JPS58146598A - サルコウルソデオキシコ−ル酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウルソデオキシコール酸の新規な誘導体に関す
る。

ウルソデオキシコール酸は胆汁酸の一種で、熊胆の主成
分であり、胆汁分泌促進、胆石溶解などの薬理作用があ
シ医薬として用いられている。

？ルンデオキシコール酸をヒトに経口投与すると速やか
に体内に吸収され、肝臓でグリシンまたはタウリンを抱
合して抱合胆汁酸となシ胆汁中に移行する。胆汁は小腸
内に分泌される。胆汁中の上記の抱合胆汁酸は腸内細菌
の作用にょシ脱抱合されて遊離のウルソデオキシコール
酸となる。その後、ウルソデオキシコール酸は肝臓では
抱合胆汁酸とな見腸内では遊離の胆汁酸となり腸肝循環
するが、遊離の胆汁酸の一部は腸内細菌の作用によシリ
トコール酸となる。腸肝循環をくり返す毎にリトコール
酸の量が増加する。リトコール酸は大腸を経て糞便中に
排泄される。

ウルソデオキシコール酸を胆石溶解′剤として用いる場
合には比較的多量を長期間投与するので。

腸内にリトコール酸が比較的多量生成し、存在する状態
となる。例えば、ウルソデオキシコール酸を１日当＃）
４５．０ｍｆＩ３〜６カ月経口投与したとき。

糞便中の胆汁酸の６０チがりトコール酸であった〔中角
ら二日内会誌、第６６巻、第１２０　ｅ　ｔｑ　（１９
７７年）〕。ｌ／）コール酸と発癌性物質とが併在した
とき、リトコール酸は発癌を促進するとの報告があシ１
本発明者は上記の状態は好ましくないと考え、リトコー
ル酸を生成しない、胆石溶解作用の優れた胆汁酸につい
て研究した結果、ウルソデオキシコール酸の新規な誘導
体であるサルコウルソデオキシコール酸を発明した。

サルコウルソデオキシコール酸はウルソデオキ／コール
酸トサルコシン（別名：Ｎ−メチルアミノ酢酸）とが結
合した化合物で、その融点は１９３〜４０（酢酸エチル
から結晶化したとき）、比旋光度は〔α〕西＋５５°（
メタノール、Ｃ＝１．０）である。この化合物は酸とア
ミンから酸アミド結合を有する化合物を合成する公知の
方法により容易に製造することができる。

それと同庫と認められた。以下に詳しく説明する。

腸管吸収：胆管カニユーレ□を設けたウィスター系雄性
ラットの十二指腸に２４−　Ｃ！１４−サルコウルノデ
オキシコール酸（２４−Ｃ１４−ウルソデオキを投与し
、１２時間内に胆汁中に排泄された放射能を測定したと
ころ、はぼ１００％の回収率であった。また、胆汁中に
回収された放射性化合物の大部分はサルコウルソデオキ
シコール酸テあった（ラジオ薄層クロマトグラフィーに
より測定）。

この実験結果はサルコウルソデオキ７コール酸は速やか
に生体内に吸収され、肝臓で遊離酸に分解されることな
く胆汁中に移行することを示す。

コリルグリシンヒドラターゼによる処理二上記の２４−
０”−サルコウルソデオキシコール酸ヲ含む胆汁をコリ
ルグリシンヒドラターゼ（ＥＣ！３．５゜１．２４．ク
ロストリジウム　パーフリンゲンスから得られた抱合胆
汁酸加水分解酵素〕と共に３７Ｃ，２，５時間培養し、
その反応混合液をラジオ薄層クロマトグラフィーにょシ
分析したところ、ラットの主抱合胆汁酸であるタウロコ
ール酸のスポットは検出されず、かわシにコール酸のス
ポットが検出され、一方放射能はサルコウルンデオキシ
コール酸のスポットにのみ検出された。この実験で酵素
がタウロコール酸を加水分解する条件下でサルコウルソ
デオキシコール酸は加水分解されないことが示された。

排泄：　２４−　Ｃ！１４−サルコウルソデオキシコー
ル酸をハムスターに経口投与し１代謝ゲージ中で飼育し
、糞を集めて糞中の放射能を測定した。４日間内に投与
した放射能のほぼ１００％が検出された。そのうち１０
チはりトコール酸から検出された。この実験でサルコウ
ルンデオキシコール酸は。

遊離のウルソデオキシコール酸に比べて、リトコール酸
に変換する率が非常に低いことが示された。

胆石形成食で飼育した実験動物および胆石形成食にサル
コウルソデオキシコール酸を添加した実験食で飼育した
実験動物で胆石生成動物数を比較したところ、サルコウ
ルンデオキシコール酸に胆石生成阻止作用のあることを
見出した。

生後４週例の雌性ゴールデンノ・ムスターを胆石た実験
食を与えて３週間飼育した。３週間後に開腹して胆のう
中の胆石の生成を調べた。胆石形成食の組成を表１に、
胆石形成動物数を表２に示す。

表　　１ 表　　２ この実験結果はサルコウルソデオキシコール酸に胆石形
成阻止作用があることを示す。ウルソデオキシコール酸
を用いて同様の実験をすると胆石形成動物数はｌＯ／１
２である〔松本ら：最新医学、第３０巻、第１０３３頁
（１９７５年）〕。

ＣＤ−１マウスをコレステロール１．２％、コール酸０
．２５％を含む胆石形成食および胆石形成食にサルコウ
ルソデオキシコール酸を０．０３ｑ６または０１５係添
加した実験食を与えて１２週間飼育後。

開腹して胆のう中の胆石の生成を調べた。結果を表３に
示す。

（以下余白） 世は胆石５０個以上を、＋は１１〜４９個を。

＋は１〜１０個を、−は胆石不形成を示す。

この実験結果はサルコウルソデオキシコール酸に胆石形
成阻止作用があることを示している。

上記の二つの実験の結果からサルコウルソデオキシコー
ル酸に胆石溶解作用があると推定した。

急性毒性試験は次のようにして行った。ＤＤＹ□。

系マウス（平均体重２２７±１．０）の胃中に１０ｆ／
ｋｇ体重に相当する量のサルコウルソデオキシコール酸
を１．１当量の炭酸水素ナトリウムを含む蒸留水１．５
１ｎｌに溶かして強制投与した。対照として炭酸水素ナ
トリウム水溶液のみを同様に投与して７２時間後の生存
率を調べた（１群１０匹）。

結果はサルコウルソデオキシコール酸投与群、対照群と
も１００％生存であった。この結果はサルコウルソデオ
キシコール酸の急性毒性が非常に低いことを示している
。

実施例　１ ジオキサン５０１ｎｅにトリーｎ−ブチルアミン６ｍｅ
を加えて攪拌し、この溶液にウルソデオキシコール酸９
．８２を加えて溶解し、１０Ｃに冷却してクロル炭酸エ
チル２．４　ｍｌを加えて１５分間攪拌し。

た。この溶液に、サルコ７ン２゜３２をＩＮ水酸化ナト
リウム溶液に醪かした溶液を加えて１５分間攪拌し、水
を加えて減圧下濃縮してシロップを得た。このシロップ
を水に溶かして塩酸を加えると粘稠な沈澱物が析出した
。これを酢酸エチルから結晶化してサルコウルソデオキ
シコール酸６．２５２を得た。収率５４％、融点１９３
−４Ｃ，比旋光度［１）＋５５°（メタノール、Ｃ＝１
．０）。

元素分析値（Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ＋５　）として理論値　
Ｃ６９，９％、　　Ｈ９７チ、　　　Ｎ　　３．０チ実
験値　Ｃ７０１チ、　　Ｈ９，７チ、　　Ｎ　　２．９
チ特許出願人　仁井１）幸雄 代理人　　久高将信（外−名） 手続補正書（方式） 昭和５７年６　月　１ｇ日 特許庁長官　島　１）春　樹　　　殿 １、事件の表示 特　願　　昭５７−　２７，３８８号 ２発明の名称 サルコウルソデオキシコール酸 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 仁井１）幸雄 ４、代理人 ５補正命令の日付　昭和５７年５月２５日（１）別紙の
ように願書及び明細書の浄書（内容に変更なし）を提出
します。

（２）別紙委任状を補充します。

−以　　上　　−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. で示されるサルコウルソデオキシコール酸。