JPS58144375A - 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，３−二置換イばダゾール誘導体２よ
びその製造方法に関するものである。さらに詳しく述べ
ると、本発明は医薬品として有用なイミダゾール誘導体
の製這中間体として重装な、一般式 （式中のＡは炭素数３から２０の飽和または不飽不口の
直鎖状まｒこは枝分れ状の炭化水素であり、Ｘは酸残基
であり、Ｙは炭素ａ２かも１００アシル基であり、Ｚは
シアノ基または炭素数２から７のアルコキシカルボニル
基である）で表わされる、新規な１，３−二置換イミダ
ゾール誘導体Ｚよびその製造方法に関するものである。

特開昭５４−１１２８６３、特開昭５４１４４３６９ｊ
＝；よび特開昭５４　１６３５７３にどいて、一般式（
式中の人は前記と同じ意味をもつ〕で表わされるイミダ
ゾール誘導体によびその薬理学的に許容される塩がトロ
ンボキサン−シンセターゼ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　
ｌ；ｙｎｔｈｅｔａｓａ　）　Ｉｃ対し強力な阻害活性
を有し、トロンボキサンＡ、　（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ　Ａ２）　ｔｉｃ起因する疾患の冶僚薬としてＭ用で
あることが開示されてＫす、さらにその製造方法の一つ
として、式 で表わされるイミダゾールまたはその金属塩と、一般式 ％式％（） 素数２から７のアルコキシカルボニル基テあり、Ａｊ６
よびＸは前記と同じ意味ｔもつ）で表わされる化合物と
を反応させ、必要に応じｎ０水分解するという方法が示
されている。しかじなり）も上記のような方法、特に出
発原料としてイミダゾールを用いる方法で、前記一般式
（ＩＩ）で表わさルる化合物を製造する場合、一般式 （式中のＡ、Ｘｓよびｌは前記と同じ意味をもつ）ぼす
要因となりていた。このような＠記一般式（ＶＪで表わ
さｎる化合物の副生は、出発原料とじ℃イ１′ ミグゾールの金属慝乞用いるか、あるいは出発原料のイ
ミダゾールを大過Ａ搬用いることによりでかなり迎えら
れることが知られ、一般に行なυＩしている。しρ・し
なからこｎらの方法はいずｎも完全に副生を迎えるもの
ではなく、しかもイミダゾールを大過剰用いることによ
る原料の浪費等の問題があり、工業的には必ずしも満足
できる方法℃はない。さらに前述の方法では、目的生成
物と副生成物の分離精製が困難で、このことも目的物の
純ｒｔＪ、Ｍよび収率低下の要因となっていたが、上記
のイミダゾールの金属塩を用いる方法やイミダゾールを
大過剰用いる方法はいずれも本質的に同様の反応であり
、単に生成物の生成比を変化させるのみで精製方法には
大きな改善をもたらすものではない。

本発明者らはこのような問題点を解決すべく検討を重ね
た結果、前記一般式（ＩＪで表わされる化合物ｗｄ遺中
間体として用いることによって問題が解消され、一般式
（Ｉ［Ｊで表わさする化合物が容易に、旨純度、制収率
で得られることを見出した。本発明はこのような知見に
もとづくものであり、一般式ＣＩ＋）で表わされる化合
物の重要な製造＋１間体である、一般式（ＩＪで表わさ
れる１、３−二置換イミダゾール誘導体Ｂよびその製造
方法を提供するものである。

本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物は、たと
えば一般式、 （式中のＹは前記と同じ意味をもつ）で表わされる化合
物と、一般式 ％式％（ （式中のＸ、Ａｉ６よび２は前記と同じ、ｅ味をもつ）
で表わされる化合物とを反応させることにまり容易ＩＣ
製造することができる。

この反応に２いて原料として用いらｎる一般式（旬で表
わされるイミダゾール誘導体は公知化合物であり文献記
載の方法により容易に裏道することができる。〔アンゲ
バンテ　へば　インターナシヨナル　エディジョン　イ
ン　インクリソシュ（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、工ｎｔ、
　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　）　１巻　３５１ページ（１９
６２年）〕。このような化合物としてたとえば、１−ア
セチルイミダゾール、１−プロピオニルイミダゾール、
１−ペンゾイルイばダゾールなどをあげることができる
。これらの化合物の中で、その反応特性に？いて最も好
ましいものは１−アセチルイミダゾールである。

また、もう一つの原料として用いられる前記一般式（Ｖ
ｌｌ）で表わされる化合物も一般に公知の化合物であり
、公知の方法（４開昭５４−１４４３６９および特開昭
５４−１６３５７３　）あるいは類似の方法などにより
８易に製造することができる。このような化合物として
たとえば、７−クロルヘプタ７ｄｌ、８−りａルオクタ
ン酸、９−クロルノナン酸、８−クロル−２−メチルオ
クタンｄ、８−クロル−２，２−ジメチルオクタン酸、
８−クロル−２−オクチン酸、８−クロル−２−オクチ
ン酸、８−クロル−６−オクチン酸、７−ブロムへブタ
ン酸、８−ブロムオクタン酸、９−ブロムノナン酸、８
−ブロム−２−メチルオクタンｄ、８−７”ロム−２，
２−ツメチルオクタン酸、８−フロム−２−オクテン酸
、８−ブロム−２−オクチン酸、８−ブロムー６−オク
チン酸、７−ヨードへブタン酸、８−ヨードオクタン酸
、９−ヨードノナン酸、８−ヨード−２−メチルオクタ
ン酸、８−ヨード−２，２−ジメチルオクタン酸、８−
ヨード−２−オクテン酸、８−ヨード−２−オクチン酸
、８−ヨード−６−オクチン酸などのエステル誘導体、
タトえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステルおよび対応するニトリル誘導体などをあげること
ができる。

これと等モル量の前記一般式（Ｖｌｌ）で表わされる化
合物を無溶媒で、または乾燥した不活性有機溶媒中、タ
トエばクロロホルム、塩化メチレンまたはアセトニトリ
ル中、好ましくはアセトニトリル中で、５０〜１２０℃
で、２時間〜−夜かぎまぜる。反応路ｒ後、反応混合物
に、あるいは減圧下に溶媒を留去した後の残留物に適当
な乾燥有機溶媒、たとえばエチルエーテルを加えて傾斜
ろ過を行ない、減圧下に乾燥して目的物を碍る。このよ
うにして＋ｊ）もれる前記一般式（Ｉ）で表わされる化
合物は、一般に無定形の固体であるがほぼ純品で得られ
、特に精製を加えることなく次の反応に供することがで
きる。このことは、この化合物を水に溶解し、酸または
塩基で処理して得られる前記一般式（ＩＩ）で表わされ
る化合物の収率および純度が良好であることから明らか
である。

上記反応Ｌ％いて原料として用いる一般式（Ｖｌｌ）の
上記の反ＬＳは中性条件下で行なわｎ、副反応も少ない
ムニめ精製が容易であり、目的物が高収率、旨純！隻で
併らｎる３）シかも、この反応では等モル酸の原料を使
用するｒこめ、いずｎρ・−万の原料を過刺故用い℃浪
費することがない。

本発明の前記一般式（ＩＣで表ゎさｎる化合物はぎわめ
て８易に、前記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に導
び（ことができる。すなわち、前記一般式（１）で表わ
される化合物を適量の水に溶解し、室温〜１２０℃で３
０分〜３時間、酸または塩基で処理することにより、前
記一般式（Ｉ［Ｊで表わされる化合物が高収率で傅らｎ
る。従って本発明の前記一般式ＣＩ）で表わされる化合
物を製造中間体として用いる一般式（Ｉ［）で表わされ
る化合物の製造方法は、従来の製造方法に比べ、目的生
成物の純度、収率あるいは反応操作によび製造コストな
ど多くの点で優れた方法であり、工業的製造方法として
有用性の高い方法である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わさｎる化合物は、この
ような医薬品としてＭ用な前記一般式ＣＨ）で表わされ
る化合物のに遺中間体として重要な化合物である。

本発明の前記一般式ＣＩ）で表わされる化合物としては
、たとえば１−アセチル−３−（７−ジアツヘプチル）
イミダゾリ９ムブロ＜Ｆ’、ｉ−アセチルー３−（６−
ミドキシカルボニルヘキシル）イミダゾリウムヨーシト
、１−アセチル−３−（７−メドキシカルホ゛ニルヘブ
チルンイミダゾリウムヨージド、１−了セチル−３−（
８−メトキシカルボニルオクチル）イミダゾリウムヨー
シト、１−アセチｎ、−３−（７−ニトキシカルポニル
ー６−へブテニル）イミダゾリウムヨーシト、１−アセ
チル−３−（７−ニトキシカルポニルオクチル）イミダ
ゾリウムプロミド、ｌ−アセチル−３−（７−ニトキシ
カルボニルー７−メチルオクチル）イミダゾリウムプロ
ミド、■−ベンゾイルー３−（７−メトキシカルボニル
オクチル）イミ再活性を有し、トロンボキサンＡ２に起
因する疾患の治療薬として有用な化合物であり、本発明
の前す己一般式（１３で表わされる化合物はきわめて８
易にこの前記一般式Ｃｍ）で表わさｎる化合物に導び（
ことができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造中
間体として用いる前記一般式（Ｉ［）で表わされる化合
物の製造方法は、従来の製造方法に比べて目的生成物の
収率Ｂよび純度が高（、精製が８易であり、過剰量の原
料の浪費や特別な試薬の使用がなく製造コストが廉価で
あり、反応条件が緩オロで危険な試薬の使用もなく安全
であり、反応操作が簡単で設備が簡略化できるなど、工
業的製造方法として非常に有用性の高い方法である。

本発明はこのように、医薬品として有用な前記一般式（
ＴＩ）で表わされる化合物の製造中間体として本発明を
さらに詳細に説明するために以下に実施例および参考例
を示す。

実施例　１ ■−丁丁子チルイミダゾール１．ｌＯｙ８−ブロムオク
タン酸メチル２．３７ｙ＃よびヨウ化ナトリウム１．５
０ｆＦを乾燥アセトニトリル５　ｍｌに懸濁し、８０°
Ｃで５時間かくはんする。冷却後、不溶物をろ去し、減
圧下に溶媒を留去する。残留＊ｌＣ乾燥エチルエーテル
を加え傾斜ろ過で洗い、減圧下に乾燥して１−アセチル
−３−（７−メドキゾカルポニルヘプチル）イミダゾリ
ウムヨーシト２．１７ｐを得る。

淡黄色、吸湿性アモルファス。

赤外線吸収スペクトル（液膜） νＣＯ：　　１７８０ｃｍ−”、１７３０Ｃｒｎ−”該
磁気共鳴スペクトル（ｄ、　−ＤＭＳＯ）δ：　　１．
１５〜２．１０（ｍ、ｌ０Ｈ）、１．９２（Ｓ、３）（
）。

２．３２（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７ｆ（ｚ　）　、　　３．
６０　（ｓ、　３Ｈ）　。

４．１４（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７ｆ−１ｚ　）　、　７．
３６（ｍ、　ＩＨ）　。

７．５５（ｍ、　Ｉｔ（）　、　　８．５２（ｍ、　１
ｔ−ｉ）実施例　２ １−アセチルイミダゾール１．ｌＯｙ、７−プロムヘノ
゛タン酸メチル２．２３　ｙ、号よびヨウ化ナトリウム
１．５０ｙ乞乾燥アセトニトリル５　ｔｎｅに憇濁し、
封管１（コ４素置換下１００℃で５時間かくはんする。

冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧ＦｉＣｄ縮する。

残留物に乾燥エチルエーテルな加え傾斜ろ過で洗い、減
圧下に乾燥して１−アセチル−３−（６−メドキシカル
ポニルヘキシル〕イミダゾリウムヨーシト３．２３ｙを
得る。淡黄色、吸湿性アモルファス。

赤外線吸収スペクトル（液膜） νＣＯ：　　１７８０ｚ−’、１７３０Ｃｒｎ−”核磁
気共鳴スペクトル（ｄ、　−ＤＭＳＯ）δ　　：　　　
　　１．００〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、　　　１．９０
（ｓ、３ｌ−１）。

２．２７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　　３．６
０（ｓ、　３Ｈ）　。

４．２４　（ｔ　、２Ｈ１Ｊ＝７Ｈ２）　＋　’　７．
６４　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　。

７．９１（ｍ、　ＬＨ）、　　８．９６（ｍ、　ＩＨ）
嘆施例　３ １−アセチルイミダゾール１．１０　ｆＰと８−ブロム
−２−メチルオクタン酸エチル２．６５５Ｌを乾燥アセ
トニ）　ＩＪル５ゴに懸濁し、封管中窒素置換丁１００
℃で８時間かくはんする。冷却後、不溶物をろ去し、ろ
液を減圧下ｖｃ濃縮する。残留物に乾燥エチルエーテル
を加え傾斜ろ過で洗い、減圧下に乾燥シてｌ−アセチル
−３−（７−ニトキシカルポニルオクチル）イミダゾリ
ウムプロミド２．９５　ｙを得る。無色、吸湿性アモル
ファス。

赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） νＣＯ：　　１７８０ｃｒｎ、１７３０ｃｒｎ−’核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、　）δ：　　１．００〜
２．６５（ｍ、１７Ｈ）、３．１８（Ｓ、３Ｈ）。

４．２２　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　４．６
７　（ｔ、　２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　　　　７．７８（ｍ、　　１ｌ−
Ｉ）　　、　　　　８．０６（ｍ。

ＩＨ）、　　１１．６０（ｍ、ＬＨ） 参考例　１ １−７セチルー３−（７−メドキシカルボニルヘプチル
〕イミダゾリウムヨーシト１．５ｙ、を３Ｎ塩酸１００
ｍＪに浴解し、８０℃で２時間がきまぜる。

反応液を減圧下ｖｃ濃縮し、残留物にアセトンを加えて
析出する結晶をろ取し、エタノールより再結晶して１−
（７−カルボキシヘプチル）イミダゾール塩酸基８６０
ツを得る。（収率９３チ）融　点　！５３〜１５４°Ｃ
（無色リン片晶）赤外線吸収スペクトル（Ｋ、ｆ３ｒ　
）νｃＵ　：　　１７１０ｃｍ−” 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−１）ＭＳ（Ｊ　）δ：　
　１．００〜２．０５（ｍ、１Ｏ）（）、２．２２（ｔ
、２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　４．２２（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ　）　。

７．６５（ｍ、　１ｔ（）　、　　７．８０（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、　　９．２４（ｍ、ＩＨ） 元素分析値 Ｃ，、ｔ（、、Ｎ、０．ＣＩ　　としてＣチ　　　　Ｈ
チ　　　　　Ｎチ 計算値　　５３．５５　　　７．７６　　　１１．３５
実測値　　５３．４２　　　７．９１　　　１１．４５
特許出願人 キソセイ薬品工業株式会社 小野薬品工業株式会社 −４６：−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 （式中のＡは炭素数３から２０の飽和または不飽和の直
   鎖状または枝分ｎ状の炭化水素であり、Ｘは酸残基であ
   り、Ｙは炭素数２から１０のアンル基であり、Ｚはシア
   ノ基または炭素数２から７のアルコキシカルボニル基で
   ある）で表わされる１、３−二置換イミダゾール誘導体
   。 ２）前記一般式に８いて、Ｙがアセチル基である特許請
   求の範囲第１項記載のイミダゾール誘う不。 ３）前６己一般式にＨいて、Ｙがベンゾイル基テある特
   許請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ４）式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 ５）式 で表わさｎる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 ６ン　　式 ％式％ で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 ７）式 で表わさｎる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 ８）式 で表わされる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。　　　　′ で表ゎさｎる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 １０）式 で表わさｎる特許請求の範囲第２項記載のイミダゾール
   誘導体。 １１）式 で表わされる特許請求の範囲第３項記載のイミダゾール
   誘導体。 １２）一般式 （式中のＹは炭素数２から１０のアシル基である）で表
   わさｎるイミダゾール誘導体と、一般式 （式中のＸは酸残基であり、Ａは炭素ａ３かも２０の飽
   和または不飽オロの直鎖状または枝分れ状の炭化水素で
   あり、Ｚはシアノ基または炭素ａ　２　ｒｒ）ら７のア
   ルコキシカルボニル基である）で表わされる化合物とを
   反応させること？特徴とする、一般式 （式中のＡ、Ｘ、ＹｓｔびＺは前記と同じ意体乞もつ）
   で表わさｒｔ心１，３−二置換イミダゾール誘導体のＪ
   Ｊ８！這方法。