JPS58164573A - １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の１−（４−クロロペンソイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−５−インドールアセトキシ酢Ｍ（
以下■として示す）の製造に対する化学的に独創的且つ
有利な新規方法に関する。

この公知の化合物の製造に対して多くの方法がすでに明
らか圧されている、例えばＤＥ−Ｏ８（ドイツ特許公開
）第２．２５４．６５１号、同第４２５４８６７号及び
同第２．９４へ１２５号参照。

公知の方法においては、カルボキシル基をまずベンジル
基で保護し、従って下記の反応式によりベンジルエステ
ルの触媒的水素添加を最終反応工程で行わなければなら
ない。

反応式 このベンジル基の除去中に、１−ベンゾイル−５−メト
キシ−２−メチル−・３−インドールアセトキシ酢酸、
以下にいわゆる脱塩素化された化合物と称する、が−ｊ
生成物として常に生じる。４−クロロベンゾイル基のベ
ンゼン環から塩素の除去によってα５９６までの量で生
じるこの望ましくない不純物を続いて手のこんだ精製工
程で除去しなければならず、この工程は収量の損失を伴
う。

本発明の目的は望ましくない脱塩素化された化合物を生
成せぬ改善された製造方法を提供することである。

篤くべきことに、１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドールアセトキシ酢酸
■は一般式田 ｌ 式中、Ｒ１は基 を表わす、 のインドールカルボン酸またはその誘導体を不活性有機
溶媒、例えばエーテル類、ジエチルエーテル、ジインプ
ロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１
．２−ジメトキシエタン、塩素化された炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、置換され
たアミド類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、芳香族類、トルエン、キシレン、ケトン類、アセ
トン、メチルエチルケトン（２−ブタノン）の存在下に
おいて一１０℃〜８０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃
、殊に好ましくは一５℃〜２０℃の編［１＠囲で一般式
ｍ ＨＯ−ＣＨＩ　−Ｃ−０−Ｒ禽　　　　Ｃ旧式中　Ｒ２
は水素またはアンモニウムを表わす、の化合物と反応さ
せた場合に、簡単な方法で且つ高Ｎ度で得られることが
わかった。

一般式■の代表的な化合物として、Ｒ１が上記の置換基
を表わすインドールカルボン＃に誘導体、及び一般式■
の化合物を出発物質として用いる場合、その反応過程は
次の反応式によって表わすことかで色る： Ｒ２は好ましくはアンモニウムカチオンを表わす。

次に生じたアンモニウム化合物を簡単な方法において、
酸で処理して最終生成物■に転化する。

本方法によって純粋な状態、即ち妨害する脱塩素化され
た化合物を含まずに且つ理−量の６０〜７ｏ％）ｌｌｓ
（１１で１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドールアセトキシ酢酸を生じる
ことは篤くべきことである。

出発物質として用いる式ｌ及び■の化合物４ま公知のも
のであるか、或いは公知の方法によって製造される。

本発明における方法によって製造される最終イし金物は
抗炎症作用を有する価値ある薬ｊｌＪ的に活性な物質で
ある、例えばドイツ特許第２，２３４，６５１号参照。

ノールによってエステルを生成する作用をする。

この目的のために、２，４．５−）ジクロロフェニル、
２、　！４４．５．６−ペンタクロロフェニル及び２．
　＆　４．５゜６−ベンタフルオロフエニルエステルヲ
用いるが、好まシくは２，４．５−トリクロロフェニル
エステルを用いる。中間化合物として製造するニス、チ
ルはプロトン性試薬に対して極めて反応性である。成る
条件下で、これらのものを単離し、そして純状態で製造
することができる；またこれらの゛ものを活性エステル
として製造し、そして即時求核的攻撃によって、同一バ
ッチ中で爽に反応させることができる。

水分に対して敏感な活性エステルは無水の非プロトン性
溶媒、例えにエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、０Ｍ８０及びＮ−メチル
ピロリドン中で処理しなければならない：塩化メチレン
が好ましい。

遊離型におけるインドールカルボン酸及びフェノールを
反応させる場合、縮合剤、例えばこの場合ジシクロへキ
シルカルボジイミドを使用する必要がある：またインド
ールカルボン酸の酸塩化物を塩基、例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたは炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリ
ウムと共に、またはこれらなしに用いることができる。

反応温度は一１０℃乃至＋５０℃間でめりニー１０〜−
５℃、そして２０℃が好ましい。

活性エステルと二官能性グリコール酸との反応によって
、多くの化合物が得られ、このものは分離することが困
難である。グリコール酸のアンモニウム塩、殊にそのト
リエチルアンモニウムまたはジイソプロピルアンモニウ
ム塩の使用のみが所望の化合物の良好な収率及び高純度
をもたらす。

式■のこれらの塩、殊にジイソプロピルアンモニウム塩
の更に利点はこれらによって製薬学的製品として必要な
高基準まで最終精製を行うことができることである。

溶媒、例えばエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタ
ンまたはジメチルホルムアミド中で行わなければならず
、ジメチルホルムアミドが好ましい。

反応温度は１０乃至８０℃間であり、２０℃乃至６０℃
間が好ましい。

精製したアンモニウム塩を遊離インドールカルボン喰Ｉ
に転化するために、続いて塩化水素酸による処理を行い
、定義された型で無色の結晶として式ｌの水和物が得ら
れるように反応及び結１化を行う。続いて真空下にて９
０℃での乾燥により、水の完全な除去に伴い式【の黄色
がかった結晶が得られる。同様の反応方法において、式
■の２．へ４、５．６−ペンタクロロフェニルエステル
及ヒ２．　ａ４、５．６−ペンタフルオロフェニルエス
テルカラ式Ｉの化合物が得られる。

の合成（工＠ａ＝ｄ） 実施例１ ａ）２，４．５−トリクロロフェニルエステル（１゜Ｉ ジシクロへキシルカルボジイミド２４．８　ｆ（（Ｌ１
２モル）を、−１０℃に冷却した無水塩化メチレン７０
０ｄ中の式１（Ｒ’＝ＯＨ）４五２ｆ及び２．４．５−
　トリクロロフェノール２　＆０４　ｔ（１１３２モル
）の溶液に攪拌し且つ水分を排除しながら加えた。冷却
浴の除去後、反応混合物の温匿を１時間以内に室ｉ！に
上昇させ、沈殿した無色の結晶性固体物質を炉別した。

Ｆ液から、回転蒸発機中で水流ポンプによる真空下にて
ＣＨ＊Ｃｈを除去し、黄色シロップ状残渣に６油エーテ
ル４００−を加えた。種結晶を入れそしてこすって生じ
た結晶を吸引炉別し、石油エーテルで洗浄し、デシケー
タ−中で水流ポンプによる真空下にて乾収量：２，４．
５−１リクロロフェニル１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−３−インドールアセトキ
シアセテ−）　６４４　ｔ＝理論菫の１００％：融点１
２４２℃（ＭｅｔｔｌｅｒＦＰ６１）。

同様の方法で次の本のを製造した： ２、３．４．５．６−ベンタクロロフエニル１−（４−
クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドールアセトキシアセテート、融点１６１．７℃（
Ｍ＠ｔｔｌｅｒ　ＦＰ　　６１　）、収量：理論量の８
５俤、及び ２、へ４．５．６−ペンタフルオロフェニル１−Ｃ４−
クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−
インドールアセトキシアセテート、融点１５１．６℃（
Ｍｅｔｔｌ＠ｒ　ＦＰ　　６１　）、収量：理論量の約
１００％：（文献：　Ｊ、　Ｐｌｅａｓ、　Ｒ−Ａ。

Ｂｏｉｓｓｏｎｎａｓ、　Ｈｅ１ｖｉｔｉｅａ　４６．
１６０９（１９６５）参照〕。

ｂ）　　）リエチルアンモニウムグリコレートとの反応 ｅ）式１のジイソプロピルアンモニウム塩への転化 トリエチルアミン４．１５ｍ（１０５モル）ヲ無水ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ　）５０−中の式（α０２モ
ル）及びグリコール酸２．２８Ｆ（（１０５モル）の溶
液に室温で攪拌し且つ水分を排除しながら滴下し１．と
の゛混合物を更に１８時間攪拌し喪。

次に反応溶液を２％時間６０℃に加熱し、溶媒を回転蒸
発機中で水流ポンプによる真空下で留去した。次にシロ
ップ伏残渣に塩化メチレン８０−を加えた。塩化メチレ
ン溶液ＫＩＮＨＣ１２５−を加え、このものをＨ，０各
５０−で３回洗浄した。塩化メチレン相をＮａ１８０４
上で乾燥した後、この溶液にジイソプロピルアミン２．
８ｍ（α０２モル）を加え、回転蒸発機中でＣＨ，Ｃ１
，を留去した。残渣をエーテル８０−に採り入れ、楡結
晶を入れそして攪拌し九後（室温で１時間）、無色の結
晶性物質を吸引炉別し、エーテルで洗浄し、デシケータ
−中にて４０℃で乾燥した。

収量ニジイノプロビルアンモニウム１−（４−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−６−インドー
ルアセトキシアセテ−）ａ２ｆ０ｄ）式Ｉの化合物への
転化 かくして得られたアンモニウム塩ａ２ｆｌアセトン３２
−及びＨ，０１α５−に攪拌しながら溶解した。次にこ
の溶液ＫＩＮＨＣ１６＋ｄを加え、これに種結晶を入れ
た。ｌＮＨＣｌ１０ｍを１時間以内に−下し、次にこの
混合物を結晶化が終了するまで１時間攪拌した。無色の
結晶性物質を吸引戸別し、Ｈ，Ｏで十分に洗浄し、デシ
ケータ−中で水流ポンプによる真空下にて４０℃で乾燥
した。

収ｉｔ　：式■の水和物翫５ｆ！＝埋１重量の６１嗟：
融点１５１〜１５２℃の弐！の黄色がかった結晶は、水
流ポンプによる真空下に９０℃で乾燥（１時間）するこ
とにより、水の完全な除去に伴って得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｕ Ｉ 式中、Ｒ１は基 を表わす、 のインドールカルボン酸類またはその誘導体を不活性有
   機溶媒の存在下において一１０℃〜８０℃の温度範囲で
   一般式出 Ｈｏ−ｃＨ，−ｅ−ｏ−Ｒ２−・・−・−（Ｉｌｌ）式
   中　Ｒ１は水素またはアンモニウムを表わす、の化合物
   と反応させることを％徴とする１−（４−クロロベンゾ
   イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドニルア
   セトキシ酢酸類の製法。 Ｚ　反応を一１ｆｌＵ〜８０℃、好ましくは一５℃〜２
   ０℃の温度範囲で行う特ｆＩｆ請求の範囲第１項６ピ載
   の方法。 五　不活性有機溶媒としてエーテル類、ジエチルエーテ
   ル、ジインプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
   ロフラン、１．２−ジメトキシエタン、塩素化された炭
   化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
   ン、置換されたアミド類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−
   メチルピロリドン、　芳香ｉ類、）ルエン、キシレン、
   ケトン類、゛アセトン及び／またはメチルエチルケトン
   （２−ブタノン）を用いる特許請求の範囲第１項または
   ２埃記載の方法。 範囲第１．〜３項、のいずれかに記載の方法。 ５、　Ｒ階！アンモニウムを表わす特許請求の範囲第１
   〜３項のいずれかに記載の方法。