JPS5818353A - フエネチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（１）で示される新規なフェネチル
アミン誘導体及びその酸付加塩に関する。

１− Ｒ，Ｒ２ （式中、、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
水酸基をＩ　Ｒ，は水素原子、水酸基又はハロゲン原子
を、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は水素
原子又は低級アルキル基を意味する。以下同様） 上記一般式（１）及び後記一般式の基の定義において、
″低級Ｊなる語は炭素数１乃至５個を有する直鎖状また
は分枝状の炭素鎖を意味する。

従って、低級アルキル基としてはメチル基、二また低級
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、インプロポキシ基。

ブトキシ基等が挙げられる。

また、ハロゲン原子としては具体的にはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子等が挙２− 加塩を形成する。本発明は薬理学上許容される一般式（
Ｉ）の化合物の酸付加塩をも包含するものであり、かか
る酸付加塩としては具体的には例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸や酢酸、シーウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。

また１本発明化合物には不斉炭素原子を有する化合物も
含まれており、かかる化合物には各種の光学異性体が存
在する。本発明にはそれらの異性体の全てが包含される
。

上記一般式（１）で示される化合物及びその酸付加塩は
以下に例示する方法により製造することができる。

第１製法（第１級アミン化合物の製法）（Ｖ）　　　　
　　　　　　　（Ｉ　ａ）（式中、Ｘ及びＹは同−又は
異なるハロゲン原子を意味する。以下同様） ここに、Ｘが示すハロゲン原子の具体例としを意味する
。

以下各工程について順次説明する。

第１工程 この工程は、一般式（ＩＩ）で示されるα−ハロゲノア
セトフェノン誘導体とアジ化ナトリウム（Ｉ）とを反応
させて一般式（ＩＶ）で示されるα−アジドアセトフェ
ノン誘導体を製造する工程である。

反応は通常メタノール、エタノール、インプロパツール
、ジオキサン、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル等と水との含水有機溶媒中、好ましくはメタノール−
水（例えば容量比５：１）の混合溶媒中、水浴上あるい
は蒸気浴上で加熱することにより行なわれる。

第２工程 一般式（Ｖ）で示される化合物は第１工程で得られた化
合物（ＩＶ）を還元することにより製造することができ
る。

ここに用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリ
ウムやジボランのような鉛金属水素化物が挙げられる。

反応は反応に不活性な有機溶媒中冷却乃至室温下に行な
うのが好適である。このような有機溶媒としては例えば
メタノール、エタノール、イソプロパツール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン等が適当である。

第３工程 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示される５−（２−ア
ミノ−１−ヒドロキシ）ベンゼンスルホンアミド誘導体
は、化合物（Ｖ）を還元することにより製造される。

この還元反応においてはメタノール、エタノール、トル
エン、アセトニトリル、テトラヒドロ・フラン等の有機
溶媒中、白金、パラジウム、パラジウム−炭素等の還元
触媒の存在下に水素添加する方法が有利である。反応は
通常常温常圧下に行なわれ、また反応を促進するために
少量の酸を加えて実施することもできる。

なお、前記一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子である
化合物（■ｃ）は１本反応の原料として対応するアジド
化合物を用いて同様に処理することにより製造すること
もできる。

第４工程 本発明化合物中一般式（Ｉｂ）で示される５−（２−ア
ミノ−１−ハロゲノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体は
第３工程で得られた化合物（ｈ）をハロゲン化すること
により製造される。

反応はトルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケ
トン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の反応に
不活性な有機溶媒中、室温乃至加温下、塩化チオニル、
塩化水素酸、臭化水素酸。

五塩化リン、三塩化リン、臭化チオニル等のハロゲン化
剤で処理することにより行なわれる。

第５工程 一般式（Ｉｃ）で示される本発明化合物は前記化合物（
Ｉｂ）を還元して製造することができる。

本反応は前記第３工程と同様にして実施される。

第２製法（第２級アミン化合物の製法）（式中Ｒ４は低
級アーキ完基を、Ｚは水素原子又はベンジル基を意味す
る。以下同様）以下各工程について順次説明する。

第１工程 本発明化合物中一般式（Ｉｄ）で示される化合物は。

一般式（ＶＩ）で示されるα−第２級アミン置換アセ゛
トフェノ／化合物を還元することにより製造される。

Ｚが水素原子である化合物を原料とするときは。

第１製法第２工程と同様２反応に不活性な有機溶媒２例
えばメタノール、エタノール、インプロパツール、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒト
四フラン等中、冷却下乃至室る。

２がベンジル基である場合は、上記反応と同様鉛金属水
素化物等の還元剤を使用して還元した後。

パラジウム−炭素等を触媒として常法により接触水素添
加分解を行なうか、あるいは化合物（Ｖｌ）をを製造し
うる。

第２工程 この工程は第１工程で得られた化合物（Ｉｄ）をハロゲ
ン化して対応する本発明ハロゲン化合物（Ｉｅ）を製造
する工程であり、第１製法第４工程と全く同様に実施す
ることができる。

第３工程 一般式（Ｉ　ｆ）で示される化合物は、化合物（Ｉｅ）
を還元して製造される。本反応の実施もまた第１製法の
第３及び第５工程と全く同様にして行なわれる。

前記第１及び第２製法の他９本発明化合物はそれぞれの
置換基の特徴を考慮して種々の方法によって製造するこ
ともできる。

例えば、一般式（１，ｄ）で示される化合物は対応する
ハロヒドリン化合物又はエポキシド化合物にエタノール
等の有機溶媒中室温乃至加温下好ましくは加熱還流下、
低級アルキルアミンを作用させることによっても製造し
うる。

このようにして製造された采発明目的化合物はそのまま
、あるいはその酸付加塩の形態として単離、精製される
。単離、精製は濃縮、結晶化、抽出、カラムクロマトグ
ラフィー等任意慣用の化学操作を適用して行なわれる。

本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示される化合
物及びその酸付加塩は、心拍数増加、心ｌ充進等の副作
用のない昇圧作用を示し、低血圧症等の疾患に対して治
療上有利な昇圧剤として有用である。

本発明化合物のこれらの薬理効果は以下の試験方法によ
って確認された。

試験方法 ウィスター系雄性ラット（体重３００　ｇ前後）に。

ウレタンＩｇ／ｋｇを腹腔内投与し麻酔した。大腿動脈
にカニーレを挿入し、血圧を圧トランスジューサー（Ｍ
ＰＵ−０，５，日本光電社製）Ｋて測定し、心拍数は血
圧脈波で心拍計（ＲＴ−５１日本光電社製）で記録した
。低血圧を起す目的で、ベントリニウム５ｍｇ／ｋｇ静
脈内投与し、被験薬は大腿静脈より投与した。

結果 試験結果を第１表に示す。

第１表　低血圧ラットにおける昇圧作用と心拍数に対す
る作用 本発明化合物（１）及びその酸付加塩の１種μ上を主成
分として含有する製剤組成物は任意慣用の賦形間や担体
を用いて任意慣用の方法により調製できる。臨床上の投
与は通常静脈内注射または経１］的に行なわれる。投与
量は投与対象の年令、性別、病気の程度等を考慮して適
宜設定されるが通常成人１日当りの静注で１〜１０ｍｇ
、経口投与で１０〜１００ｍｇであり、これを１〜３回
に分けて投４する。

以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

なお２文中ｍｐは融点を意味する。

実施例　１ イ）　　４’−メトキシ−３′−スルファモイル−２−
ブロモプロピオフェノン７ｇ、窒化ナトリウム３．５　
ｇ。

メタノール５０ｍＺ、水１０ｍ１を水浴上５０ｔｒｆＣ
テ加熱溶解する。反応液を冷却し晶出した結晶な沢取。

水洗し１次いでイソプロパツール５０ｍ１で洗滌。

乾燥してｍｐ　１４１〜１４２Ｃの４−メトキシ−３′
−スルファモイル−２−アジドプロピオフェノン６ｇを
得た。

Ｄ）４’−メ）キシ−３′−スルファモイル−２−アジ
ドプロピオフェノン１８ｇをメタノール２００ｍＺに懸
濁し冷却攪拌下て水素化ホウ素ナトリウム３ｇを添加す
る。室温下１５時間放置した後、メタノールを減圧留去
し酢酸エチル１００ｍＺ、水１００ｍ１を加えて分液し
、酢酸エチル層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルにて溶出してｍ９１４３〜４°Ｃの
５−（２−アジド−１−ヒドロキシ−２−メチルエチリ
ー２−メトキシベンゼンスルホンアミド１２ｇを得た。

ハ）５−（２−アジド−１−ヒドロオキシ−２−メチル
エチル）−２−メトキシベンゼンスルボンアミド８．３
ｇをメタノール１００ｍＺに溶解し１０％−パラジウム
炭素０．２　ｇを用いて水素添加する。パラジウム炭素
を沢別し、エタノール塩酸にて中和後メタノールを減圧
留去しエタノール２０ｍ１ヨリ再結晶化して５−（２−
アミノ−１−ヒドロオキシ−２−メチルエチル）−２−
メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩５．８ｇを得た
。

この生成物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２０８〜２１０Ｃ （１１）元素分析値　（ｃ＋。Ｈ１７Ｎ２０４Ｓωとし
て）Ｃ（チＪ　　　Ｈ（＠Ｎ（チ） 計算値　　４０．４７　　’５，７７　　９．４４実測
値　　４０，２７　　５．８３　　９．２２１３− （ｉｉＤ　　核磁気共鳴スヘクトル（ｃＤ３ｏＤ）δ：
１．０５〜１．１７　（３Ｈ，ｑ、　ＣＨ−Ｃｕ３）３
．３８〜３．６０　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨｓ　−ＣＨ）３
．９８　　　　（３Ｈ，８，Ｏ，−ＣＨ５）４．５４〜
５．０４　（ＩＨ，ｑ、　０−ＣＨ）実施例　２ ５−（２−アミノ−１−ヒドロオキシ−２−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンゼンスルボンアミド塩酸塩５ｇ
をアセトニ）　ＩＪル５００ｍＺに懸濁攪拌下。

室温にてチオニルクロライド５ｍｌを添加すると一旦溶
解した後結晶が晶出する。更に３時間攪拌した後、冷却
し、Ｐ取して５−（２−アミノ−１−クロロ−２−メチ
ルエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸
塩４．１ｇを得た。

この生成物は次の理化学的性状を有する。

（１）　　融　点　　２１６Ｃ（分解）（１１）元素分
析値　（ＣＩＯ’ＨＩ６Ｎ２０３Ｓ　（Ｊ、、として）
ｃ（＠Ｈ（＠Ｎ（俯 計算値　　３８，１０　　５，１２　　８．８９実測値
　　３７，９４　　５，１６　　９．１６（ｉｉｉ）　
　核磁気共鳴スヘクト＃　　（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１
．０８　　（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨ−ＣＨ３）３．８２　
　（３Ｈ，ｓ、　　Ｏ−ｃｕ３　）５．３５　　（ｉＨ
，ａ、　　（Ｊ−ＣＨ）実施例　３ ５−（２−アミノ−１−クロロ−２−メチルエチル）−
２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩２．５　ｇ
をメタノール２００ｍＺに溶解し、１０％−パラジウム
炭素０．１ｇを用いて水素添加する。パラジウム炭素を
ｒ別し、メタノールを減圧留去した後メタノールより再
結晶化して　５−（２−アミノ−２−メチルエチル）−
２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩１．５ｇを
得た。

この生成物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　３０５υ （ＩＩ）元素分析値　（Ｃ１０Ｈ１□Ｎ２０３ＳＱとし
て）Ｃ（−）（（＠Ｎｆ係） 計算値　　４２．７８　　６，１０　　９．９８実測値
　　４２．６３　　６゜１３　　９．８２（ｉｉｉ）　
　核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤ、　ＯＤ　）δ：１．
２５　　（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨ−ｃ！１３）３．９６　
　（３）（、ｒ、、　　Ｏ−喝）実施例　７ ｏｈ　　　　　　　　　　　　　０Ｈ（ＣＯＯＨ）２５
−ブロムアセチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４．４ｇ、Ｎ−ベンジルメチルアミン３．６ｇおよびエ
タノール５０ｍＺを混ぜ、かきまぜながら２０分間加熱
還流する。冷後、エタノールを減圧留去し、得られた残
渣に酢酸エチルを加え、析出したＮ−ベンジルメチルア
ミン臭化水素酸塩をｒ別し。

酢酸エチルを留去して得られた油状物にエタノール２０
ｍＺを加え、水冷下撹拌すると結晶が析出する。

ｒ別してそのま＼メタノール５０ｍＺに溶かし、水冷下
、水素化ホウ素ナトリウム０．４　ｇを加え室温で２０
分間攪拌した後メタノールを減圧留去する。残渣を酢酸
エチルに溶かし、酢酸エチル層を水洗し。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後減圧下溶媒を留去する
と油状の５−（（１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチル）アミノコエチル）−２−メチルベンゼン
スルホンアミドを２．２ｇ得る。これをメタノール２５
ｍＺに溶かし、１０％パラジウム炭素０．３　ｇを加え
て常温常圧で接触還元する。理論量の水素を吸収させた
後、パラジウム炭素をｆ別し。

沢液にシーウ酸０．６ｇをメタノール６ｍｌに溶かした
溶液を加え、溶媒を減圧留去すると無色の結晶２．１ｇ
を得る。３０ｍＺのエタノールより再結晶し。

５−［（１−ヒドロキシ−２−メチルアミン）エチル〕
−２−メチルベンゼンスルホンアミド・シュウ酸塩の無
色結晶１．８ｇを得る。このものはつぎの理化学的性状
を有する。

（１）融点　１１２〜１１５Ｃ （１１）元素分析値　（Ｃ，２Ｈ，８Ｎ２０□Ｓとして
）Ｃ（チＪ　　　）（（＠Ｎ（＠ 計算値　　４３，１１　　５．４．３　　８．３８実測
値　　４３．４９　　５．３０　　８．１７（ｉｔ）　
　核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．４
４　　（３Ｈ，ｓ、　　　　Ｑ−Ｃ３又は　Ｎ−ＣＩ（
、）２．５４　　（３Ｈ，ｓ　、　　　　Ｃ＞ＣＭ又は
Ｎ−ＣＨ，）４．８６　　（Ｉ　Ｈ’、　ｍ、　　’　
）ＣＨＯＨ）特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　　佐々木　晃　−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式 ％式％ （式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水
   酸基をｌ　Ｒ，は水素原子、水酸基又はハロゲン原子を
   ＋　Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を＋　Ｒ３は水
   素原子又は低級アルキル基を意味する。） で示されるフェネチルアミン誘導体又はその酸付加塩。