JPH02209863A - ビタミンｄ↓２関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は生物学的に活性な、ビタミンＤ、のヒドロキシ
誘導体の合成に有用な化合物に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） ビタミンＤ類は動物及び人間に於るカルシウムやリン酸
塩の代謝の調節にとって非常に重要な薬剤であり、適正
な骨の発育と成長を保証するために長い間食率の補足物
質として臨床的に使用されてきている。これらのビタミ
ンの生体内活性、特にビタミンＤ２及びＤ３の生体内活
性がヒドロキシル化型への代謝作用による事が現在知ら
れている。したがってビタミンＤ、は生体内で２つの連
続したヒドロキシル化反応を受け、先ず２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、へ次に１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３へと変換されるのであり、この後者がビタミンＤ、
の既知の有益な効果を担う化合物であると真に考えられ
ているものである。同様に、食事の補足物質として一般
に使用されているビタミンＤ２は類似の連続的ヒドロキ
シル化を受けて活性型へと変換され、先ず２５−ヒドロ
キシビタミンＤ、（２５−ＯＨ−Ｄ□）へ変換された後
１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ、（１゜２５−　（
ＯＨ）より、）へと変換される。これらの事実は本技術
分野で十分に立証されてよく知られている［例えば、頃
日ら、　ＢｉｏｃｌｌｅｍＬｓｔｒｙ　８゜３５１５（
１９６９）及びジョーンズら、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｌ
；ｒｙ　１４゜１２５０　（１９７５）を参照］。

ビタミンＤ婁系列の代謝物質と同様に、上に上げたビタ
ミンＤ２のヒドロキシル化型はそれらの有効性及び他に
有益な特性の故に骨又は関連病の治療又は予防のために
非常に望ましい食事補足物質すなわち薬剤であり、それ
らの価値と可能な使用法はこれらの化合物に関する特許
中に承認されている。［米国特許第３，５８５，２２１
号並びに３，８８０，８９４号］。

ビタミンＤ、の代謝物質はすべて化学的合成で調ツジさ
れているのに対して、ビタミンＤ２代謝物質の調製に関
してはほんのわずかしか研究がなされていない。ビタミ
ンＤ２け、側鎖ヒドロキシル化り、化合物に適用できる
のとは異った合成物アプローチを要する側鎖構造（すな
オ）ち二重結合や余分のメチル基の存在）を特徴とする
ので、既知のＤ８系列代謝物質合成法は（特に側鎖ヒド
ロキシル化化合物の調製に関する限り）勿論−船釣には
対応するビタミンＤ２代謝物質の調製に適さない。

構造的には２５　０　Ｈ−Ｄ　ａに関連している２つの
化合物が調製されており、それらはすなわち２５−０）
（−Ｄ、の２４−デスメチル類似体と考えられる２２−
デヒドロ−・２５−ビトロキシコレカルシフェロール（
米国特許第３．７８６，０６２号を参照）並びに２５−
０Ｈ−Ｄ、の２４−ジヒドロキシ類似体である２４．２
５−ジヒドロキシビタミンＤＩ　　［ジョーンズら、　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ、８．１０９４　（１９７
９）　］である。しかしながら、これらの報文中に提示
されている合成法は２５−　ＯＨＤａ自体の調製には適
用できない、後者の化合物の合成法は文献中に表われて
おらず、サモンらが書いた論文（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１６９５−１６９８（１９７７）
、　ｐ、１６９７及び脚注目参照）中に２５−０Ｈ−Ｄ
３の調製に成功した事が記述されているが、全体的方法
に関する情報は現在まで公表されていない。

したがって、本発明の目的は２５−ヒドロキシル化ビタ
ミンＤ、化合物の新しくて便利な合成に有用な化合物を
提供することにある。

（問題点を解決するための手段） ２５−ヒドロキシル化ビタミンＤ２化合物の新しくて便
利な合成法が開発されたが、ここにその全容が記載され
ている。この合成法は下記の構造（式中Ｘ、とＸ、は水
素であり、Ｙはメチルである）を特徴とする２５−とド
ロキシビタミンＤよ（２５−ＯＨ−Ｄ！　）及びその２
４−エピマーである２５−ヒドロキシ−２４−エビビタ
ミンＤ２（２５−ＯＨ−２４−エビＤ、）、 並びに上記構造中Ｙがアルキル基又はアリール基である
事を特徴とする対応するアルキル又はアリール類似体及
びＸｌとＸｔのいずれか一方又は双方がアシルである上
記構造を特徴とするこれらの類似体のヒドロキシ基保護
誘導体を提供し、本発明はこの合成に有用な化合物を提
供するものである。

すなわち、本発明は、 １、次式で表わされる化合物、 （式中、Ｘ、は水素又はアシルであり、Ｒは記載２項記
載の化合物、 ５、Ｒが基 （式中、Ｘｌは水素又はアシルであり、Ｙはアルキル又
はアリール基である。ただしＹがメチルの時、Ｘ、とＸ
２の両者が水素となることはない、）からなる群から選
ばれた基である。）２、Ｒが基 （式中、Ｘ、は水素、アセチル又はベンゾイルであ、） である前記第１項記載の化合物。

３、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第２項
記載の化合物、 ４、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前（式中、
Ｘｌは水素、アセチル又はベンゾイルであ。） である前記第１項記載の化合物、 ６、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第５項
記載の化合物、 ７、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第５項
記載の化合物、 ８、Ｒが基 （式中、Ｘｌは水素、アセチル又はベンゾイルであ。） である前記第１項記載の化合物、 ９．Ｘ＋がアセチル、ベンゾイル、スクシニル及びジグ
リコニルからなる群から選ばれ、Ｘ、が水素、アセチル
、ベンゾイル、スクシニル及びジグリコニルからなる群
から選ばれ、Ｙがメチルである前記第８項記載の化合物
、 １０、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第８
項記載の化合物、 １１、炭素２４の不整中心が（Ｒ）配列をもつ前記第８
項記載の化合物 を提供するものである。

本明細書において使用されている「アシル」と言う言葉
は、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基のすべての可能な
異性体形（例久ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブヂリル、イソブチリル、バレリル等）、又はベンゾ
イル、異性体メチル−ベンゾイル、異性体ニトロ−又は
ハローベンゾイル等の芳香族アシル基（アロイル基）、
あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン酸アシル基。

つまりＲＯＯＣ（ＣＨ，）　１ｌＣｏ−又はＲＯＯＣＣ
Ｈ，−０−ＣＨ３ＣＯ−型のアシル基を意味し、この式
中ｎは０〜４の間の値でありＲは水素又はオキサリル、
マロニル、スクシノイル、グルタリル、アジピル、ジグ
リコリルのようなアルキル基である。「アルキル」とい
う言葉は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能
な異性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、二級ブチル、ペンチル等を指し、「アリール
」という言葉はフェニル又は買換エニル基で例えばアル
キルフェニル、メトキシフェニル等を意味する。

上記化合物の調製のために開発された全体的方法は２つ
の総体的な段階に分けることができる。

すなわち（ａ）側鎖フラグメントを適当なステロイド前
駆体に添加して中心中間体として５．７−ジエンステロ
イドを生成する段階と、（ζ）この５．７−ジエンなビ
タミンＤ骨格に変換した後、さらに要求されるように側
鎖を修飾して目的の２５−ヒドロキシル化化合物を生成
する段階とである。この総体的スキームは特定の出発物
質の選択及び個々の方法過程の厳密な順序に幾分の融通
性を持たせており、この事が実際的にかなり有利で便利
な特徴である。

プロセス・スキームＩで示された反応経路は全体的方法
の一興体例を説明しているのに対して、プロセス・スキ
ーム■は合成の最後の４段階を遂行するのに利用できる
いくつかの選択可能な経路を示している。

本発明に係る方法の出発物質は、環Ｂの二重結合が適切
な物質で保護されているステロイド２２−アルルデヒド
である。プロセス・スキームＩに示されているように、
好適な化合物は例えばＰＴＡＤ−ジエン−保護−２２−
アルデヒド（１）（ＰＴＡＤは図示のフェニルトリアゾ
リン−３゜５−ジオン−保護基を指す）又は式中△５−
二重結合が１−エーテル形成によって保護されている３
、５−シクロ−２２−アルデヒド（４）である、これら
の化合物はいずれも既知の生成物であり（例えばバート
ンら、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　（Ｃ）　１９６
ｇ（１９７１）及びヘイルら米国特許第２．６２３．０
５９号を参照）、両方とも本発明の各段階を通じて基本
的には類似の方法で進める事ができる。

この方法の第１段階は適当な側鎖フラグメントの付加か
らなる。したがってアルデヒド（±）をアニニオンの形
でエーテル又は炭化水素溶媒中に存在するスキーム中に
示されているようなスルホニル側鎖フラグメント（スル
ホンＡ、さらに下記に記載）と縮合するとヒドロキシス
ルホン中間体（２）が得られる。

プロセス・スキーム■ ｂ：（２４Ｒ） スルボンＡ側鎖フラグメントのアニオンはスルホンなエ
ーテル又は炭化水素溶媒中に溶解したリチウムジエチル
アミド、ｎ−ブチルリチウム又はエチルマグネシウムプ
ロミド（又は同様なグリニヤール試薬）のような強塩基
で処理する事によって得られ、このスルホンアニオンの
溶液に、その後ステロイドアルデヒド（化合物上）のエ
ーテル又は炭化水素溶液を添加する。この反応はほぼ室
温において有利に行う事ができ、不活性雰囲気下で最も
効果的に進められる。

類似の反応でアルデヒド（丘）にスルホンＡを添加する
とプロセス・スキーム■中の構造（Ｒ）で特徴化される
ヒドロキシ−スルホン中間体が得られる。

次の段階では、側鎖中のヒドロキシ基及びフェニルスル
ホニル基が除かれて２２　（２３）−Σ乏７Ｘ−二重結
合が形成される。、こうして、化合物（工）をＮ　ａ　
ＨＰ　Ｏ４飽和メタノール溶液中で不活性雰囲気下に於
てナトリウムアマルガムで処理すると、側鎖中の所望の
トランス−２２−二重結合を特徴とする化合物（且）が
生成する。化合物（Ｒ）を類似の方法で処理すると２２
−オレフィン化合物（Ｒ）が生成する。もし望むなら、
Ｎ　ａ　／　Ｈｇ還元段階の前に化合物“（ス）又は（
Ｒ）中の２２−ヒドロキシ基をアシル化するか又はスル
ホニル化する事もできるが、これは−船釣には必要では
ない。

プロセス・スキームエに示されているように、側鎖フラ
グメントであるスルホンＡのアルデヒド（１）又は（丘
）への付加は、炭素２０の不整中心のエピマー化を生ぜ
ず、すなわちその中心での立体化学性は要求されている
ように保持されている。所望によっては炭素２０での立
体化学性保持については合成の段階に於て中間体（Ｒ）
または（Ｒ）を元の出発物質であるアルデヒドへ変換す
る事によってチエツクされる。例えば４化合物（Ｒ）を
全く型通りの標準的な条件を用いて還元的方法によりオ
ゾン分解にかけると、対応のＣ−２２−アルデヒド、つ
まり構造（マ）のアルデヒドを生じる。オゾン分解で得
られたアルデヒドを立体鏡及びクロマト・グラフィーを
用いて元の出発物質と比較する事によ・つてＣ−２０旦
体化学性の保持が確認される。

この方法の第３操作ではこれらのＬＪ、　Ｂ−保護ステ
ロイドが目的の５．７−ジエン中間体（′Ｌ）へ転換さ
れる。ＰＴＡＤ−ジエン−保護化合物（３Ｌ）を還流温
度のエーテル溶媒中で強水素化物還元剤（例えばＬｉＡ
ｌＨ４）で処理する事によっで行わ才り、′：）エン（
ヱ）を生じる。この同じ物質化合物（ヱ）がｉ−ニーチ
ル誘導体（６）から数段階で生成され、これらの段階の
すべては本技術分野において常套手段であｎ、よく知ら
れている。先ずｉ−エーテル（Ｒ）を氷酢酸中で還流で
約２時間ソルボリシスして対厄の５−エン−３−シ′セ
テート誘導体（６ａ）を生成する。この化合物は、還流
、温度の炭化水素溶液（例えばヘギサン）中で好求（５
，＜は不活付雰囲気下で、臭素化試薬（例λ、ば１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン）を用いて
ネル２０分間その後処理さハ、その結果得られるＣ−７
−ブロモ−中間体はキンし・ン中に溶解して不活性雰囲
気下で還流温度で塩基（例えばＳ−コリジン）を用いて
約９０分間処理する事によって直接に脱臭化水素化され
る。こうして得られた生成物である５、７−ジエン−３
−アセテートはその後常法で単離されて、高性能液体ク
ロマトグラフィー又はシリカゲル板上での薄層クロマト
グラフィーで精製されろ。このアセテートを簡単に加水
分解く５％ＫＯ）（のメタノール溶液）にか＆−Ｊると
次に５．７−ジエン（７）が得られる。しかしながら、
５．７−レニン−３−オール（７）と対応する３−０−
アシ１／−トのいずれもが引き続く生成段階に使用でき
るので、この加水分解過程もまた省略してよい。このよ
うな３−０・−アシレートはいずねも勿論化合物（ヱ）
を従来法に従って単にアシル化するだけでも速やかに得
られる。

５．７−ジエン（７）の最終ビタミンＤｉ酸物への変換
は４段階から成り、厳密な順序は適宜変更してもよい。

プロセス・スキームＩに示されている経路では先ず５．
７−ジエン（工）のエーテル又は炭化水素溶液を紫外光
で照射してプレビタミン類似体（８）を生成し、この化
合物（Ｒ）を適当ノシ溶媒（例えば、エタノール、ヘキ
サン］中で温める（５０〜９０℃）事によって異性化し
てビタミンＤ２類似体（２）へ変換する。次の段階であ
るケタール保護基の除去は臨界的な反応である。何故な
らば加水分解によりケタールを除去しｒ対応のケト誘導
体（上」、）を得る反応が２２（２３）位二重結合が異
性化されて共約２３（２４）位へ変換されるような事な
（行われなければならないからである。β、δ−不飽和
ケトンの共役ａ、β−不飽和ゲトンへの異性化はケタノ
ール加水分解条件下で容易に生じ得るが、この場合に欣
ては全合成過程の目的が達成されない事になるので避け
なければならない。この方法で、ケタノール（Ｒ）を酸
触好作用下で水酸基溶媒中で１〜２時間加熱する事によ
ってケタール除去が達成される。（粗反応混合物の定期
的クロマトグラフィー分析蹟よって反応の進行を監視す
る事が望ましい、、ＨＰＬ（’、による分析が適当で便
利である。）このようにして得られた生成物であるケト
ン（Ｌ旦）は、次に最終段階でグリニヤール試薬（アル
キルマグネシウムハライド又はアリールマグネシウムハ
ライド、例えば本ケースではメチルマグネシウムプロミ
ド）を使用してアルキル化されて２５−ヒドロキシビタ
ミンＤ、化合物（，１上）を生成する。メチルリチウム
等のアルキルリチウム試薬によるアルキル化もまた効果
的で便利である。第１段階で使用される側鎖フラグメン
トであるスルホン・Ａがラセミ（本であり、すなわちそ
の（Ｒ）及び（互）鏡像異性体の混合物として存在すれ
ば、化合物（上±）は２つのＣ−２４−エピマー、つま
り天然生成物に相当する（２４Ｓ、）−エピマー（ｌｌ
ａ）と２５−０Ｈ−２４−ＯＨ−エビ−Ｄっである（２
４旦−エピマー（１工±）との混合物として得られる。

１これらのＣ−２４−エピマーは効率の良い微粒子シリ
カゲルカラム上での高性能液体クロマトグラフィー（１
（ＰＬＣ）によって都合良く分離さね、２５−０Ｈ−Ｉ
）２（上」ユ）と２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（上玉
上）が純粋な形で得られる。

側鎖出発物質としてラセミ体スルホンＡを使用した場合
には、初期の合成中間体、例えば化合物（Ｒ）［又は（
Ｒ）及び（ム）］並びに５，７−ジエン（ヱ）及び後続
の中間体（Ｒ）、（Ｒ）及び（１旦）もまた２つのＣ−
２４−エピマーとして生成する事に注目すべきである。

所望により、また都合が良ければ、エピマーの分離はこ
れらら中間段階のいずれに於ても行うことができ、（２
４旦）及び（２４Ｓ）エピマーはその後残りの段階を通
じて別々に進められ、目的の２５−０Ｈ−Ｄ、（１上り
又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（上玉上）を生成す
る。一般には最終生成物の段階で分離を行うのが都合が
よい。

上記方法で使用される側鎖フラグメントのスルホンＡ自
体がラセミ化合物であるとき、つまり、（Ｒ）と（Ｒ）
形の鏡像異性体混合物であるときには（２４旦）と（２
４Ｓ）のエピマーの混合物が生ずるので、所望により、
エピマー分離の必要性を光学的活性スルホンＡを使用す
ることによって回避する方法も可能である。このように
して、本発明法に於てスルホン（Ａ）の（Ｒ）−エピマ
ーを使用すると特に２５−０Ｈ−Ｄ。

（ｌｌａ）が生成するのに対して；スルホン（Ａ）の対
応の（Ｓ）−エピマーを使用すると２５−０Ｈ−エビ−
Ｄ、（上玉上）並びに勿論夫々の中間体が純粋な（２４
旦）又は（２４Ｓ）形で得られる。そしてこのような光
学的純粋スルホン出発物質の使用は記述した方法段階の
他のどんな修正をも要しない。

５．７−ジエン（ヱ）と両最終生成物との間の厳密な段
階経路は変更してもよい事に注目する事もまた重要であ
る。事実、３つの好都合な合成経路があり、いずれも順
序は違うが同じ反応段階から成っている。これらの代り
の経路はプロセス・スキーム■に示されており、構造図
中ｘ１とＸ。

は水素又は例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル、置換ベンゾイルのようなアシル基を意味す
る。

ジエン（７Ａ）（Ｘ、＝Ｈの時にはプロセス・スキーム
エのジエン（ヱ）に相当する）から中間体（８Ａ）、（
９Ａ）へ、さらには最終生成物（上よ）へと導く第１経
路（プロセス・スキームＩＩ中で文字Ａで表示されてい
る）は、上述で論議された反応順序を提示している。

別の反応順序としては、ジエン（１Ａ）中のケタールを
先ず加水分解して（プロセス・スキーム■中の経路Ｂを
参照）そのスキーム中で化合物（１旦）と表示されてい
るジエン−ケトンを生成し、この化合物に光照射してプ
レビタミンケトン（ｌ旦）を得た後、熱異性化してビタ
ミンＤオーケトン（１旦）へと変換し、このケトン（１
旦）を最後のグリニヤール反応によって２５−０Ｈ−Ｄ
、エピマー（１上）へと変換する。

第３経路（Ｃ）に於ては、５，７−ジエンーケトン（工
旦）を先ずグリニヤール試薬と反応させ２５−ジヒドロ
キシ中間体（１旦）を生成し、これに光照射して対応の
２５−０Ｈ−プレビタミンＤ、（８Ｃ）を得た後、最後
の熱異性化で２５−０Ｈ−Ｄｔ生成物（１土）を得る。

こうして、これら３つの経路は特定の反応段階が行われ
る厳密な順序が異なるのみで、個々の段階の実験条件は
前述した方法に類似しており実施例で詳しく述べられて
いる通りである。３つの別法のうち、化合物（９Ａ）や
（１旦）のような中間体が他のビタミンＤ、−類似体及
び／又は標識誘導体（下記参照）の調製に有用であるこ
とから経路（Ａ）が−船釣に好適である。

これら経路のいずれについても、５，７−ジエン（工）
を遊離ヒドロキシ化合物又はそのＣ−３−アシレートと
して使用してもよい、後続の反応経路によっては、最終
２５−０Ｈ−Ｄ、生成物は遊離ヒドロキシ化合物又は所
望によってはＣ−３−アシレート、Ｃ−２５−アシレー
ト又は３．２５−ジアジレートとして得られることにな
る。こうして、経路ＡとＢの両方に共通の最終グリニヤ
ール反応はどんなアシル基も取り除いてしまうので、こ
れらの経路に従う合成は遊離ヒドロキシ化合物として通
常２５−　ＯＨ−Ｄ　＊生成物を与えるのであろう、経
路Ｃは、使用される中間体にょって、２５−０Ｈ−Ｄｓ
エピマー（１土）を遊離ヒドロキシ化合物又は３−もし
くは２５−モノアシレート又は３，２５−ジアジレート
として生成するのに使用できる０例えばプロセス・スキ
ームＩＩに示されている５、７−ジエン中間体（１旦）
は、３−アシル、２５−アシルあるいは３．２５−ジア
シル誘導体として使用してもよく、これらは従来法に従
って３．２５−ジオールを塩化アシルか酸無水物試薬と
反応させる事によって得られる。

プロセス・スキーム ■ スルホン人 こうし、て、３．２５−ジオール中間体（工旦）を室ン
ｍでピリジン中に溶解した無水酢酸と反応させると３−
アセテートが生じ、昇温下でさらにアシル化すると対応
の３．２５−ジアセテートが得られる。後者の化合物は
室温において希ＫＯＨ／ＭｅＯＨで選択的に加水分解さ
れ２５−モノアセテートを生ずる。プロセス・スキーム
■の残りの段階【化合物（Ｒ）と（１土）への段階］を
介してこのようなアシル中間体のいずれをさらに変換し
ても、２５−０１−（−Ｄ、−エピマー（上１）がどん
な望みのアシル化された形ででも得られる。

個々の２５−０Ｈ−Ｄ、−エピマーである２５−０Ｈ−
Ｄ！　　（上上り又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、（
ｌｌｂ）が遊離ヒドロキシ形として得られた場合には、
これらもまた従来条件を使って酸無水物又は塩化アシル
と反応させる事によってＣ−３位、Ｃ−２５位又は両位
置で都合良くアシル化される。こうして、２５−０Ｈ−
Ｄ。

（ｌｌａ）はアシル化されて例えば２５−ＯＨ−Ｄ、−
３−アセテート又は対応する３、２５−ジアセテートを
生ずる。３−モノアセテートは同様の方法で、別のアシ
ル化試薬で処理してＣ−２５位をさらにアシル化しても
よく、あるいは穏やかな塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で３
．２５−シアセードを選択的に加水分解して２５−モノ
アセテートを生成してもよく、本化合物は所望によって
は別のアシル基でＣ−３位を再アシル化することができ
る。無水酢酸に加えて、適当なアシル化剤は無水プロピ
オン酸、無水酪酸、無水ペンタン酸、無水ヘキサン酸又
はこれらに対応する酸塩化物、あるいは安息香駿又は置
換安息香酸の酸塩化物等のような芳香族アシル化試薬、
あるいは無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン
酸、無水ジグリコール酸等のようなジカルボン酸の無水
物、あるいはこれらのジカルボン酸モノエステルの塩化
アシルである。

アシレート化合物に加えて、２５−０Ｈ−Ｄ。

及び２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ、の５．６−上１ヱス
異性体はそれらの重要なビタミンＤ一種活性のために医
薬用に非常に有用な化合物である。

これらの５．６−Ｊ：ランス化合物はベールーブら、　
Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ
　７８．１００４（１９６９）の方法に従ったヨウ素を
触媒とした異性化によって５．６−ＤＸ異性体（つまり
上上旦又は上上上）から調製され、対応の３−及び／又
は２５−アシレートは対応の５．６−＞７−アシレート
の類似の異性化あるいは５．６−４ランス−２５−ＯＨ
−Ｄ化合物のアシル化によって同様に得られる。

これもまた注目すべきことであるが、２５−ケト中間体
（つまりプロセス・スキームＩ中の化合物（１０））を
基質として２５−０Ｈ−Ｄ鵞又はその２４−エピマーの
同位体で標識された形を得ることができ、すなわちケト
ンを市販の同位体標識グリニヤール試薬又はメチルリチ
ウム試薬と反応させて炭素２６が１１０、”Ｃ，”Ｈあ
るいは３Ｈで標識付けされた２　５−　ＯＨ−Ｄ　を化
合物を得るのである。

さらに、ケト−ビタミンＤ化合物（１旦）はまた下に示
す式（上ｌ）で表わされる２５−０Ｈ−Ｄ、ｌＪｉ似体
の合成に都合のよい中間体である。

（式中、ＸｌとＸ８は水素及びアシルから選ばれ、Ｙは
メチル以外のアルキル基又はアリール基である。） これらの化合物はケトン（１旦）を適切なアルキルグリ
ニヤール試薬、アリールグリニヤール試薬、アルキルリ
チウム試薬又はアリールリチウム試薬と反応させること
によって調製されや。例えばケトン（１旦）をエチルマ
グネシウムヨージドで処理すると上記生成物（上ユ）（
式中Ｘ＋＝Ｘ、＝ＨでＹ＝エチル）を生じ、同様にケト
ン（Ｒ）をイソプロピルマグネシウムプロミド又はフェ
ニルマグネシウムプロミドで処理すると上記構造（上ｌ
）を有した、対応する２５−０Ｈ−Ｄ８同種化合物（Ｙ
はそれぞれイソプロピル又はフェニル）が得られると共
に類似の反応によって構造（上ｌ）を有する他のアルキ
ル類似体（例えばＹがプロピル、ブチル、二級ブチル、
イソブチル、ペンチル）が調製される。上述で論議され
た方法でこわらの生成物をアシル化するとＣ−３−又は
Ｃ−２５−０−アシレートあるいは、３．２５−ジーＯ
−アシレートが得られ、上述のベーラツブらの方法に従
って５．６−二重結合を異性化すると構造（上ｌ）の化
合物の５．６−）−ランス異性体及び／又はそのアシレ
ートが生成する。Ｙがメチルの高級同族体である化合物
は一般的により親油性が高いので、上記構造（上ｌ）で
表わされるアルキル又はアリール同族体あるいｑそれら
の５．６−トランス異性体はより高度の親油性が要求さ
れる用途に有用性が期待される。

必要とされる側鎖フラグメントであるスルホンＡそれ自
体はプロセス・スキームｌＩ［で示される方Ｌに従って
調製される。この合成は簡単であり、第１段階では市販
のヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンをｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドと反応させて対応のトルエン
スルホニルエステルを形成する。この生成物は次に塩基
（例えばｔ−酪酸カリウム）の存在下でチオフェノール
で処理することによってトルエンスルホニル基を置換し
て対応のフェニルチオエーテルを形成する０次の段階で
は、本分野の技術で良く確立されている従来的条件を使
って酸触媒下でエチレングリコールと反応させる反応に
よってケトン基をエチレンケタールの形で保護する。こ
の生成物をハロカーボン溶液（例えばＣＨ＊　ＣＱｍ　
）中で過酸（例えば過安息香酸またはｍ−クロロ過安息
香酸）を用いて酸化するとプロセス・スキームＩＩＩに
示されている所望のスルホン酸である標識材はスルホン
Ａが得られる。

スルホンＡを光学的に活性な形で、つまり純粋な（Ｒ）
又は（Ｒ）エピマーとして得たいならば、光学的に活性
な出発物質例えば（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブタン−２−オンのエチレンケタール又は（３Ｓ）−
４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレ
ンタールを使うのが適切である。これらのエチレンケタ
ールの各々には次にプロセス・スキームｍの適切な反応
段階すなわちａ）トシル化、ｂ）フェニルスルイド形成
及びＣ）過酸酸化を経て、（Ｒ）ケタール出発物質から
はスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生じ（Ｒ）−ケタ
ールからはスルホンＡの（Ｒ）−鏡像異性体を生ずる。

（Ｒ）及び（Ｒ）ケタール出発物質自体は、市販のラセ
ミ体のα−メチルアセトアセテートエチルエステル（エ
チル２−メチル−３−オキソ−ブトネート）から次のよ
うにして得られる。従来の方法を使った酸触媒の存在下
でケトンエステルをエチレングリコールと反応させてエ
チレンケタールエステルに変換した後、そのエステル官
能基を還元して（エーテルに溶解したＬｉＡｐＨ４で）
ラセミ体ケタール−アルコール（２，２−エチレン−ジ
オキシ−３−メチルブタン−４−オール）を生成する。

ラセミ混合物の分割はジアステレオマー混合物への変換
によってなし遂げられ（アルコール官能基を光学的に活
性なアシル化剤と反応させることによって）、それは分
離される。例えばアルコールはピリジン溶液中で光学的
に活性な（＋）α−メトキシ−α−トリフルオロメチル
−フェニル酢酸の塩化物と反応して対応のα−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル誘導体（又
は同様な光学活性アシレート）へと変換され得るのであ
り（例えばゾールら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３
４．２５４３（１９６１）　、　　エグチら、Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　５ｃｆｅ。

ＵＳＡ■、　６５７９　（１９８１）の方法に従って）
、このアシル誘導体のジアステレオマー混合物は今では
ＨＰＬＣ又は同様のクロマトグラフィー法でその２つの
構成部分すなわち（Ｒ）鏡像異性体のアシレートと（Ｒ
）鏡像異性体のアシレートに分離する事ができる０次に
標準条件下で各化合物のアシル基を塩基加水分解によっ
て取り除くと（３旦）−４−ヒドロキシ−３−メチルブ
タン−２−オンのエチレンケタールと（３Ｓ）−４−ヒ
ドロキシ−３−メチルブタン−２−オンのエチレンケタ
ールが得られ、これらの化合物は次に別々に反応させて
上述の各々のスルホン鏡像異性体へと変換される。所望
ならば光学的に活性なヒドロキシブタノン中間体、つま
り（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−
オンと（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−オンもまた天然に生じる光学的活性物質から調製す
ることができる。このようにして、公知の（Ｓ）−３−
ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（β−ヒドロキシイ
ソ酪酸）をメチルリチウムと反応させて、（３Ｓ）−４
−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンが得られ、
そしてその対応の（３Ｒ）−ヒドロキシブタノンは同じ
（Ｒ）−ヒドロキシ−イソ酪酸から自明な通常の方法に
よって官能基の転換、つまり、ヒドロキシメチル基をメ
チルケトン官能基にして、そして酸をアルコールに還元
するようにして、作り上げること、によって調製される
。

（実施例） 本発明は、次に下記の説明的の実施例及び参考例によっ
てさらに説明される。これらの例において、特定の生成
物を指示する数字（例えば例１〜１２の化合物（１）、
（ヱ）、（３）’など、又は例１３及び１４の化合物（
ＬＡ）、（ｌ１）、（８Ｃ））は、プロセス・スキーム
Ｉ又はＨにそのように番号が付された構造を示す。

乱ヱ■ユ Ｃ−２２アルデヒド（１）をエルゴステロールアセテー
ト（その中でｉＢジエン系は４−フェニル−１，２，４
−トリアゾリン−３，５−ジオンのジールスーアルダー
付加により保護されている。）のデグラデーションによ
り、Ｂａｒｔｏｎらの方法（前記の通り）で得た。その
ｉ−エーテルアルデヒド（丘）はスティグマステロール
ら米国特許第２，６２３，０５２号の方法によって、得
られた。

ピリジン（ｌｏｏｍＪ２）中の４−ヒドロキシ−３−メ
チルブタン−２−オン（１２，７５ｇ；０．１２５モル
）の溶液に撹拌下で１）−トルエンスルホニルクロリド
（ｐ−ＴｓＣ氾）（３３，２５ｇ、０．１７５モル）を
分割して添加した。そして室温で１４時間放置した後、
その反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ，Ｃβ、で抽出した。

抽出物をＣｕ５Ｏ，水溶液、次いで水で数回洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去除
去して粗トシル化合物を得たが、それは、次の反応に直
接使用される。ＤＭＦ　（１００ｍｊ２）中に溶解した
チオフェノール（１４ｇ）をｔ−ＢｕＯＫ　（１４ｇ）
で処理した。この薬剤に、そのトシレートを加え、室温
で１２時間後、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨｚ　（１，
で抽出した。抽出物をＮａｚＣＯｓ水溶液と水で洗浄後
乾燥した。溶剤を蒸発させると、油状の残留物が得られ
、それは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
される。純粋なフェニルスルフィドはベンゼンで溶出す
る（収量１５ｇ）。

このフェニルスルフィド誘導体Ｂ５ｇ）に、ベンゼン（
１００ｍｆｆ）中で、エチレングリコール（６ｇ）及び
ｐ−ＴｓＯＨ（２０ｍｇ）が添加され、反応混合物をデ
ィーンースターク・トラップで３時間加熱した。冷却後
、それをＮａｔＣＯ３溶液と水で抽出し、乾燥し、溶剤
を蒸発させた。生成物の、目的のケタールは、クロマト
グラフィー的には均一であり、さらに精製を行わずに、
次の段階に使用できた。

粗ケクールのジクロロメタン（２５０ｍＪ２）溶液を反
応混合物を３０℃以下に維持しながらｍ　−クロロ過安
息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（８０〜８５％、２７ｇ、分割
添加）で処理した。試薬の添加後、反応を室温で放置下
、時々振とうして行わせた９反応が終了した時（約１．
５時間）、その芳香族酸をＮ　Ｈｓ水溶液で抽出して除
き、有機層を水で洗浄し、乾燥した。溶剤を蒸発させる
と油状のスルホン（スルホンＡ）を本質的に定量的収量
（１９ｇ）で得る。生成物は事実上純粋（ＴＬＣで均一
）であり、さらに精製を行わずに使用できる。　’Ｈ−
ＮＭＲ；　　δ　：　１．１８　（ｄ、　Ｊ、ニア　Ｈ
ｚ、　３Ｈ，ＣＨｓ−ＣＨ−）、　　１．１９　　（ｓ
、　　３Ｈ，ＣＨ，−Ｃ−）、　　３．８４　　（ｎ、
　　４Ｈ，ケクールーＨ）、　７．３−７．６と７．６
−７．９　（３）１　＋　２）１．　　芳香族プロ）ン
）；　　ＩＲ，Ｙ＋ｓａｌ＋　　　：　　１３０５．　
１１４７．　１０８２ｃｍ−’　　；　　マススペクト
ル　、ｍ／ｚ（相対強度）　　：　　２２５　　（Ｍ”
−Ｍｅ、　　２１）。

１８４　　（６６）、　　８７　　（８２）、　　４３
　　（ｔｏｏ）。

グリニヤール試薬をＭｇ　（５３５ｍｇ；　２２゜２２
　ミリモル）とエチルプロミドとからエーテル（１０ｍ
℃）中で調製し、それを激しくかきまぜた溶液をベンゼ
ン（６ｍ℃）中のスルホンＡ（６ｇ；２．２２　　ミｌ
Ｊ干ル）で処理した。生成した沈殿物をスパチュラで降
ろしながら撹拌を続け、１５分後、アルデヒド（１）（
２，０ｇ）をへンゼン（１０ｍｊ２）中で加えた。反応
混合物を室温で２４時間かきまぜ、（ＮＨ４）、Ｓｏ４
水溶液に注ぎ、ベンゼンで抽出した。有機層を水で洗浄
後、蒸発させたところ、油状の残留物を与えるが、それ
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。ベンゼ
ン−エーテルフラクション（８：２）中で過剰のスルホ
ンが回収された（４．５ｇ）。

ベンゼン−エーテル（３：１）での溶出では未反応のア
ルデヒド（１）（１、Ｏｇ）を与える０反応生成物（工
）はエチルアセテートで溶出する。

ステロイドα−ヒドロキシスルホン（Ｒ）の粗混合物を
Ｎａ、ＨＰＯ４で飽和させたメタノール（２００ｍｆ２
）中に溶解させた。ナトリウムアマルガム（５，６５％
、１５ｇ）を加え、反応混合物を４℃で１５時間かきま
ぜた。

Ｎａ、／Ｈｇ還元の完了後、水銀を濾過して除き、メタ
ノールを減圧下で蒸発させ、水を加えて有機物質をベン
ゼンで１抽出した。乾燥及び溶剤の蒸発後、油状残留物
をシリカゲルカラムの上でクロマトグラフィーにかけた
。ベンゼン−エーテル（１：４）で抽出させで、無色形
の化合物（Ｒ）を得た。　　’Ｈ−ＮＭＲ，δ　：　０
．８０　（ｓ、　１８−ｊｊ）、　０．９７（ｓ、　　
１９−１（）、　　１．２２　　（Ｓ、　　２［）−Ｈ
）、　　３．９３　　（ｍ、　　４１１．　　ケタール
−Ｉ＋）、　　４．４４　　（ｍ、　　ＩＨ，３−■）
、　　５．２５−５．４５　　（ｍ、　　２１１．　２
２−ｊｊ　　ト２３−■）、　　６．２３　　と　６．
３９（二重４１Ａ、　　Ｊ＝８　　Ｈｚ、　　２ｘ　　
１．Ｈ，７−■　と　６−ｊｉ）、　　７．２５−７．
４５　　（ｍ、　　５Ｈ，−Ｃ−Ｈｓ）　；ＩＲ，γｌ
ｌｌ１ｌｌ、　　３６０３　　（０−Ｈ）、　　１７４
９．　１６９２　　（Ｃ＝０１゜１４０６、　１０３８
　　Ｃ１Ｂ−’　　Ｓ　　？ススベクトル　、　　ｍｌ
ｚ−ｓ　　４４０　０Ａ”トリアゾリン　、　　２４）
、　　８７　　（１００）。

（収量をあげるために未反応アルデヒド（上）の上記か
ら回収されたものを、スルホン付加を通してリサイクル
でき、生じたｍｌ−ヒドロキシスルホン（λ）は次いで
、上記のようにして、緩衝メタノール中でナトリウムア
マルガムで処理されて、追加のオレフィン（Ｒ）を与え
る。上記反応は、好ましくは、アルゴンのような不活性
雰囲気中で行われる。） 」旦） グリニヤール試薬をＭｇ（７５ｍｇ、３．１　ミリモル
）とエチルプロミドからエーテル中で調製した。かきま
ぜたエチルマグネシウムプロミドのｌ８液中に、ベンゼ
ン（５ｍ２）中のスルホンＡ（８９１ｍｇ、３．３　　
ミリモル）を加えた。生成した懸濁物を室温で１５分間
かきまぜた後、アルデヒド（４）（２９０ｍｇ）のベン
ゼン（５ｍｊ２）中の溶液を添加した。反応を２．５時
間継続し、その後飽和（ＮＨ４）ａ　ＳＯ４溶液（５ｍ
Ｉ２）で反応を停止させ、エーテルで希釈した。分離し
た有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

（５Ｌ）を含有する油状残留物を無水酢酸（２ｍｇ）と
ピリジン（２ｍｇ）で処理した。反応混合物を２４時間
静置し、水中に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽
出物なＣｕ　Ｓ　Ｏ４の水溶液と水で洗浄し、乾燥後蒸
発させた。粗生成物（（５）のアセテート）をＮ　ａ　
ｔ　ＨＰ　Ｏ４で飽和させたメタノール中に溶解し、ナ
トリウムアマルガム（５，６５％、８ｇ）を加えた。反
応混合物を４℃で１６時間かきまぜた。反応後、水銀を
濾過して除き、メタノールを蒸発させ、水とベンゼンを
加えて残留物を溶解させた。ベンゼン層を乾燥後蒸発さ
せた。抽出残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけた。ベンゼン−エーテル混合物（９３ニア）で溶
出させると化合物（Ｒ）（２０６ｍｇ　；　５４％）を
与える。　　”Ｈ−ＮＭＲ，δ：　０．７４　（ｓ、　
１８−■）、　１．０４（ｓ、　１９−ｊｊ）、　１．
２５　（ｓ、　２６−ｊｊ）、　２．７８　（ｍ、　Ｉ
Ｈ，６−Ｈ）、　３．３４　（ｓ、　３ｔｌ、　−ＱＣ
）Ｉｓ）。

３．９７　　（ｍ、　　４Ｎ、　　ケタール）、　　５
．２５−５．４５　　（ｍ、　　２Ｈ，２２−ｊｉ　　
と２３−Ｈ）；　　　ＩＲ，γ、、、　　　；３４７０
　　（０−１１）、　　１０９５　　ｃｍ−’；？スス
ベクトル　、！／杢　（相対強度）　　：　　４５６　
　（Ｍ’、　　１）、　　４４１（Ｍ　−Ｍｅ、　４５
）、　８７　（１００）　、上に説明したアセチル化の
段階は、必須ではなく、所望により省いてもよいことに
留意するべきである。つまり、例３のようにヒドロキシ
スルホン（Ｒ）は直接Ｎ　ａ　／　Ｉ（ｇ−還元に向け
てもよい。上記反応は好ましくは例えばアルゴン等の不
活性雰囲気下で行われる。

化合物（３）（Ｉｇ）とＴＨＦ　（１２０ｍｊ２）中の
リチウムアルミニウムハイドライド（１，８ｇ）を還流
下１０時間加熱した。冷却後、過剰の試薬を数滴の水で
分解させ、混合物をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＡ上で乾燥し、濾過
し５溶剤を蒸発させ、無色の結晶状物質を得る。粗ジエ
ン（ヱ）をエタノールから繰り返し晶出させた。最初と
２番目の収穫物を一緒にして（ヱ）を４１５ｍｇ得た。

母液をシリカゲルクロマトグラフィーに付したところ、
ベンゼン−エーテル（７７３）で、追加的に（７）を与
えた。全体収量５３５ｍｇ　（７９％）、融点１３２〜
１３４℃（エタノールから）　　ＩＨ−ＮＭＲ，δ：　
０．６３　（ｓ、　１ｇ−）ｊ）、　０．９５　（ｓ、
　１９−Ｑ）、　１．２３　（ｓ。

２６−〇）、　　３．６３　　（ｍ、　　ＩＨ，３−！
ｌり、　　３．９５　　（Ｉｌｌ、　　４）１．　　ケ
タール−旧、５．２０−５．５０　（ｍ、　３Ｈ，２２
−ｉｉ　、　２３−Ｈと７−Ｈ）　。

５．５７　　（ｍ、　１）１．６−■）；　ＩＲ，γａ
ａｍ　、　３４３０　（０−）１）。

１０６３、　１０３８　　ｃｍ”　　；　　？ススベク
トル　、　　！！／蚕（相対強度）：　４４０　（Ｍ”
　５０）、　４０７　（Ｍ”　　−ＨｚＯ−Ｍｅ、　１
１）、　８７（１００）；　ＵＶ、　Ｌ、、、　、　２
８２　ｎｍ　（ｔ＝１１，０００）。

ジエン（７）（５０ｍｇ）のベンゼン−エーテル（１：
　４）１５０ｍＩ２中の溶液を氷上で冷却し、アルゴン
で２０分間脱酸素した０反応混合物をアルゴン雰囲気中
で１８分間、ビコールフィルターを取付けた水銀アーク
ランプ（パノビア５Ａ−１）で光照射した。溶剤を蒸発
させ、残留物をＨＰＬＣ（６，２ｍｍＸ２５ｃｍの微粒
子シリカゲル、４ｍρ／ｍｉｎ、１４００　ｐｓｉ）で
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の２％−２−プ
ロパツールで溶出させたところ、プレビタミン（Ｒ）２
２ｇ　（４４％）で得た。　　’Ｈ−ＮＭＲ、δ：０．
７３　（ｓ、　１８−ｊｊ＞、　１．２４　（ｓ、　２
６−！ｉ）、　１．６４　（ｓ、　１９−■）、　　３
．９６　　（ｍ、　　５Ｈ，ククールー■　と　３−１
ｉ）、　　５．３５　　（ｍ、　　２Ｈ。

２２−ｕ　と　２３−Ｈ）、　　５．５０　　（ｍ、　
　ｌ）ｌ、　　９−Ｕ）、　　５．６９　　と　５，９
４（二重綿、　Ｊｚｌｌ、５　Ｈｚ、　２　ｘ　ｌｔｌ
、　６−！ｉと７−ｊｊ）：　ｕｖ。

λｗａｍｍ　　：　２６３　ｎｍ　（ｅ＝８，９００）
。

ユ旦Ｌ プレビタミン（８）（２２ｍｇ）をエタノール（４０ｒ
ｒ＋１２）中に溶解し、還流下で１５０分間（アルゴン
雰囲気中で）加熱した。生成物をＨＰＬＣで精製すると
純粋なビタミン（Ｒ）１８ｍｇを得る。　’Ｈ−ＮＭＲ
、δ　：　０．７５　（ｓ、　１８−ｊｉ）、　１．２
４（ｓ、　　２６−Ｈ）、　　３．９４　　（ｍ、　　
５Ｈ，ケクールー■　と　３−８）、　　４．８１と　
５．０４　　（２狭い　ｍ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１
９（Ｚ）−と　１９　（Ｅ）　−Ｈ）　。

５．３３和、　２Ｈ，２２−ｊｉと２３−Ｈ）、　６．
０３　（ｄ、　Ｊｚｌｌ　Ｈｚ。

ＩＩ、　　７−！ｌｊ）、　　６．２２　　（ｄ、　　
Ｊｚｌｌ　　Ｈｚ、　　ｌ）ｌ、　　６−！ｌり；　　
？ススベクトル、！／Ｋ（相対強度）　：　４４０　（
Ｍ”、　１７）、　８７（１００）；ＵＶ、ｈａｍ　　
　：　２６５　ｎｍ　（ｃ＝１７，０００）ｅδ　：　
０．５７　（ｓ、　　１８−ｊｉ）、　　１．０４　（
ｄ、　　Ｊニア　Ｈｚ、　　２１ｊｉ）。

１．１３　（ｄ、　　Ｊ＝７　Ｈｚ、　　２ｇ−Ｑ）、
　２．１２　（ｓ、　３）１．２Ｂ−）ｊ）。

３．１０　（ｍ、　　ＩＨ，２４−ＩＩ）、　　３．９
６　（ｍ、　ＩＨ，３−Ｑ）、　４．８２と　５．０５
　　（２狭い　　ｒａ、　　２　　ｘ　　ＩＨ，１９（
Ｚ）　−と　１９　（Ｅ）−ｉｉ）。

５．２−５．５　（ｍ、　２Ｈ，２２−Ｈと２３−■）
、　６．０３　（ｄ、　Ｊｚｌｌ、５　Ｈｚ、　　ＩＨ
，７−ｊｉ）、　６．２２　（ｄ、　Ｊｚｌｌ、５　Ｈ
ｚ、　　ＩＢ、　６−！ｉ）；　ＩＲ，ｙ−ａｘ　　　
３　：　３’５９６　（０−１４）、　１７０９　ｃｍ
−’（Ｃ＝０）、　　？ススベクトル　　ｍ／！　　　
（相対強度）　　：　　３９Ｇ　　（Ｍ”。

４１１、３６３　（Ｍ”　−）１ｔＯ−Ｍｅ、　１３）
、　２７１　（Ｍ”−側鎖−１６）、　２５３　（Ｍ”
−側鎖）−）１．０．２３）、　１３６　（ｔｏｏ）、
　１１８（９５）；　ＵＶ、　　ん１１１１１１　　　
：　２６５　ｎｎ＋　（ｃ：１７，９００）。

化合物（９）（１８ｍｇ）のエタノール（３５ｍ℃）溶
液中に、ｐ−）ルエンスルホン酸（７゜５ｍｇ）の水（
１ｍＩ２）溶液を加え、反応混合物を９０分間還流加熱
した（反応のコースはＨＰＬＣで監視した）、溶液を蒸
発させ、残留物をベンゼン中に解かし、水で抽出した。

ベンゼン溶液を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、蒸発させて
生成物（Ｒ）（１６ｍｇ；９９％）を得た。　　’Ｈ−
ＮＭＲ。

グリニヤール試薬をマグネシウム（２４０ｍｇ）とメチ
ルヨーシトから無水エーテル（２０ｍｊ２）中で調製し
た。この溶液の１／１０（２ｒｒ＋４２；０．５ＮのＣ
ＨＭｇＩ液）　ニーｒ−ｙ　Ｊｌ／（２ｍｇ）中のゲト
ン（上０）（１６ｍｇＨ嬬０４　　ミリモル）を加えた
０反応混合物を不活性雰囲気中室温で２時間かきまぜ、
それから、ＮＨ４Ｃ尼の水溶液で反応を停止後、ベンゼ
ンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離後、°乾燥し
、蒸発させた。粗生成物ははじめにシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ベンゼン中の２０％エーテル中での
溶出）で精製し、そしてそれで得られた（上ユ１）と（
Ｊ」）との混合物（１６ｍｇ　；９６％）を溶離液とし
て、ノーキサン中の２％２−プロパ、ノールを用いるＨ
ｒ’ＬＣカラム上で繰り返しクロマトグラフィーにかけ
、２４−立体異性体、２４−エビ−２５−ＯＨ−Ｄよ　
（ｌｌｂ）及び２５−ＯＨ−Ｄ　、　　（上上Ａ）を分
離した。各立体異性体をクロマトグラフィーｌこかける
と（ｌｌｂ）が４ｍｇ　（６８ｍρで集める）、（ｌｌ
ａ）が４ｍｇ　（７４ｍρで集める）、及び両エピマー
・の混合物が７ｒｎｇ得られた。エピマーの混合物２　
ｍ、　ｇをピリジン溶液中の過剰の無水酢酸で室温で一
晩処理し、続いて標準的な工程を行って、対応の３−〇
−アセテートを得る。

２５−０１１−Ｄ、　　（１１ａ）　　：　　［（２１
ｏ　　　　＋　　５６．８　　（Ｃ＝０．２　　エタノ
ール中）；　　　’１４−ＮＭＲ，δ　：　　０．５７
　　（ｓ、　　１８−！ｉ）、　　１．００　　（ｄ。

Ｊ＝７　Ｈｚ、　２ｇ−■）、　！、０４　（ｄ、　Ｊ
＝７　Ｈｚ、　２ｉ−ｉｉ）、　１．１５と　ｌ、１７
　　（２−＠ａｍ、　　２６−１ｉ　と　２７−■）、
　　３．’９５　　（ｍ、　　０１゜３−■）、　　４
．８２　　と　５．０５　　（２狭い　ｍ、　　２　　
ｘ　　ＩＨ，１９（Ｚ）−と　１９（Ｅ）　−■）、　
　５．２３−５．４３　　（＋ｎ、　　２Ｈ，２２４と
　２３−Ｑ）。

６．０５と６．２２（２二重線、　Ｊ＝ｌｌ　Ｈｚ、　
２　ｘ　ＩＨ，？−Ｈと　６−ｊｊ）；　　ＩＲ，γ、
、、　　　：　　３４０１　　（０−Ｈ）、　　１６４
５．　１６３１（Ｃ２Ｃ）、　　９７１　　ｃｒａ−’
　　（）ランス　Ｃ＝Ｃ）；　　マススペクトル　　　
ＩＩＩ／Ｚ：（相対強度）　：　３９６　（Ｍ”、　６
３）、　３９４　（Ｍ”　−ＨＪ。

１０）、　３７９　（Ｍ”　−ＬＯ−Ｍｅ、　２３）、
　２７１　（Ｍ’−側鎖３７）。

２５３　（Ｍ”−側鎖）−）！、０．　４３）、　　１
３Ｂ　（１００）、　　１１８　（８６）。

５９　（！１９）；　ＵＶ、、ｔ、−、、：　２６５　
ｎｍ　（ε：１７，９００）。

２４−エビ−２５−ＯＨ−Ｄ２　　（ｆｌｂ）　　：　
　　［ａｌｌ）　　　＋　　５０．７　　（Ｃ＝０．２
　エタノール　中）：　　　’ｔｌ−ＮＭＲ，δ　：　
　０．５７　　（ｆｆｌ、　　１８−Ｈ）。

０．９９　（ｄ、　Ｊ＝７　［（ｚ、　２ｇ−■）、　
　１．０３　（ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ、　　２ｌ−１１）
、　　１．１４　　と　１．１６　（２−短糸Ｉ、　　
２６−！！　と　２７−Ｈ）、　　３．９４（ｍ、　　
ＩＨ，３−）１）　、　　４．８２　　と　５．０３　
　（２狭いｍ、　　２　　ｘ　　ｉＨ。

１９（Ｚ）　−と　１９（Ｅ）−ｊｊ）、　　５．２０
−５．４０　　（ｍ、　２Ｈ，２２−ｊｉ　　と２３−
ｊ）、　６．０４と６．２２　（２！重線、　Ｊ：１１
　Ｈｚ、　２　ｘＩＨ，７−＋１　　と　６−！！ｌ；
　　０１．　　ｙ、、、　　　：　　３４０１　　（ｒ
ト１ｌ）１１３４３、　１６３０　　（Ｃ＝Ｃ）、　　
９７１　　ａｍ−’　　（Ｌランス　Ｃ＝Ｃ）：　　？
ス、スペクトルＩｌｌ／ｚ　：　（相対強度）　：　４
１２０ｉｔ”、　Ｇ２）、　３９４　（Ｍ”−１１，ｉ
ｌ、　１２＋、　３７９　（Ｍ”　−）１．０−Ｍｅ、
　３１）、　２７１　（Ｍ”−側鎖　４４）、　２５３
　（Ｍ’−側鎖）−１１１０，５５）、　１．３６　（
１０唯］）。

１１８　　（６７）、　　５９　　（３８）；　ｕｖ、
　　んｍａｌｌ：　２６５　ｎｆｆ１　（Ｅ、１７，９
００）。

純粋なプロビタミン（７）からさらに合成（つまり、光
照り１、異性化、脱つ”タール化及びグリニヤール反応
段階）を、中間体のクロマトグラ；フィー精？？トｉわ
ずに達成ずろことができることに留意゛づべきである。

ＨＰ　Ｌ　Ｃ上での最終分離の前にシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーを注意深く行′）ことにより、全
での副生成物を取り除くことができる。

２５−０Ｈ−Ｄ、（上」」）の、次のアシル化剤、無水
酢酸、無水プロピオン酸、ベンゾイルクロリド及び無水
コハク酸の各々との通常の条件−Ｆでの反応によって、
それぞれ ２５−０Ｈ−Ｄ−３−アセテート ２５−０Ｈ−Ｄ、−３，２５−ジアセテート２５　０Ｈ
−Ｄｔ　　　３−プロピオネ−１２５−ＯＨＤｔ　　３
，２５−ジプロピオネート ２５−０！（−Ｄ、−３−ベンゾニー１・２５−０Ｈ−
Ｄ、−３，２５−ジベンゾエート ２５　０１４−Ｄｔ　　３−”＝ミスクシネートが得ら
れる。

２５−０Ｈ−２４−一エビーＤ２　　（上上りを、それ
ぞれ、無水酢酸、ベンゾイルクロリド及び無水ジグリコ
ール酸で穏やかな通常の条件下での反応によってそれぞ
れ ２５−　ＯＨ−２４−エビー〇、−３，２５−ジアセテ
ート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ２−３−ベンゾエート ２５−０Ｈ−２４−エビーＤ２−３−ヘミジグリコＬ〕
−１・ が得られる。

去ｌｌ江ま アルデヒド（１）を光学的に活性な次式の（Ｒ）−スル
ホンＡとカップリングさせてそして、その生成物を、引
き続いて参考例３に説明された実験の条件によって、Ｎ
　ａ　／　Ｈｇ還元に付すと１次の構造で示される（２
４Ｓ）配列を側鎖に有する化合物（Ｒ）が得られ 例６と実施例１の条件に従って、引き続いて、熱異性化
を行うと連続的に（２４Ｓ）配列をもつプレビタミンＤ
化合物（Ｒ）とプレビタミンＤ化合物（Ｒ）が得られる
。こうして得ら”れた化合物（Ｒ）を実施例２の条件に
従って加水分解すると（２４Ｓ）−ケトビタミンＤ化合
物（Ｒ）が得られ、この生成物を実施例３によるグリニ
ヤール反応に付すと２５−　ＯＨ−Ｄ　冨（プロセスス
キームＩにおける構造（上上旦））が得られる。

Ｘ立遡二 次の構造をもつ光学的に活性な（Ｒ）−スルホンＡを用
いて この生成物を、参考例５の条件でＬ　ｉ　Ａ　４２　Ｈ
４で処理すると２４−旦一側鎖配列の５．７−ジエン（
ヱ）が得られる。この生成物を光照射し、参考参考例３
の説明の反応において、下記に示す（２４旦）−側鎖構
造をもつ化合物（Ｒ）が得られ、この化合物を参考例５
の条件に従って還元すると（２４旦）配列をもつ５．７
−ジエン（ヱ）を与える。（２４旦）−（ヱ）を参考例
６に従って光照射すると、（２４旦）配列のプレビタミ
ンＤ類似体（Ｒ）を与え、これを引き続いて実施例１の
条件に従って熱異性化して％　（２４旦）側鎖配列をも
つビタミンＤ化合物（Ｒ）を得る。実施例２の条件に従
ってケクール加水分解すると、（２４旦）−２５−ケト
ビタミンＤ（１旦）を生じるが、この生成物を実施例３
の条件に従ってメチルグリニヤール試薬と反応させると
２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタミンＤＩ　　（プ
ロセススキームエの構造（上玉上））を得る。

１１且ユ ５６−トランス−人　の ２５−０Ｈ−Ｄ、（化合物上上１）を−滴のピリジンを
含むエーテ中に溶解し、ヘキサン中のヨウ素（約０　、
５　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｑ　）の溶液で１５分間処理した
。ナトリウムチオサルフェートの水溶液を添加し、有機
層を分離し、溶剤を蒸発させると、残留物を生じ、それ
から、微粒子シリカゲルカラムと溶離剤として２−プロ
パツールの２％ヘキサン溶液を用いるＨＰＬＣによって
目的の２５−ヒドロマシ−５，６−）ランス−２４−ビ
タミンＤオが単離される。

同様の方法で、２５−ヒドロキシ−２４・−エビ−ビタ
ミンＤｔかも、対応のトランス異性体、っまり２５−ヒ
ドロキシ−５，６−トランス−２４−エビ−Ｄ、が得ら
れる。

２５−０Ｈ−Ｄ、　−３−アセテートから２５−０Ｈ−
５，６−トランス−Ｄ象−３−アセテート、そして２５
−０Ｈ−２４−エビーＤ、−３−アセテートから２５−
０Ｈ−５，６−トランス−２４−エビーＤ８−３−アセ
テートが、上記の異性化手法を適用して得られる。

通常の条件下での２５−０Ｈ−５，６−Ｌ５２スーＤ、
又は２５−０Ｈ−５，６−トランス−２４−エピ−Ｄ、
のアシル化によってそれぞれのアシル化物、例えば ２５−０Ｈ−５，６−）ランス−Ｄｓ　　　３−アセテ
ート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄｔ−３゜２５−ジア
セテート ２５−　ＯＨ−５、６−トランス−Ｄｔ−３−ベンゾエ
ート ２５−０Ｈ−５，６−トランス−Ｄｔ　　　３−アセテ
ート−２５−ベンゾエート ２５−　ＯＨ−５、６−１−ランス−２４−エビ−Ｄｔ
　　３−アセテート ２５−０Ｈ−５，６−ドランスーエビーＤ。

−３，２５−ジベンゾエート を与える。

２工±１ 実施例２に説明した条件を用いて５．７−レニン−２５
−ケタール（化合物（７Ａ）、ただしＸ、＝Ｈ）を加水
分解すると３６−ヒドロキシ−２４−メチル−２７−ノ
ルコレスタ−５，７，２２−トリエン−２５−オン（化
合物工旦、ただしＸＩ”Ｈ）を与える。この生成物を参
考例６と類似の条件で光照射すると、構造（Ｒ」、）に
よって特徴付けられる２５−ケトプレビタミンＤ、（た
だしＸ、＝Ｈ）を与える。（８Ｂ）を実施例７の条件に
従ってエタノール溶液中で加熱すると２５−ケトビタミ
ンＤ２生成物（化合物１旦、ただしＸ、　＝）Ｉ）を与
える。

象考■旦 例１３で得られた３β−ヒドロキシ−２４−メチル−２
７−ノルコレスタ−５７，２２−）ジエン−２５−オン
（化合物（１旦）、ただしＸ＝１１）をメチルマグネシ
ウムプロミドと実施例３の条件に従って反応させると、
２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−３β
、２５−ジオール（化合物（１旦）、ただしＸ１＝Ｈ）
を与える。この生成物を参考例６の条件に従って光照射
すると、構造（上旦、ただしＸＩ　＝Ｘ、＝Ｈ）で特徴
づけられる２５−ヒドロキシプレビタミンＤ２生成物を
与える。このプレビタミンを実施例１の条件を用いて熱
異性化すると２５−ヒドロキシビタミンＤ、化合物（１
１、ただしＸＩ　＝Ｘ。

＝１（）を得る。

２４−メチルコレスタ−５，７，２２−トリエン−３β
、２５−ジオール−３，２５−ジアセテート（化合物１
旦、ただしＸ、＝Ｘ、＝アセチル）を光照射及び熱異性
化からなる反応ステップによって参考例６及び実施例１
の条件に従って処理すると、それぞれ、その２５−０Ｈ
−Ｄよ−３，２５−ジアセテートエピマー（化合物（１
１）、ただしＸ、＝Ｘ、＝アセデル）を与える。

１工孤エユ 実施例３の類似の条件を用いて、Ｍｇを下記のハライド
と反応させ、エヂルヨージド、プロピルヨーシト、イソ
プロピルプロミド、ブチルプロミド、５ｅｃ−ブチルヨ
ーシト、イソブチルヨーシト、ペンチルヨーシト、フェ
ニルプロミド、対応のグリニヤール試薬を得る。

各試薬をケトン（１旦）と実施例３に類似の手順に従っ
て、反応させると、それぞれ、次の生成物が得られる。

化合物（１２）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝エヂル 化合物（１呈）ただしＸｔ　”Ｘａ　＝Ｈ，Ｙ＝プロピ
ル 化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘｚ　＝Ｈ％Ｙ＝イソプ
ロピル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ、＝Ｈ，Ｙ＝ブチル 化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘｚ　＝Ｈ，Ｙ＝ｓｅｃ
−ブチル 化合物（上ｌ）ただしＸｌ・”Ｘｔ　＝Ｈ，Ｙ＝イソブ
チル 化合物（上ｌ）ただしＸ、＝Ｘ２　＝Ｈ，Ｙ＝ペンチル 化合物（上ｌ）ただしＸＩ　＝Ｘｚ　＝Ｈ１Ｙ＝フェニ
ル ケトン（１旦）を同位元素で標識づけしたメチルグリニ
ヤール試薬、すなわち”ＣＨｓ　Ｍ　ｇ　Ｉ、”ＣＨＩ
ＭｇＩ、Ｃ”Ｈｓ　Ｍ　ｇ　Ｉ、Ｃ”Ｈｓ　ＭｇＩ、と
　　例９の条件と類似の条件で反応させると、それぞれ
、次の生成物が得られる。

化合物（１塁）ただしＹ＝’″ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘ、　＝
Ｈ 化合物（上ユ）ただしＹ＝”ＣＨ，、Ｘ、＝Ｘ雪　＝Ｈ 化合物（上ｌ）ただしＹ＝Ｃ”Ｈ，、Ｘ、＝Ｘ、＝Ｈ 化合物（亘）ただしＹ＝Ｃ’Ｈｓ　、ＸＩ　＝Ｘｓ　　
＝）（ であって、その分子の炭素２６のメチル基が同位元素置
換で特徴づけられる生成物。

特許出願人　　ライスコンシン　アラムナイリサーチ　
フォンデーション 代理人　　（７０００）　　弁理士　川崎隆夫はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素又はアシルであり、Ｒは▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿２は水素又はアシルであり、Ｙはアルキル
   又はアリール基である。ただしＹがメチルの時、Ｘ＿１
   とＸ＿２の両者が水素となることはない。）からなる群
   から選ばれた基である。）２、Ｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素、アセチル又はベンゾイルであ。 ） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ５、Ｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素、アセチル又はベンゾイルであ。 ） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 ７、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 ８、Ｒが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素、アセチル又はベンゾイルであ。 ） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｘ＿１がアセチル、ベンゾイル、スクシニル及びジ
   グリコニルからなる群から選ばれ、Ｘ＿２が水素、アセ
   チル、ベンゾイル、スクシニル及びジグリコニルからな
   る群から選ばれ、Ｙがメチルである特許請求の範囲第８
   項記載の化合物。 １０、炭素２４の不整中心が（￥Ｒ￥）配列をもつ特許
   請求の範囲第８項記載の化合物。 １１、炭素２４の不整中心が（￥Ｓ￥）配列をもつ特許
   請求の範囲第８項記載の化合物。