを使用する殺ウイルステストは、ローラードラム装置
上で培養された0−ヘラ組織培養試験管を用いて53℃
で行う。
フルエンデタイf5()4う5)は、ベンガル猿の肝臓
組織培素セル中で生長し、使用するまでは−51,1℃
(−601’)で貯蔵されていゐ。パラ3ウイルスを使
用する殺ウイルステストは、・静止位置に培養された0
−ヘラ組織培養試験管を用いて33℃で行う。
3、 アデノウィルスタイf5:アデノウイルスタイプ
5(アデノ5)は、HEp −2組織培養セル中で生長
され、使用するまでは−51,1℃(−60’F)で貯
蔵されている。
アデノ5ウイルスを使用する殺ウイルステストは、静止
位置で培養された人の上皮癌種(Eplthelaal
 Carclnoma ) ”、2 (HEp2)組織
培養試験管を用いて37℃で行われる。
量、方法 ウィルスと唾液との1:1(容量:容量)混合物を調製
する。1千インチ(2,5ax2 、54cN2)のサ
ンプルを、処理したキンパーリイークラーク社りリーネ
ツクスティッシュから切シ取シ、且つゾラヌチックのペ
トリ皿中に置く(処理したティッシュ−は、試験中の殺
ウイルス剤で含浸したティッシュ−でああ。)。ウィル
ス−唾液混合物(0,1m)をサンプル上に直接ピペッ
トで落し、1分間反応させる。注意:これは2倍ウィル
ス稀釈液である。1分の反応時間後、ベトリ板中のサン
プル上に5−の中和用溶液をピペットで落とし、3秒間
攪拌する。これで100倍のウィルス稀釈液となる。こ
の中和用溶液−ウィルス−唾液混合物を、次にペトリ板
からピペットで出し、5−のバンクのマツクイルペイン
(Mcllvaln・)塩溶液を有している試験管に加
える。サンプルを、板を轢け、且つビ(ットのチップを
用いて管の中に押し込むことにより同じ管の中に加える
0 10−の溶液とサンプルを有している管を30秒間
旋回す−2,5 る−この試験管は、10  すなわち1:200稀釈の
ウィルスを看している・10倍の連続の稀釈l(各稀釈
どとに新しいピペツ))t、0.3−の前記の稀釈液を
取り、それを2.7−のノ\ンクの1ツクイルペイン塩
0.1−を各々の組織培養試験管中に接種する。一般的
には、稀釈液あた92本の試験管が接種される。
各試験ごとに、2組の対照を使用する。最初のものは、
唾液あるいはティッシュ−基体無しのウィルス懸濁液そ
れ自体の感染性をチェックするように設計した屯のであ
るので、これを「ウィルス対照」と呼ぶ。ウィルス懸濁
液は、HMSS中で連続的K10倍に稀釈する・0.1
−の特別の稀釈溶液を組織培養セル試験管ごとに接種す
る。この対照から得られた情報から、−51,5℃(−
60”F)で貯蔵されてあつ庭ウィルス溶液中に含まれ
ている伝染性ウィルス単位の数が得られ、且つ試験中に
使用されたウィルス滴液のアリコートが冷凍、貯蔵ある
いは解凍中に感染性を失わなかつえこと番保証する。
第2の対照、すなわち「ティッシュ一対照」は、1平方
インチの未処理クリネツクス■テイツシエーを用いて殺
ウイルステスト実験を行うことから成る。この対照から
得られた情報から、殺ウイルステスト処理後に未処理の
1平方インチのティッシュ−から回収できる感染性ウィ
ルス単位の数が得られる。接種し九組織培養試験管は、
ウィルス感染を確認するために7日間試験する。
所定のティッシュ−に対する殺ウイルス試験の終点は、
2本の接種した試験管のうち一方のみに感染したウィル
スの稀釈である。この数が、組織培養感染量、すなわち
TCID5Qである。所定のティッシュ−の殺ウイルス
活性の結果は、未処理サンプルのTCIDsoの常用対
数から処理サンプルのTCI050の結果の常用対数を
滅じ九「対数差(log dlffsr*nce) J
とするのが通常である。
サンプルの殺ウイルス効果は、次の如くして「対数差」
から誘導することができる。
−Y 殺ウイルス効果=(−)1001 上記式において、Xけ、1対照として使用し九未処理サ
ンプルのウィルスの初期濃変(感染性単位70.1m)
であり、Yは、処理サンプルのウィルスの最終濃It(
感染性単位10 、1sd)である。
次の実施例により、計算方法t−説明する(本発明の実
験では、最終のウィルス濃度は常に102°3 感染単
位10.1−以下であるか、あるいは等しい)0本発明
の結果の大部分は、その最終ウィルス濃度は102°3
未満である。
6、!1 10  の初期ウィルス濃度では、これは、4以上の対
数差および99.99−以上の「殺し」を意味する・ ’  初期II ’!l : X =10’°3最終濃
賓:Y=102°3 1og %x (log 10 − log 10  
)=42 初期装置:X=10’°8 最終製置@ Y =、 o 2−5 1og差=2.5 =99.7係 上記の方法は、標準微生物学的評価法と一致している。
これは、微生物学的実験の変動範囲内で信頼性と再現性
のある結果を生じる。
結果 結果は第1、Iおよび層表に示す。第1表のデータは、
クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、それらの誘導
体(例えば、2−ブロモコハク酸)、安息香酸およびそ
の誘導体(サリチルII)の如き簡単な有機カルがン酸
を適当な濃度で化粧ティッシュ−中で使用すると、ライ
ンウィルス16および/lラインフルエンデ3に対して
高い殺ウイルス性であることを示している。
更に、このデータは、アエロゾルoTshるいはドデシ
ル硫酸エステルナトリウムの如き界面活性剤と組合せて
使用すると、殺ウイルス効果を損うことなく化粧ティッ
シュ−中の酸の濃度を低下させ得ることを示している。
第1表は、クエン酸、−安息香酸、コハク酸およびリン
ゴ酸から選択した酸混合物による実験の結果を示してい
る。このデータは、酸混合物で処理した化粧ティッシュ
−が、ライノウィルス16とi’?ラインフルエンザ3
に対して殺ウイルス性であることを示している。第1表
のデータは、クエン酸とリンゴ酸の如き混合酸系とSO
Sの如き適当な界面活性剤とで含浸した化粧ティッシュ
−が、ラインウィルス16.1^および86、アデノウ
ィルス5に対して有効であることを示している。
これらのll!施例が示す通り、本発明によれば、りエ
ン酸/リンゴ酸/コハク酸の如き簡単た有機酸が、SO
Sの如き適当な表面活性剤と組合鷺て使用すると、ライ
ノウイル214.1^、86、パラインフルエンザ3が
代表的な例である普通の呼吸器系ウィルスに対して高度
に殺ウイルス性である。更に、上述の殺ウィルス組成物
の展開材として化粧ティッシュ−を使用した製品も高度
に有効である。
本発明の意義は、呼吸器系ウィルスによシ起る感染経路
を遮断する基礎を与えるという事実に存在する。ウィル
スは宿主細胞外では増殖しないので、実験で示された不
活化度は、呼吸器系ウィルスで感染された人の付近のウ
ィルス濃lit減少させゐ簡単で実際的な手段を与える
ものである。従って、こ−のことは、感染が拡がる可能
性を十分に減じることに々る・ 第  ■  表   ラインウィルス16およびパライ
ンフルエンザ3ウノ。
1S      10.7    0.2      
−      −14     10.3    0.
2      −      −15    、  1
0.1    ”D’、2      −      
−16”7.1    0.2      −    
  ’  −178,80,2−−− 1810,35,2 1910,0−−5,0 201o、0    −      −      s
、。
21     10.4            5.
2     −22     10.5       
     5.3     −23     10.3
     −      5.2     −24  
   10.2            5.1   
  −25     11.1     −     
 5.6     −26     10.6    
        5.3     −27     1
1.1    、−      5.6     −2
8     10.6     −      5.3
     −29      4.8     −  
    4.8     −30     13.8 
    −      −     5.031   
   5.7            5.7    
 −32             0.2     
9.7     −b アエロゾルOT■ [ルスに対する混合酸の殺ウイルス効果(露出時間1分
間)AOT   (1>     >99.99   
   >99.97AOT  (1)     >99
.99      >99.97AOT  (13>9
9.99      >99.99AOT  (1) 
    >99.99      >99.9qAOT
  (1>     >99.99   、   >9
9.97AOT  (1)    〉99.99   
   >99.97AOT  (1)     >qq
 、99      >99.97AOT  (−t)
    )9.9.99     >99.99AOT
  (1)    >99.99      >99.
97AOT  (1)    >99.99     
 >99.97AOT  (1)    >99.99
      >99.97AOT  (0,5)   
 >99.99      >99.7AOT  (1
)     >99.99      >99.7AO
T  (0,5)    >99.99.     )
99.7AOT  (11>99.99      >
99.70AOT  (+>     >99.99 
     >q9.qqTX  100°(2)   
 >99’、99      >99.99SDSd 
(2)    >99.97     〉99.90S
DS  (2)       99.97     −
>99.90重量に基づくパーセントを表わす。
第 ■ 表   ラインウィルス16.ライノウィルス
1A、ウィルス5に対する混合酸とSDSの殺つイ33
    10.8  5.5   2.2     )
99.9954    11.2  5.7   2.
3     >99.9935    11.4  5
.8   2.3     >99.9936    
10.8  5.5   2.2     >99.9
937    11.2  5.7   2.3   
  )99.9938    10.0  5.0  
 2.0     >99.998 数字は使用した薬
品の化粧ティッシュ−の重量に基づb ドデシル硫酸エ
ステルナトリウム。
ライノウィルス86およびアデノ ルス効果(露出時間1分間) −−99,90 −−99,90 −−99,70 −−99,99 −−99,99 )99.9      )99.9.   99.90
くパーセントを示す。
本発明によシ得られる改良された効果を更に詳しく説明
するために、選択された酸組成物の一度一変えて別の実
施例を遂行し、且つ1分間および5分間での殺フィルス
活性を測定した。それらの結果を第■表kまとめた。一
般的に云えば、本発明の範囲内の酸組成物は高度に殺ウ
イルス性的に有効であシ、例えば、ラインウィルスやバ
ラインフルエンデの場合は、1分間あるいはそれ以下で
2あるいはそれ以上の不活化の対数降下を生じる。
アデノウィルスに対しては、時間は5′分以内となろう
。一般的1cFi、不活化の程度は、予想通ル1分後よ
シも5分後の方が大である。得られた結果にはある程度
の小さい不一致がみられるが、これは、試験方法の誤差
と性質によるものである・当業者であれば、有効性はウ
ィルスとの接触に利用される組成物の量(これは、キャ
リヤーの性質に依存する)Kよっても影響されることが
判るであろう。例えば、以下の第112に示す如く、ク
ールの如く大きな空隙を有する比較的厚い担体は、もし
、大量の組成物で処理しない限シ、有効にはならない。
他方、テイシューヤ不織材料の如く、軽量で比較的密な
構造のものは、少量の組成物でよくなる。しかしながら
、記述し九テストに基づいて、所定の組合せの組成物と
担体の有効性を求めることができる。例えば、第N表に
示す如く、りエン酸Fi5X〜10%添加のテスト濃度
で有効である。使用した方法は下記の通力である。
これらの実施例については、70−・うがラドリーズ社
(Flow Laboratories Inc、)か
らの低通過0WI−58セルであって、最初に少々くと
も1回通して生長能力を保証し九セルを使用して、TC
ID5oの結果を得九。次K s z トルを1=2に
分割し、且つM^バイオ!ロダクツ(810ρrodu
cts)から得られた0、52rx2  の平底生長領
域を有する96のクエル@クラスター(well cl
ust・「)輯織培**中に接種しえ、これらのセルを
5%CO7中で57℃で培養し、且つ24時間後は通常
は80〜90%シート化されてお〕、且つ評価に使用す
る前の外観は正常であった。セルの稀釈と保持の両方に
使用したメジウム(2%MM)は、イアーレス(Ear
l’s )  8 S SによるMEMイーグル(E・
「1・I)(グルタミン、ゼンタマイシンおよび添加し
た2X胎児臓血清による)である。ライノウィルス1^
は、メリーランド、ペゼスダのナシロナルーインスチュ
チュートQオプ・アレルゼー〇アンド・インフエクシア
スOデイスイーズイ−ye (Natlonsl  I
n5titute oずA目orgy andInf@
ctious Dis@ases )から得た。ガラス
ビンをW l −38中で生長させ、且つ接種後2日で
4+の細胞学的効果(CPE)を示した後に取入れた。
ウィルスを取)出し、分割し、−70℃で凍結し、その
後96−ウエルクラスター板中のWl−38竜ル中で力
価を求め丸。
評価するために1板とカバーとの間に無菌ダージを入れ
、次いで板を回転させて板からメジウムを分離した。使
用したすべての6個のウェル(++ve l l ) 
 は0.1−の2%MM ’l受は入れた。セルの対照
として使用するべきウェルに、別KO61−の2XMM
t加えた。本発明の組成物を受は入れるべきセルには、
各々の6個のウェルに0.1を、最初O稀釈を行うため
に2%MMと1:1で混合した。次にこのウィルス稀釈
溶液の100マイクロー【ペトリ皿中で処理ディスクに
加えた。
ウィルスをマイクロリットル注射器を使用してティッシ
ュ−ディスク上に均一に加えた。ウィルスをそのディス
ク上に1分間またFi5分間留めておき、次いでベトリ
皿中のディスクに5Iljの2XMMを加え、そのディ
スクを黴かに攪拌した。ディスクと溶液【取出紗無菌管
中に入れ、そして30秒間旋回させて攪拌し、これを第
1の溶液とし丸。
元の管から3個の10倍稀釈液を作シ、且つ0.1−の
すべての4個の稀釈液t−岸層のWl−55セルに加え
た。各々の稀釈用に6個のウェルを使用した。未処理の
対照をウィルスの有シ無しで1および5盆間テストし、
且つウィルスの滴定を行い、各々評価した。テスト中a
 s x coz中で571℃で板を再培養した。
スルファきン酸およびリン酸の如き酸も殺ウイルス性で
あることが判った。しかしながら、これらの酸は、ティ
ンz 、−O如き担体を劣化させることが判った。
第  ν  表 39  ダリコール酸 12            
 <2.0     >3.240   9−一<2.
0  >3.241   2.4 −   <2.0 
 >3.242   サリチル豪   7.2    
−       <2.0     >2.543  
        5.4    −       <2
.0     >2.544         )5.
17 06.6− 45   1.4 −   >5.25 046   
 コハク酸   9.2    −       <2
.0     >5.247          6.
9    −      <2゜O>3.248   
                      <2.
0     >5.04.6− 49   1.8 −  3.9 0.850   リ
ンゴtIR10,5−<2.0     >3.251
   7.9 −   NA   NA32     
1     5.2    −      <2.0 
    >5.253   2.1 −  2.58 
2.854 2−ブロモコハク酸 2.0    − 
       3.53     1.955   1
0.2 2.0  2.5 2.556  酒石II 
 IL、7−<2.0   >3.257  #  8
.8 −   <2.0  >3.258   5.9
 −   <2.0  >3.259  #  2.5
 −   <2.0  )3.25     <2  
    >2.75   >99.94  >99.8
25     <2       >2.75   >
99.94  >99.825     <2    
   >2.75   >99.94  >99.82
5     <2      >2.75   >99
.5   >99.83     <2      )
2.75   )99.5   >99.84.67 
    0.5      0      68>5.
4      o、      o       。
5     <2      >2.75   >99
.94  >99.825     <2      
>2.75   )99.94  >99.82<2 
      >3.17   >99.9   >99
.933.9     0.4.    84    
 605     <2.0     >2.75  
 >99.94  >99.82<2.0    )2
.75    NA    >99.825     
<2.0    >2.75   >99.94  >
99.827     (2,0>2.75   99
.9   >99.822     <2.0.j・5
  >2.75   98.8   >99.82.5
      2.67    99,7    99.
85     <2.0     >2.75   >
99.94  >99.825     <2.0  
   >2.75   >99.94  >99.82
5     <2.0     )2.75   )9
9.94  >99.825     <2.0   
 >2.75   >99.94  >99.82第 
N 表 【続 き 60   マレイン酸   6.8    −    
   <2.0     >3.2’61      
     4.5    −      <2.0  
   >5.2乏62         2.25  
’:;L5.011.8− 65   アコニチン酸 9.0   −      
 <2.0     >5.2’64        
              i2.0    >3.
2’6.8− 65    1.8 −  3.40 1.8!66 
   クエン酸  10.0    −       
<2.0     >3.2’67         
              <2.0    >3.
2!7.5− 6B          <2.0  ≧3.215.
0− 692.0− 3.75 1.0 70    リ ン#    5.0    −   
    <2.0     >3.071      
    K2.0  之3.03.8− 72    2.5 −  ≦2.0  之5.075
    1.0 −  4.25 0.7174  ク
エ41′リンゴ酸 10.015.0  −     
   <2.0     >1.7!75      
                    <2.0 
    >5.076   ウール基体       
0−6”jl/In24.6     0.4flW=
174−4”P/sq、1n)77  メルトプローポ
リグロ    0.6■/In2     a    
    mピレンフェースマスク 殺ウイルス効果 5     a     a    >99.94  
ai    >2.0    ≧2.75   )99
.94  ≧99.83      <2.0    
  >2.75    >99.9    >99.8
5    <2.0   >2.40  >99.94
  >99.65     <2.0    >2.7
5   〉99.94  >99.85    3.5
0   1.25  98−6  945     <
2.0     >2.75   >99.94  >
99−8<2)i    <2.0   >2.40 
 〉99.94  >99−65    f2.0  
  >2.75   〉99.94  >99.8(2
)<2.0    >2.4    90     >
99.6<2.0    >3.17   >99.9
   >99.93<2.0    >j、17   
之99.φ  ’)99.93<2.0    >3.
17   〉99.9   >99.955    4
.40   0.77  82    >835   
  <10    >1.40   >98.2   
>96<2.0   >3.17  >99.9  9
9.93NA        NA       60
.ONA<5.0   1.6    NA   >9
7 、5第V表 実施例      酸      モル/in2   
酸添加チア8   スルファミノ酸   15.6  
    579       #       46.
8     1580      1       1
5.6      581       #     
   15.6      5−       99 
       )99.997−−        9
9.997    >99.997−        
99        99SDS  Z優    99
       )99.99このような酸は水溶性であ
るので、これらの酸は多くの基体に水溶液から、浸漬、
コーティングあるいはスプレーやグラビア印刷等の如き
他の公知の手段のいずれかで非常に容易に適用すること
ができる。基体に適用する場合は、酸を1本明細書で定
義した殺ウイルス活性を与えるのに十分な量て適用する
。酸の低い方の有効限界は正確には判っていないが、一
般的には、10.4#〜14 、1kQ(23〜31 
 +bs/267.6m2 (zasoft  )(3
層)の範囲の坪量を有する化粧テイツシエーの如き基体
には、乾燥基準でり工/酸の如き酸を少なくとも約21
好ましくは約5係ピツクアツプするべきである。不織布
の如き他の基体も同様に使用することができる。
他の基体に関しては、高い湿潤性を有するものが好まし
い。表に示した如く、ウールの如き基体による低い殺ウ
イルス効果は、殺ウィルス組成物が基体に8透できない
ためであると考えられる。
酸の混合物を使用する場合は、その比率はいかなる比率
でもよいが、その混合物が、乾燥後基体重量基準で少な
くとも約0.2〜10−の各々の酸を含有する。のが好
ましい。
界面活性剤を包含する場合は、その界面活性剤は、アニ
オン性界面゛活性剤の群から選択し、且つ乾燥後基体重
量の約0.05〜5チの量゛で包含させるのが好ましい
ローション、うがい液、クリ7ム、スプレー、みがき粉
等の如き他の基体又は担体中に上述の殺ウイルス活性有
機酸を用いる場合は、その殺ウィルスに効果のある量は
、前述の方法を用いて容易に決定することができる1例
えば、2またはそれ以上の対数降下、は、99f4ある
いはそれ以上の宿主ウィルスが本発明の抗−ウイルス性
酸組成物と接触して不活化されることを意味している。
しかして、本発明によれば1通常の使用条件下において
は前述した本発明の目的と利点を充分に満足する殺ウイ
ルス製品が得られることが明らかである。
本発明は特定の実施態様に関連して説明されているが、
前述の記載に基づき多くの均等、修正および変形の態様
が烏業者にとって自明である。従って、これらすべての
均等、修正および変形の実施態様は前記の特許請求の範
囲に包含されるものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 口) 人間または動物組織に対して本質的に非毒性で非
    刺激性である1種またはそれ以上の殺ウィルス性駿から
    成る殺ウイルス効果を与える量の殺ウイルス活性組成物
    を、ウィルス吉事領域に接触させることから成り、上記
    酸の各々が構造式R−COOH(但、し、該式中のRは
    、低級アルキル:置換低級アルキル:カルがキシ低級ア
    ルキル:カルがキシヒドロキシ低級アルキル;カル−キ
    シハロ低級アルキル;カルボキシジヒドロキシ低級アル
    キルニジカルがキシヒドロキシ低級アルキル:低級アル
    ケニル:カルゲキシ低級アルケニル;ジカルがキシ低級
    アルケニル:フェニルおよび置換)千ニル基から成る群
    から選ばれるものである。)を有することを特徴とする
    、呼吸器ウィルスの拡が)t−妨害または防止する方法
    ・ (2)  #記組成物が、ノニ第2性、カチオン性およ
    びアニオン性界面活性剤からなる群から選ばれた界面活
    性剤を追有する前記特許請求の範囲第(1)項に記載の
    方法。 (3)  前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、
    安息香酸、それらの置換誘導体、およびこれらの酸の2
    種また杖それ以上から成る混合物から選ばれる前記特許
    請求の範囲第(1)項または鯖(2)項に記載の方法。 (4)  前記界面活性剤が、Iリオキシエチレン化ア
    ルキルフェノール、Iリオキシエチレン化ソルビトール
    エステル、下記の構造を有する第4級アンモニウム塩、
    または硫酸エステル塩およびスルホコハク駿ニスデル塩
    からなる群から選ばれる前記特許請求の範囲第(3)項
    に記載の方法。 (R3O3)M” 、−iたは(ROjO3)xM”、
    または(但し、上記式中におけるM+は、1価、2価ま
    たは5価の金属カチオン、またはアンモニウム若しくは
    置換アンモニウムイオンであル、Xは整数であり%Rは
    アルキル基であ’)、lと82は同一または異なる直鎖
    状若しくは分枝鎖状脂肪族基であ石。) (5)  前記界面活性剤が、スルホ;ハク酸の1.4
    −ビス(2−エチルヘキシル)エステルのナトリウム塩
    およびドデシル硫酸エステルナトリウムから成る群から
    選ばれる前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法。 (6)  前記酸が、クエン酸とリンゴ酸との混合物で
    ある前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法。 (7)  前記酸が、クエン酸と安息香酸との混合物で
    ある前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法。 (8)#1駿が、クエン酸とコハク酸との混合物である
    前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法・(9) 
     前記酸が、リンゴ酸と安息香酸との混合物で1ハ ある前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法。 Qlm  前記酸が、リンゴ酸とコハク酸との混合物で
    ある前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法◎α珍
     前記酸が、コノ・り酸と安息香酸との混合′1物であ
    る前記特許請求の範囲第(3)項に記載の方法。 α2 使用する量において人間あるいは動物組織に対し
    て非毒性で非刺激性である殺ウイルス効果を与える量の
    1種またはそれ以上の酸であって、その各々が構造R−
    COOH(該式中のRFi、低級アルキル;置換低級ア
    ルキル:カルがキシ低、級アルキル;カルがキシヒドロ
    キシ低級アルキル;カルゲキシハロ低級アルキル;カル
    がキシジヒドロキシ低級アルキルコノカルが中ジヒドロ
    キシ低級アルキル;低級アルケニル:カル−キシ低級ア
    ルケニル;ジカルがキシ低級アルケニル:フェニルおよ
    び置換フェニル基から成る群から選ばれる。)を有する
    酸を含有する生理学的に許容できる担体から成ることt
    4I黴とする殺ウィルス組成物。 0 ノニオン性、カチオン性およびアニオン、性界面活
    性剤から成る群から遺はれる界面活性剤を追有する前記
    特許請求の範囲第0JJに記載の組成物。 @4 前記酸が、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息
    香酸およびそれらの置換誘導体およびこれらの酸のいず
    れかから成る混合物から成る群から選ばれる前記特許請
    求の範囲第@項K11le載の組成物。 鱒 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン化アル中ル
    フェノール、lリオキシエチレン化ツルげトールエステ
    ル、次式を有する第4級アンモニウム塙、硫酸エステル
    塩、アルキルスルホン酸塩およびスルホコハク酸エステ
    ル塩かう成る評から選ばれるものである前記特許請求の
    範囲JIIa2項およびHas項に記載の組成物。 (R30,)M”、または(RO5O3)、M”、また
    は(但し、式中OM+は、1価、2価あるいは3価の金
    属カチオンまたはアンモニウム若しくは置換アンモニウ
    ムイオンであシ、×は整数でToシ:Rはアルキル基で
    あり、R1とR2は同−若しくは異な石型鎖状あるいは
    分枝鎖状脂肪族基である。) (ロ) 前記界面活性剤が、スルホコハク酸の1.4−
    ビス(2−エチルヘキシル)エステルのナトリウム塩お
    よびドデシル硫酸エステルナトリウムから成る群から選
    ばれる前記特許請求の範囲第に)項に記載の組成物。 <Lカ 前記酸が、クエン酸とリンゴ酸との混合物であ
    る前記特許請求の範囲第一項に記載の組成物。 (至) 前記酸が、クエン酸と安息香酸との混合物であ
    る前記特許請求の範囲第04項に記載の組成物。 a場 前記酸が、クエン酸とコハク酸との混合物である
    繭重特許請求の範囲第04項に記載の組成物。 @ 前記酸が、リンゴ酸と安息香酸との混合物である繭
    重特許請求の範囲第114項に記載の組成物。 ?心的1酸が、リンゴ酸とコハク酸との混合物である前
    記特許請求の範t7M第a4項に記載の組成物。 に) 前記酸が、コハク酸と安息香酸との混合物である
    前記特許請求の範囲第04項に記載の組成物。 に)使用する量において人間あるbは動物組織に対して
    非毒性で非刺激性である1種またはそれ以上の酸から成
    る殺ウイルス効果を与える量の組成物を含有・するウェ
    ブ基体から成〕、上記の酸の各々が構造式R−COOH
    (該式中のR#is低級アルキル;置換低級アルキル;
    カルがキシ低級アルキル;カルがキシヒドロキシ低級ア
    ルキル;カルlキシハロ低級アルキル;カルボキシジヒ
    ドロキシ低級アルキル;ジカルがキシヒドロキシ低級ア
    ルキル;低級アルケニル:カル−キシ低級アルケニル:
    ジカルゲキシ低級アルケニル;フェニルおよび置換フェ
    ニル基カラ成ル群から遍ばれる。)1−有する、殺ウイ
    ルス製品。 (財) 前記組成物が、ノニオン性、カチオン性および
    アニオン性界面活性剤から成る群から選ばれた界面活性
    剤を追有する前記特許請求の範囲第に)項に記載の製品
    。 @ 繭重基体が、セルローズティッシュ−1不織布およ
    び繊維質材料から成る群から選ばれる前記特許請求の範
    囲11HI項および第(2)項に記載の製品。 (2) 前記酸が、クエン酸、コハク酸、安息香酸、そ
    れらの置換誘導体、およびこれらの酸のいずれかから成
    る混合物から成る群から選ばれ、且つ核酸が、基体の約
    2重量%あるいはそれ以上の量で存在する前記特許請求
    の範囲第(ハ)項に記載の製品。 (ロ) 前記基体が、セルローズ性化粧ティッシュ−で
    ある前記特許請求の範囲第(ハ)項に記載の製品◎(2
    ) 前記界面活性剤が、Iリオキシエチレン化アルキル
    フェノール、ポリオキシエチレン化ソルヒトールエステ
    ル、次式を有する第4級アンモニラA[、[酸エステル
    塩、アルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸エステル塩
    から成る群から選ばれ石前記特許請求の範S菖伺項に記
    載の製品0 (R5O,)M”、または(RO5O,)XM”、また
    は(4Mシ、上記式中におけるM+ は1価、2価tた
    は3価の金属カチオンあるいはアンモニウム着しくは置
    換アンモニウムイオンであシ、翼は整数であ〕、代はア
    ルキル基であシ、R1とR2は同一または異なる直鎖状
    または分枝鎖状脂肪族基である。) ga#記界面活性剤が、スルホコノ・り酸の1.4−ビ
    ス(2−エチルヘキシル)エステルのナトリウム塩およ
    びドデシル硫酸エステルナトリウムから成る群から選ば
    れる前記特許請求の範囲第(至)項に記載の製品。 (至) 前記酸が、クエン酸とリンゴ酸との混合物であ
    る前記特許請求の範囲第(ハ)項に記載の製品。 C11l  前記酸が、クエン酸と安息香酸との混合物
    である前記特許請求の範囲第(至)項に記載の製品。 (至) 前記酸が、クエン酸とコノ・り酸との混合物で
    ある前記特許請求の範囲第(至)項に記載の製品。 (至) 前記酸が、リンゴ酸と安息香酸との温金物であ
    る前記特許請求の範囲第(至)項に記載の製品。 軸 前記酸が、リンゴ酸とコノ)り酸との混合物である
    前記特許請求の範囲第(ハ)項に記載の製品。 (至) 前記酸が、コノ・り酸と安息香酸との混合物で
    ある前記特許請求の範囲第(至)項に記載の製品。
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