JPH03101643A - ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 - Google Patents

ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物

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JPH03101643A
JPH03101643A JP2216441A JP21644190A JPH03101643A JP H03101643 A JPH03101643 A JP H03101643A JP 2216441 A JP2216441 A JP 2216441A JP 21644190 A JP21644190 A JP 21644190A JP H03101643 A JPH03101643 A JP H03101643A
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compound
alkyl
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acid addition
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Sylvain Cottens
シルヴァン・コッタン
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケ
トンおよびそれらの水和物に関する。
［発明の構成］ これらの化合物は、以下新規化合物と称する力（、式（
１） Ｒ１ Ｒ７ ［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシ、Ｒ，はヒドロキ
シまたはＲｌと一緒になってオキソ基を形成し、 Ｒ３は１−５個のハロゲン原子により置換された（Ｃ４
）アルキル、 Ｒ４は水素または（ＣＩ−４）アルキル、Ｒ，およびＲ
８はそれぞれ（ｃ＋−４）アルキル、Ｒ７は（Ｃ．．）
アルキルおよび Ｒ８は水素または（Ｃ．，）アルキル、またはジアルキ
ルアミノ残基に対しオルト位にあり、Ｒ７と一緒になっ
てー（ＣＨＪｎ　　（ｎは２、３または４）である］ で示される遊離塩基または酸付加塩形の化合物である。
置換基によって異なるが、新規化合物は不斉炭素原子が
存在することができる。本発明は全ての生じた立体異性
体およびそれらの混合物、例えば鏡像異性体のラセミ混
合物を含む。
上記記載のアルキル基が式（１）の化合物中に存在する
場合、これらは！または２ｍの炭素原子を有するものが
好ましく、特にメチル基を示す。
Ｒ３中のハロゲンはふっ素、塩素、臭素またはよう素で
あり、特にふっ素または塩素が好ましい。
飼えばＲ，はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
クロロジフルオロメチルまたはペンタフル才ロエヂルで
ある。
Ｒ４は水素が好ましい。
Ｒ８は水素が好ましい。フェニル基上の他の２つの置換
基は互いにメタ位であるのが好ましい。
Ｒ，およびＲ，が共に−（ＣＨｔ）ｎ−である場合、ｎ
は３が好ましい。
式（！）の化合物の一群では、 Ｒ，およびＲ，はヒドロキシまたは一緒に紅ってオキソ
基を形成し、 Ｒ，はジフル才口メチル、トリフル才ロメヂル、クロロ
ジフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり、 Ｒ４、Ｒ，およびＲ６は前記と同意義であり、Ｒ７はメ
チル、および Ｒ８は水素である。
本発明は特にＲ＋およびＲ，がそれぞれヒドロキシの化
合物、Ｒ３がトリフルオロメチルの化合物、Ｒ４が水素
およびＲ，、Ｒ８およびＲ７はそれぞれメチルの化合物
およびＲ８が水素およびフェニル基の他の２つの置換基
が互いにメタ位にある化合物の遊離塩基または酸付加塩
形である式（１）の化合物を含む。
好ましい化合物はＳ−１〜（３−［１−（ジメチルアミ
ノ）エヂルコフェニル｝−２．２．２−｝リフルオ口−
１．１−エタンジオールの遊離塩基または酸付加塩形で
ある。
本発明は ａ）式（１１） Ｘ Ｒ７ 〔式中、Ｒ３−Ｒ．は前記と同意義であるコで示される
化合物を製造するか、またはｂ〕式（Ｉａ）の化合物を
水和して式（Ｉｂ）Ｒ， Ｒ７ Ｃ式中、Ｒ４　　Ｒｅは前記と同意義であり、Ｘは塩素
、臭素またはよう素である］ で示される化合物のハロゲンを一〇　Ｏ　Ｒ　３基によ
り置換して式（Ｉａ） Ｒ？ ［式中、Ｔｌｓ　　Ｒｓは前記と同意義であるって示さ
れる化合物を製造するか、またはＣ）式（Ｉａ）の化合
物を還元して式（１ｃ）Ｒ７ ［式中、ｌ．−Ｒ．は前記と同意義である］で示される
化合物を製造し、遊離塩基または酸付加塩形の上記で得
られた式（１）の化合物を採取する段階を含む製造方法
を提供する。
式（ＩＩ）では、Ｘは臭素が好ましい。
工程ａ）における一〇ＯＲ３基によるハロゲンの置換は
、例えばｎ−ブチルリチウムのような有機リチウムまた
はリチウムによるハロゲンー金属交換、その後酸Ｒ　．
　−　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｉ−１の反応性誘導体、好ましくは
エステルまたはアミドとの反応による既知方法で実施さ
れる。リチウムを使用したハロゲン交換は低温例えばー
ｌ００〜−３０°Ｃの温度で非プロトン性溶媒、好まし
くはテトラヒドロフラン中で実施される。酸誘導体との
反応は同様に低温で好便に実施される。反応は数時間で
行ない、その後水を反応混合物に加えることが好ましい
。
工程ｂ）による式（Ｉａ）の化合物の永和は、既知方法
で好ましくは酸、例えば塩酸または臭化水素酸のような
鉱酸の存在下で実施することができる。
工程Ｃ）による式（Ｉａ）の化合物の還元は、好ましく
は還元剤として、例えば水素化アルミニウムリチウムま
たは水素化ほう素酸ナトリウムのような金属水素化物を
使用して実施することができる。
上記方法により得られた反応混合物の後処理および上記
で得られた式（１）の化合物の精製は既知方法により実
施することができる。
所望ならば、鏡像異性体分割を既知方法、飼えば光学活
性酸、例えば（＋）−［または（−）］一ノ０．０’−
ｐ−トルオイルーＤ−（−）［またはＬ−（＋）］一酒
石酸との酸付加塩の生成、およびジアステレオマー酸付
加塩の結晶の分画を利用して実施することができる。
酸付加塩は遊離塩基形から既知方広で製造ケることがで
き、逆もできる。
式（ｎ）の出発化合物は式（ｆｉｌ） Ｘ ［式中、Ｘは前記と同意義、Ｒ，はメチルおよびＲ。は
水素またはＲ．−Ｃｏ基の才ルト位にあり、Ｒ，と一緒
になって前記のー（ＣＨＪｎ−である］で示される化合
物から、例えば実施例ｌおよび８に記載のようにして既
知方法で製造することができる。
出発物質の製造が記載されていない場合では、これらは
知られているかまたは既知方法、または既知方法に類似
したものにより製造することかできる。
式（１）の化合物およびそれらの医薬的に許容される酸
付加塩（以下本発明による化合物と称する）は、薬理学
的活性を示すので医薬として有田であ特に、本発明の化
合物はラットにおける０．３１０．０μモル／ｋｇ経口
用量の投与により生体外で確認された、様々な脳領域の
アセヂルコリンエステラーゼ活性の選択的阻害作用を有
する。
アセチルコリンエステラーゼ活性はエルマン（アーカイ
プス・オブ・バイオケミストリー・アント・バイオフイ
ジイツクス（Ａ　ｒｃｈ．　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．　Ｂ　
ｉｏｐｈｙｓ．　）第８２巻第７０頁（１９５９年））
に記載された分光光度法により測定された。ラットの脳
紹織を０，１％トリトンＸ−１００を含むｐＨ　７　．
３　（０　．　　２　５ｍＭ）冷りん酸緩衝液中でホモ
ジナイズした。遠心分離の次に澄明な上清から分別した
ものを酵素源として使用した。この試験では様々な脳領
域からの酵素を使うことにより有意な明害が達成され、
末梢組織からの酵素はほとんど影響されなかった。
それ故、本発明による化合物は選択的アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤として、例えば老人性痴呆症、アルツ
ハイマー病、ハンティングトン舞踏病、晩発性運動障害
、運動過剰症、そう病、急性精神錯乱状態、ダウン症候
群、重症筋無力症、フリードリヒ運動失調および苦痛の
処置に使用することができる。
これらの適応では、適当な用量は、勿論例えば使用され
た化合物、宿主、投与様式および処置される症状の性質
および重さにより変化する。しかしながら、一般に、動
物での充分な結果は動物体重当り約０．Ｏｌ一約１０Ｈ
／ｋ９の日用量で得られることが示される。大きな咄乳
類、例えばヒトでは、指示日用量は本発明の化合物の約
０，１抑約５０ＩＩ！９、特に約１−１０ｉ９の範囲で
あり、例えば１日４回に分割投与で好便に投与される。
本発明の化合物は任意の通常方注、特に腸内、好ましく
は錠剤またはカプセル剤のような経口剤、または注入溶
液または懸濁剤のような非経口剤として投与することが
できる。
Ｓ−　１　−（３−［１−（ジメチルアミノ）エチルコ
フェニル｝−２．２．２−トリフルオロー１．１−エタ
ンジオールの遊離塩基または酸付加塩形が化合物として
好ましい。０．３−１０．０μモル／ｋ９経口の用量で
の上記記載の生体外試験での化合物の投与後、強い阻害
が例えば皮質、海馬、線条体および橋／髄質からの酵素
で確認されるが、心臓からの酵素には作用しない。
本発明は少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に
本発明の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。
上記組成物は常法で製造することができる。単位用量製
剤は本発明の化合物を例えば約０．０２５，ｗ９から約
２５水までを含む。
［実施例コ 次の実施例は本発明を説明するものである。温度は摂氏
で未補正である。
実施例ｌ １−（３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル
］−２．２．２−１リフルオ口エタノン３−ブロモーＮ
，Ｎ　α一トリメチルベンゼンメタンアミン１０１？を
テトラヒド口フラン８０ｘＱに溶解し、−７７℃に冷却
した。ヘキサン中のｎブチルリチウム３　０ｒｉ．（１
（４　８ＪＩモル）を一滴ずつ加え、反応混合物を１０
分間上記温度で撹拌した。
その後、トリフルオロ酢酸エチル８．０ｇ（４７ｘモル
）を加えた。２時間後、反応混合物を水ｌｏｇＱに混合
し、酢酸エチル６００ｉ１２上に注いだ。有機相を水洗
し、乾燥、最後に濃縮した。残留油状物を蒸留後、純ト
リフルオロメチルケトンが得られた。融点７５−８０℃
／５開Ｈｇ，’Ｈ−ＮＭｒ｛（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ．、ＴＭ
Ｓ）δ：Ｉ．３８（ｄ，Ｊ＝７，３Ｈ）、２．２０（ｓ
，３Ｈ）、３．３５（（１，Ｊ＝７，ＩＨ）、７．５　
１（ｔ，Ｊ＝８，ＩＨ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８，ＩＨ
）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８，ＩＨ）、８．００（ｓ，Ｉ
Ｈ）。
出発原料として使用した３−ブロモーＮ，Ｎ，αートリ
メチルベンゼンメタンアミンは次のように製造すること
ができる。
３−プロモアセトフェノン６０ｇ（０．３０モル）をエ
タノール８００ｄ中に溶解し、ジメチルアミン２５０叶
を混合する。溶液のｐ　［｛を酢酸で６５に調整する。
反応混合物をその後Ｏ℃に冷却し、水素化シアノほう素
ナトリウム１９９を混合する。
室温で２口間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残留物と
水８００叶を混合し、酸性化する。溶肢をその後エーテ
ル４００ｘ（ｌで２回抽出し、水相を塩基性にし、４０
０ｒｘＱのエーテルで３回抽出する。
合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮した。残留物の蒸
留後、３−ブロモーＮ，Ｎ，α一トリメチルベンゼンメ
タンアミンが得られる。融点９８−■００°Ｃ／　Ｉ　
Ｏ　ｎ＋ｎ＋Ｈｇ− 実施例２ １−（３−［＋−（ジメチルアミノ）エヂル］フェニル
）−２．２．２−トリフルオロ−１．１−エタンジオー
ル 実施例ｌで得られた化合物５ｇをエーテルｌ００ｘＱ中
に溶解し、溶液を過剰の塩化水素で酸性化した。アセト
ン／水からの沈澱固体の再結晶後、純標題化合物の塩酸
塩が得られた。融点：１３７一１３９℃。
実施例３ Ｓ−　１　ｉ１［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェ
ニル｝−２．２．２−トリフル才ロエタノンラセミ３−
ブロモーＮ．Ｎ，α一トリメチルベンゼンメタンアミン
１０．０９および（＋）一ジ一０．０’−ｐ−｝ルイル
ーＤ一酒石酸・１水和物１０．１９を熱アセトン７００
叶中に溶解した。冷却後沈澱する塩を濾過し、アセトン
ＩＱおよびメタノール２５岬の混合物から再結晶した。
ＩＯ％Ｎａ，ＣＯ３およびエーテルの間で得られた結晶
化物を分配することにより３−ブロモーＮ，Ｎ，α一ト
リメチルベンゼンメタンアミンの（−）一エナンチオマ
ーが得られた。
［α］”＝−４　１　，ビＣｃ＝　Ｉ　，ＭｅＯ　Ｈ）
。
Ｄ （−）−３−ブロモーＮ．Ｎ．α一トリメチルベンゼン
メタンアミンを実施例１に記載された方法を使って標題
化合物に変換した。
［α］”一−４４．８゜（ｃ＝　１　，アセトン）。
Ｄ 実施例４ Ｓ−１−｛３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェ
ニル｝−２．２．２−１リフルオロ−１．１−エタンジ
オール 実施例２で記載したように（−）−　１　−｛３−［１
（ジメチルアミノ）エチル］フエニル｝−２．２．２ト
リフルオロエタノンをエーテル中１−Ｉ　Ｃ　Ｉで処理
することにより、Ｓ−　１−（３−［＋　−（ジメチル
アミノ）エチルコフェニル）−２．２．２−トリフルオ
ロ１，１−エタンジオールが塩酸塩形で得られた。
［α］”一−　６　．　５゜（ｃ＝１，水）。
Ｄ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ−ｄ８）：δ＝１．６５（ｄ
，Ｊ＝６，３Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ）、２
．７１（ｄ；Ｊ＝５，３Ｈ）、４．　　５−４．　　６
（ｍ．ＩＩ−１）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８，ＩＨ）、７
．　　Ｉ−７．　　２（ｍ　５Ｈ）、］　ｌ．Ｉ（ｂｒ
．ｓ．ＩＨ） ＭＳ（ＦＡＢ）：２　６　４（ＭＨ＋，Ｉ　Ｏ　Ｏ％）
、２１９（３８％） 次の化合物（実施例５−９）は実施例ｌと類似した方法
で得られた。
夷施例５ ＋１３　−［１−（ノメチルアミノ）エチル］フエニル
３　　２．２一ンフル才口エタノン１−１　−　Ｎ　Ｍ
　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｉ３）　：δ−１．３９（ｄ．Ｊ
＝７，３１１）、２．２０（ｓ，６１−１）、３．３６
（ｑ，Ｊ＝７１■］）、６．３３（Ｌ，Ｊ＝５４，ＩＨ
．）、７．５０（ｔ，．Ｉ＝８，Ｉｆ−Ｄ、７．　　６
　７（ｄ，Ｊ＝８．１　１−｛）、８，０（ｍ，２Ｉ４
） ＭＳ＋２　２　７（１　８％）、２＋２（１００％）、
ｌ３３（７５％）、７２（９５％） 実施例６ ２−クロロ−１−（３−［ｉ（ジメチルアミノ）エチル
］フエニル）−２．２−ジフルオロエタノンＨ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３８（ｄ．Ｊ＝７，３Ｈ）
、２．　　Ｉ　９（ｓ，６｝−ｒ）、３．３５（ｑ，Ｊ
＝７１Ｈ）、７．４　８（ｔ，Ｊ＝８，ＩＨ）、７．６
８（ｄ．Ｊ＝８．ｌＩ−１）、８　，　　Ｏ　（ｍ，　
２　｝｛）ＭＳ：２６３（２％）、２６＋（５％）、２
４８（１８％）、２４６（５２％）、７２（１００％）
実施例７ １１３−［１−（ンメチルアミノ）エチル］フエニル）
−２．２，３，３．３−ペンタフル才ロプロパノン Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）：δ−１　．　　３　８（ｄ
，Ｊ．＝　７３１−１）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、３．
３５（ｑ，Ｊ＝７ＩＨ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８，ＩＨ
）、７．７０（ｄ．ＩＨ）、８．０（＋ｎ，Ｊ＝８，２
Ｈ）実施例８ ｌ一（５−ジメチルアミノー５，６，７．８−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）−２．２．２−トリフルオロ
エタノン Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６−１．７（ｍ
２Ｈ）、１．９−２．Ｉ（ｍ，２１−｛）、２．２５（
ｓ，６Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ
，ＩＨ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７，ＩＨ）、７．７　１
（ｄ，Ｊ＝７，ＩＨ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７，ＩＨ）
ＭＳ＋２７１（３０％）、２４２（３０％）、２２６（
５０％）、＋５７（１００％） 出発原料は次のようにして製造することができる。
５−プロモテトラロン８、５ｇをエタノール１００岬中
に溶解し、エタノール中のメチルアミン３３％溶Ｋ！７
．２５ｍＱを加えた。混合物を５゜Ｃに冷却し、ｐＨを
酢酸で６−７に調整した。その後水素化シアノほう素ナ
トリウム２．５９を分割して加えた。反応混合物を室温
で３６時間撹拌した。溶媒を蒸留し、践留物をＩＮＮａ
ＯＨに加えた。水相をエーテルで３回抽出し、合わせた
有機抽出物をＮ　ａ２　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し蒸留した。
残留油状物（８７９）をメタノールｌｏｏｘｌ２中に溶
解し、ホルムアルデヒド３３％水溶液６ｍ（ｌを加えた
。混合物を５゜Ｃに冷却し、水素化ほう素ナトリウム２
．８９を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を
濃縮し、残留物をＩ　ＮＭＣＩに加えた。水相をエーテ
ルで２回洗浄した。その後、ｐ　Ｈを３０％ＮａＯＩ］
でＩＯに調整し、エーテルで３回抽出した。有機相をＮ
ａｔＳＯａで乾燥し、濃縮した。５−ブロモーＮＮ−ジ
メチル−１．２，３．４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニルアミンが得られた。
’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ−１．６（ｍ．２Ｈ
）、■，９　（ｍ，　Ｉ　Ｈ）、２．１（ｍ，ＩＨ）、
２．２４（ｓ．６１−Ｄ、２．６（ｍ．ＩＩ−｛）、２
．８（ｍ，ＩＨ）、３．７（ｍ，ＩＨ）、７．０３（ｔ
，Ｊ＝７，ＩＩ｛）、７．４０（ｄ．Ｊ＝７，ＩＭ）、
　　７．　　　６２（ｄ．Ｊ　＝７，Ｉ　　■−＋）実
施例９ １−（８−ノメチルアミノー５，６，７．８−テトラヒ
ドｏ−２−ナフタレニル）−２．２．２−トリフル才ロ
エタノン ’Ｈ　　　ＮＭｒｊ（ＣＩ）ＣＩ＊）：　δ−　１．６
−１．７（ｍ２Ｉ］）、ｌ，９−２，ｔ（ｍ，２Ｈ）、
２．２７（ｓ６Ｈ）、２．８−２．９（ｍ，ＩＨ）、３
．７−３．８Ｃｍ，１１−｛）、７．２　１（ｄ，Ｊ＝
７，Ｉ　Ｈ）、７．８！（ｄＪ＝７，ＩＨ）、８　．　
　４　（ｓ，　Ｉ　Ｉ−１）ＭＳ・２７１（５０％）、
２４２（９５％）、２２６（７５％）、１５７（１００
％） 実施例１０ ＋１３−［１−（ジメヂルアミノ）エチル］フェニル｝
−２　　２．２−１リフルオロエタノール実施例３で得
られたケトン３０Ｍ９をテトラヒド口フランＢｒｎＱ中
に溶解し、テトラビドロフラン４ｙＬ２中のリチウムア
ルミニウムハイドライド１００朽の＠濁肢に０°Ｃで一
滴ずつ加えた。室温で冷却しながら５時間後、メタノー
ルＩ叶および水０５ｉｉｉを一滴ずつ加えた。その後、
反応混合物をハイフロで濾過し、濾過物を蒸留により濃
縮した。
標題化合物のジアステレオマー混合物４５２Ｒ９を得た
。
１｛　−　ＮｌｖｆＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）：δ−１．
３７（ｄ，Ｊ＝６）およびｌ．３８（ｑ，Ｊ＝６）一緒
に３０，２．２３（ｓ，６Ｈ）、３．２１（ｑ，Ｊ＝６
）および３．３６（ｑ，Ｊ−６）一緒にｌ　Ｈ、４．５
８（ｑｊ＝６）および４．８５（ｑ．Ｊ＝６）一緒にＩ
Ｈ，５．９（ｂｒ．ｓ，１｝｛）７．３−７．５（ｍ、
４Ｉ］）ＭＳ：２８４（１００％）、２３２（２５％）
、２０３（４０％）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１は水素またはヒドロキシ、 Ｒ＿２はヒドロキシまたはＲ＿１と一緒になってオキソ
    基を形成し、 Ｒ＿３は１−５個のハロゲン原子により置換された（Ｃ
    ＿１＿−＿４）アルキル、 Ｒ＿４は水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、Ｒ＿
    ５およびＲ＿６はそれぞれ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
    、Ｒ＿７は（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルおよびＲ＿８は
    水素または（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、またはジアル
    キルアミノ残基に対しオルト位にあり、Ｒ＿７と一緒に
    なって−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは２、３または４）で
    ある］ で示される化合物またはその酸付加塩の製造法であって
    、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿４−Ｒ＿９は前記と同意義であり、Ｘは塩
    素、臭素またはよう素である］ で示される化合物のハロゲンを−ＣＯＲ＿３基により置
    換して式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＿３−Ｒ＿８は前記と同意義である］で示さ
    れる化合物を製造するか、または ｂ）式（ I ａ）の化合物を水和して式（ I ｂ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ［式中、Ｒ＿３−Ｒ＿８は前記と同意義である］で示さ
    れる化合物を製造するか、または ｃ）式（ I ａ）の化合物を還元して式（ I ｃ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ）ｃ ［式中、Ｒ＿２−Ｒ＿８は前記と同意義である］で示さ
    れる化合物を製造し、遊離塩基または酸付加塩形の上記
    で得られた式（ I ）の化合物を採取する段階を含む製
    造方法。
  2. （２）請求項１記載の方法で製造されるものであり、遊
    離塩基または酸付加塩形である式（ I ）の化合物。
  3. （３）遊離塩基または酸付加塩形である請求項１記載の
    式（ I ）の化合物。
  4. （４）Ｒ＿１およびＲ＿２がヒドロキシまたは一緒にな
    ってオキソ基を形成し、 Ｒ＿３はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロ
    ロジフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり
    、 Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は前記と同意義であり、Ｒ
    ＿７はメチル、および Ｒ＿８は水素である 請求項３記載の化合物。
  5. （５）遊離塩基または酸付加塩形のＳ−１−｛３−［１
    （−ジメチルアミノ）エチル］フェニル｝−２，２，２
    −トリフルオロ−１，１−エタンジオールである請求項
    ３記載の化合物。
  6. （６）医薬として使用される医薬的に許容される形であ
    る請求項２−５の何れか１項記載の化合物。
  7. （７）選択的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として
    使用される医薬的に許容される形である請求項２−５の
    何れか１項記載の化合物。
  8. （８）老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンティング
    トン舞踏病、晩発性運動障害、運動過剰症、そう病、急
    性精神錯乱状態、ダウン症候群、重症筋無力症、フリー
    ドリヒ運動失調および疼痛の処置に使用される医薬的に
    許容される形である請求項２−５の何れか１項記載の化
    合物。
  9. （９）医薬的に許容される形である請求項２−５の何れ
    か１項記載の化合物を医薬用担体または希釈剤と共に含
    有してなる医薬組成物。
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