JPS58140077A - ４−ヒドロキシメチル−１−フタラゾン誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中Ｒは炭素数１個ないし６個の低級アルキル基を示
す。） で表わされる４−ヒドロキシメチル−１−フタラジン誘
導体の裂進法甚びにその中間体に関しより詳しくは。

（ａｌ　　一般式 （式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる４−アルコキシカルボニル−３，５−ジメ
チルフタル酸無水物（以下フタル酸無水物誘導体と略す
。）に四塩化炭素またはそれを含む溶媒中トリフェニル
ホスフィンを作用させて、一般式 Ｃ式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる６−アルコキシカルボニル−３−ジクロル
メチル−５，７−シメチルフタリド（以下３−ジクロル
メチルフタリド誘導体と略す。）を製造し、ついで （ｂｌ　　上で得られた化合物（ｍ）にヒドラジンを反
応させて、一般式 （式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる７−アルコキシカルボニル−４−ジクロル
メチル−６、８−ジメチル−１−フタラジン（以下４−
ジクロルメチル−１−７タラジン誘導体と略す。）を製
造し、ついで（Ｃ１上で得られた化合物（ＩＶ）を加水
分解して一般式Ｍ （式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる７−アルコキシカルボニル−６，８−ジメ
チル−４−ホルミル−１−７タラゾンとし、さらに得ら
れた化合物Ｍを還元することを特徴とする前記式（Ｉ）
で表わされる４−ヒドロキシメチル−１−７タラジン誘
導体の製造法並びに中間体である一般式（ＩＩＩ）およ
び一般式石）で表わされる化合物に関する。

本発明方法によって得られる一般式（Ｉ）の化合物のう
ちＲがエチル基である化合物は一般名をフタラジノール
といい、環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ阻害作用、血
小板凝集能抑制作用などの薬理作用を有し、脳卒中に伴
なう知覚異常および中枢性疼痛の治療薬として期待され
ている物質である。

また１本発明によって得られる一般式皿）の３−ジクロ
ルメチル−１−フタリド誘導体および一般弐石）の４−
ジクロルメチル−１−７タラジン誘導体は文献未載の新
規化合物である。

本発明者らは７タラジノールの有利な製造法について種
々検討をおこない、先に前記式回の化合物産びトリフェ
ニルホスホラン誘導体とを原料として用いる方法を開発
した（％開昭５６−３６４６４．５６−８３４７８）。

さらに研究を重ねた結果、四塩化炭素中前記式Ｉで表わ
されるフタル酸無水物誘導体とトリフェニルホスフィン
とを反応させることにより、前記式（ＩＩＩ）で表わさ
れる３−ジクロルメチルフタリド誘導体が１位置異性体
である一般式（式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる５−アルコキシカルボニル−４，６−シメ
チルフタリドを殆んど生成することなく高収率で得られ
ること、３−ジクロルメチルフタリド誘導体がヒドラジ
ンとの反応により容易かつ高収率で前記式（ＩＶ）で表
わされる４−ジクロルメチルフタラジン誘導体に導くこ
とができること、この４−ジクロルメチルフタラジン誘
導体を加水分解することにより容易に前記式■で表わさ
れる４−ホルミル−１−７タラジン誘導体が得られるこ
と、さらにこの４−ホルミル−１−７タラジン誘導体を
還元することによりフタラジノールに導きうろことを見
い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

従来前記式Ｍで表わされる４−ホルミル−１−フタラジ
ン誘導体は前記式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシメ
チル−１−フタラジン誘導体を酸化して合成されていた
ので（特開昭５２−１１３９８６号公報参照）、フタラ
ジノールをはじめ一般式（Ｉ）の化合物を製造する際の
中間体としては全く価値を有していなかったが１本発明
によりはじめて中間体としての価値を有することとなっ
た。

本発明′方法を反応式で示すと次のとおりである。

（ｒｉ）　　　　　　　　　　　　（２）■　　　　　
　　　　　　（７） ＋１１ 本発明をさらに詳細に説明すると。

本発明にか＼わる一般式（ＩＣ，（［Ｄ、　ａＩＤ、　
（ＩＶ）オ！びＭの化合物におけるＲとしては、炭素数
１個ないし６個の低級アルキル基であり、具体的には、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基％ｉｓ。

−プロピル基、ｎ−ブチル基、１ｓｏ−ブチル基。

ｎ−ペンチル基、１ｓｏ−ペンチル基、ｎ−へキシ本発
明の第１の反応は、四塩化炭素またはそれを含む溶媒中
一般式但のフタル酸無水物誘導体にトリフェニルホスフ
ィン、を作用させることによって行われる。

第１の反応の原料である一般式回のフタル酸無水物誘導
体の具体的な例としては。

４−エトキシカルボニル−６，８−ジメチルフタル酸無
水物 ４−メトキシカルボニル−６，８−ジメチルフタル酸無
水物 ４−　ｎ　−７’ロボキシヵルポニル−６，８−ジメチ
ルフタル酸無水物 ４−１−ブトキシカルボニル−６，８−ジメチルフタル
酸無水物 などがあげられる。

使用する溶媒としては、反応試薬でもある四塩化炭素を
用いるのが最も好ましいが、反応に関与しない有機溶媒
を使用してもよく、具体的な例とし一’Ｃは、キシレン
、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル。

ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、酢酸エチル。

酢酸ブチル、酢酸メチルのようなエステル類。

クロロホルム、ジクロルエタン、ｌＪジクロルエタンテ
トラクロルエタン、トリクロルエチレンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルボルムアミド、ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドなど
があげられる。

使用するトリフェニルホスフィンの量は、一般式■のフ
タル酸無水物誘導体に対して２当量以上であれば特に制
限はないが、２ないし４当して１当量以上であれば特に
制限はないが、５ないし１００当量が好ましい。

反応は室温ないし溶媒の沸点で行うことができるが、５
０Ｃないし溶媒の沸点で行うのが好１しく５反応は通常
３時間ないし２４時間で完結する。

反応液から一般式個）の３−ジクロルメチルフタリド誘
導体の単離は１反応液を減圧で濃縮し、残渣を少量のベ
ンゼンとへキサンの混合溶媒に溶かし、シリカゲルを充
填したカラムにかけ、ベンゼンとヘキサンの混合溶媒で
溶出し。

目的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮することに
より行われる。

本発明の第２の反応は、溶媒中筒１′の反応によって得
られた一般式（ＩＩＩ）の３−ジクロルメチルフタリド
誘導体にヒドラジンを作用させることによって行われる
。

第２の反応の原料として用いる一般式（ＩＩＩ）の化合
物の具体的な例としては、前述の通りであり、もう一方
の原料であるヒドラジンとしては。

特に制限は′なく、ヒドラジン、ヒドラジンヒトラード
、含水ヒドラジンヒトラードのいずれでも使用すること
ができる。

使用する溶媒としては、不活性溶媒であれば特に制限は
ないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、クロロホルム。

四塩化炭素、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テト
ラクロルエタン、トリクロルエチレンのようなハロゲン
化炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、
酢酸ｎ−ブチルのようなエステル類、アセトン、エチル
メチルケトン、イソブチルメチルケトンのようなケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
などがあげられる。

使用するヒドラジンの量は、一般式（ｍ）の３−ジクロ
ルメチルフタリド誘導体に対して１当量１以上であれば
特に制限はないが通常２ないし１０当量が好ましい。

反応は室温から溶媒の沸点の間で行うことができ、通常
沸点８０Ｃ以上の溶媒を用い、沸点ないし沸点に近い温
度で行うのが好筐しく、反応は通例３時間ないし２４時
間で完結する。

反応液から一般式（ＩＶ）の４−ジクロルメチル−１−
フタラジン誘導体の単離は１反応液を減圧で濃縮し、残
渣をベンゼンと酢酸エチルの混合溶媒の少量に溶かし、
シリカゲルを充填したカラムにかけ、ベンゼンと酢酸エ
チルの混合溶媒で溶出し、目的物を含むフラクションを
集め。

減圧で濃縮することにより行われる。

かくして得られる一般式（ＩＶ）の４−ジクロルメチル
−１−フタラジン誘導体の代表的な例としては、 ７−ニトキシカルボニルー４−ジクロルメチル−６，８
−ジメチル−１−７タラゾン７−メトキシカルボニルー
４−ジクロルメチル−６，８−ジメチル−１−フタラジ
ン７−　ｎ−プロポキシカルボニル−４−ジクロルメチ
ル−６，８−ジメチル−１−フタラジン７−　ｎ−ブト
キシカルボニル−４−ジクロルメチル−６，８−ジメチ
ル−１−７タラゾンなどがあげら・れる。

本発明の第３の反応である加水分解は、溶媒中筒２の反
応によって得られた一般式（ＩＶ）の４−ジクロルメチ
ル−１−７タラジン誘導体に酸または塩基を作用させる
ことによって行われる。

第３の反応の原料である一般式（ＩＶ）の化合物の具体
的な例としては、前述の通りである。

使用する酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく
、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあ
げられ、有機酸としては。

ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような低級脂肪酸。

ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸のよウナスルホン酸などがあ
げられる。

使用する塩基も無機塩基、有機塩基のいずれでもよく、
無機塩基としては、ナトリウム、カリウムの水酸化物、
炭酸塩、水素炭酸塩、カルシウムの酸化物、水酸化物、
炭酸塩などがあげられ、有機塩基としては、トリエチル
アミン。

ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ギ酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム
のような低級脂肪酸のアルカリ金属塩などがあげられる
。

使用する溶媒としては、一般式（ＩＶ）の化合物が少量
でも溶ける溶媒であれば特に制限はないが。

水、有機溶媒またはそれらの混合物が好ましく。

有機溶媒としては、水と混合する溶媒であれば特にその
種類を問わないが、メタノール、エタノール、グロパノ
ール％ｉｓｏ　−フロノくノール、ｎ−ブタノールのよ
うなアルコール類、アセトン。

エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトンのような
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、′ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ギ酸。

酢酸、プロピオン酸のような低級脂肪酸、ビ１ノジンな
どがあげられる。

加水分解剤として脂肪酸のアルカリ金属塩を使用し、溶
媒として脂肪酸を使用する場合、加水分解の途中で、原
料である一般式ＧＶ）の４−ジクロルメチル−１−フタ
ラジン誘導体の一部分は、一般式 （式中Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
は前記に同じである。） で表わされる４−（ジアシルオキシ）メチル−７−アル
コキシカルボニル−６，８−ジメチル−１−７タラゾン
となり、ついで一般式Ｍの４−ホルミル−１−フタラジ
ン誘導体に転換する。

使用する酸の量は、一般式（ＩＶ）の化合物に対して０
．１当量以上であれば特に制限はないが。

１当量以上が好ましい。

使用する塩基の量は、一般式（ＩＶ）の化合物に対して
２当量以上であれば特に制限はない。

反応は室温から溶媒の沸点の間で行うことができ１反応
は通常３０分から２４時間で完結する。

反応液からの一般式Ｍの化合物の単離は１通例反応液中
に目的物の結晶が析出しているので結晶を炉取すること
により容易に行われる。

かくして得られる一般式Ｍで表わされる４−ホルミル−
１−フタラジン誘導体の具体的な代表例としては。

７−ニドキシカルボニルー６．８−ジメチル−４−ホル
ミル−１−フタラジン ７−メトキシカルボニル−６，８−ジメチル−４−ホル
ミル−１−フタラジン ７−　ｎ　−７”ロポキシ力ルボニル−６，ｓ−シメｆ
　Ａ／　−４−７ｆ、、ルミルー１−フタラジン７−　
ｎ−ブトキシカルボニル−６，８−ジメチル−４−ホル
ミル−１−フタラジン などがあけられる。

本発明の第４の反応である還元はアルデヒドをアルコー
ルにする一般的な方法即ち、金属触媒による接触還元、
金属水素化物による還元。

酸と金属による還元などの方法を用いることができる。

例えば一般式Ｍの４−ホルミル−１−７タラジン誘導体
のうち、Ｒがエチル基の化合物は水素化ホウ素ナトリウ
ムによる還元、ラネーニッケルを用いる接触還元により
容易にフタ２シノールへ導くことができる。

なお１本発明の原料である一般式Ｉのフタル酸無水物誘
導体は、公知化合物であり（特開昭５５−２７１５３号
公報参照）、イソデヒドロ酢酸エチルエステルとジクロ
ルマレイン無水物から容易に合成することができる。

以下本発明を実施例において具体的に説明する。

実施例１゜ ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチルフタル酸無
水物１，００　ｆ　（４，０３ｍｍｏｌ）とトリフェニ
ルホスフ（ン３．３８　ｆ　（１２，１ｍｍｏｌ）に四
塩化炭素２０　ｍｌを加え、加熱還流を１５時間行う。

反応後減圧濃縮して四塩化炭素を留去すると、粗生成物
が得られる。これをシリカゲル７０？および展開溶媒と
してヘキサン−ベンゼンの混合溶媒を用いるカラムクロ
マトグラフィーを行い、目的物を含むフラクションを集
め減圧濃縮すると、３−ジクロルメチル−６−ニトキシ
カルボニルー５．７−　ジメチルフタリド１．１ｌｓｌ
−（収率８７％）が得られる。

Ｍｐ、１１５−１１６Ｃ ＩＲスペクトル Ｂｒ νｍａｘ　ｃｒＩｒ”＝２９８０．１７６０，１７２５
，１６００゜１２８０．１１８５，１１５０，１０２０
．９４ＯＮＭＲ，スペクトル（ＣＤＣＩ、） δ””　１．４２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ１，０ＣＨ
２ＣＨ３）、　２．４８゜２−６７　（３Ｌ　３　Ｌ　
Ｓ　Ｔ　Ｓ　、　ｐｈｅｎｙ　ｌ　　ＣＨ３）　伊４．
４６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０ＣＨ２ＣＨ３）
、　７．８２（Ｉ　Ｈ，ｓ　、　ｐｈｅｎｙｌ　−Ｈ）
ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝３１５　（Ｍ　） 実施例２゜ ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチルフタル酸無
水物１．００　Ｓ’　（４，０３ｍｍｏｌ）とトリフェ
ニルホスフィン２．６４　ｆ　（１０，１ｍｍｏｌ）に
四塩化炭素１．２４ｆｌＣ８，０６ｍｍｏｌ）、　　ト
ルエ：ｙ　１０ｍｌを加え。

加熱還流を１５時間行う。以下反応液を実施例１と同様
に処理することにより、３−ジクロルメチル−６−正ト
キシカルポニル−５，７−ジメチルフタリド１．０１５
Ｉ収率８５％）が得られる。このものは実施例１で得ら
れたものとＭｐ、ＩＦＬスペクトル、　ＮＭＲスペクト
ル、　ＭＳスペクトルが完全に一致した。

実施例３゜ ４−エトキシカルボニル−３，５−ジメチルフタル酸無
水物１．００　ｆ　（４，０３ｍｍｏｌ）とトリフェニ
ルホスフィン２．３２　Ｐ　（８，８７ｍｍｏｌ）に四
塩化炭素３．１０　？（２０，２ｍｍｏｌ）とジオキサ
ン１０ｍ１を加え加熱還流を１５時間行う。反応液を実
施例１と同様に処理することにより、３−ジクロルメチ
ル−６−ニトキシカルボニルー５，７−シメチルフタリ
ド１．０５Ｐ（収率８３曝）が得られる。このものは実
施例１で得られたものとＭｐ、ＩＲスペクトル。

ＮＭＲスペクトル、　ＭＳスペクトルが完全に一致した
。

実施例４゜ ４−メトキシカルボニル−３，５−ジメチルフタル酸無
水物１．０　Ｏｆ−（４，２７ｍｍｏｌ）とトリフ　エ
ニ／ｌ／ホスフィン２．７９　Ｆ　（１０，６８ｍｍｏ
ｌ）に四塩化炭素３．２８　ｆ　（２１，４ｍｍｏｌ）
とクロロホルム１０ｍ１を加例１と同様に処理すること
により、３−ジクロルメチル−６−メドキシカルポニル
ー５，７−シメチルフタリド１．１４Ｐ（収率８９％）
が得られる。

Ｍｐ、　１３７−１３９ｔ：’ ＩＲスペクトル シＫＢｒｃｒｔｒ’＝１７７０．１７２５，１６００，
１２８５゜ａｘ １１７０．１０１０．９４５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、　） δ”　２−４６　ｇ　２．６３　（３Ｈ９３Ｌ　Ｓｌ　
ｓ　＋　ｐｈｅｎｙ　ｌ　　ＣＨｓ　）　＋３．９７　
（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＨ３）、　７．７７　（ＩＨ，ｓ。

ｐｈｅｎｙｌ　−Ｈ） ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝３０１　（Ｍ”） 実施例５゜ ａ−ジクロルメチル−６−ニトキシカルボニルー５，７
−ジメチルフタリド２００　Ｑ　（０，６４ｍｍｏｌ）
をキシレン２０ｍ１に溶かし、これに８０係ヒドラジン
ヒトラード溶液８０　Ｎ　（１，３ｍｍｏｌ　）を加え
。

加熱還流を１２時間行う。反応後反応液を減圧濃縮して
キシレンを留去すると粗生成物が得られる。

これをシリカゲル２０デおよび展開溶媒としてベンゼン
酢酸エチルの混合溶媒を用いるカラムクロマトグラフィ
ーな行い、目的物を含むフラクションを集め減圧濃縮す
ると、４−ジクロルメチル−７−ニドキシカルボニルー
６．８−ジメチル−１−フタラジン１７３■（収率８２
．０％）が得られる。

Ｍｐ、１８７−１８９Ｃ ＩＴＬスペクトル ＫＢｒ　　−１− νｍａｘ　　ｃｒｎ−３１５０，２９２０，１７４０，
１６６０゜１５９６．１２７０，１１５６，１１１９，
１０３５゜４５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩり δ−１，４１（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝７Ｈ２，０ＣＨ２ＣＨ
３）、　２．５２゜２−９０　（３Ｈ＋　　３ＨＩ　　
Ｓ、　　ｓ、　　ｐｈｅｎｙｌ　　ＣＨａ）−４，４７
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０ＣＨｚＣＨｓ）、　６
．８３（ＩＨ，ｓ、　ＣＨＣｌ２）、　８．１３　（Ｉ
Ｈ，８１ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、　１１．０４　（ＩＨ，
ｓ、　ＮＨ）ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝３２９　（Ｍ”） 実施例６゜ ３−ジクロルメチル−６′−エトキシカルボニル−５，
７−ジメチルフタリド２００１１１ｆ　（０，６４ｍｍ
ｏｌ）をｎ−グロパノール２９ｍ１に溶かし、これに８
０％ヒドラジンヒトラード水溶液８０■（１゜３　ｍｍ
ｏｌ　）を加え、加熱還流を２０時間行う。以下反応液
を実施例５と同様に処理することにより、４−ジクロル
メチル−７−ニドキシカルボニルー６、　ｓ　−ジメチ
ル−１−フタラジン１６８■（収率８０％）が得られる
。このものは実施例５で得られたものトＭｐ、　ＩＲス
ペクトル、ＮＭＲスペクトル、ＭＳスペクトルが完全に
一致した。

実施例７゜ ３−ジクロルメチル−６−ニトキシカルポニルー５，７
−ジメチルフタリド２００　ｑ（０，６４ｍｍｏｌ）を
、ジオキサン２０ｍ１に溶かし、これに８０％ヒドラジ
ンヒトラード水溶液２００■（３，２ｍｍｏｌ　）を加
え、加熱還流を２０時間行う。以下反応液を実施例５と
同様に処理することにより、４−ジクロルメチｌｖ−６
−ニドキシカルボニルー６．８−ジメチル−１−フタラ
ジン１６４■（収率７８％）が得られる。このものは実
施例５で得られたものとＭｐ、　ＩＲスペクトル−ＮＭ
Ｒスペクトル−ＭＳスペクトルが完全に一致した。

実施例８゜ ３−ジクロルメチル−６−メドキシカルボニルー５，７
−ジメチＡ／７タリド２００ｒｒ＠（０，６６ｍｍｏり
をキシレン２０ｍ１に溶かし、これに８（ｌヒドラジン
ヒトラード水溶液８３　ｍｇ　（１，３２ｍｍｏｌ）を
加え。

加熱還流を１２時間行う。以下反応液を実施例５と同様
に処理することにより、４−ジクロルメチル−７−メド
キシカルボニルー６、８−ジメチル−１−７タラゾン１
７５■（収率８３％）か得られる。

Ｍｐ、２２６−２２８Ｃ ＩＲスペクトル ＫＢｒ　　−ｓ νｍａｘ　”＝３１５０．３０００１，１７３０，１６
５５゜１６００．１２８０，１２３５，１１５０，１１
１０゜１０３０．７３Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３） δ＝２．５０．２．８８（３Ｈ，３Ｈ，ｓ、　ｓ、　ｐ
ｈｅｎｙｌ−ＣＩ−１３）。

４．０　（３Ｈ，ｓ、　０ＣＨ３）、　６．８５　（Ｉ
Ｈ，ｓ、　ＣＨＣｌ２）。

８．１５　（ＩＨ，ｓ、　ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、　１０
．７３（ＩＨ。

ｓ、ＮＨ） ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝３１５　（Ｍ勺 実施例９゜ ４−　ジクロルメチル−７−エトキシカルボニル２時間
行う。反応終了後反応液を冷却し、析出した結晶を戸数
し、水洗し、乾燥することにより。

４−　ホＡ／　ミル−７−ニドキシカルボニルー６．８
−ジメチル−１−フタラジン４００■（収率９６％）が
得られる。

Ｍｐ・　２１９−２２３Ｃ ＩＲスペクトル ＫＢｒ　　−１ １／ｍａＸ　ｃｒｎ　＝２９００，１７２５，１７００
，１６５５゜１５９０．１２６０．１２２０．１１１Ｏ
ＮＭＲ，スペクトル（ＣＤＣ１，） δ＝１．４３　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ−７Ｈ２，ＱＣ）Ｊ
２　ＣＨｓ）、　２．５３゜２．９０　（３Ｈ，３Ｈ，
ｓ、　　ｓ、　　ｐｈｅｎｙｌ−ＣＨ３）１４．４８　
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０ＣＲ２ＣＨ３）、　８
．８３（ＩＨ，ｓ、　　ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、　　９．
８７　（ＩＨ，ｓ、　ＣＨＯ）。

１０．７　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　ＮＨ） ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝２７４　（Ｍ　） 実施例１０゜ ４−ジクロルメチル−７−ニドキシカルボニルー６．８
−ジメチル−１−フタラジン１００■（０，３０４ｍｍ
ｏｌ）にメタ／−ル８．ＯｍｌとＩＮ塩酸２、Ｑｍｌを
加え、加熱還流を２４時間行う。反応後減圧濃縮して溶
媒を留去すると粗生成物が得られる。これをシリカゲル
１０ｙ−および展開溶媒として、ベンゼン−酢酸エチル
の混合溶媒を用イルカラムクロマトグラフィーを行い。

目的物を含む７ラクシヨンを集め減圧濃縮すると、４〜
ホルミル−７−ニドキシカルボニルー６、８−　ジメチ
ル−１−フタラジン４１．７■（収率５０％）が得られ
る。

このものは実施例９で得られたものとＭｐ、ＩＲスペク
トル、ＮＭＲスペクトル＋　ＭＳスペクトルが完全に一
致した。

実施例１１゜ ４−ジクロルメチル−７−ニドキシカルボニルー６．８
−ジメチル−１−７タラゾン１００■（０，３０４ｒｒ
！ｍｏｌ　）にメタノ−ｋ　８．０　ｍｌとＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム水溶液２　ｍｌを加え、加熱還流を１５
時間行う。以下反応液を実施例１０と同様に処理するこ
とにより、４−ホルミル−７−ニドキシカルボニルー６
．８−ジメチル−１−フタラジン２９．２ｎｖ（収率３
５％）が得られる。このものは実施例９で得られたもの
とＭｐ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、　ＭＳス
ペクトルが完全に一致した。

実施例１２゜ ４−ジクロルメチル−７−メドキシカルボニルー６．８
−ジメチル−１−７タラジン１００ｍｇ（０，３１７ｍ
ｍｏｌ　）に酢酸４　ｍｌと水４ｍｌを加え、加熱還流
を２時間行う。以下実施例９と同様に処理することによ
り、４−ホルミル−７−メドキシカルボニルー６．８−
ジメチル−１−フタラゾン７８．４■（収率９５％）が
得られる。

Ｍｐ、　　２３７−２４１ｔ：’ ＩＲスペクトル ＫＢｒ　　−＋ νｍａｘ　ｃｒｎ−３４００，３００ｏ、２９２ｏ、１
７１ｏ。

１６６０．１５９０，１２７０，１２２５，１１１０゜
１０３０．８２Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５） δ−２，４８，２，８５（３Ｈ，３Ｈ，ｓ、　　ｓ、　
　ｐｈｅｎｙｌ　−ＣＮ３）、　　３．９８　（３Ｈ，
ｓ、　０ＣＨｓ）、　　８．８８　（Ｉ　Ｈ。

ｓ、　　ｐｈｅｎｙｌ　−Ｈ）、　　９．８８　（Ｉ　
Ｈ，ｓ、　ＣＨＯ）。

１０．７（ＩＨ，ｓ、ＮＨ） ＭＳスペクトル ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ　） 実施例１３゜ ４−　ジクロルメチル−７−ニドキシカルボニルー６．
８−ジメチル−１−フタラジン１０１００ｌ１１０．３
０４　ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム２５０１１１ｇ（３
，０４ｍｍｏ＋）と酢酸ＩＱｍｌを加え、加熱還流を２
時間行う。反応終了後反応液に水１０ｍ１を加え、析出
した結晶を戸数し、水洗し、乾燥することにより。

４−ホルミル−７−ニドキシカルボニルー６、８−ジメ
チル−１−フタラジン８０■（収率９６％）が得られる
。このものは実施例９で得られたものトＭｐ、　ＩＲス
ヘクトル、ＮＭＲスペクトル、　ＭＳスペクトルが完全
に一致した。

実施例１４゜ ４−ジクｏルメチル−７−エトキシ力ルポニル“−６，
８−ジメチル−１−フタラジン１００■（０，３０４ｍ
ｍｏｌ）にギ酸ナトリウム２０６■（３，０４ｍｍｏｌ
）とギ酸１０ｍ１を加え、室温にて３時間攪拌を行う。

反応終了後、実施例１３と同様に処理することにより、
４−ホルミル−７−ニドキシカルボニルー６、８−　ジ
メチル−１−７タラゾン８０■（収率９６係）が得られ
る。このものは実施例９で得られたものとＭｐ、Ｉｉｉ
スペクトル、ＮＭＲスペクトル１１　ＭＳスペクトル、
が完全に一致した。

実施例１５゜ ４−ジクロルメチル−７−ニドキシカルポニルー６．８
−ジメチル−１−フタラジン１００■（０，３０４ｋｎ
ｍｏりにプロピオン酸ナトリ幹ム２９２ｍｇ　（３，０
４ｍｍｏｌ　）とプロオン酸１０　ｍｌ　ヲｊｌｌｌｌ
　、ｔ、　室温にて３時間攪拌を行う。反応終了後、実
施例１３と同様に処理することにより、４−ポルミル−
７−ニドキシカルボニルー６．８−ジメチル−１−フタ
ラジン７８■（収率９４％）が得られる。このものは実
施例９で得られたものとＭｐ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲ
スペクトル＋　ＭＳスペクトルが完全に一致した。

実施例１６゜ ４−ジクロルメチル−７−ニドキシカルポニルー６．８
−ジメチル−１−フタラジン１００Ｉｒ＠（０，３０４
ｍｍｏりに酢酸ナトリウム２５０■（３ｏ４ｍｍｏ　Ｉ
　）とジメチルホルムアミド１０ｍ１を加え、室温にて
２時間攪拌を行う。反応終了後減圧濃縮して溶媒を留去
し、水２０　ｍｌを加え３０分間攪拌後析出した結晶を
戸数し、水洗し、乾燥することにより、４−ホルミル−
７゛−エトキシカルボニル−６，８−ジメチル−１−７
タラゾン７６■（収率９１％）が得られる。このものは
実施例９で得られたものとＭｐ、ＩＲスペクトル−ＮＭ
Ｒスペクトル。

ＭＳスペクトルが完全に一致した。

実施例１７゜ 実施例１６において、ジメチルホルムアミドのかわりに
テトラヒドロフラン１０ｍ１を用い、加熱還流を２時間
行い、以後実施例１６と同様に処理することにより、４
−ホルミル−７−ニドキシカルボニルー６．８−ジメチ
λ−１−フタラゾン７５■（収率９０％）が得られる。

このものは実施例９で得られたものとＭｐ、ＩＲスペク
トル’：ＮＭＲスペクトル、　ＭＳスペクトルが完全に
一致した。

実施例１８゜ 実施例１６において、酢酸ナトリウム２５０■およびジ
メチルホルムアミド１０ｍ１のかわりにプロピオン酸’
６０Ｈ１ｇ（０，７９ｍｍｏｌ）およびピリジン１０ｍ
１を用いて行うと、４−ホルミル−７−ニドキシカルボ
ニルー６．８−ジメチル−１−７タラゾン７５■（収率
９０％）が得られる。このものは実施例９で得られたも
のとＭｐ、ＩＲスペクトル。

ＮＭＲスペクトル、　ＭＳスペクトルが完全に一致した
。

実施例１９゜ ４−ホルミル−７−ニドキシカルポニルー６．８−ジメ
チル−１−フタラジン１００■（０，３６５ｍｍｏりを
メタノール２０ｍ１に懸濁させ、水冷下水素化ホウ素ナ
トリウム２７．６　ｍｇ　（０，７３０ｍｍｏｌ）を添
加し、室温にて２時間攪拌する。反応終了後。

メタノールを減圧濃縮して留去し、残渣に水２０ｍ１を
加え溶解させ、酢酸にてｐＨ４，５〜５．０に調整する
。析出した結晶を戸数し、水洗し、乾燥すると、４−ヒ
ドロキシメチル−７−ニドキシカルボニルー６、Ｆ３−
ジメチル−１−７タラゾン９６．２ｆｊ［ｔ（収率９５
％）が得られる。

Ｍｐ、１７１−１７３Ｃ ＩＲスペクトル、　ＮＭＲスペクトルにおいて別途合成
した標準品と完全に一致した。

特許出願人　日本化薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１（ａ）　　一般式 （式中Ｒは炭素数１個ないし６個の低級アルキル基を示
   す。） で表わされる４−アルコキシカルボニル−３，５−ジメ
   チル７タル酸無水物に四塩化炭素またはそれを含む溶媒
   中トリフェニルホスフィンを作用させて、一般式 （式中Ｒは前記に同じ′である。） で表わされる６−アルコキシカルボニル−３−ジクロル
   メチル−５，７−シメチルフタリドを製造し、ついで （ｂｌ　　上で得られた化合物にヒドラジンを反応させ
   て、一般式 （式中Ｒは前記に同じである。） で表ワされる７−アルコキシカルボニル−４−ジクロル
   メチル−６、８−ジメチル−１−フタラジンを製造し、
   その後 （Ｃ）　　得られた化合物を加水分解して、一般式（式
   中Ｒは前記に同じである。） で表わされる７−アルコキシカルボニル−６，８−ジメ
   チル−４−ホルミル−１−フタラジンとし、さらに （ｄｌ　　得られた化合物を還元することを特徴とする
   一般式 （式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる４−ヒドロキシメチル−１−７クラジン誘
   導体の製造法。 （２）　　一般式 （式中Ｒは炭素数１個ないし６個の低級アルキル基を示
   す。） で表わされる７−アルコキシカルボニル−４−ジクロル
   メチル−６，８−ジメチル−１−フタラジン ルキル基を示す。） で表わされる６−アルコキシカルボニル−３−ジクロル
   メチル−５，７−シメチルフタリドにヒドラジンを反応
   させることを特徴とする（式中Ｒは前記に同じである。 ） で表わされる７−アルコキシカルボニル−４−ジクロル
   メチル−６，８−ジメチル−１−７タラゾンの製造法 （４）一般式 （式中Ｒは炭素数１個ないし６個の低級アルキル基を示
   す。） で表わされる６−アルコキシカルボニル−３−ジクロル
   メチル−５，７−シメチルフタリド（５）一般式 （式中Ｒは炭素数１個ないし６個の低級アルキル基を示
   す。） で表わされる４−アルコキシカルボニル−３，５−ジメ
   チルフタル酸無水物に四塩化炭素またはそれを含む溶媒
   中トリフェニルホスフィンを作用させることを特徴とす
   る。一般式（式中Ｒは前記に同じである。） で表わされる６−アルコキシカルボニル−３−ジクロル
   メチル−５，７−ジメチルフタ１ノドの製造法