JPS58150511A

JPS58150511A - テオフイリン誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤

Info

Publication number: JPS58150511A
Application number: JP3168682A
Authority: JP
Inventors: Hachiro Sugimoto; 八郎杉本
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1982-03-02
Filing date: 1982-03-02
Publication date: 1983-09-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、テオフィリン誘導体を含有する脳循環代謝改
善ＭＫ関する。更に詳しく述べれば。

一般式〔式中８は水嵩原子ｉ友は低級アルキル基を示Ｍフルコ
キシ基、トリフルオロメチル基ｉ九は級アルキル基、低
級アルコヤシ基、トリフルオロメチル基、まえはハロゲ
ン原子を意味する。）で示される基を意味し、Ｘは窒素
原子を九は炭素原子を意味し、ｉｔは２〜ｌＯの整数を
意味する。〕で表わされるテオフィリン誘導体およびそ
の酸付加塩を有効成分とする脳循穣代謝改善剤・末梢循
環改善剤に関する。

上記一般式ＣＩ〕において、　Ｒ，Ｘ、　、！、、Ｙ、
＄ＰよびＹ、の定義中にみられる低級アルキル基壇＊、
Ｆｉ低級アルコキシ基とは炭素数１〜６の直鎖若しくは
分枝状のアルキル基９例えばメチル、エチル。

ｎ−プロピル、イノプロピル、議−ブチル、イソブチル
、１−エチルプロピル、ｔ・ｖ％−ブチル。

鳳−ペンチル、ｌ−エチルプロピル、イソアζル。

ｎ−へキシ羨基などのアルキル基若しくは、これに基づ
くアルコキシ基を意味する。ま友ハロゲン原子とは具体
的には塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意味する。

ま九本発明の化合物［Ｉ］は、薬理的に許容される無機
ｌＩｌまえは有機酸と反応させて容易に酸付加塩とする
ことができる。かかる無機酸としては塩酸、臭化水素酸
、Ｗつ化水嵩酸、硫酸などを、まえ有機酸としてはマレ
イン酸、７マール駿、コハク酸、酢酸、ｆｆＯン駿、ク
エン酸、安息香酸などを例示することができる。

次に本発明の代表的化金物の一例を列記するが。

本発明がこれらの化合物に限定されることがないことは
いうまでもない。

０７−　（２−（４−バラ−タローペンツヒドリルピペ
ラジニル−（１））エチル）−テオフィリン０７−（３
−（４−パｔ−Ｖロロベンツヒドリルビペラジ二ルー（
１）　）　−ｍ−プロピル）−テオフィリン０７−（４−（４−バラークａｏペンツヒドリルビペラ
ジ二ルー（１）　）　−ｍ−ブチル）−テオフィリン０７−１５−［４−Ａシーメチルベンツヒドリルピペラ
ジニル−（１）］−一一ペンチル）−テオフィリ１０７−　（６−［４−ハラーメトキシベンッヒトリルヒ
ヘラジニル−（１）　］　−］ｍ−ヘキシル　−テオフ
ィリン０７−　（７−（４−オルト−トリフルオロメチルベン
ツヒドリルピペラジニル−（１））−ｍ−ヘプチル）−
テオフィリン０７−（８−（４−ベンツヒドリルピペラジニル−（１
））−鳳−オクチル、）−テオフィリン０７−（９−［
４−パラークロロペンッヒドリルビペラシニルー（１）
］−鳳一ノニル）−テオフィリン０７−（１０−（４−パラ−エル−シベンツヒドリルピ
ペラジ二ルー（１））−＊−ｆシル）−テオフィリン０７−（４−［４−（４’、４’−ジクロロジフェニル
メチル）ピペラジニル−（１）］−］ｍ−７’チル−テ
オフィリンｏ７−（２−（（４−ｙエニル）ピペラジニル−（１）
′Ｐチル）−テオフィリン０７　　（３−（（４−フェニル）ビベラジニル−（１
）　］　−］ｍ−プロピル−テオフィリンｏ７−（４−
（（４−フェニル）ピペラジニル−（１））−＋ａ−゛
ブチル）−テオフィリン０＝７　　ｆ５−［（４−ｙエ
ニ羨）ピペラジニル−（１）］　−］ｍ−ペンチル−テ
オフィリン０７−（６−（（４−フェニル）ピペラジニ
ル−（１））−ｍ″−ヘキシル゛）−テオフィリンｏ７
−（２−［４−オルト−メチルフェニルピペラジニル−
（１））−エチル）−テオフィリン０７−（３−（４−
オルトーメチルフェニルビペラジニ＃−（１））−亀−
プロピル）−テオフイリ０７−（５−（４−オルト−メ
チルフェニルピペラジニル−（１））−ｍ−ペンチル）
−テオフィリン０７−（２−［４−メタ−メチルフェニルピペラジニル
−（１）］−エチル）−テオフィリンｏ７−（４−（４
−メタ−メチル７エニルピペラジニルー（ｔ）　）　−
ｍ−ブチル）−テオフィリン０７−（５−（４−メタ−
メチルフェニルピペラジニル−α＞］−、−］ペンチル
１−テオフィリンｏ７−ａ−（４−メタ−メチルフェニ
ルピペラジニル−（１）　）　−勘−ヘキシル）−テオ
フィリンｏ７−（２−［４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジニル−（１）　］−エチル）−テオフィリ
ンｏ７−（２−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピ
ペラジニル−（１）　］−エチル）−テオフィリン’７
−（２−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジ
ニル−（１）　：］　−］ｍｍ−プルピルテオフィリン０７−（４−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−ｍ−ブチル）−テオフィリン０７−（５−（４−＜２．６−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］−］１−ペンチル−テオフィリン０７−（６−（４−（２、＠−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−ｎ−ヘキシル）−テオフィリ
ン０７−４３−［４−（２，３−ジメチル７エール）ピペ
ラジニル−（１）］−］＊−フロビル〜テオフィリン０７−（４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　］　−＋ａ　−７’チル）−テオフ
ィリンｏ７−（５−［４（２，３−ジメチルフェニル）ピペラ
ジニル−（１）］−鳳一ベンチル）−ｆオフイリ４０７−（６−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−（１）　）　−ｍ−ヘキシル）−テオフィリ
ン０７−（２−（４−Ｃ２、Ｓ−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル＝（１））−エチル）−テオフィリンｏ７−（
３−［４−１、ｓ−ジメチルフェニル）ピペラジニル−
（１）　］　−ｍ〜プロピル）−テオフィリンｏ７−（４−（４−Ｃ２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−〇）］−、−ブチル）−テオフィリン０フー（５（４（１＊５−ジメチルフェニル）ピペラジ
ニル−（１）　］　−］ｍ−ペンチル−テオフィリン０７−（６−（４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペ
ラジニル−α）］−、−ヘキシル）−テオフィリン０７−　（２−［４−オルト−メトキシフェニルピペラ
ジニル−（１）　］−エチル）−テオフィリンｏ７−（
３−（４−オルト−メトキシフェニルピペラジニル−（
１））−凰一プロビル）−テオフィリン０７−（４−（４−オルトーメトキシフェニルビヘラシ
ニルー（１）　）−輪一フチル）−テオフィリン０７−（５−（４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　〕−〕ｎ−ベンチ〃−テオフィリン０７−（６−（４−オルト−メトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　）　−ｖ＊−ヘキシル）−テオフィリン０７−（２−（４−メターメトキシフェニルビベラシニ
ル−（１）　）−エチル）−ｆ＃フイダンＯ７−４３−
（４−メタ−メトキシ７Ｘニルビベ２ジニルー（１）　
）　−ｍ　−７’ロビル）−テオフィリン０７−（４−［４−メタ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１）］一覧一プチル）−テオフィリン０７−（５
−［４−メタ−メトキシ７Ｘエルピペラジニル−（１）
　’）−輪一ベンチル）−テオフィリンＯ７−４６−（４−メタ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−〇））−ｍ−ヘキシル）−テオフィリン０７−（２−（４−パラーメトキシフェニルビベラシニ
ルー（１））−エチル）−ｆオフイサン０フ−（４−（
４−ｚ＜ツーメトキシフェニルピペラジニル−（１）　
］　−菖−フ？ル）−ｆオフイサン０フ−（５−（４−
パラ−メトキシフェニルピペラジニル−（１））−鳳−
ペンチル）−テオフィリン０７−（６−［４−ハラ−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１）　）　−ｎ−ヘキシル）−テオフィリン０７−（２−（４−オルト−クロロフェニルピペラジニ
ル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−（４−［
４−オルト−クロロフェニルピペラジニル−（１）　］
　−］ｍ−ブチル−テオフィリン０７−　（５−［４−
オルト−クロロフェニルピペラジニル−（１）　］　−
］ｎ−ペンチル−テオフィリンｏ７−（６−（４−１ルトークロロフエニルビベラジニ
ルー（１）　］　−］勤−ヘキシル−テオフィリン０７−（２−［４−メタ−クロロフェニルピペラジニル
−（１）　］−エチル）−テオフィリン０７−　（４−
（４−）ｆｉ＝ｌロロフェニルビベラジニルＣＩ＞）−
１ｍ−ブチル）−テオフィリン０７−（４−（４−メタ
ークｐロフェニルビペラジニル−（１）］−］ｔ−ペン
チル−ｆオフイラン０フ−（２−（４−オルト−クロロ
７ヱニルビベラシニルー（１）］−エチル）−ｆオフイ
リンｏ７−（４−（４−オルトークｐロフェニルビベラ
ジニルー（１）］−］ｍｍ−ブチルテオフィリンｏ７−
（ｓ−（４−オルトータロロフェニルビペラシニルー（
１）　）−寓一ベンチル）−１オフイリン０７−　（６−（４−オルト−タロ０フエニルピベ２ジ
ニルー（１）　］　−］ｍ−ヘキシル−９オフイリン０７−（２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペ
ラジニル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−（
３−（４−１，４−ジクロロフニル）ピペラジニル−〇
）〕−〕１−プロピル−テオフィリン０７−（４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペ
ラジニル−（１）］−、−ブチル）−テオフィリンｏ７−（４−（４−パ９−７＃オ０７．二＃ピペラジニ
ル−（１）　）−亀一プロビル１−テオフィリンｏ７−（５−（４−バラ−７Ｊ４／オロフエニルピペラ
ジニルー（１））−！Ｉ−７’チル）−ｆオフイリンｏ
７−（３−（４−メタ−トリフルオロメチルフェニルピ
ペラジニル−（１）　）　−ｎ　−７’ロビル）−テオ
フィリン０７−（４−（４−メタ−トリフルオロメチルフェニル
ピペラジニル−（１））−ｎ−７’チル）−テオフィリ
ンｏ７−（ｓ−（４−メタ−トリフルオロ式チルフェニル
ピペラジニル−（１）−ｗ、−ペンチル）−テオフィリ
ｙ０７−（４−［４−オル）−）リフルオロメチルフェニ
ルピペラジニル−（１）　］−シープチル）−テオフィ
リンｏ７−（３−（４−パラートリフルオロメチルフェニル
ビベツジニルー（１）　）−飄−プロピル）−テオフィ
リン０７−［２−［４−（２−ピリジル）ピペリジニル−（
１）］−］エチル１−テオフィリン０７−３−（４−（
２−ピリジル）ピペリジニル−（１）　）　−鳳−ニア
’　ａ　ヒル）−テオフイリン０７−（４−（４−（２
−ピリジル）ピペリジニル−（１）］−］＋ａ−プデル
−テオフィリン０７−（５−（４−（２−ピリジル）ピ
ペリジニル−（１）　）　−ｆｉ−ペンチル）−テオフ
ィリン０７−（６−（４−（２−ピリジル）ピペラジニ
ル−（１）　Ｊ　−ｒｓ−ヘキシル）−テオフィリンｏ
７−（７−（（３−メチル−４−メタ−メチルフェニル
）ピペラジニル−（１）　］　−］ｎ−ヘフｆＡＪ−テ
オフィリン７−（２−［（３−メチル−４−フェニル）ピペラジ
ニル−（１））−エチル）−テオフィリン０７−（４−
（（３−メチル−４−フェニル）ピペラジニル−（１）
　）　−ｍ−ブチル）−テオフィリン０７−（５−［（３−メチル−４−フェニル）ピペラジ
ニル−（１）　）　−ｍ−ペンチル）−テオフィリンｏ７−（２−（（３−メチル−４−パラ−メトキシフェ
ニル）ピペラジニル−（１）　］−エチル）−テオフィ
リン０７−（５−［（３−メチル−４−パラ−メトキシフェ
ニル）ピペラジニル−（１）　）　−ｍ−ペンチル）−
テオフィリンｏ　７−　（６−（（３−エチル−４−バラメトキシフ
ェニル）ピペラジニル−（１）　）　−ｎ−へ中シル）
−テオフィリン０７−（７−［４−メタ−クロロ７エールビペラジニル
ー（ｔ）　］−］ＩＩ−ヘプチル−テオフィリンｏ７−
（ｓ−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル−（１）　）　−ｍ−オクチル）−テオフィリン０７−（９−［４−（２，３−ジエチルフェニル）ピペ
ラジニル＝（１）　］　−］ｍ−ノニル−テオフィリン０７−（１０−（４−メタ−エトキシフェニルピペラジ
ニル−（１）　］　−］ｍ−デシル−テオフィリ０７−
（７−［４−（２，３−ジメチル７、＝Ａ；）ピペラジ
ニル−（１）　）　−１１−ヘプチル）−テオフィリン０７−（７−（４−（２−メチル−３−エチルフェニル
）ピペラジエル−（１））−、−ヘプチル）−テオフィ
リン０７−（３−（４−Ｃ２−メチＪｌ／　−３−＠−プロ
ピルフェニル）ヒペツシエルー（１））−墓−フロビル
）−テオフィリンＯ７−１２−（（４−フェニル）ピペリジニル〕−ヱチ
ル）−テオフィリン０７−（３−［（４−フェニル）ピペリジニル〕−鳳−
プロピル）−テオフィリン ’７−（４−［（４−フェニル）ピペリジニル］−虱一
プチル）−テオフィリン０７−１５−［（４−パッークロロ７エエル）ビヘリシ
ニル〕−墓−ペンチル）−テオフィリン０７−（５−（
４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジニル−（１
）　）　−ｍ−ペンチル）−テオフィリンｏ７−（７−（４−（２−メチル−５−クロ繋フェニル
）ピペラジニル−（１））−、−ヘプチル）−テオフィ
リン０７−（１０−（（４−オルト−メトキシ７エ二ル）ピ
ペラジニル−（１）　）　−ｍ−デシル）−テオフィリ
ンｏ７−（１０−（４−Ｃ２−メチル−５−クロロフェニ
ル）ヒペラジエルー〇）〕−〕■−デシル１−テオフィ
リン７−（１０−（亀−メチル−４−メタ−メチルフェニ
ルピペラジニル−（１）　）−亀一テシル）−テオフィ
リン０７−４１０−（４−（３，４−ジメチル７エ二ル）ピ
ペラジニル−（１））−＋ａ−５’ミー５’シルオフィ
リン本発明によって提供されるテオフィリン誘導体は、優れ
九血管拡張作用、血流増加作用を有するので、これらの
作用に基づく治療剤として有用である０例えば脳血管障
害治療剤、脳循環代謝改善剤、末梢循積改善剤として有
用である。更に本発明化合物は２強力なα＠−ｂｌ＠＠
ｋｓｒ、抗アノキシア作用、血小板凝集抑制作用を有す
るので、これらの薬剤としては最適である。

脳循寝代謝改＊ｙｉｇとは具体的には脳梗塞（血栓。

塞栓）、脳出血、タ壁膜下出血、脳動脈硬化症。

一過性脳虚血発作などの脳循環障害の治療の１１か。

これらの後遺症の治療、更にはこれらの疾患の再発防止
や予後の改善、予防などを含む概念である。

更に本発明の脳循環代謝改善剤ａ、　＊部外傷の後遺症
や痙性麻痺表どＯ治療、再発防止などをも含むもので妙
る。

更に、末梢循環改善剤とは、８体的には例えば間欠性薮
行症、レイノー氏病、うつ血性心不全などの治療、予防
、再弗防止、予後の改善などを含む概念である。

本発明化合物〔■〕は２種々の方法によって製造するこ
とができるが、その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如くである。

（ＩＴ］　　　　　　　　　（ｍ）［１）（式中ム＃′ｉ、ハロゲン原子若しくはパラ−トルエン
スルホニルオキシ基を意味し、　ｇ、　Ｘ、　　Ｚオよ
びａは前記の意味を有する）すなわち、一般式［ＩＩ］で表わされる化合物と。

一般式（Ｉ［）で表わされる化合物とを反応させて本発
明化合物（Ｉ）を得る。

本反応は、無溶媒または例えばメタノール、エタノール
、グロパノール、イソプロパツール勢の低級アルコール
系、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼ／系、エ
チルエーテル、テトラハイドロフラン等のエーテル系溶
媒から反応に関与しない溶媒を適宜選択して使用するこ
とができる。

反応は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸点まで
加熱することが望ましい。反応に際しては例えばトリエ
チルアミン、重嶽酸アルカリ、炭酸アルカリ、ピリジン
等の脱酸剤を反応系に添加することにより反応を一層円
滑におこなうことができる。

次に２本発明化合物の効果を詳細に説明するために薬理
実験例を掲げる。

実験例（血流増加作用）１、実験方法体重８〜２０−の雌雄雑犬を用いて、椎骨動脈。

および股動脈におりる血流を測定した。すなわち。

ジエチルバルビタール（２４０■／ｋｌＦ皮下注）およ
びベントパルビタールナトリウム（１０１１６１／に＃
靜脈注）で麻酔した犬の一側股動脈と一側椎骨動脈に電
磁血流計（日本光電ＭＦ−２７１１）のプローブを装着
し九畿１両動脈の血流を同時に測定した。検体の投与は
動脈穿針によシ体重１ｋｆＩあたシ０、１　ｍ９　ａ　
１　、ｓｉｊ’　ｒシよび１０声ｙの用量でおこなった
。血流量の他に、血圧と心拍数を連続的に記録し友。

２、実験結果結果を表２に示す。

表１におけるｍｆｆ増加の強度は、対照系としてパバベ
リンを選び、その作用の強さと比較したもので、最小作
用用量が０．１μＩｉ／に＃の検体をム。

１．０声１１７ｋｌｃ）検体をＢ、ＩＯ＃＃ｚ〜の検体
のうちハパヘリ／よ抄強いものをＣ２弱いもの′４ｒＤ
、作用のでなかった検体をＥとして分類した。パバベリ
ンの１０例における血流増加量と持続時間は次に示す表
１の如くであった。

表１゜表２より２本発明化合物は、極めて優れた血流増加作用
を有することが明らかである。

本発明化合物は、前述の脳循環代謝改善剤として有用で
あるので２本発明は極めて価値の高いものである。

本発明化合物を脳循環代謝改善剤として使用する場合は
２Ｍ口投与若しくは非経口投与（筋肉内。

皮下、静脈内環）により投与される。投与量は。

＆患の相違、症状の程度９年令などにより異なり。

特に限定されないが２通常成人１日あたり約０．１〜３
００■、好ましくは約０．１〜３０叩である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤、生薬等の剤型とする。

すなわち、経口用同形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、＊に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤２着色剤、矯味矯臭剤などを加えた徒、常法によ
り錠剤、被徨錠剤、ａ粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形条としては１例えば乳糖、コーンスターチ。

白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリヒ
ニールエーテル、エチルセルロース。

メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。

セラチン、シェラツク、ヒドロキシグロビルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デ／プン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール−、シリカ、硬
化植物油等が！着色剤として社医薬品に添加することが
許可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨｉ１
ｍＶＩＩ剤、緩衡剤、安定化剤、保存剤などを添加し、
常法によ抄成下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

本発明化合物は、極めて安全性の高い化合物であり、医
薬として長期連用が可能であるが２次にラットおよびマ
ウスにおける毒性試験の結果を表３に示す。

表３次に本発明化合物の合成例を示す。

合成例１酸塩７−（２−ブロモエチル）テオフィリン６．３．？。

１−（パラ−クロロペンツヒドリル）ピペラジン５．７
Ｉおよびトリエチルアミン４．０ｇをベンゼン中１８．
５時間還流下攪拌する。トリエチルアミンの塩酸塩をｆ
去し、ｉ５液を稀塩酸で抽出する。補水酸化ナトリウム
でアルカリ性にした後クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥する。溶媒
を留去し得られた粗結晶を常法により塩酸塩とし、メチ
ルセロソルブ、水よ鰺再結晶して標題化合物７−　（２
−（４−パラーｐロロベンツヒドリルピペラシニル−（
１）］エチル）−テオフィリン・塩酸塩４．８１１（収
率４２．５チ）を得る。

融　　　　点：２５０−２５２℃ 元素分析値：　Ｃ，Ｈ，、Ｏ，Ｎ、　（Ｊ・２ＨＣ１と
してＣＨＮ理論値（１）　　５５．１Ｇ　　　５．５３　　１４．
８５実＃１値（１）　　５５．１９　　５．３８　　１
４．８７合成例２７−（４−ブロモ−１−ブチル）−テオフィリン６．９
ｊＦ、オルト−メトキシフェニルピペラジｙ３．８Ｉお
よびトリエチルアミン４．ＯＩＩをベンゼン中１８時間
還流攪拌する。以後実施例ＩＫて記載した方法と同様の
操作をおこない、エタノールで再結晶し、標題化合物７
−（４−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジニル
−（１）　）　−ｎ−ブチル）−テオフィリン３．８ｊ
（収率３７．６１Ｇ）を得る。

−点＝１１７〜１１８℃ 元素分析値’　ｃｕ　ｕ、　ｏ、　Ｎ＠としてＣＨＮ理論値（％）　　６１．９４　　７．１０　　１９．７
１実側値Ｃ％）　　６２．１０　　７．２１　　１９．
８６合成例３フィリン７−（５−プロモーｎ−ペンチル）テオフィリン９．９
Ｌオルト、メタ−ジメチルフェニルピペラジン３．８．
９．およびトリエチルアミン４．０１１をトルエン中１
１．５時間還流攪拌する。以後実施例１と同様の操作を
おこない、エタノールで再結晶して標題化合物７−（５
−［４−オルト、メタ−ジメチルフェニルピペラジニル
−（１）　］　−ｎ−ぺメチル）−テオフィリン４．３
Ｉｉを得る。

融　　　　点：１１５〜１１７℃ 元素分析値：　ＣｚａＨｓａＯｔＮａとしてＣＨＮ理論値（％）　　６５，７１　　７．３８　　１９．１
６実測値（％）　　６５，４２　　７．９２　　１９．
３１合成例４７−（７−７’ロモヘプチル）テオフィリン７．８ｊ、
Ｎ−（メタ−メチルフェニル）−２−１ｆルーｎ−ピペ
ラジン３．８９およびトリエチルアミン４．０ＩＩ’＆
）ルエン中１１時間還流指拌する。以後実施例１と同様
の操作をおこない、粗結晶ｌＯ！を得た後、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して常法により
塩酸塩とし、標題化合物７−（７−［３−メチル（４−
メタ−メチルフェニル）ヒペラシニルー（１）］−、−
ヘフチル）−テオフィリン・塩酸塩５．３Ｉとする。

融　　　　点：２２２−２２５℃ ＣＨＮ理論値（１６）　　５７．０２　　７．３８　　１５．
３５実測値（％）　　５７，００　　７．８８　　１５
．２０合成例５〜９５合成例１の方法に準じた方法により次の表４に示す化合
物が得られた。

次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の一例を実施
例１および２で述べる。

実施例１　　錠剤７−（４−［４−オルト−メトキシフェニルピペラジニ
ル−（１）　］　−］ｍ−ブチル−テオフィリ／・２Ｈ
Ｃ１１０，０部乳糖　　　　　　　５３．５微結晶セルロース　　　　　　　　　１８．０コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　１８．０ステアリン酸カ
ルシウム　　　　　　　０．５常法にし九がって、上記
各成分を混和し、＊粒状とし、圧縮成型して、１錠１０
０１１の錠剤とする。

実施例２′　　カプセル剤？−（３−［４−ピリジルピペラジニル−（ｌ）］−ｏ
　−７’ロビル）−テオフィリン・２ＨＣｊ１０．０部乳ＩＩ　　　　　　　　７０．０トウモロコシデンプン　　　　　　　２０．０上記の処
方により常法にしたがって１個１００諺９のカプセル剤
を特徴する特許出願人工−ザイ株式金社

Claims

【特許請求の範囲】占ｌｌ５ｃ式中８は水素原子まえは低級アルキル基を示良は異な
ってそれでれ水嵩原子、低級アルキル基。低級アルコ中シ基、ト９フルオロメチル基またはハロゲ
ン原子を意味する。）で示される基、ビリびｙｔｔｉ四
−ま九は異なってそれぞれ水嵩原子、低級アルキル基、
低級アルコ午シ基、トリフルオロメチル基、またはハロ
ゲン原子を意味する。）で示される基を意味し、　ＸＦ
ｉ窪素原素原子は炭素原子を意味し、１は２〜ｌＯの整
数を意味する。〕で表わされるテオフィリン誘導体およ
びその酸付加塩を有効成分とする脳循環代謝改轡剤。〔式中Ｒは水嵩原子または低級アルキル基を示ｉＬフル
コキシ基、トリフルオロメチル基を九はハロゲン原子を
意味する。）で示される基、ビリジＹ、は同一ま九は異
なりてそれぞれ水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、を良性ハロゲン原子を
意味する。）で示される基を意味し、Ｘは窒素原子また
は炭素原子を意味し、ｎは２〜ｌＯの整数を意味讐る。〕で表わされるテオフィリン誘導体およびその酸付加塩
を有効成分とする末梢循環改善剤。