JPS58174363A - ４−フエニルピペリジン化合物の製法 - Google Patents
４−フエニルピペリジン化合物の製法Info
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- JPS58174363A JPS58174363A JP58025524A JP2552483A JPS58174363A JP S58174363 A JPS58174363 A JP S58174363A JP 58025524 A JP58025524 A JP 58025524A JP 2552483 A JP2552483 A JP 2552483A JP S58174363 A JPS58174363 A JP S58174363A
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-
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬としてそして同じ性質をもつ化合物の中間
体として有用な、新規な４−フェニルピペリジン化合物
及びその薬物学的に受容しりる酸との塩及びそれらの製
法に関する。
体として有用な、新規な４−フェニルピペリジン化合物
及びその薬物学的に受容しりる酸との塩及びそれらの製
法に関する。
更に殊に本発明は一般式
（式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル−もし
くはアルキニル基、又はフェニル基−場合によりＣ１〜
４アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレンジ
オキシによって置換されていてもよい−を表わすか又は
テトラヒドロナフチルを表わし、Ｒ１は水素を表わし、
セしてＸは水嵩、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
、アルコキシ、トリフルオルアルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、メチルチオ又はアルアルコキシ、を表わす）を
有する３−置換−７工ニルピペリジン化合物に関する。
くはアルキニル基、又はフェニル基−場合によりＣ１〜
４アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アシルアミノ、メチルスルホニル又はメチレンジ
オキシによって置換されていてもよい−を表わすか又は
テトラヒドロナフチルを表わし、Ｒ１は水素を表わし、
セしてＸは水嵩、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
、アルコキシ、トリフルオルアルキル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、メチルチオ又はアルアルコキシ、を表わす）を
有する３−置換−７工ニルピペリジン化合物に関する。
特記しない＠９アルキルー、アル中ニル−及びアシル基
は１〜４個０炭嵩原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフェニルが好ま
しい、アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、及び譲三級ブチルであり、そ
の上これらはアルコキシ−及びアルキルチオ基の一部で
ある。アルキニル基０例はエチニル−、プロピニル−及
びブチニル基である。
は１〜４個０炭嵩原子を有しているのが好ましい。アル
アルコキシ基の芳香族の部分は未置換のフェニルが好ま
しい、アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、及び譲三級ブチルであり、そ
の上これらはアルコキシ−及びアルキルチオ基の一部で
ある。アルキニル基０例はエチニル−、プロピニル−及
びブチニル基である。
ハロ７７０例は塩素、臭素及び弗素である。アシルアミ
ノ基の例はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びブ
チリルアミノである。塩形成酸は入手できる、薬物学的
に受容できる全ての酸である。
ノ基の例はアセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びブ
チリルアミノである。塩形成酸は入手できる、薬物学的
に受容できる全ての酸である。
本発明による化合物は重要な薬理的性質を有し、この性
質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病剤として有用
であり且つ、岡じ性質をもつＲ１がアルキルである化合
物の中間体として有用である。Ｒが４−メトキシフェニ
ル又は１，３−べ／ズジオキソリＡ−（５）である化合
物は記載の点で殊に価値がある。
質により抗抑うつ剤及び抗パーキンソン病剤として有用
であり且つ、岡じ性質をもつＲ１がアルキルである化合
物の中間体として有用である。Ｒが４−メトキシフェニ
ル又は１，３−べ／ズジオキソリＡ−（５）である化合
物は記載の点で殊に価値がある。
式■の化合物は、対応する弐厘
ｋｉ２０Ｒ
・ご
（式中Ｒ及びＸは前記の意味をもち、Ｒ２はアシル基例
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル又はア
セチルである） のＮ−アシル化エーテルから加水分解によって製造され
る。
えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル又はア
セチルである） のＮ−アシル化エーテルから加水分解によって製造され
る。
式鳳の化合物は、対応するピペリジンカルビノールから
エステル化によって製造される。このピペリジンカルビ
ノールは、成層 Ｏ２ＭＱ （式中Ｘは前記の意味をもち、Ｒ１はＨ又はアルキルで
ある） Ｏ化合物を、好ましくはコンプレックス金属ヒドリド還
元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、次
に車紋技術水準でよく知られた手順で、殊にクロルギ酸
フェニルでアシル化することによって製造することがで
きる。
エステル化によって製造される。このピペリジンカルビ
ノールは、成層 Ｏ２ＭＱ （式中Ｘは前記の意味をもち、Ｒ１はＨ又はアルキルで
ある） Ｏ化合物を、好ましくはコンプレックス金属ヒドリド還
元剤、殊にリチウムアルミニウムヒドリドで還元し、次
に車紋技術水準でよく知られた手順で、殊にクロルギ酸
フェニルでアシル化することによって製造することがで
きる。
弐璽を有する化合物はジエー・チー・プ２テ（Ｊ、 Ｔ
、Ｐ’１ａｔｉ ） 、ニー・チー・イングベルマン（
Ａ 、 Ｋ 、Ｉｎｇｂｅｒｍａｎ ）及びダブリュ・
ヴエナー（Ｗ、Ｗｅｎｎｅｒ） （Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｓ
ｍ、 １９５７ ： ２２．２０１）に従って製造する
ことができる；彼等はアレコリン（メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキシレート
）をフェニルマグネシウムプロミドで処理することによ
り、Ｘが水素 Ｒ１がメチルである化合物を製造してい
る。
、Ｐ’１ａｔｉ ） 、ニー・チー・イングベルマン（
Ａ 、 Ｋ 、Ｉｎｇｂｅｒｍａｎ ）及びダブリュ・
ヴエナー（Ｗ、Ｗｅｎｎｅｒ） （Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｓ
ｍ、 １９５７ ： ２２．２０１）に従って製造する
ことができる；彼等はアレコリン（メチル−１，２，５
，６−テトラヒドロ−３−ピリジン−カルボキシレート
）をフェニルマグネシウムプロミドで処理することによ
り、Ｘが水素 Ｒ１がメチルである化合物を製造してい
る。
−」様にして所望のピペリジ／カルビノールの為の出発
物質として使用される他の化合物は適当な出発物質を使
用して製造される。反応は２つの異性体、トランス型（
α）及びシス型（β）（ピペリジン環の３位と４位の炭
素原子）を生ずる。両型とも再び（＋）及び（−）型に
分割することができる。
物質として使用される他の化合物は適当な出発物質を使
用して製造される。反応は２つの異性体、トランス型（
α）及びシス型（β）（ピペリジン環の３位と４位の炭
素原子）を生ずる。両型とも再び（＋）及び（−）型に
分割することができる。
式菖の化合物は種々のエステル化方法を使用して対応す
るピペリジンカルビノールから製造される。
るピペリジンカルビノールから製造される。
方法人
ピペリジンカルビノールのアルカリ金属化合物は所望Ｏ
Ｒ置換分に対応して活性エステルで処理される。
Ｒ置換分に対応して活性エステルで処理される。
方法Ｂ
ピペリジンカルビノールは、メタンスルホニルクロリド
をピリジン中で使用して、エステル例、ｔばメタンスル
ホン酸エステルに変えられ、このエステルはＲＯＮａ（
Ｒは前記の意味を有する）と反応させられる。
をピリジン中で使用して、エステル例、ｔばメタンスル
ホン酸エステルに変えられ、このエステルはＲＯＮａ（
Ｒは前記の意味を有する）と反応させられる。
方法ムを使用すると、カルビノールＯα−盤はエーテル
のα−型を生じ２、・一方力ルビノールのβ−型はエー
テルのβ−一を生じる。
のα−型を生じ２、・一方力ルビノールのβ−型はエー
テルのβ−一を生じる。
方法Ｂを使用するとカルビノールのα−型はエーテルの
α−型を生じるが、驚くべきことにカルビノールＯβ−
型はα−型とβ−臘の混合物、主としてα−型を生じる
。
α−型を生じるが、驚くべきことにカルビノールＯβ−
型はα−型とβ−臘の混合物、主としてα−型を生じる
。
方法Ｃ
２つのヒドロキシ化合物をジシクロへキシルカルボジイ
ミドを縮合剤として使用して縮合する： この方法に於てα−カルビノールはα−エーテルを生じ
、β−カルビノールはα−及びβ−エーテルの混合物を
生ずる。
ミドを縮合剤として使用して縮合する： この方法に於てα−カルビノールはα−エーテルを生じ
、β−カルビノールはα−及びβ−エーテルの混合物を
生ずる。
通常新規化合物の光学活性型の一方は他方よりも治療的
に活性である。この型を単離する為に〆分割は例３に記
載したように行われるか、又は分割はピペリジンのカル
ビノール基がエーテル基に変えられる前に早い段階で行
われる。
に活性である。この型を単離する為に〆分割は例３に記
載したように行われるか、又は分割はピペリジンのカル
ビノール基がエーテル基に変えられる前に早い段階で行
われる。
本発明の化合物は式ｌのピペリジンエーテルから加水分
割によって製造される。
割によって製造される。
以下の例は本発明の化合物及びその製造を説明するもＱ
であり、これによって本発明は限定されるものではない
・ 例 １ α−５−（（４−メトキシフェノキシ）−メチル）ニー
１−二−／−７り二４二？−工。ニルーーペソジイ・ヒ
ドロクロリド ａ、メタンスルホニルクロリド（５５，５９）を６−ヒ
ドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピペリジン
（８Ｂ、８ゝｇ）の乾燥ピリジン（５００ｍ）＠液に徐
々に加え、温度ＦｉｉＯ〜１５℃に保持し、混合物を１
時開攪拌する。
であり、これによって本発明は限定されるものではない
・ 例 １ α−５−（（４−メトキシフェノキシ）−メチル）ニー
１−二−／−７り二４二？−工。ニルーーペソジイ・ヒ
ドロクロリド ａ、メタンスルホニルクロリド（５５，５９）を６−ヒ
ドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピペリジン
（８Ｂ、８ゝｇ）の乾燥ピリジン（５００ｍ）＠液に徐
々に加え、温度ＦｉｉＯ〜１５℃に保持し、混合物を１
時開攪拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム（１５Ｊ’）、水（５０
（ｉｔ）、氷（５００ｇ）及びエーテル（４００ｓｔ）
Ｏ混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。
（ｉｔ）、氷（５００ｇ）及びエーテル（４００ｓｔ）
Ｏ混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。
エーテル抽出物をエーテル層に加え、水洗し、炭酸カリ
ウム上で乾燥する。真空中で（最高２５℃）１Ｂ剤を除
去するとメタンスルホン酸エステルが油として生じる。
ウム上で乾燥する。真空中で（最高２５℃）１Ｂ剤を除
去するとメタンスルホン酸エステルが油として生じる。
収量二１２Ｄｌ。
ｂ、ナトリウム（１７，５ｐ）の乾燥メタノール（２１
０ｍ）溶液へ４−メトキシフェノール（８７，５ｇ）の
メタノール（１４０１ｄ、）溶液及び６−ヒドロキシメ
チル−１−）ｆｋ−４−フェニルピペリジンのメタンス
ルホン酸エステル（１０５，９）のメタノール溶液（２
００ｍ）＃ｔを加える。混合物を攪拌し、１６時開開流
する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発残留物を氷（１
５０ｇ）、水（１５０ｍ）及−びエーテル（２００ｍ）
の混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。合わせたエーテル溶液を水洗し、２Ｎ
−塩酸（２００ｄ）と−緒に攪拌すると結晶沈殿物が生
じ、これを乾燥する。収量５６、Ｂ ９ 、融点２３６
〜２３９℃。
０ｍ）溶液へ４−メトキシフェノール（８７，５ｇ）の
メタノール（１４０１ｄ、）溶液及び６−ヒドロキシメ
チル−１−）ｆｋ−４−フェニルピペリジンのメタンス
ルホン酸エステル（１０５，９）のメタノール溶液（２
００ｍ）＃ｔを加える。混合物を攪拌し、１６時開開流
する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発残留物を氷（１
５０ｇ）、水（１５０ｍ）及−びエーテル（２００ｍ）
の混合物へ注入する。エーテル層を分離し、水層をエー
テルで抽出する。合わせたエーテル溶液を水洗し、２Ｎ
−塩酸（２００ｄ）と−緒に攪拌すると結晶沈殿物が生
じ、これを乾燥する。収量５６、Ｂ ９ 、融点２３６
〜２３９℃。
９７％エタノールから再結晶すると５２．３ｙのα−５
−（（４−メトキシフェノキシ）−）テｋ）−１−メｆ
ルー４−フェニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点２
３７〜２３９℃を生じる。
−（（４−メトキシフェノキシ）−）テｋ）−１−メｆ
ルー４−フェニルピペリジン・ヒドロクロリド、融点２
３７〜２３９℃を生じる。
例 ２
α−３−メトキシメチル−１−メチル−４−フェニルピ
ペリジン ナトリウム（１５，２，９）のメタノール（２７゜−）
溶液へ６−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニ
ルピペリジン０メタ／スルホン酸エステル（１２１，ｌ
？）ｌｉＤメタノール（２７０ｄ）溶液を加える。混合
物を攪拌し、１６時間１１ｍする。溶剤を真空中で除去
し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エ
ーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留すると
６６９（Ｑα−３−メトキシメチル−１−メチル−４−
フェニルピペリジンが生じる。婢点０．０５襲ニア８〜
８１℃、こ０化合物のヒドロクロリドは融点１５１〜１
５４℃を有し、ヒドロプロミドは融点１５８℃を有する
。
ペリジン ナトリウム（１５，２，９）のメタノール（２７゜−）
溶液へ６−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニ
ルピペリジン０メタ／スルホン酸エステル（１２１，ｌ
？）ｌｉＤメタノール（２７０ｄ）溶液を加える。混合
物を攪拌し、１６時間１１ｍする。溶剤を真空中で除去
し、蒸発残留物を氷水に注入する。混合物をエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾燥し、エ
ーテルを蒸発させる。蒸発残留物を真空中で蒸留すると
６６９（Ｑα−３−メトキシメチル−１−メチル−４−
フェニルピペリジンが生じる。婢点０．０５襲ニア８〜
８１℃、こ０化合物のヒドロクロリドは融点１５１〜１
５４℃を有し、ヒドロプロミドは融点１５８℃を有する
。
例 ５
ラセミ５−メトキシメチル−１−メチル−４−７１−″
ずづり？〈９サー ａ、（−）ジベンゾイル酒石酸（７，１ｇ）の９９％−
エタノール（７５ｄ）！液へ（±）ｅ−メトキシメチル
−１−メチル−４−フェニルピペリジン＜ ｓ、ｓ ｇ
）を加える。溶剤の蒸発俵、蒸発′ｇＩ４ＩｉＩｌ物を
ベンゼン（ａＯ−）から再結晶すると、５ｇのジペンゾ
イルタルタレート、融点１５２〜１５４℃を生じる。こ
れを４Ｍ−水酸化ナトリウム（１０ｇＬ）とエーテル（
２０ｍ）との混合物へ溶解し、エーテル層を分離し、炭
酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。蒸発残留物を臭
化水素酸で処理し、水を真空中で除去し、残留物をエー
テル及びエタノールから再結晶すると、ヒドロプロミド
、融点１７８〜１８０℃が生じる。〔α〕３＝＋３６（
Ｏニア％、９９Ｘ−エタノール中）・ｂ、上記（ａ）で
記載した再結晶からのベンゼンを蒸発させ、蒸発残留物
を４Ｎ−水酸化ナトリウム（２（１＋ｔ）とエーテル（
２０ｍ）との混合物に溶解する・エーテル層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。残留物（４，
６、？ ）を（＋）ジベンゾイル酒石酸（３，７ｇ）の
９９％−エタノール（４０ｍ）１！濠へ加え、その後前
記（＆）１）ように行う。ヒドロプロミドは融点１７９
〜１！３０℃及び〔α〕５＝−５７（Ｃ＝７％、９９％
−エタノール中）でおる。
ずづり？〈９サー ａ、（−）ジベンゾイル酒石酸（７，１ｇ）の９９％−
エタノール（７５ｄ）！液へ（±）ｅ−メトキシメチル
−１−メチル−４−フェニルピペリジン＜ ｓ、ｓ ｇ
）を加える。溶剤の蒸発俵、蒸発′ｇＩ４ＩｉＩｌ物を
ベンゼン（ａＯ−）から再結晶すると、５ｇのジペンゾ
イルタルタレート、融点１５２〜１５４℃を生じる。こ
れを４Ｍ−水酸化ナトリウム（１０ｇＬ）とエーテル（
２０ｍ）との混合物へ溶解し、エーテル層を分離し、炭
酸カリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。蒸発残留物を臭
化水素酸で処理し、水を真空中で除去し、残留物をエー
テル及びエタノールから再結晶すると、ヒドロプロミド
、融点１７８〜１８０℃が生じる。〔α〕３＝＋３６（
Ｏニア％、９９Ｘ−エタノール中）・ｂ、上記（ａ）で
記載した再結晶からのベンゼンを蒸発させ、蒸発残留物
を４Ｎ−水酸化ナトリウム（２（１＋ｔ）とエーテル（
２０ｍ）との混合物に溶解する・エーテル層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。残留物（４，
６、？ ）を（＋）ジベンゾイル酒石酸（３，７ｇ）の
９９％−エタノール（４０ｍ）１！濠へ加え、その後前
記（＆）１）ように行う。ヒドロプロミドは融点１７９
〜１！３０℃及び〔α〕５＝−５７（Ｃ＝７％、９９％
−エタノール中）でおる。
例 ４
（α）−５−メトキシメチル−１−メチル−４−フェニ
ルピペリジン （α）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェ
ニルピペリジン（６，１５１１）ｔ−水素化ナトリウム
（１，６Ｊ９）、（５０Ｘ油や）Ｏ乾燥ジメチルホルム
アミド懸濁液に加える。混合物を攪拌し、メチルプロミ
ド（ｚ、ａ、５ ｇ 、） Ｏジメチルホルムアミド（
１ｏｄ）＠撒を徐々に加え、攪拌は１６時間２５℃で続
ける。４０−０水を添加し、反応混合物をメチレンクロ
リド（２５−）で５同抽出する０合わせ九メチレンクロ
リド抽出物を０．５Ｎ−塩酸で抽出し、抽出物ｆ４Ｎ−
水酸化ナトリウム（１０ｍ）でアルカリ性となし、エー
テルで抽出する。エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾
燥し、エーテルを蒸留によって除去し、残留物を真空中
で蒸留すると、４ｙの（α）−５−メトキシメチル−１
−メチル−４−フェニルピペリジン、沸点７２〜７４℃
（０，０５ｔｘ ）を生じる◎ 臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド（融点１５８〜１
６０℃）を製造する。
ルピペリジン （α）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェ
ニルピペリジン（６，１５１１）ｔ−水素化ナトリウム
（１，６Ｊ９）、（５０Ｘ油や）Ｏ乾燥ジメチルホルム
アミド懸濁液に加える。混合物を攪拌し、メチルプロミ
ド（ｚ、ａ、５ ｇ 、） Ｏジメチルホルムアミド（
１ｏｄ）＠撒を徐々に加え、攪拌は１６時間２５℃で続
ける。４０−０水を添加し、反応混合物をメチレンクロ
リド（２５−）で５同抽出する０合わせ九メチレンクロ
リド抽出物を０．５Ｎ−塩酸で抽出し、抽出物ｆ４Ｎ−
水酸化ナトリウム（１０ｍ）でアルカリ性となし、エー
テルで抽出する。エーテル抽出物を炭酸カリウム上で乾
燥し、エーテルを蒸留によって除去し、残留物を真空中
で蒸留すると、４ｙの（α）−５−メトキシメチル−１
−メチル−４−フェニルピペリジン、沸点７２〜７４℃
（０，０５ｔｘ ）を生じる◎ 臭化水素酸を用いて、ヒドロプロミド（融点１５８〜１
６０℃）を製造する。
例 ５
例４で記載した手順に従うが、但しくα）−化合物の代
りに（β）−３−ヒドロキシメチル化合物を使用する。
りに（β）−３−ヒドロキシメチル化合物を使用する。
ｉられたヒドロプロきドは融点２０１〜２０４℃を有す
る。
る。
例 ６
１６．５＠のα−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−
４−フェニルピペリジン、１２．５９の４−メトキシフ
ェノール及び１６．５，９のジシクロへキシルカル〆ジ
イぐドＯ混合物を１６０〜１８０℃に２４時間加熱する
。冷却！２００ｍのエーテルを加え、生成物を溶解する
。分離し九ジシクロヘキシル尿素を傾斜によって除龜、
溶液を２００−の０．５ Ｍ−塩酸で抽出する。＃溶液
からα−化合物のヒドロクロリドｔ−當法によシ製造す
る。
４−フェニルピペリジン、１２．５９の４−メトキシフ
ェノール及び１６．５，９のジシクロへキシルカル〆ジ
イぐドＯ混合物を１６０〜１８０℃に２４時間加熱する
。冷却！２００ｍのエーテルを加え、生成物を溶解する
。分離し九ジシクロヘキシル尿素を傾斜によって除龜、
溶液を２００−の０．５ Ｍ−塩酸で抽出する。＃溶液
からα−化合物のヒドロクロリドｔ−當法によシ製造す
る。
例 ７
１に＋（−）−α−４−（４−フルオルフェニル）−５
−（１，Ｓ−ベンズジオキノリル−（５））−オキシメ
チル−ｙ−メチルピペリジンヒドロクロリド。
−（１，Ｓ−ベンズジオキノリル−（５））−オキシメ
チル−ｙ−メチルピペリジンヒドロクロリド。
メタンスルホニルクロリド（ｓ ｓ、ｓ ｇ ）を（−
）−α−３〜ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４
−フルオルフェニル）−ピペリジン（？ ６．６ ｆｉ
）の乾燥ピリジン（５００域）溶液に徐々に加え、温
度は１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
）−α−３〜ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４
−フルオルフェニル）−ピペリジン（？ ６．６ ｆｉ
）の乾燥ピリジン（５００域）溶液に徐々に加え、温
度は１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム（１’５．９）、水（５
００嚇）、氷（５０（１）及びエーテル（４０〇−）の
混合物へ注入する。エーテル層を分離壱： し、水１をエーテルで抽出する。エーテル抽出物をエー
テル層に加え、水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真
空中で（最高２５℃）溶剤を除去するとメタンスルホン
酸エステルが油として生じる。収量： １２８９゜ｂ、
ナトリウム（１７，５９）の乾燥メタノール（２１０ｄ
）溶液へ３，４−メチレンジオキシフェノール（９８，
５ｆｌ ）のメタノール（１４０ｄ、＞１ｆｊｉ液及び
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４−フルオ
ルフェニル）−ピペリジンのメタンスルホン酸エステル
（１１１，４ｇ）のメタノール（２０（ｌｄ）溶液を加
える。
００嚇）、氷（５０（１）及びエーテル（４０〇−）の
混合物へ注入する。エーテル層を分離壱： し、水１をエーテルで抽出する。エーテル抽出物をエー
テル層に加え、水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する。真
空中で（最高２５℃）溶剤を除去するとメタンスルホン
酸エステルが油として生じる。収量： １２８９゜ｂ、
ナトリウム（１７，５９）の乾燥メタノール（２１０ｄ
）溶液へ３，４−メチレンジオキシフェノール（９８，
５ｆｌ ）のメタノール（１４０ｄ、＞１ｆｊｉ液及び
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−（４−フルオ
ルフェニル）−ピペリジンのメタンスルホン酸エステル
（１１１，４ｇ）のメタノール（２０（ｌｄ）溶液を加
える。
混合物を攪拌し、１６時間還流する。真空中で溶剤を除
去した後、残留物を氷（１５ＯＮ）、水（１５０ｍ）及
びエーテル（２００＋ｄ）の混合物へ注入する。エーテ
ル１を分離し、水層をエーテルで抽出する０合わせたエ
ーテル溶液を水洗し、２Ｎ−塩酸（２００Ｓ）と−緒に
攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。収量５
８９、融点２３０℃。
去した後、残留物を氷（１５ＯＮ）、水（１５０ｍ）及
びエーテル（２００＋ｄ）の混合物へ注入する。エーテ
ル１を分離し、水層をエーテルで抽出する０合わせたエ
ーテル溶液を水洗し、２Ｎ−塩酸（２００Ｓ）と−緒に
攪拌すると結晶沈殿物が生じ、これを乾燥する。収量５
８９、融点２３０℃。
Ｃ３（−１−α−４−（４−フルオルフェニル）−３−
（１，３−ベンズジオキソニル）−（５１）−オキシメ
チル−ピペリジン！レアート。
（１，３−ベンズジオキソニル）−（５１）−オキシメ
チル−ピペリジン！レアート。
ピペリジン誘導体５４．３．９ （０，１ｒｒ＋ｏｔ
）のメチレンクロリド（２５ｏｄ）溶液へクロルギ酸フ
ェニル（１８ｇ）のメチしノニ／クロリド（１２５ｔｄ
ｌ溶液を徐々に加え、ｇｊＡ度を０〜５゛０に保持する
。この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を１
Ｍの水酸化ナトリウム２５０−で洗いそして次に１Ｍの
塩酸２５０域で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥させ
そして蒸発させると、固体（−）−α−４−（４−フル
オルフェニル）−５ｙ−（Ｌ３−ベンズジオキノリル−
ｊ５１ ）−オキンメチ〃−舅一フエノキ７カルポニル
ーピペリジンが生じる。＠点１０６゜０℃。
）のメチレンクロリド（２５ｏｄ）溶液へクロルギ酸フ
ェニル（１８ｇ）のメチしノニ／クロリド（１２５ｔｄ
ｌ溶液を徐々に加え、ｇｊＡ度を０〜５゛０に保持する
。この混合物を翌日まで室温で放置する。この溶液を１
Ｍの水酸化ナトリウム２５０−で洗いそして次に１Ｍの
塩酸２５０域で洗う。メチレンクロリド溶液を乾燥させ
そして蒸発させると、固体（−）−α−４−（４−フル
オルフェニル）−５ｙ−（Ｌ３−ベンズジオキノリル−
ｊ５１ ）−オキンメチ〃−舅一フエノキ７カルポニル
ーピペリジンが生じる。＠点１０６゜０℃。
コノ化合物をベンゼン５ａＯｄ、に＠濁させ、ＦＡＬそ
してＭ発させる。蒸発残留物を水酸化カリウム２５９及
びメチルセロソルブ１５０域と４時間＠流させ、次に真
空中で蒸発させる。水を加え、混合物をベンゼンで抽出
する。
してＭ発させる。蒸発残留物を水酸化カリウム２５９及
びメチルセロソルブ１５０域と４時間＠流させ、次に真
空中で蒸発させる。水を加え、混合物をベンゼンで抽出
する。
ベンゼン溶液を乾燥させそして蒸発させると、（−）−
α−４−フルオルフェニル−５−（１，３−ベンズジオ
キソリル−（５））−オキシメチル−ピペリジンが生じ
る。
α−４−フルオルフェニル−５−（１，３−ベンズジオ
キソリル−（５））−オキシメチル−ピペリジンが生じ
る。
後者のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸
を加える。マレアートが結晶する；９９憾のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は１５６〜１３８℃
であった。
を加える。マレアートが結晶する；９９憾のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は１５６〜１３８℃
であった。
（α篇＝−８７’（０−５、エタノール）。
例 ８
（−）−α−４−（４−フルオルフェニル）−３−（１
，３−ベンズジオキソリル−（５１１−オ＋シ／チルー
Ｎ−フェノキシカルボニル−ピペリジンａ メタンスル
ホニルクロリド（ｓ ５．ｓ Ｉｉ）を（−）−α−５
−ヒドロキクメチル−Ｎ−フェノキシカルボニル−４−
（４−フルオルフェニル）−ピペリジン（１４９ｐ）の
乾燥ピリジン（５００＋ｔｄ）溶液に徐々に加え、ａＩ
ｆは１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
，３−ベンズジオキソリル−（５１１−オ＋シ／チルー
Ｎ−フェノキシカルボニル−ピペリジンａ メタンスル
ホニルクロリド（ｓ ５．ｓ Ｉｉ）を（−）−α−５
−ヒドロキクメチル−Ｎ−フェノキシカルボニル−４−
（４−フルオルフェニル）−ピペリジン（１４９ｐ）の
乾燥ピリジン（５００＋ｔｄ）溶液に徐々に加え、ａＩ
ｆは１０〜１５℃に保持し、混合物を１時間撹拌する。
反応混合物を水酸化ナトリウム（１５ｇ）、水（５００
ｄ）、氷（５０ＯＮ）、及びエーテル（４００ｄ）の混
合物へ注入する。
ｄ）、氷（５０ＯＮ）、及びエーテル（４００ｄ）の混
合物へ注入する。
エーテル１を分離し、水１をエーテルで抽出する。合わ
せたエーテル溶液を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する
。Ａ空中で（＃高２５°０）で溶剤を除去すると、メタ
ンスルホン酸エステルが油として生じる。収９１７８９
゜υ ナトリウム（１７，５ｇ）の乾燥メタノール（２
１ｏｍ） 溶ｆｆＬへ６，４−メチレンジオキシフェノ
ール（９７，２，９）のメタノール（１４０域）溶液及
び（−）−α−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−フェノキシ
カルボニル−４−（４−フルオルフェニル）−ピペリジ
／のメタンスルホン酸エステル（１５６，５、ｆ ）の
メタノール（２００４）溶液を加える。混合物を撹拌し
、１６時間還元する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発
残留物を氷（１５０，！ｉ’）、水（１５０咄）、及び
エーテル（２００ｍ）の混合物へ注入する。
せたエーテル溶液を水洗し、炭酸カリウム上で乾燥する
。Ａ空中で（＃高２５°０）で溶剤を除去すると、メタ
ンスルホン酸エステルが油として生じる。収９１７８９
゜υ ナトリウム（１７，５ｇ）の乾燥メタノール（２
１ｏｍ） 溶ｆｆＬへ６，４−メチレンジオキシフェノ
ール（９７，２，９）のメタノール（１４０域）溶液及
び（−）−α−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−フェノキシ
カルボニル−４−（４−フルオルフェニル）−ピペリジ
／のメタンスルホン酸エステル（１５６，５、ｆ ）の
メタノール（２００４）溶液を加える。混合物を撹拌し
、１６時間還元する。真空中で溶剤を除去した後、蒸発
残留物を氷（１５０，！ｉ’）、水（１５０咄）、及び
エーテル（２００ｍ）の混合物へ注入する。
エーテル１を分離し、水Ｉ―をエーテルで抽出する。合
わせたエーテル溶液を水洗しそして蒸発させると、＝１
−α−４−（４−フルオルフェニル）−３−（１，３−
ベンズジオキソリル−（５） ）−オキシメチル−Ｎ−
フエノキシカルボニルーピベリジンが生じる。収量８４
．５１１、＠点１０６．０℃。
わせたエーテル溶液を水洗しそして蒸発させると、＝１
−α−４−（４−フルオルフェニル）−３−（１，３−
ベンズジオキソリル−（５） ）−オキシメチル−Ｎ−
フエノキシカルボニルーピベリジンが生じる。収量８４
．５１１、＠点１０６．０℃。
例 ９
例８の生成物（４５，０Ｉｉ）を水酸化カリウム（２５
ｇ）及びメチルセロソルブ（１５０ｍ）と−緒に４時間
還流させ、次に真空中で蒸発させる。水を加え、混合物
をトルエンで抽出する。
ｇ）及びメチルセロソルブ（１５０ｍ）と−緒に４時間
還流させ、次に真空中で蒸発させる。水を加え、混合物
をトルエンで抽出する。
トルエン溶液を乾燥させそして蒸発させると、（−）−
α−４−（４−フルオルフェール）−３−（１，５−ベ
ンズジオキノリルー（５３）−オキシメチル−ピペリジ
ンが生じる。
α−４−（４−フルオルフェール）−３−（１，５−ベ
ンズジオキノリルー（５３）−オキシメチル−ピペリジ
ンが生じる。
後者のエーテル溶液へ、エーテル中の当量のマレイン酸
を加える。マレアートが結晶する；９９嗟のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は１３６〜１５８℃
であった。（ａ）Ｄ−−８７°（０＝＝５．エタノール
）。
を加える。マレアートが結晶する；９９嗟のエタノール
−エーテルから再結晶した後、融点は１３６〜１５８℃
であった。（ａ）Ｄ−−８７°（０＝＝５．エタノール
）。
例 １０〜７２
例１〜９に記載の方法を使って次の化合物を製造した。
α型
前記のように式Ｉの化合物はその生化学的及び薬理的性
質によって示されるように抗抑うつ剤及び抗パーキンソ
ン病薬剤として有用であ抄、又、該化合物は、同じ性質
をもつＲ１がアル中ルである化合物の中間体として有用
である。現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ
剤は三項状感情調整剤（例えばイミブラミン及びアミト
リブチリン）である。これらの薬剤はニューロナル再吸
収抑制の結果として中枢に相乗作用するセロトニン（５
ＨＴ）とノルアドレナリン（ＮＡ）によって働く。
質によって示されるように抗抑うつ剤及び抗パーキンソ
ン病薬剤として有用であ抄、又、該化合物は、同じ性質
をもつＲ１がアル中ルである化合物の中間体として有用
である。現在診察室に於て最も使用されている抗抑うつ
剤は三項状感情調整剤（例えばイミブラミン及びアミト
リブチリン）である。これらの薬剤はニューロナル再吸
収抑制の結果として中枢に相乗作用するセロトニン（５
ＨＴ）とノルアドレナリン（ＮＡ）によって働く。
新規化合物の同じ相乗作用がラット脳の種々の部分から
つくったシナブトスム（８ｙｎａｐｔｏｓｏ −ｍｅｓ
）を使用して試験管中で５ＥＴ−吸収抑制を決定する
ことによって確認された。幾らかの化合物、例えばＧＦ
３２．Ｇ？５２及びＧＦ５７は５ＨＴ−吸収１１．１ の殊に強い抑制剤である。既知の三項状感情調整剤は、
広範囲の副作用を生じて心臓血管及び末哨自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及びさまざまな度合の低血圧症
はむしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明によ
る化合物、例えばＧ？５７けイミプラミンよ妙も活性な
５ＨＴボテンシエーターであるが、しかし心臓血管系に
対して最も普通の三項状感情調整剤よりも少々〈影響を
及ぼし７、従ってＧ？５７はより重大な前記の副作用が
ない。
つくったシナブトスム（８ｙｎａｐｔｏｓｏ −ｍｅｓ
）を使用して試験管中で５ＥＴ−吸収抑制を決定する
ことによって確認された。幾らかの化合物、例えばＧＦ
３２．Ｇ？５２及びＧＦ５７は５ＨＴ−吸収１１．１ の殊に強い抑制剤である。既知の三項状感情調整剤は、
広範囲の副作用を生じて心臓血管及び末哨自律神経系に
影響を及ぼす。心臓障害及びさまざまな度合の低血圧症
はむしろしばしば生じ、非常に重大である。本発明によ
る化合物、例えばＧ？５７けイミプラミンよ妙も活性な
５ＨＴボテンシエーターであるが、しかし心臓血管系に
対して最も普通の三項状感情調整剤よりも少々〈影響を
及ぼし７、従ってＧ？５７はより重大な前記の副作用が
ない。
５ＨＴ吸収抑制活性
ラット悩によるｐ−クロルアンフェタミン（ＰＯＡ）の
誘発した５ＨＴ欠乏の檀抗作用：（１）試験薬剤はＰＯ
Ａと同様に皮下注射投与し九。
誘発した５ＨＴ欠乏の檀抗作用：（１）試験薬剤はＰＯ
Ａと同様に皮下注射投与し九。
（２１ｉ５Ｉ：ｗＩ！薬剤はＰＯＡの２時間前に投与さ
れた。
れた。
この方法はスカイヤース（アクタ・ファル１−ｚｙｖ、
ｘ、トキシ：＋ ル； Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｘ
、ｅｔｔＯＸｉＣＯ！、１９７２．５１．４遺１，３５
）によって記載されている。
ｘ、トキシ：＋ ル； Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｘ
、ｅｔｔＯＸｉＣＯ！、１９７２．５１．４遺１，３５
）によって記載されている。
全ての実験に於てＧ］？３２は三項状感情調整剤よりも
高い投与水準で心臓索枝遁断を誘発する。
高い投与水準で心臓索枝遁断を誘発する。
犬に於ては注入によ抄はじめの筋変力作用陽性効果（１
ｎｉｔｉａｔｐｏｓｉｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃ
ｅｆｆｅｏｔ）が生じた。ＧＦ５２け投与範囲１〜２５
Ｎ９／〜でこの性質を示し、イミプラミンとアミトリブ
チリンけ１〜６〜／ＩＣｇでこの性質を示した。よりｉ
い瞼は筋変力作用陰性効果を生ずる。５〜１つ■／榴の
投与量でＧ？５２を毎日投与し九４週間（・量大に於て
ＫＯＧ変化は全く驕められなかった。
ｎｉｔｉａｔｐｏｓｉｔｉｖｅ １ｎｏｔｒｏｐｉｃ
ｅｆｆｅｏｔ）が生じた。ＧＦ５２け投与範囲１〜２５
Ｎ９／〜でこの性質を示し、イミプラミンとアミトリブ
チリンけ１〜６〜／ＩＣｇでこの性質を示した。よりｉ
い瞼は筋変力作用陰性効果を生ずる。５〜１つ■／榴の
投与量でＧ？５２を毎日投与し九４週間（・量大に於て
ＫＯＧ変化は全く驕められなかった。
マウスに於ける急性毒性
ＬＤ５８〜／＃ＩＦＩ下注射 ＬＩ％。ＩＩ／Ｑ経ロＧ
Ｆ６１ ２５０ ６００ＧＦ５
ｊ ８０ ２００ＧＦ５７
２５０ ５００イミプラミン
５８５ ４１２アミトリブチ
リン １２６ ２８０ベンズトロ
ピン ７０ ７５第１頁の続き ０発 明 者 リチャード・フェルト・スフウニアズ デンマーク国チー・エル・エル ステイグ・ドロニング・マール グレテスヴエイ２７
Ｆ６１ ２５０ ６００ＧＦ５
ｊ ８０ ２００ＧＦ５７
２５０ ５００イミプラミン
５８５ ４１２アミトリブチ
リン １２６ ２８０ベンズトロ
ピン ７０ ７５第１頁の続き ０発 明 者 リチャード・フェルト・スフウニアズ デンマーク国チー・エル・エル ステイグ・ドロニング・マール グレテスヴエイ２７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは１〜４個０炭嵩原子を含むアルキル基、１
〜４個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基（こ
れは場合により低級アルキル基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシルアミノ基、
メチルスルホニル基又Ｌメチレンジオキシ基によって置
換されている）、又はテトラヒドロナフデル基を意味し
、Ｒ１は水素原子を意味し、Ｘは水嵩原子、アルキル基
（これは１〜４個Ｏ炭素原子を含む）、アルコキシ基、
トリフルオルアルキル基、ヒドロキシ基、ノ・ロゲ／原
子、メデルチオ基又はアルアルコキシ基を意味する〕 で示される３−置換−４−フェニルピペリジンを製造す
る方法にして、式 （式中Ｒ及びＸは前記ｏ２１昧をもち、Ｒ２Ｖｉアシル
基である） で示されるＮ−アシル化エーテルを加水分解し、生成し
た前記式（１）の化合物を、そのものとして又はそれと
薬物学的に受容性のある酸との塩として得ることを％像
とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4496/73 | 1973-01-30 | ||
| GB449673A GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1973-01-30 | 4-phenyl-piperidine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174363A true JPS58174363A (ja) | 1983-10-13 |
| JPS5948826B2 JPS5948826B2 (ja) | 1984-11-29 |
Family
ID=9778288
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49011523A Expired JPS5946216B2 (ja) | 1973-01-30 | 1974-01-29 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
| JP58025524A Expired JPS5948826B2 (ja) | 1973-01-30 | 1983-02-19 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49011523A Expired JPS5946216B2 (ja) | 1973-01-30 | 1974-01-29 | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3912743A (ja) |
| JP (2) | JPS5946216B2 (ja) |
| AT (1) | AT333759B (ja) |
| BE (1) | BE810310A (ja) |
| CA (1) | CA1038390A (ja) |
| CH (1) | CH592059A5 (ja) |
| DE (1) | DE2404113C2 (ja) |
| DK (1) | DK149843C (ja) |
| ES (2) | ES422734A1 (ja) |
| FI (1) | FI57932C (ja) |
| FR (1) | FR2215233B1 (ja) |
| GB (1) | GB1422263A (ja) |
| HK (1) | HK13081A (ja) |
| IE (1) | IE38801B1 (ja) |
| IT (1) | IT1054157B (ja) |
| LU (2) | LU69264A1 (ja) |
| NL (2) | NL179187C (ja) |
| NO (1) | NO144568C (ja) |
| PH (1) | PH10383A (ja) |
| SE (1) | SE401827B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502963A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-01-29 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体 |
Families Citing this family (182)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3800378A (en) * | 1972-06-07 | 1974-04-02 | Rca Corp | Method of making a directly-heated cathode |
| US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
| US4485109A (en) * | 1982-05-07 | 1984-11-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Aryl-4-piperidinecarbinols |
| DK149624C (da) * | 1983-03-07 | 1987-02-02 | Ferrosan As | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| US4593036A (en) * | 1984-02-07 | 1986-06-03 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator |
| US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| GB8520154D0 (en) * | 1985-08-10 | 1985-09-18 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| NO158038C (no) * | 1985-10-21 | 1988-06-29 | Standard Tel Kabelfab As | Kabel. |
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