JPS5818363A - 複素環式置換アミノピラゾリン類およびその薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｉｔ、　Ｂａｔｔｉｓｔｉ　秀による米国特許第４，１
４９，００５号（１９７９年４月１０付）は式 式中、ＲはＨまたはＯｒ（、であり、ＸはＨｌＢｒ、Ｃ
Ｉ、炭素原子１−４１＋５のアルキル、アルコキシもし
くはカルボキシアルキル基またはＯｒ８であり；そして
ｎは１または２である、の化合物を開示している。これ
らのものはアゾ染料を製造する際のカップリング成分と
して１−フェニル−３−アミノピラゾールの製３青に３
ける中間体として用いられることを明らかにしている。

関連した外国％ホト二ドイッ国特許出願公開明細科弔２
，７２乙７０６号：フランス国特許第９− ２、３５５．８３４号；英Ｉ８！８１ｅ許第１，５１５
，５００／ｊ；ベルギー国特許第８５５．９４４号；オ
ランダ国特許第７，７０へ７６０号及び日本国特許第２
８，１６８号。

Ｇ、Ａ、　Ｈｉｇｇｓ等、（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｒｅａ
ｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　：　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

２８　１９５９（１９７９）は６−アミノ−１−［ｍ〜
（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピラゾリン（
ＢＷ　７５５０　）を明らかにしている：この化合物は
抗炎症活性を有することが報告されている。

本発明は製薬学的活性を有し且つ次の一般式によって表
わされるピラゾリンに関するニー１０　＝ Ａ 式中、Ａが基 である場合、Ｒ８は■であり；Ｒ３はフェニルまだはｐ
−トリルであり；そしてＲ８は−００−Ｒ，であり、但
しＲ４は０．−０４　アルキルである；あるいはＡが基 式中、Ｒ６及びＲ６は同一もしくは相異なりＨ，０１，
Ｆ、０．〜０．フルキル、−ＯＦ。

または０ＯＯＦｓである、 １１− である場合、Ｒ５はＨまたは０１〜ｃ４アルキルであり
；Ｒ９はＨ，０□〜０．アルキル、フェニルまたは基 式中、Ｒ１はハロゲンである、 であり；そしてＦＬＢは一０ＨＯ１−０００ＦＩｌまた
は一００Ｒ８である、但しＲ８は０．〜０４　アルキル
である；あるいはＡが基 Ｒ９ 式中、Ｒｏ及びｒｔ、。は同一もしくは相異なるもので
あり、■またはハロゲンである、但し、これらは双方が
Ｈではあり得ない、 である場合、Ｒ１はＨまたはＯ１〜Ｃ４アルキル１２− であり；Ｒ１は０．〜０．アルキル、フェニルまたは基 式中、Ｒ１１及びＲｌｔは同一もしくは相異なり、Ｈ％
ハロゲンまたは０．〜０４アルキルである、但しこれら
は双方がＨではあり得ない。、 であり；そしてＲ３はＨである；あるいはＡが基 式中、Ｊ、及びＲ８４はＨｌＯｌｆ、たはＦである、 である場合、Ｒ１及びＲ１はＨまたは０．〜０゜７／ｌ
／キルであり；そしてＲ１は０１〜０４アルキル、０）
（、ＯＦ、または基 １３− である：あるいはＡが基 である場合；ＲｏはＨまたは０１〜Ｃ，アルキルであり
；Ｒ９はＣ１〜Ｃ，アルキルまたはフェニルであり；そ
してＲ８はＨである；あるいはＡが基 式中、２はＮまたはＯＨであり、モしてＲ４はＨ、ハロ
ゲンまたは０．−０．アルキルである、 である場合、Ｒ，及びＲ９は同一もしくは相異ｒｊｔ）
、Ｈ，Ｏ，〜０４アルキル、フェニルまたは１４− 置換されたフェニルであり；そしてＲ，はＨである、但
し、Ｒ□及びＲ１の双方がＨである場合、Ａはさらに ｆＩＪ　　’フルコキンー、ジへローモジくハ二トロ、
ハロー置換されたピリジンであるか：または（２）基 または−Ｉ−、記の複素環類がメチル置侠された複素環
であることができる；あるいはＡが基１５一 式中、Ｊ、はＨｌｏ、〜Ｃ，アルキル、ＨＯ，０−１Ｏ
Ｌ（，０−１−０００Ｆ、またはフェニルである、 である場合、Ｒ，はＨまたは０１〜０．アルキルであり
；Ｒ１はＨ，０，−０，アルキル、フェニルまだは基 式中、Ｒ１，及びＲ１８は同一もしくは相異なり、Ｈ１
ハロゲンまたは０□〜０．アルキルである、但しこれら
は双方がＨではあり得ない、 であり；そしてＲ，はＨである；あるいはＡが１６一 式中、Ｘはへロゲンまたは＝ＯＦ、である、である場合
、Ｒ，及びＲ８はＨまたはＯ，〜０４アルキルであり；
そしてＲ８は一〇００Ｈ，または一〇ＨＯである。

上記化合物は抗炎症剤、鎮痛剤としてまたは抗バクテリ
ア剤及び殺菌剤として全て活性であり、成る場合にはこ
の範囲α一つ以上において活性である。更に本発明の化
合物の成るものは関節炎例えば類リウマチ関節炎の進行
抑制並びに関節劣化の仏行抑制或いは喘息及び他のアレ
ルギー病の開始期を予防する際に有用である。また本化
合物は病理学的反応例えば骨関節炎、痛風、急注滑膜炎
及び乾餌の改善または予防に有効であることを見出した
。本発明には活性成分として本発明の化合物を含んでな
る製薬学的組成物が含まれる。

また本発明は式（■）： １７一 式中、Ｒは０．−０．アルキルであり；Ｒ，及びＲ１は
水素またはＯＩ〜０．アルキルであり；そしてＸはへロ
ゲンである、 の第四級塩を含んでなる痛みを処置する際に使用する組
成物に関する 本発明の化合物は、約０．５■乃至約２５０ｍ９７〜体
重／日の範囲の量で投与した場合、薬剤治療に対して高
度に有用であることがわかった。最適の成果を得るだめ
の好ましい投薬量は約５■乃至約１００ｍｇ／に９体重
７日であり、かかる投薬単位を、体畝約７０−の患者に
対して合計活性成分約０、３５９乃至約７．０　ｇが２
４時間内に投与されるように用いる。最適治療反応を得
るために、上記１８− の投薬量を調節することができる。例えば数回に分割し
た投薬量を１日に投与することができ、或いは治療状態
の緊急性によつ−Ｃ示されるように、投薬量を比例的に
減じることができる。本発明の明らかな実際上の利点は
、活注成分全いずれか瀝通の方法で例えば経口的、非経
口的または間部径路によって投与し得ることである。勿
論、喘息まだはアレルギー反Ｌδを抑１ｌｊｌｌ　Ｔる
１余に、まだ活性成分を吸入法によって投与することも
できる。

非経口用途に対して所望の透明性、安定性及び適合性を
有する本発明にゴｄける組１ｉｙ、物は、半画脂肪族ア
ルコールまたはその混合物からなる賦形剤に活性化合物
０１０〜１００市量％を溶解することによって得られる
。グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレン
グリコールが符に好ましい。ポリエチレングリコールは
非揮発性の通常液体のポリエチレングリコール類の混合
物からなり、このものは水及び有機液体の双方に町容注
であり、そして分子Ｙ約２００〜１５００を有する。

上記の賦形剤に溶解する活性化合物の量は０１０〜１０
．０重量％の範囲であることができるが、用いる活性化
合物の量は約３０〜約９０重量％であることが好ましい
。上記の非揮発曲ポリエチレンゴリコールの種々な混合
物を用いることができるが、平均分子量約２００〜約４
００を有する混合物を用いることが好ましい。

活性化合物に加えて、非経口用溶液にはまた種々な保存
剤を含ませることができ、このものをバクテリア及び真
菌汚染を防上するために用いることができる。実際問題
として、また酸化防止剤を用いることが有利である。一
般に約００５〜約０．２％濃度の酸化防止剤を用いる。

筋肉内注射用には、活性化合物の好ましい濃度は最終組
成物の１−当り０２５〜０．５０１ｎ９である。

本発明の化合物は、適当な量で水または静脈内治療に用
いられる希釈剤で希釈した場合、静廓内投与にも回等に
適当である。静膵内用途に対して、活注化合物約００５
〜０．２５１ｎｇ／−に初期濃度を低下させることが好
ましい。

本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または同化し
得る食用の担体と共に経口的に投与することができる。

これらを硬質もしくは軟質ゼラチン製カプセルに封入す
るか、錠剤に圧縮するか、または食物に直接配合するこ
とができる。経口的治療投与に対しては、活性化合物を
賦形剤と配合することができ、そして錠剤、トローチ、
カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー
等として用いることができる。かかる・ｆｉｌｌ　ＩＥ
物及び調製り吻は活性化合物の少なくとも０１％を含有
すべきである。組成物及び調製物のぼ分率を変えること
ができ、単位の約２乃至約６０ｉ量％間であ２１− ることかできる。かがる治療上有ｐ４４な組１戎物に２
ける活性成分の量は適当な投薬量が得られるような量で
ある。本発明にどける好ましい組成物または調・捜物を
、経口投与単位形態が活性化合物約５０乃至２５０ｍ９
を含有するようＫ　＃　ｊｔ　Ｔる。

また錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等には次のもの
を含ませることができる：結合剤；賦形剤；崩解削；潤
滑剤；及び甘味剤または風味剤。

投与単位形態がカプセル剤である場合、加えて液体担体
例えば脂肪油を含ませることができる。被覆剤または投
薬単位の物理形態の変更剤として種々な他の物質が存在
していてもよい。またシロップ或いはエリキシルには染
料を含ませることができる。全ての投薬単位形態を製造
する際に用いる全ての物質は製薬学的に純粋であり、且
つ用いる量に３いて実直的に無毒性であるべきである。

ｌ数人径路に対しては、適当な形態における活性２２− 成分例えば適当な製梁学的担体による粉末または溶液を
吸入器に用いることができる。

上記の薬削旧活注を示す本発明の化合物の製造はｌ１ｕ
ｆｆｉｎ、　Ｇ、Ｅ’、及びＫｅｎｄａｌｌ、　Ｊ、Ｄ
、、　Ｊ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｅ、、　１９５４　、４０８にｇｄ＋
ｔｉｌｉの方法を適用して行われる。本発明を以下の実
施例によって説明する。

実旋七ンリ１ 金属ナトリウム２８ｇを無水エタノール１２５−ニ溶解
し、次にｍ−）リフルオロメチルフェニルヒドラジン塩
酸塩２１．２９、続いてアクリロニトリル５，５ｇを加
えた。溶媒を真空−ドで除去し、・浅漬に水を加えてね
ばつく固体を生じた。この固体をジクロロメタンに浴屏
した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、無
水ブイ酸マグネシクムの短いカラムに通した。溶離液を
捕集し、＃縮して黄褐色の結晶を分離した。この物質を
アセトンーヘキチンから再結晶し、融点１０４〜ｉ０５
’ｃの淡黄色針状晶として所望の生成’１９／Ｊ１４．
８シを得た。

実υ０Σ１ンリ２ プリン 金属ナトリウム０７ノを無水エタノール６５〇−に溶解
し、ｍ−トリフルオロメテルフエニｌレヒドラジン塩酸
塩５６９、次にメタクリロニトリル１、７９を徐々に９
口えた。反応混合物を１８）時間還流させ、実す担ヒリ
１の方法を伏イテして固体を得だ。

この固体をエーテル−ヘキサンから再結晶し、ｒ”）ｉ
望の生成＠’９／Ｊ　３．６　’；ｌを得だ。この生成
物２０９　ｍｇを再びエーテル−ヘキサンから再結晶し
、融点６９〜７０°Ｃの白色結晶１３８”’９を得た。

実ｍ（）し１］３ ラゾリン 実施例２の方法に従い、メタクリロニトリル１７９をシ
ンナモニトリル６．２りに換えて固体を得た。この固体
をエーテル−ヘキサンから再結晶し、所望の生成物４，
３ｇを得た。この生ｈｙ、物２００■を再ひエーテル−
ヘキサンから再結晶し、融点１２４〜１２５℃の白色針
状晶として生成物を得た。

実施例４ 金属ナトリウム２８９を無水エタノール１２５−に溶解
し、ｍ−トリフルオロメテルフェニルヒー２５＝ ドラジン塩酸塩２１２９、次にクロトノニトリル６、７
　（ｉを加えた。反応混合′吻を６時間還流させた。

溶媒をＪｌＧｌ上空下去し、水を加えて橙色油を分離さ
せた。この油をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。この
ものを蒸発させて薄い橙色油を得だ。この油をジクロロ
メタンに溶解し、ｌＮ４１′１！で抽出した。水性ｌ俊
溶液をジクロロメタンで１回洗浄し、次に塩基性にして
祥い戴色油を分離させた。この油をジクロロメタンに溶
解した。橙色溶液を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡鍜色の固体８．５９を得
た。

この固体をアセトンーヘキチンから３回再結晶し、磁気
６１〜６３′Ｃの黄色結晶として所望の生成Ｉ勿を得た
。

実施例５ ２６− トリフルオロ−ｍ−）リル）−２−ピラゾリン金属ナト
リウム１４５ｇを無水エタノール７５ｖｔ　ニＨ解し、
ｍ−）リフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩１０
５り、次いでα−メチルクロトノニトリル４．０９を加
えた。反応混合物を１８時間還流させ、次に実施例１の
方法を続行し、橙色油が得られ、このものは一部結晶し
た。この混合物を加温しなからへキチンにＭＡした。こ
の溶液を冷却し、種結晶を入れた。生じた結晶を捕集し
、冷ヘキサンで洗浄し、淡黄色の結晶５．４９を得た。

粗製の生成物３００■をヘキサンから再結晶し、融点７
９−８０゛Ｃの白色結晶として所望の生成物２００”９
を得た。

実施例６ 金属ナトリウム２．０９を無水エタノール１００ｔｎｌ
に溶解し、フェニルヒドラジン４０．０−１次いテアク
リロニトリル２６０−を加えた。この反応混合物を６時
間還流させ、生成物の発熱的結晶化を生じた。生成物を
濾過によって捕集し、９５％エタノールで洗浄した。こ
の物質をジクロロメタンーヘキサンから再結晶し、融点
１６８〜１７０５゛Ｃの固体として所望の生成＊　４３
．６９を得た。

実施例７ 酸塩 ３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン（実施例６
　）　２．０９を濃塩酸１５−に溶解し、次ニ無水エチ
ルエーテルに注ぎ、生成物を結晶させた。生成物を１過
によって捕集し、アセトン−ヘキサンから再結晶し、融
点９４〜９６°Ｃの白色固体として所望の生成物１５０
９を得た。

実施例８ ピラゾリン 金ｌ１１４カトリウム２．０９を無水エタノール２０〇
−に溶解し、エタノール５〇−中のフェニルヒドラジン
３２．４９を１０分間にわたって加え、次にクロトノニ
トリル２０１ｇを加えた。反応混合物を５時間還流させ
た。ｔｌとんどのエタノールを真空下で除去し、水を加
え、生成物を濾過によって捕集した。固体をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの
短いカラムに通した。カラム溶離液を徐々にヘキサンを
添加しながら、蒸気浴上で還流させ、生成物を結晶させ
た。生成物を捕集し、アセトン−ヘキサンから再結晶し
、融点１０３５〜１０６°Ｃの無色のプリズム晶として
本実施例の生成物２６９ｑを得た。

実施例９ ピラゾリン ２９− 金属ナトリウム２．０９を無水エタノール２０〇−に溶
解し、フェニルヒドラジン６７４ｇを１０分間にわたっ
て加え、次にメタクリロニトリル２０１ｇを加えた。反
応混合物を４時間還流させ、次に真空Ｆでほぼ乾固させ
た。残渣に水を加え、油を分離させた。この油は放置し
た際に結晶した。

この固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液を含水
ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通した。

カラム溶離液を蒸発させて油を得た。この油をアセトン
ーヘキチンから結晶させ、次に同一溶媒から再結晶させ
、融点８３〜８４°Ｃの無色の結晶として所望の生成物
２０８８ノを得た。

実施例１０ ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施例９　）　６．０９及びヨク化メチル６０− １２０−を還流丁で２時間加熱した。反応混合物を冷却
し、−過し、和製の生成物１１２りを捕集した。この（
勿質を水にｆ８解し、９５％エタノールから再結晶し、
融点１６８５〜１７０″Ｃの無色の針状晶として本実施
例の生成物４．５９を得だ。

実施例１１ ン 金属ナトリウム２０９を無水エタノール１５〇−に溶解
し、次にフェニルヒドラジン４０．０　ｍｌを５分間で
加え、次にンンナぞニトリル４８０−を加えた。反［６
混合物を３時間還流させ、生成物の発熱的結晶化を生じ
た。生成物を濾過によって捕集し、水で洗浄した。この
物質を無水エタノールから再結晶し、融点１９５〜１９
７”ｃの固体とし゛Ｃ所望の生成物５６．０９を得た。

実施例１２ ５−アミノ−１−フェニル−５−ｐ−トリル−金属ナト
リウム１．０９を無水エタノール１０〇−に溶解し、フ
ェニルヒドラジン２００−を５分間に加え、次に（混成
ンス及びトランス）４−メチルシンナモニトリル２４．
０−を加えた。反応混合物を４時間還流させ、次に冷却
した。沈殿物を濾過によって捕集し、活性炭で処理した
後、アセトンーヘキチンから再結晶し、融点１６５〜１
６６５°Ｃの淡い橙色の針状晶として所望の生成物１４
．２５９を得た。

実施例１３ 金属ナトリウム２．８９を無水エタノール１５〇−に溶
解し、次にｐ−メチルフェニルヒドラジン塩酸Ｊｉ１５
．８６ｇを５分間で加え、続いてアクリロニトリル５．
５　ｇを加えた。反応混合物を１８時間還流させ、真空
下で蒸発乾固させた。水を加え、分離した固体を濾過に
よって捕集した。この固体をジクロロメタンに溶解し、
含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通した。溶離液
を、ヘキサンを徐々に添加しながら還流させ、結晶性の
生成物を分離させた。全体の結晶化工程をくり返し行い
、融点１４２〜１４３°Ｃの無色の板状晶として本実施
例の生成物６．４りを得た。

実施例１４ ３−アミノ−１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（実
施例１１）５０９及びトリフルオロ酢酸無水物２０−を
溶液になるまで加熱した。反応混合物を３０分間放置し
、次に沈殿物をｆ別した。ｆ液を１５時間放置し、沈降
した沈殿物を捕集し、ジクロロメタンに溶解した。この
溶液を含水ケイ３３− 酸マグネシウムの短いカラムに通した。溶離液を真空下
で蒸発乾固させた。残渣をアセトンにｍ屏し、結晶化が
起こるまで、ヘキサンを徐々に添加しながら還流させた
。この混合物を冷却し、ｆ遇し、黄色針状晶として２．
２．２−　）リフルオロ−Ｎ−〔５−フェニル−１−（
ｐ−トリフルオロアセチルフェニル）−２−ピラゾリン
−３−イル〕アセトアミド５．３９を得た。

上記の生成物５５９、アセトン１ｏ　ｏＪ、水１０〇−
及び粉末水酸化カリウム５．０９の混合物を１．５時間
還流させた。この反応混合物を真空下で蒸発乾固させた
。残渣に水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、
５％塩酸で酸性にして沈殿物を生成させ、このものを濾
過によって捕集し、そして乾燥した。

固体を水酸化アンモニウム及び活性炭で処理し、セして
濾過した。Ｐ液を酢酸で酸性にし、融点２４５〜２４８
°Ｃの黄色固体として本実施例の生３４− 酸物０２３シを得た。

実施例１５ トフエノン メタノール１００　ｍａｌ中の２．２．２−トリフルオ
ロ−Ｎ−（５−フェニル−１−１ｐ−トリフルオロアセ
チルフェニル）−２−ピラゾリン−６−イル〕アセトア
ミド（実施例１４に述べた如くして堰遺したもの）１０
ｇの溶液をアンモニアガスで飽和させ、次に冷蔵庫中に
１６時間貯蔵した。この溶液を真空下で蒸発乾固させた
。残渣を、シリカゲルを用いて、アセトン：へキチン５
０　：　５０で溶シｆする分取型カラムクロマトグラフ
ィーにかけ、はとんどの有極性生成物を捕集した。生成
物をジクロロメタン−へキチンから再結晶させ、融点２
１４〜２１６°Ｃの黄色針状晶として本実施例の生成物
０．２５９を得た。

実施例１６ ローアミノー１−（４−ビフェニリル）−５−メチル−
２−ピラゾリン ４−アミノ−ビフェニル５．０９を５　’Ｃに保持され
た濃塩酸４０〇−及び水２７０−の攪拌された溶液に懸
濁させた。攪拌を続け、温度を１０゛Ｃ以下に保持し、
この間に水１＆〇−中の岨硝酸ナトリウム８０ｇの溶液
を徐々に添加した。反応混合物を５°Ｃで１５分以上攪
拌し、次に濃塩酸５３〇−中の塩化第一スズ５３０ｇの
冷溶液（０〜５°Ｃ）に徐々に加えた。生じた混合物を
水で希釈し、アルカリ性になるまで水酸化ナトリウムの
４０％溶液で処理した。生じた固体を濾過によって捕集
し、ジクロロメタンに８４し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして濾過した。Ｐ液を含水ケイ酸マグネシウム
の短いカラムに通した。溶離液を真空Ｆで蒸発させて固
体を得た。この固体をジクロロメタンに醪屏した。この
溶液を加熱沸騰させ、濁りを生じるまでヘキサンを加え
た。この混合物を冷却し、沢過し、融点１３５−１３８
°Ｃ（分ｗＩ）ノ橙色結晶として４−ピフェニルヒドラ
ｉｙｙｓ５ｇを得た。

上ｄピの化合物４３ｇを、無水エタノール１００づに溶
解した金属ナトリウム０．１９の溶液に加えた。次にク
ロトノニトリル１５４ｇを加え、この混合物を６時間還
流させ、水に注いで暗色の固体を分離させた。この固体
を捕集し、ジクロロメタンに溶解し、加熱沸騰させ、一
方濁りを生じるまでヘキサンを加えべた。この混合物を
冷却し、沢過し、固体として生成物３．６ｇを得た。再
結晶工程をくり返し行い、融点１７４〜１７６°Ｃの本
実施例の生成物を得た。

実施例１７ ５７− ６−アミノ−５−イソプロピル−１−フェニル−２−ピ
ラゾリン 乾燥ベンゼン５０〇−中のイソブチルアルデヒド１８９
９及びシアツメカルトリフェニルホスホランフ５０９の
混合物を窒素下で攪拌しながら６時間還流させた。反応
混合物溶媒を４６〜５０°Ｃに保持された水浴上で真空
下にて除去した。固体をＰ別し、エーテル、次にヘキサ
ンで洗浄した。

１液及び洗液を合液し、濃縮して液体及び固体が残った
。この物質をビグロー（ｖｉｇｒｅａｕｘ）カラムを介
して蒸留し、沸点７０〜７２°Ｃ／４５Ｍの無色の液体
として４−メチル−２−ペンテノニトリル１１．０５９
を得た。

金属ナトリウム０．３１９を無水エタノール１５〇−に
溶解し、フェニルヒドラジン６、３９、次いで４−メチ
ル−２−ペンテノニトリル５，５ｇを加えた。この反応
混合物を１６時間還流させた。溶媒＝６８− を真空下で除去し、残渣に水を加え、混合物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させてゴムを得た。このゴムを、合１或ケイ
酸マグネンウム吸１区削４００りを含有するカラムでク
ロマトグラフィーにかけた。

このカラムをまず２１％アセトンーヘキチン及び５％ア
セトン−ヘキサンで溶離して着色した物質を除去し、次
に２５％及び１０％アセトンーヘキチンで溶離して生成
物を分離した。生成物の留分を蒸発させ、暗色のゴム２
．７９が得られ、このものは放置した際に固化した。こ
の物質をエーテル−ヘキサンから２回再結晶し、融点１
１５〜１１７°Ｃの黄褐色結晶として本実施例の生成物
１７ノを得た。

実施例１８ 酸塩（２゜１） ６−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン（実施例６
　）　２．０　にｌを無水エタノール２００ｍｊに溶解
し、次に１０Ｗ／Ｗ％硫酸溶液４．０ｔｎｔを攪拌しな
がら加えた。この反１６１合物を室温で２時間放置し、
次に濾過した。沈殿物をアセトン１０〇−と共に還流さ
せ、冷却し、濾過し、融点１８１〜１８３°Ｃの所望の
生成物１．４０ノを得た。

実施例１９ 一ピラゾリン 容量１００づの丸底フラスコ中の新らたに蒸留したブチ
ルアルデヒド１０８ｇ、マロンモノアミド３０９ｇ、ピ
リジン２５１ｎｔ及びピペラジン５滴の混合物を、８５
〜９５゛Ｃに保持された油浴中で＠流下にて２４）￥ｊ
１…加熱した。この反し６混合物を真空下で蒸発乾固さ
せた。残渣を水１０−で希釈し、エーテル谷５０４で５
回抽出した。抽出液を合液し、無水硫酸マグネンウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発させてゴム状固体を得た。この
固体のエーテル−へキチンから再結晶し、融点１１５〜
１１７°Ｃの白色結晶として２−ヘキセンアミド４６９
を得た。

蒸留ヘッドを備えた谷量１００−の丸底フラスコ中の上
記化合′ａＪ（上記の如くして製造したもの）５９ノ及
び五三化リン８．７９の混合物を油浴中で除々に２００
°Ｃに加熱した。この混合物を２００°Ｃに一時間加熱
し、次に圧力を５０簡に減じ、加熱を続け、徐々に圧力
を１５閣に呻丁させた。ドライアイスで冷却したフラス
コ中に留出物を捕集し、無色の液体として２−へキチン
カルボニトリル２７９を得た。

金属ナトリウム０．２９を無水エタノール１０〇−に溶
解し、フェニルヒドラジン５．１９、次に２−ヘキサン
カルボニトリル２６７ｇを加えた。この４１− 反応混合物を１８時間還流させ、次に真空計で蒸発乾固
させた。残渣をジクロロメタンに＠Ｍｌ、た。

この溶液を水で洗浄し、無水Ｗｃ酸マグネシウム上で乾
燥し、含水ケイ酸マグネシウムの蝮いカラムを通して一
過し、真空下で蒸発乾固させて黄褐色のゴムを得た。ヘ
キサンを加え、ゴムが固化した。

ねばつく固体を捕集し、そして乾燥した。この固体をエ
ーテルに溶解し、ヘキサンを加えながら濃縮し、融点１
１８〜１２０°Ｃの軽い黄褐色結晶として本実施例の生
成物６３９を得た。

実施例２０ 金属ナトリウム２．８ｇを無水エタノール１０〇−に溶
解し、ｍ−）リルヒドラジン塩酸塩１５８ノ、次いで５
分間にわたりβ−エトキンプロピオニトリル９９ｇを加
えた。この反応混合物を１６時間還流させ、次に真空下
で蒸発乾固させた。水４２− を加え、沈殿物を濾過によって捕集した。固体をジクロ
ロメタンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムの短いカラ
ムに通した。カラム俗離液を、ヘキサンを徐々に添加し
ながら蒸気浴上で還流させ、生成物を結晶させた。この
混合物を冷却し、Ｐ遇し、融点１１９〜１２０°Ｃの無
色の結晶として本実施１＋ｌｌｌの生成物１０．１シを
得た。

実施例２１ ３−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
フェニル−２−ピラゾリン 金１＾ナトリウムｏ、ｉｏｇを無水エタノール２５．〇
−に溶解し、フェニルヒドラジン２．１６９を加え、次
いで５　分ＩＫＫ　５．４−ジクロロシンナモニトリル
３、９６９を加えた。この反応混合物を５時間還流させ
、次に真空Ｆで蒸発乾固させた。実施例２０に述べた如
き方法をくり返し行い、同−溶媒対から第二の再結晶を
行い、含水ケイ酸マグネシウムで処理し、融点１５０〜
１５１．５’Ｃの無色の針状晶として所望の生成物１３
５９を得た。

実施例２２ 無水エタノール５ＱＱｍｊ、メタノール中の５０％コリ
ン５０−、フェニルヒドラジン３２．４９　及びｐ−ク
ロロシンナモニトリル４９．０８９の混合物を７時間還
流させ、次に室温で１６時間放置し、真空下で蒸発乾固
させた。実施例２１の方法に従い、融点１８３５〜１８
５．５°Ｃの無色の針状晶として本実施例の生成物１２
．０９を得た。

実施例２３ 金属ナトリウム４．４２９を無水エタノール３０〇−に
溶解し、ｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩２７．
８９、次にシンナモニトリル２０．６４９を５分間で加
えた。反応混合物を７時間還流させ、次に真空下で蒸発
乾固させた。残渣に水を加えてスラッジを生じた。この
混合物を１過し、残渣を蒸発乾固させた。固体をジクロ
ロメタンに溶解し、実施例２１に述べた如くして結晶さ
せ、融点１６３５〜１６６℃の無色の針状晶として所望
の生成物４．７５９を得た。

実施例２４ ピラゾリン 金属ナトリウム０２６ｇを無水エタノール７５〇−に溶
解し、フェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、次にα−
メカルクロトノニトリル３．６９を５分間で加えた。反
応混合物を１８時間還流させ、次に真空下で蒸発乾固さ
せた。水を加えてゴムを生じ、このものは１６時間放置
した際に固化した。固体４５− を捕集し、ジクロロエタンに溶解した。実施例２０の方
法を続行し、融点１２３〜１２５’Ｃの軽い黄色結晶と
して所望の生成物１８６ｇを得た。

実施例２５ ４’−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１
−イル）　−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施例９　）　５．０９をトリフルオロ酢酸無水物
２５−と合わせて発熱性反応を生じた。

この反応混合物を室温で２４時間放置した。沈殿物を濾
過によって捕集し、ジクロロメタンに溶解し、真空下で
蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、この
溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通した。

カラム溶離液を蒸気浴上で、ヘキサンを徐々に添加しな
がら還流させ、融点２０２５〜２０４°Ｃの淡黄色針状
晶として４６− ２、２．２−）リフルオロ−Ｎ−（６−メテルー１−ト
リフルオロアセチル−２−ピラゾリン−３−イル）アセ
トアミド５２９が晶出した。

無水メタノール１５〇−中の上記化合物２．０９を室温
でアンモニアガスを飽和し、次に冷蔵庫中で１６時間貯
蔵した。この反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。残
渣をジクロロメタンに溶解し、上記の如く含水ケイ酸マ
グネシウム及びヘキサンで処理し、粗製の生成物１．６
９を得た。この物質をシリカゲルを用いて分取型カラム
クロマトグラフィーにかけ、アセトン：ヘキサン５０　
：　５０で溶離し、最も有極性の生成物を捕集した。こ
の生成物をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶し、融
点１５９〜１６０°Ｃの橙色針状晶として本実施例の生
成物α６２ｇを得た。

実施例２６ ＝フェニルー２−ピラゾリン 金属ナトリウム０，６ノを無水エタノール１００”Ｋｍ
　解し、ｍ−クロロフェニルヒドラジン１４、７６９を
加え、次にシンナモニトリル１２９２りを５分間で加え
た。この反応混合物を６時間還流させ、次に水浴で冷却
した。生じた沈殿物を濾過によって捕集し、ジクロロメ
タンに溶解した。

この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通し
た。溶離液を蒸気浴上で加熱還流させ、沈殿を生じるま
でヘキサンを加えた。生成物を捕集し、ジクロロメタン
から再結晶し、融点１６４〜１６５°Ｃのさけ肉色の針
状晶として本実施例の生成物７５５ｇを得た。

実施例２７ ３−アミノ−１−Ｃ３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン 金属ナトリウム２．８ｇを無水エタノール２００−に溶
解し、３，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩２１
．３５９を加え、次にアクリロニトリル５、５９を１０
分間で加えた。反応混合物を４時間還流させ、エタノー
ルの大部分を真空下で除去した。水を加えて固体が分離
した。この固体を濾過によって捕集し、そして乾燥した
。固体をメタノールに溶解し、活性炭で処理し、セして
濾過した。

Ｐ液を蒸発させて固体を得た。この固体をメタノールか
ら再結晶し、融点１８２〜１８３５℃の黄褐色の結晶と
して所望の生成物を得た。

実施例２８ ４−メチル−２−ピラゾリン 金属ナトリウム１３８９を無水エタノール１５０９１１
　Ｋ、　溶解し、ｍ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸
塩８１ｇを加え、次にメタクリロニトリル五９ｑを加え
た。この反応混合物を５時間還流させ、４９− 次に真空下で蒸発乾固させた。水を加えて暗色の半固体
の沈殿物を得た。水相をデカンテーションし、更に水を
加え、固体を濾過によって捕集した。

固体をジクロロメタンに溶解し、この溶液を含水ブイ酸
マグネシウムの短いカラムに通した。ｍ離液を蒸発させ
て油を得た。この油をヘキサンに溶解し、活性炭で処理
し、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体をヘキサ
ンから再結晶し、融点７８〜８０°Ｃの軽い橙色プリズ
ム晶として所望の生成物０．６５９を得た。

実施例２９ ２−ピラゾリン 金属ナトリウム１３８９を無水エタノール１５０ｄＫｉ
＠ｍ　’Ｌ、、　、ｍ　−フルオロフェニルヒドラジン
塩酸塩８．１ｇを加え、次にアクリロニトリル２．７５
Ｑを１５分間で加えた。この反応混合物を５時間５０− 還流させ、次に真空下で蒸発乾固させた。水を加え、分
離した固体を濾過によって捕集した。固体をジクロロメ
タンに浴解し、この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短
いカラムに通した。溶離液を蒸気浴上で加熱還流させ、
ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。固体を捕集し、
アセトンに溶解し、活性炭で処理し、そして１遇した。

１液にヘキサンを加え、融点１４６〜１４７°Ｃの灰色
がかった白色針状晶として本実施例の生成物２．９５　
ｇが晶出した。

実施例６０ 実施例２９の方法に従い、アクリロニトリル２７５ｇを
シンナモニトリル６、４６９に換えて、融点１６５〜１
６６°Ｃの淡黄色プリズム晶として所望の生成物４．７
５９を得た。

実施例６１ ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン（実施１ｐＨ２７に述べた如くして製造した
もの）　１．６５２を濃塩酸５０づにｍ解し、次にメタ
ノールを加え、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をエー
テルと共に数回砕解し、アセトンを加えて生成物を結晶
させた。本実施例の生成物を１過によって捕集し、エー
テルで洗浄し、融点１７０〜１７５’Ｃ（分解）の無色
の結晶として１６５りを得た。

実施例６２ ナトリウムメチレート２４８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０２づで希釈したメタノール８２８９の溶液
に各解した。この溶液を滴−ドロートを介して、水浴中
にて４０〜４５゛Ｃに冷却したＮ、Ｎ−ジメチルボルム
アミド１５０ｍ１甲のジメエテルシアノメテルボスホネ
ート２００ｇ及びプロピオンアルデヒド７０．０９の攪
拌された溶液に加えた。添加終了後、混合物を５０゛Ｃ
に加温し、史に加温または冷却せずに、攪拌を１時間続
けた。

反応混合物をメタン−）ｖ：水の５０：５０混合物５４
０−で希釈し、次に溶液のｐＨ値を氷酢酸でＺＯに調節
した。中性ｍ液を多量のエーテルで抽出し、合液したエ
ーテル抽出液を水で逆洗浄した。有機溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧Ｆで濃縮して油を
得た。この油を２４インチのサドル（ｓａｄｄｌｇ）充
填したカラムを通して蒸留し、沸点５０’Ｃ／９〜１０
闘（油浴温度１３５〜１４５°Ｃ）、無色の液体を得た
。粗製の生成物をエーテルに溶解し、水で６回洗浄した
。

有機溶媒を真空下で蒸発させ、無色の液体として５３− 所望の生成物２６．０９を得た。

実施例５５ 新らたに蒸留した温ベンゼン５０　Ｑｌｎｔに、バレル
アルデヒド１４．３ｇ及び（トリフエールホスホラニリ
デン）アセトニトリル５００ｑを加えた。

この攪拌された混合物を窒素下にて６時間加熱還流させ
、次に室温で４８時間放置した。反応ｍ液を５％唾硫酸
ナトリウム各１００−で２回洗浄し、次に５％重炭酸ナ
トリウムを水で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次に蒸発乾固させて固体及び薄い油が
残った。固体分をヘキサンで数回抽出した。合液した〜
キサン抽出液を減圧下（１６０爲ｍ）にて２５〜６０°
Ｃの温度で蒸留し、次に生成物を７０〜７５°Ｃ／１７
−で蒸留し、無色の液体ｎＤ１．４３８２として所望の
生成物１２．６ｇを捕集した。

−５４＝ 実施レリ３４ ジメチルアミン塩酸塩３４０ｇ、３７％ホルムアルデヒ
ド３１．８９及びｎ−ヘキサナール３５０ノの混合物を
７０°Ｃで２４時間攪拌した。次に反応混合物を３時間
水蒸気蒸留した。有機性留出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、無色の液体として所望の生成物６
１７９を得た。

実施例３５ キシアミン トリフルオロ酢酸無水物１３５．２ｇに、ヒドロキシル
アミン塩ば塩１４０ノを加えた。この混合物を２時間還
流させ、次に冷却した。過剰量の反応溶媒を除去し、残
渣をヘギサンで２目処、ａｉ＋ｔ、た。

有機溶媒を真空下で除去した。生成物をジクロロメタン
から再結晶し、５９〜６０’Ｃ（昇華）の白色結晶とし
て所望の生成物３５．４　にｔを得た。この生成物を真
空チンブーター中にて乾燥して保存した。

実施例６６ ｔｉベンゼン５００ｆｎｌに２−メチレンへキサカール
（実施例３４　）　ｓ、　９６り、ピリジン６２．０記
及びＮ、０−ビス（トリフルオロアセチル）ヒドロキシ
ルアミン（実施例５５）３５．０９を加えた。

この反応混合物を３時間還流させ、次に冷却した。

この溶液を飽和塩化ナトリウム各５０−で６回洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、セして濾過した。ｆ
５液を４０〜５０°Ｃに保持された水浴上にて真空下で
濃縮した。このゴムをビグローカラムで蒸留し、沸点７
２〜７６°Ｃ１５０ｍｍのフラクションを捕集し、無色
の液体として所望の生成物３．８９を得た。

実施例６７〜６Ｂ 第１表に示した追加の３−アミノ−１−ハロゲン化すれ
たフェニル−２−ピラゾリン化合物を次の一般的な方法
で製造した。その際に金属す２＋ウム０１モルを無水エ
タノール（５０〜２００ｖｎｌ）に溶解した。この溶液
に適当なヒドラジン塩または遊離塩基（０１モル）を加
えた。この反り混合物を還流させ（４−２０時間）、そ
の後に溶媒を真空下で除去した。水の添加により、１過
可能な固体を生じ、このものをジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を吸着剤カラムに通して不純物を除去し、
次に溶離液を結晶化が認められるまで徐々に〜ギサンを
加えながら還流させた。同−溶媒対から（他の吸着パリ
鷺理してまたはせずに）或いはアセトンーヘキチン及び
／またはエーテルーヘキチンから再結晶して所望の生成
物を得た。

５７− 実施例６９ ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メカ
ルー２−ピラゾリン（実施例５１に述べた如くして製造
したもの）　４．０９、水２５〇−及び濃硫酸１０ｆｎ
ｔの混合吻を６時間還流させた。この混合物を冷却し、
沈殿物を捕集し、固体分をまずアセトン−ヘキサンから
、次にアセトンから再結晶し、融４１６４．５〜１６６
５°Ｃのプリズム晶として所望の生成＠　１．０９を得
た。

実施例７０ ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン（実施例４５に述べた如くして
ＪＲ造したもの）１０ｇ、水１〇−及６５− ６４− び濃硫酸０５−の混合物から直ちに沈殿が生じた。

沈殿物を捕集し、ジクロロメタンで洗浄した。次にこの
物質をアセトンーヘキチンから再結晶し、融点１６０．
５〜１６３°Ｃのプリズム晶として所望の生成物０６０
ｇを得た。

実施レリ７１ ２．４−ジクロ自フェニルヒドラジン（２，４−ジクロ
ロヒドラジン塩酸塩から１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し
て製造したもの）７８９、クロトノニトリル２９９及び
コリン（メタノール中４５％）３滴の混合物を蒸気浴上
で１８時間加熱した。この溶液を水２００１ｒＬｔと混
合し、次に濃塩酸２０４１０％水酸化ナトリウムで塩基
性にしてゴム状固体を得た。この固体を２００メツシユ
の合成ブイ６６− 酸マグネシウム吸Ｎ削３００りを含むクロマトグラフィ
ーカラムに入れた。このカラムを１％アセトン−ヘキサ
ン、５％アセトン−ヘキサン及び１０％アセトン−ヘキ
サンで溶離して極性の小さいほとんどの物質を除去した
。ベンゼン２部、アセトン１部及び水２部の混合物の上
部相を用いて、ｍ離過程を薄層クロマトグラフィーによ
って監視した；次にカラムをアセトンで１ｌｌｌ［Ｉし
て暗色油として粗製の生成物を除去し、このものけ放置
した際に一部品出した。この物質をケイ酸マグネシウム
吸着剤更に２００）を用いて再びクロマトグラフィーに
かけ、５％アセトン−ヘキサンで看色した不純物を溶離
した。次にカラムを５０％アセトン−ヘキサンで溶離し
て黄褐色の油を捕集し、このものは放置した際に固化し
た。この固体をエーテル−〜キチンから３回再結晶し、
融点１０９〜１１１°Ｃの黄褐色の結晶として本実施例
の生成物α５ｇを得た。

実施例７２ 一ピリジン 金属ナトリウム０．５８９を無水エタノール１５０−に
溶解し、２−ヒドラジノピリジン１４０ｇを加え、次い
でβ−エトキシプロピオニトリル１２７りを加えた。反
応混合物を蒸気浴上で１６時間還流させ、次に溶媒を真
空下で除去した。水を加え、固体を濾過によって捕集し
た。固体をアセトンから２回再結晶し、融点１６８５〜
１７１’Ｃの黄褐色の結晶として本実施例の生成物５５
５りを得た。

実晦例７３ ヒドラジン水和物２００−中の２．６−ジクロロピリジ
ン１００ｇの混合物を攪拌し、そして５時間還流させた
。この反し５混合物を冷却し、セして濾過した。生成物
を水で洗浄し、乾燥し、融点１１７〜１１９’Ｃの２−
クロロ−６−ヒドラジノピリジン４１７ｇを得た。

金属ナトリウム０．３２９を無水エタノール１ｏ。

−に溶解し、実ｍ例７２の生成物１００ノ、次いでアク
リロニトリル４０りを加えた。この反応混合物を１８時
間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残液に水を加え
て固体を分離した。この固体を濾過によって捕集し、ジ
クロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、ヘキサンを加えな
がら濃縮して結晶を分離させた。この混合物を冷却し、
１遇し、融点１４３〜１４５°Ｃの淡黄色固体として本
実施例の生成物９５ｇを得た。

実施例７４ ６９− −２−ピラゾリン ヒドラジン水和物５２　ｍｅ中の２．５−ジクロロピリ
ジン１６．１　、Ｐの混合物を攪拌し、１５時間還流さ
せた。反応混合物を冷却し、水を加えた。沈殿物を濾過
によって捕集し、水で洗浄し、乾燥し、融点１２７〜１
２８℃の白色固体として５−クロロ−２−ヒドラジノピ
リジン１２７Ｉを得り。

金桟ナトリウムｏ、　ｏ　ａ　ｇを無水エタノール１゜
−に溶解し、５−クロロ−２−ヒドラジノピリジ＞２．
５，１ｉｔ１次いでβ−エトキシプロピオニトリル１、
７０　ＩＩを加えた。実施例７２の方法を行い、融点２
０３〜２０４．５℃の黄色結晶として本実施例の生成物
１．４０　ｇを得た。

実施例７５ 実施例７３の如くして、金属ナトリウム０．３２７０− Ｉを無水エタノール１００＋ｍに溶解し、２−りｐロー
６−ヒドラジノピリジン１００ｇを加え、次いでアクリ
ロニトリルの代りにメタクリロニトリル４８９を加えた
。実施例７６の方法に従い、粗製の生成物９．４．９を
得た。この物質をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶
し、融点１７５〜１７６℃の淡黄色結晶として本実施例
の生成物を得た。

実施例７６ 実施例７５の如くして、金属ナトリウム０２ｇを無水エ
タノール５０１ｄに溶解し、５−クロロ−２−ヒドラジ
ノピリジン（実施例７４　）　５．０．９を加え、次い
でメタクリロニトリル４．８ｇを加えた。

この反応混合物を１８時間還流させた。溶媒を真空下で
除去し、水を加え、固化するゴムを生じた。

この固体を濾過によって捕集し、水で洗浄した。

この固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムを通して濾過しだ
。ｐ液を蒸発させ、残渣をヘキサンと共に砕解し、褐色
固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、濃縮
しながらヘキサンを加えて固体を分離させた。この混合
物を冷却し、濾過し、灰色の固体３．４　、？を得た。

所望の生成物をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し
、融点１５９〜１６０℃の白色固体を得た。

実施例７７ 金属ナトリウム０．３　ｇ　＠無水エタノール１０〇−
に溶解し、２−ヒドラジノピリジン　５４５ｇを加え、
次いでクロトノニトリル（シスまたはトランス異性体の
混合物）　３．３５９を加えた。この反応混合物を６時
間還流させ、次に溶媒を真空下で除去した。水を加え、
固体分を濾過によって捕Ｍした。この固体をジクロロメ
タン−ヘキサンから、次にア七トン−ヘキサンから再結
晶し、融点１５４〜１５７℃の黄色結晶として本実施例
の生成物３．１．９を得た。

実施例７８ 金槁ナトリウム０２３ｙを無水エタノール７５７６− −に溶解し、２−クロ０−６−ヒドラジノピリジン７、
２１　ｓ次に恭留したクロトノニトリル３４Ｉ／を加え
た。この反応混合物を１８時曲還流させ、実施例７６の
方法に従い、無水ケイ醜マグネシウムｐ過工程を通した
。ｐ液を蒸発させて暗橙色のゴムを生じ、このものは放
置した際に結晶した。

残渣をニーデルに溶解し、活性炭で処理し、ケイソウ土
を通して濾過した。ｐ液を還流下でヘキサンを加えなか
ら濃縮して油を得た。この油に種結晶を入れ、そして冷
却した。エーテルを加え、冷却を続け、軽い黄色の結晶
を得た。この混合物を濾過し、融点１０５〜１０７°Ｃ
の淡黄色結晶として所望の生成物５２ｇを得た。

実施例７９ 無水エタノール５０ｔｎｌに溶解した金属ナトリウ７４
− Ａｏ、２０．ｌｉｔ、３−クロロ−６−ヒドラジノピリ
ジン５０ｇ及びクロトノニトリル４．８１の混合物を還
流下で１８時＋ｌ１１加熱した。実施例７６の方法に従
い、ケイ際マグネシウムｐ液を蒸発させ、黄色ゴムを得
た。ヘキサンと共に砕解して黄色固体を得た。この固体
をジクロロメタンに溶解した。この溶液をヘキサンを加
えなから蒸気浴上で加熱して濃縮し、次に冷蔵庫中で冷
却し、融点１６８〜１７０°Ｃの淡黄色の結晶として本
実施例の生成物３、５１を分離した。

実施例８０ 温メタノール１５０−中の２．６−ジクロロピラジン４
５Ｉｉをヒドラジン（９５＋％）３０−で徐々に処理し
た。この混合物を２時間還流させ、次に真空下で蒸発さ
せた。桟泊を水２００祠と共に振盪し、そして濾過した
。沈殿物を水で洗浄し、空気乾燥し、粗製の生成物３３
０ｇを得たつこの生成物７０９を一１０℃に冷却したエ
タノール１００−から再結晶した。面体を捕集し、エー
テルで洗浄し、真菫下にて室温で乾燥し、融点１３６・
〜１３７℃の２−クロロ−６−ヒドラジノピラジン２．
８．９を得た。

金属ナトリウム０６０ｇを無水エタノール１００＋ｙｆ
に溶解シ、２−クロロ−６−ヒドラジノピラジン（上述
の如くして製造したもの）６７２ｇを加え、５分後に、
蒸留したクロトノニトリル４．６〃を加えた。反応混合
物を６時１ハ１還流させた。

溶媒を真空下で除去し、残渣に水を加えてゴムを分離し
た。このゴムをジクロロメタンに溶Ｓｔ、、ｋｍマグネ
シウム上゛で乾燥し、そして濾過した。

ｐ液を蒸発させてゴムを得た。このゴムをベンゼンで処
理して黄色の結晶を分離させた。この結晶を捕集し、乾
燥し、ア七トン−ヘキサンから結晶させ、融点１４７〜
１４８℃の黄色結晶として所望の生成物１．４　ｇを得
た。

実施例８１ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５１　ｍｌで希釈したメ
タノール４１４９中のナトリウムメチレート１２４Ｊ９
の溶液を滴下ロートを介して、水浴中で４０〜４５℃に
保持されたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｅ中の
ジエチルシアノメチルホスホレートｉ　００１７及び新
らだに蒸留したプロピオンアルデヒドの攪拌された溶液
に加えた。添加終了後、反応混合物を５０’０：に加温
し、外部加熱または冷却せずに、攪拌を１時間続けた。

反応混合物を５０：５０メタノール−水２７０ｍ１で希
釈し、次に混合物のｐ　Ｈ値を氷酢酸でＺＯに調節し、
こ７７− の中性溶液をエーテルで十分に抽出した。合液したエー
テル抽出液を希酢酸、次に水で洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、い過し、真空下
で濃縮して油を得た。この油を２フイートのザドル充填
したカラムを通して蒸留し、３−メトキシバレロニトリ
ル２９０１／を得た；　沸点４２２５゜ ℃／３關、ｎ　　　１．４１９０ 金属ナトリウム０２６Ｉを無水エタノール１００ｍ１に
溶解し、２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（実施例
７３）８．１ｇを加え、次に３−メトキシバレロニトリ
ル６４ｇを加えた。この反応混合物を１６時間還流させ
、次に真空下で蒸発させて固体を得た。この固体を水／
ジクロロメタンに溶解した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、無水ケイ酸マグネシウムを通して
濾過し、ヘキサンを加えながら濃縮し、淡黄色の結晶Ｚ
Ｏｇを得た。粗製の生成物をジクロロメタンーヘギ７８
− サンから再結晶し、融点１３１〜１６３℃の淡黄色結晶
として本′Ａ施例の生成物１７１〜を得た。

実施例８２ β−エトキシプロピオニトリル５．　Ｏ、？　１無水工
タノール１００ｍ、２−ヒドラジノベンゾチアゾール８
２５ｇ及びメタノール中の５０％Ｗ／Ｖコリン２．５．
９の混合物を蒸気浴上で１６時間還流し、次に溶媒を真
空下で除去した。水を加え、固体を濾過によって捕集し
た。固体をエタノールから２回再結晶し、融点２３１５
〜２６５℃の灰色プリズム基として本実施例の生成物５
７５ｇを得た。

実施例８６ 金属ナトリウム０５ｇを無水エタノール１００ｍｅに溶
解し、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１６．５１／、
次にメタクリロニトリル６．７１７を加えた。この反応
混合物を４時間還流させ、次に冷却した。エタノールの
一部を真空下で除去し、沈殿物を濾過によって捕集し、
融点２０７〜２０９℃の無色のプリズム基として所望の
生成物２０６ｇを得た。

実施例８４ クロトノニトリル２０．１，９．無水エタノール８０ｍ
、２−ヒドラジノベンゾチアゾール４８７Ｉ及び５０％
メタノール注コリン１５−の混合物を１６時間還流させ
た。溶媒を真空下で除去し、水を加えた。分離した固体
を濾過によって捕集し、ジクロロメタンに溶解し、含水
ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通した。溶離液を徐
々にヘキサンを加えながら還流させ、結晶性の生成物を
得た。

結晶化工程をくり返し行い、融点２１２〜２１５℃の灰
色がかった板状晶として本実施例の生成物０、５　ｇを
得た。

実施例８５ ル ｐ−クロロシンナモニトリル３．２８　ｇ、　ｍ水ｘタ
ノール５０ｍ、２−ヒドラジノベンゾテアソール３．１
１Ｉ及びメタノール中の５０％Ｗ／Ｖコリン１、０．９
の混合物を蒸気浴上で１６時間還流させた。

反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過によって捕集した。

固体をエタノールで洗浄し、粗製の生成物３２１１を得
た。この物質をアセトンから書結晶し、融点２７６〜２
７５℃の黄色結晶として本実施例の生成物１６５ｇを得
た。

８１　一 実施例８６ 金属ナトリウム０５０ｇを無水エタノール２５０ｒｎｌ
に溶解し、２−ヒドラジノチアゾール８４．９．次に４
−メチルシンナモニトリル７４．９を加えた。反応混合
物を４時間還流させ、次に冷却１〜だ。生じた沈殿物を
濾過によって捕集し、エタノールで、次に水で洗浄し、
和製の生成物１３７ｇを得た。この物質を２−メトキシ
エタノールから再結晶し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、
融点２８２〜２８５℃の無色のプリズム基として所望の
生成物８５５ｇを得た。

実施例８７ 金鵬ナトリウム０４６ｙを無水エタノール８２− １５０−に溶解し、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１
６．５Ｆ、次にシンナモニトリル１２９ｇを加えた。反
応混合物を１６時間還流させ、次に冷却した。溶媒の一
部を真空下で除去し、この混合物を濾過した。沈殿物を
ヘキサンで洗浄し、粗製の生成物２５．６７　ｇを得た
。この物ｇ３．ｏｙをアセトン−ヘキサンから再結晶し
、融点２７０〜２７１５℃の黄褐色プリズム晶として本
実施例の生成物２３５．９を得た。

実施例８８ １　／４　Ｈ２０ ２−（３−アミノ−５−フェニル−２−ピラゾリン−１
−イル）ベンゾチアゾール（実施例７７）２、０．９を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０．０　ｍｌに溶解し
た。この溶液を５Ｎエタノール性塩化水素で酸性にした
。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテル−メタノール
から５℃で結晶させ、融点２７５〜２８５℃の緑色結晶
として本実施例の生成物２．０．９を得た。

実施例８９ 金相ナトリウム０５ｇを無水エタノール１５０−に溶解
し、５−クロロ−２−ヒドラジノピリジン（実施例７４
に述べた如くして製造したもの）１４．３６．Ｌ次にシ
ンナモニトリル１２．９２Ｆを加えた。反応混合物を１
６時間還流させた。溶媒を真壁下で除去し、残渣に水を
加え、固体が分離した。この固体を濾過によって捕集し
、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムを通して
濾過しだ。Ｐｇを、ヘキサンを加えながら濃縮して結晶
を分離した。この物質を酢酸エチルから再結晶し、軽い
黄色の結晶性物質１１．＜Ｓ８．ｌｉ＋を得た。この物
質を真空下で乾燥し、融点１４２〜１４７℃の黄色結晶
として本実施例の生成物を得た。

実施例９０ ヒドラジン水和物２００−を６−クロロ−２−ピコリン
（９８％）１００Ｊに加え、この混合物を１６時間還流
させた。

過剰量のヒドラジンを真空下で除去し、残った油をジク
ロロメタンに溶解し、水苔１００−で６同抽出した。有
ｔｉ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発
させた。結晶を生じるまで蒸）ｈをくり返し行い、次に
ヘキサンを加えて結晶性の塊を分離した。この物質を、
活性炭で処理した８５− 後、ヘキサンから再結晶し、融点５３〜５６℃の２−ヒ
ドラジノ−６−メチルビリジン２６．５７　、ｌｉ＋を
得た。

金槁ナトリウム０５１ｇを無水エタノール１５０ｍＩＶ
に溶解し、２−ヒドラジノ−６−メテルピリジン１２．
３２，９．次いでメタクリロニトリル６．７ｇを加えた
。この反応混合物を蒸気浴上で１６時間還流させ、次に
真空下で蒸発させて油を得た。水を加えて固体を分離さ
せた。この固体を捕集し、活性炭で処理した後、酢酸エ
チルがら再結晶し、融点１８１〜１８５℃の白色結晶と
して所望の生成物１０．１２．９を得た。

実施例９１ 金属ナトリウム１．０２．９を無水エタノール２５０＋
＋＋ｅに溶解し、２−ヒドラジノピリジン８６− ２１．８ｇ、次いでメタクリロニトリル１３．４Ｊｉｌ
ヲ加えた。この反応混合物を１６時間還流させ、次に溶
媒を真空下で除去した。活性炭で処理した後、３Ａエタ
ノールから２回再結晶し、黄褐色の面体４３０ｇを得た
。上記の再結晶化ｐ液を合液し、真空下で蒸発させて固
体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し、含水ケ
イ酸マグネシウムに通した。ｐ液を還流下でヘキサンを
加えながら濃縮し、融点１４９〜１５１℃の黄褐色の結
晶として更に１６４Ｉの所望の生成物（合計２０．７９
　ｇ　）が晶出した。

実施例９２ 金践ナトリウム１．０２　Ｎを無水エタノール２５０１
艷に’Ｉｄｙｌｌし、２−ヒドラジノピリジン２１．８
２，９゜次にシンナモニトリル２５．８　Ｎを加えた。

この反応混合物を１６時間還流させ、次に溶媒を真空下
で除去した。水を加え、固体を濾過によって捕集した。

固体を３Ａエタノールから再結晶し、融点２０３〜２０
６℃の黄色結晶として所望の生成物２０、３２　、！９
を得た。

実ＩＭ例９３ ドアミド ヒドラジン水和物２ｍｌ中の２，６−ジクロロピリジン
１００ｇの混合物を攪拌し且つ５時間還流させた。この
反応混合物を冷却し、そして−過した。

生成物を水で洗浄し、乾燥［７、融点１１７〜１１９℃
の２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン４７７ｇを得た
。

金桐ナトリウム５００１１１９を無水エタノール１００
ｍ１に溶解し、２−クロロ−６−ヒドラジ／ピリジン１
５．ＯＦ、次にメタクロロニトリル７２１１を加えた。

この反応混合物を１８時間還流させた。溶媒を真空下で
除去し、残渣に水を加え、固体を分離した。この固体を
濾過によって捕集し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムを通し
て濾過した。溶離液をヘキサンを加えながら濃縮し、融
点１７０〜１７５℃の黄褐色同体として２−（３−アミ
ノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−イル）−６＝ク
ロロピリジン１５．０＆が晶出した。

上記の化合物ｉ０．Ｏｐ、４−ジメチルアミノピリジン
５００〜及び酢酸無水物５００づの混合物を室温で１０
分間攪拌して溶液にした。この溶液を室温で１８時間放
置して固体を分離させた。混合物全体を水に注ぎ、１時
間放置した後、固体を濾過によって捕集した。この固体
をジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、
硫酸マグ８９− ネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて固体を得た。

この固体をメタノール１００−に溶解し、メタノール中
の１Ｎ水酸化カリウム１０．０−を加えた。室温で１時
間後、有機溶媒を真空下で除去し、水を加えて同体を分
離させた。この固体を捕集し、水で洗浄し、乾燥し、生
成物８７ｇを得た。

この固体５００■をジクロロメタン−ヘキサンから再結
晶し、融点１６６〜１６７℃のピンク色の結晶として本
実施例の生成物４０８■を得た。

実施例９４ アミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５１づで希釈したメタノ
ール４１４ｙ中のナトリウムメチレート１２４ｇの溶液
を滴下ロートを介して、水浴中で４０〜４５℃に保持さ
れたＮ、Ｎ−ジメチルホル９０− ムアミド７５彪中のジエチ化シアノメチルホスホレート
１ｏｏｙ及び新らんに蒸留したプロピオンアルデヒド５
５７７の攪拌された溶液に加えた。添加終了後、反応混
合物を５０℃に加温し、更に外部加熱または冷却せずに
、攪拌を１時間続けた。

この反応混合物を５０：５０メタノール−水２７０ｍ１
で希釈し、次に混合物のｐ　Ｈ値を氷酢酸で７．０にθ
■節し、この中性溶液をエーテルで十分に抽出した。合
液したエーテル抽出液を希酢酸で、次に水で洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下
で濃縮して油を得た。この油を２フイートのサドル充填
しだカラムを通してｉｌＬ、３−メトキシバレロニトリ
ル２９０．９を金桐ナトリウム５００■を無水エタノー
ル１００ｍｅにｉｌｌし、２−クロロ−６−ヒドラジノ
ピリジン（実施例９３）１５．０Ｉｉ、次に６−メトキ
シバレロニトリル１１０ｇを加えた。この反応混合物を
１８時曲還流させ、真空下で魚介させて固体を得り。こ
の固体を水／ジクロロメタンに溶解した。

有機層を分離し、硫酸マグネシウム」二で乾燥し、含水
ケイ酸マダイ・カラムを通して濾過し、ヘキサンを加え
なから濃縮し、融点１２５〜１２７℃の軽い黄色結晶と
して２−（３−アミノ−５−エチル−２−ピラゾリン−
１−イル）−６−クロロピリジン１４６ｇを得た。

」１記の化合物９５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン５
００〜及び酢酸無水物５０．０　ｍｌの混合物を、固体
分か徐々に溶解するまで攪拌した。この溶液を室温に１
８時間保持した。次に溶液を水に加えて固体を分離させ
た。１時間放ｉｌ＋だ後、固体を濾過によって捕集し、
メタノール５０−に溶解し、次にメタノール中の１Ｎ水
酸化カリウム１０−を加えた。室温で３０分間放置した
後、この混合物を水に加えて固体を分離させた。この固
体を捕集し、乾燥し、粗製の生成物６９ｇを得た。この
物６３００１１１９ヲジクロロメタンーヘキサンから再
結晶し、融点１７０〜１７１℃の白色結晶として所望の
生成物２５２〜を得た。

実施例９５ 金属ナトリウム０３２ｇを無水エタノール１００１ｎε
に溶解シ、２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（実施
例９３）１０．ＯＩｌ、次いでアクリロニトリル４０ｇ
を加えた。この反Ｆ６混合物を１８時間還流させた。溶
媒を真空下で除去し、残渣に水を加えて固体を分離させ
た。この固体を濾過によって捕集し、ジクロロメタンに
溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ケイ酸マグネシ
ウムを通して濾過し、ヘキサンを加えながら濃縮し、９
６− 結晶を分離させた。この混合物を冷却し、濾過し、融点
１４３〜１４５℃の淡黄色固体として２−（６−アミノ
−２−ピラゾリン−１−イル）−６−クロロピリジン９
３．９を得た。

上記の化合物５．０ｉ４−ジメチルアミノピリジン５０
■及び酢酸無水物２５０−の混合物を室温で１６時間放
置したつ生じた固体を濾過によって捕集し、冷酢酸無水
物で、次にヘキサンで洗浄し、粗製の生成物２２５ｇを
得た。この物質をアセトンに溶解した。この溶液を含水
ケイ酸マグネシウムに通し、ｐ液をヘキサンを加えなが
ら濃縮し、融点２０９〜２１１５℃の無色の針状晶とし
て所望の生成物１６２ｇが晶出した。

実験例９６ ２−（３−アミノ−２−ピラゾリン−１−イル）９４− −６−クロロビリジン（実施例９５に述べた如くして製
造したもの）５０ｇ並びにギ酢及び酢酸無水物の混合物
＋　（Ｆｅｉｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｓｅｒ、　Ｒｅａ
ｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｑｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　、第１巻、４ぼ）２５〃ｉの混、合物は室温で直ち
に黄色沈殿物を生じた。この沈殿物を濾過によって捕集
し、アセトンーヘキザンから再結晶し、融点１９０〜１
９２℃の灰色がかった白色結晶として本実施例の生成物
３０５ｙを得た。

実施例９７ Ａ）金属ナトリウム２．８．９を無水エタノール２００
−に溶解し、ｐ−クロロレエニルヒドラジ＞ｍｅａｌｙ
、９１１次にアクリロニトリル５．５．９を２５分間で
加えた。この反応混合物を６時間速流させ、熱時ｐ過し
た。ｐ液を蒸発乾固させ、次に水を加えて固体を分離さ
せた。この固体を濾過によって捕集し、ジクロロメタン
に溶解した。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短い
カラムに通した。溶離液を加熱沸騰させ、ヘキサンを加
えて生成物を結晶させた。この混合物を冷却し、濾過し
、融点１４２５〜１４５℃の無色の針状晶として３−ア
ミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン８
．７５ｐを得た。

Ｂ）上記の生成物６９０ｇ及びエトキシメチレンジエチ
ルマロネート４．３２　、ｉｉ’の混合物を２時間還ｍ
Ｅせ、次にこの溶液を蒸発乾固させて固体を得た。この
固体を塩化メチレンに溶解し、上記の如くして、含水ケ
イ酸マグネシウム及びヘキサンで処理し、固体を捕集し
た。この固体をア七トン−ヘキサンから再結晶し、融点
１５９〜１６２℃の黄色プリズム晶として本実施例の生
成物４７８ｇを得た。

実施例９８ Ａ）金式ナトリウム１．７２　、！９を無水エタノール
１１０＋Ｊに溶解り、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩
酸塩１１．０＃、次にクロトノニトリル４２０ｇを１５
分で加えた。この反応混合物を１８時間還流させた。溶
媒を真空下で除去し、残渣に水を加え、ゴムを分離させ
た。このゴムをジクロロメタンに溶解し、水Ｉ曽から分
離した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、含
水ケイ酸マグネシウムの知いカラムを通して濾過した。

溶離液を蒸発させてガラスを得た。このガラスに少量の
ベンゼン、次にヘキサンを加え、徐々に固化し７た。

固体を捕集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、融点９０〜
９２℃のピンク色の固体として６−アミノ９７− −１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−２−ピラ
ゾリン８１ｇを得た。

Ｂ）上記の化合物４８ｇをギ酸及び酸１ψ無水物（ｐｅ
ｉｓｅｒ　ａｎｄ　ｐｅｉｓｅｒ　、　Ｒｅａｇｅｎｔ
ｓ　ｆｏｒＱｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、第
１巻、４頁）の混合物２５−に溶解し、室温で３時間保
持した。この混合物に氷水を加え、ゴムを生成させた。

水相をデカンテーションし、ゴムをジクロロメタンニ溶
解した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、含水
ケイ酸マグネシウムを通して濾過し、＃発させてｌのゴ
ムが残った。この物質をジクロロメタンに溶解し、加熱
沸騰させ、濁るまでヘキサンを加えた。この混合物を冷
却し、濾過し、融点１１２〜１１６℃の灰色かかった白
色結晶としてＮ−（１−（ｐ−クロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミド３６
ｇ、を得た。

９８− Ｃ）新らたに蒸留したテトラヒドロンラン２５０−の窒
素下で攪拌された溶液に、注意して水素化リチウムアル
ミニウム３．３．９を加え、次にＮ−（１−（ｐ−クロ
ロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−イル
〕ホルムアミド３３ｇを加え、この混合物を窒素下にて
４時間還流させた。この反応混合物を冷却した。攪拌し
ながら水３．３−を注意して滴下し、次いで１５％水酸
化す）　ＩＪウム水溶液３３−及び水１０．０ｍ１．を
滴下した。この混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄
した。合液したｐ液及び洗液を蒸発乾固させ、固化する
ゴムを得た。この面体を捕集し、ヘキサンで洗浄し、そ
して乾燥した。本実施例の生成物をジクロロメタン−ヘ
キサンから再結晶し、融点１０２〜１０３℃の白色結晶
２．３ｇを得た。

実施例９９ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルアミノ
−２−ピラゾリン Ａ）金属ナトリウム９９ｇを無水エタノール４５０　ｍ
ｌニ溶解Ｌ、３．４−　ジクロロフェニルヒドラジン塩
＃塩７５．０，９．次にアクリロニトリル１９５ｇを１
０分間で加えた。反応混合物を１８時間還流させ、次に
溶媒を真空下で除去した。残渣に水を加えて粒状固体を
分離させた。この固体を濾過によって捕集し、アセトン
に溶解した。この溶液を濾過し、ｐ液を蒸発乾固させた
。生じた残渣をエーテルと共に砕解し、融点１８１〜１
８３℃の黄褐色の結晶性固体として３−アミノ−１−（
３，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリン６２４ｇ
を得た。

Ｂ）上記の生成物１００ｇをギ酸及び酢酸無水物の混合
物（ｐｅｉｓｅｒ　ａｎｄ　ｐｅｉｓｅｒ　、　Ｒｅａ
ｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｑｒｇａ旧ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
　、第１巻、４頁）５０ｍｌに溶解し、４温に２時間保
持した。生じた固体を濾過によって捕集し、ジクロロメ
タンに溶解した。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムの短いカ
ラムを通して濾過しだ。溶離液を、濁りを生じるまでヘ
キサンを加えながら濃縮した。この混合物を冷却し、濾
過し、融点１４８〜１４９℃のＮ−（１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−ピラゾリン−６−イル〕ホルム
アミド６、５．９を得た。

Ｃ）新らたに蒸留したテトラヒドロフラン２５０−の窒
素下で攪拌された溶液に注意して水’ｉｔ化リチリチウ
ムアルミニウム　Ｏｆ／を加え、次にＮ−（１−（３，
４−ジクロロフェニル）−６−ピラゾリン−３−イル〕
ホルムアミド５゜Ｏｇを一部づつ加え、この混合物を窒
素下で６時間還流させた。

１ｏｉ− 反応混合物を冷却し、過剰量の水素化物を注意して水５
０−１次いで１５％水酸化す）　ＩＪウム溶液５〇−及
び水１５Ｗｄ！、の滴下によって分解した。混合物を濾
過し、ｐ液を蒸発させてゴム及び固体を宥だ。この物質
をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ醗マグネシウムの
短いカラムに通した。溶離液を蒸発させて暗色のゴム及
び固体を得た。この混合物を上記の如く含水ケイ酸マグ
ネシウムで処理した。溶離液を蒸発させ、固体をエーテ
ル−ヘキサンから２回再結晶させ、融点６８〜７０℃の
白色結晶として所望の生成物２．０１７を得た。

１０２− 実施例１００ Ａ）金属ナトリウム１．２すを無水エタノール１１０ｍ
１ｔ／Ｃ溶％し、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩
７５り、次にメタクリロニトリル２９ｇを加えた。反応
混合物を１８時間還流させた。溶媒をｊＬ；空Ｆで除去
し、残渣に水を加えてゴムを分離させた。このゴムを捕
集し、ジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水で洗浄
し、無水イ流順マグネカラム−ヒで乾燥し、含水ケイ酸
マグネシウムの短いカラノ・を通して１過しだ。溶離液
を蒸発させてゴムが残りこのものはへキチンを加えた際
に固化した。この固体を捕集し、エーテル−ヘキサンか
ら再結晶し、融点１０７〜１０８’Ｃの白色結晶トシて
３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン４６９を得た。

Ｂ）上記の生成物２．２９をギ酸及び酢酸無水物の混合
ｊ勿〔実施しｌ１９９ｉＢｌ］　１０．０−に溶解した
。

この混合物を室温に３時１ｉｊ保持した。水を加え、黄
色固体を濾過によって捕集した。この固体をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を実施例９９…）に述べた如
くして乾燥し、ｉ１過し、そして濃縮し、融点１７２〜
１７４’ＣのＮ−［１−（ｐ−クロロフェニル）−４−
メチル−２−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミド２．
１９を得た。

０）上記の生成１勿１．９９を実施列９９１（３）に述
べた如くして、新らたに蒸留したテトラヒドロフラン１
０〇−中の水素化リチウムアルミニウム１９りの懸濁液
に窒素ドで加え、４時Ｉｉｊ還流させた。

反応混合物を冷却し、過剰量の水累化吻を１槍Ｉ記のリ
ロく水及び１５％水酸化ナトリウムで分解した。

混合物を１過し、ｆ液を蒸発させた。残渣をジクロロメ
タンに溶博し、この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短
いカラムに通した。ｍ＃Ｅ液を真空下で蒸発させて濁っ
たゴムを得た。このゴムをエーテルに溶解し、セして１
過した。ｆ液を真空下で蒸発させ、そして冷却した。ヘ
キサンの添加によって結晶を生じた。この結晶を捕集し
、エーテルに溶解した。この溶液を濾過し、次に濁りが
現われるまでヘキサンを加えた。この溶液を冷却し、種
結晶を加え、融点７０〜７２°Ｃの白色結晶として本実
施ＩＰ１１の生成物１．１８９を得た。

実施例１０１ Ａ）金属ナトリウム！ｉ、１２ｇを■水エタノール２　
ｏ　Ｏｍ／ｌｃｉ＠％Ｊｌし、ｍ−クロロフェニルヒド
ラジン塩酸塩２０９ｇ、次にメタクリ口ニトリル７６ノ
を加えた。この反応混合物を実施例１００は）のｙ口く
してｉ流し、抽出し、セしてＰ　Ｉ７ｉ　して固体をソ
　　　　−１０５− 得たｉこの固体をエーテル−へキチンから２回再結晶し
、融点８４〜８５℃の白色結晶としてろ−アミノー１−
（ｍ−クロロフェニル）−４−メ＋ルー２−ピラゾリン
１６２ｇを得た。

Ｂ）上記の生成物３．０９をギ酸及び酢酸無水物の混合
物〔実施例９９（Ｂ））１０−に溶解し、室温に３時間
保持した。反応混合物を水に注いで一部ゴム及び固体を
分離させた。この物質を捕集し、ジクロロメタンにｍ解
し、含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムを通してｅ遇
した。溶離液をヘキサンを加えながら＃縮し、融点１４
０〜１４２°Ｃの軽い藏邑結晶としてＮ−（１−（ｒｎ
−クロロフェニル）−４−メチル−２−ピラゾリン−３
−イル〕ホルムアミド６１９を分離した。

０）実施ＩＭ９９（０）の如くシて、上記化合＠　２．
０りを耕らたに蒸留したテトラヒドロフラン２０〇−中
の水素化リチウムアルミニウム２．０ｇのＳ濁−１０６
− 液に窒素下で加え、４１１８間還流させた。反応混合物
を冷却し、過剰量の水素化物を実施しｌ　９９　（０１
に述べた（Ｉｌｌ＜１．て分解し、そして処理して固体
を得だ。この固体をエーテル−〜キサンから再結晶し、
粗製の生ｒＪ５を物１３シを得だ。この物質２００■を
エーテルーヘキチンから、ケイソウ土を通してＰ遇した
後、２回再結晶し、１被点７５〜７６°Ｃの白色結晶と
して所ｒａの生成物１００■を得た。

実１イＩ遵）ｆｌｌ　１０２ 一ピラゾリン Δ）６−アミノ−１−（ｐ−クロ１］フエニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン〔実ｊ血列９８は）にν１タベ
た叩くして製１宥したもの］８６０ノをジクロロメタン
２５．　Ｏｒｎｔに攪拌しながら溶解した。との溶液を
１０゛Ｃに冷却したトリフルオロ酢酸無水物２５０−に
攪拌しながら徐々に加えた。反応混合物を室温で３時−
ｊ攪拌し、次に俗媒を真空［Ｊで１尿去した。

残渣をジクロロメタンに浴解し、この溶液を含水ケイ酸
マグネシウムの短いカラムに通した。溶離液を、濁るま
でヘキサンを加えながら濃縮した。

この溶液を冷却し、−過し、融点１７０〜１７２゛Ｃの
白色固１本としてＮ−［１ｌ−（Ｔｌ−クロロフェニル
）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−イル〕−２，２
，２−トリフルオロアセトアミド８５ｇを得た。

Ｂ）窒素下で新らだに蒸留したテトラヒドロフラン２５
０−の攪拌された清液に水素化リチウムアルミニウム５
０９をＰＥ；Ｍして０口え、次に上記の生ｔｆｆ物５０
９をこの混合物に一部づつ加えた。反応混合物を窒素下
で攪拌し、そして７Ｒ間還流させた。反応混合物を冷却
し、過剰量の水素化物をｌ：Ｆ意して水５．　Ｏｍｔ、
　次いで１５％水酸化ｆ　ｌ・リクム溶液５〇−及び水
１５−の滴下によって分解した。混合物を１過し、Ｐ液
を蒸発させて薄い油が残った。この油をジクロロメタン
に溶解した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、含水ケイ酸マグネシウムに通し、蒸発させてゴムを
生じ、このものはヘキサンと共に砕解した際に固化した
。この固１本をジクロロメタン−へキチンから再結晶し
、ｌΔ（点６６〜６４°Ｃの白色結晶として本実１血例
の生成物２．８りを得た。

実ｊ旭９’１Ｊ１０３ Ａ）３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メ
チル−２−ピラゾリン〔実施列１００い）に述べた叩く
して製造したもの〕７０ｇをジクロロメタン２５．０−
にｍ解し、５℃に冷却した。こ１０９− の溶液を攪拌し、トリフルオロ酢酸無水物１４．０−を
加えた。攪拌を室温で３時間続け、次に溶媒を真空下で
除去した。残渣をジクロロメタンに浴屏し、この溶液を
、濁りが現われるまで、ヘキサンを加えながら濃縮した
。この混合物を冷却し、固体を捕集し、生成物５，６９
を得た。この物質１０ノをジクロロメタンーヘキチンか
ら再結晶し、１融点１８１〜１８３°Ｃの白色固体とし
てＮ−〔１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−２
−ピラゾリン−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロ
アセトアミド７５０〜を得た。

Ｂ）窒素下で新らたに紫留したテトラヒドロフラン４０
０−の攪拌された溶液に注意して水素化リテウムアルミ
ニクム６９９を加え、次にこの混合！吻に上記の生成物
（上記の如くして製造したもの）６９ノを一部づつ加え
た。反応混合物を窒素下で攪拌し、そして５時間還流さ
せた。反〔ＩＳ混合１１０− 物を冷却し、過剰量の水素化１勿を注意して水６９暫ｔ
１次に１５％水酸化ナトリウム溶液６９−及び水２０．
７ｔｎｌの滴−ドによって分解した。この混合物を濾過
し、ｆ液を蒸発させて粗製のねばつく黄褐色固体が残つ
ブζ。この同体をエーテルにｍ博し、微粉木にした合成
ケイ酸マグネカラム吸看削を通して濾過した。を容離液
を、濁が生じるまで、ヘキサンを加えながら濃縮した。

この混合物を冷蔵庫で冷却し、次に１過し、融点８４〜
８６°Ｃの白色固体として所望の生成物６．４ｇを得た
。

実１１ｉ１ｉ例１０４ ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン〔実施例９８（Ａ）に述べたｙ口くし
て、！１！！！遺したもの〕８０９．４−ジメチルアミ
ンピリジン４００　ｍ９及び酢ば無水物２０〇−の混合
物を室温で４８時間放置した。生じた固体を濾過によっ
て捕集し、冷酢酸無水物、次にヘキサンで洗浄し、乾燥
して白色固体を得た。この固体をジクロロメタン−へキ
チンから再結晶し、融点１６７〜１６９°Ｃの白色固体
としてＮ−１：１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド６．６９
を得た。

窒素下で新らたに蒸留したテトラヒドロフラン５００ｗ
＋ｔの攪拌された溶液に注意して水素化リチウムアルミ
ニウム６．０ｇを加え、次にこの混合物に上記の生成物
６０ｇを一部づつ加えた。反応混合物を窒素下で攪拌し
、そして５時間還流させた。

反応混合物を冷却し、過剰量の水素化物を、実施例１０
３（Ｂ）に述べたクロくして、水６．０−１１５％水酸
化ナトリウム溶液６〇−及び水１８．０−を用いて分解
した。残った固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄
した。合液した１液及び洗液を蒸発させて薄い油を得た
。この油をジクロロメタンに溶解し、含水クイ峨マグネ
シウムを通してＰ遇し、蒸発させて薄い油を得た。ヘキ
サンの添加により結晶４．７ｇが分１帷した。この固体
２００■をエーテル−ヘキサンから再結晶し、融点５７
〜５８°Ｃの白色固体として所望の生成物１６８■を得
た。

実施例１０５ Ａ）金属ナトリウム１２９を無水エタノール１１０−に
溶解し、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１５ノ、
次にメタクリロニトリル２．９９を加えた。反応混合物
を１８時間還流させた。実ｈｌＵ列９　ａ　［ａ）の方
法に従い、カラム充填工程にかけた。溶離液を蒸発させ
てゴムが残り、このものはヘキサンを加えた際に固化し
た。この固体をニー１１３− チル−へキチンから再結晶し、融点１０７〜１０８′Ｃ
の白色結晶として６−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−メチル−２−ピラゾリン４６りを得た。

Ｂ）上記の化合物（−ヒ紀の如くして製造したもの）９
．０９を酢＋’ｌｋ無水＠　５４．０−に６％した。こ
の温溶液を室温で１６時間放置し、一部固体が分離した
。水を加えて固体の分離を完了させた。この固体を濾過
によって捕集し、メタノールに溶解した。メタノール中
の１Ｎ水酸化カリウムを加えて塩基性にした。室温で１
５分後、溶媒を眞空下で除去し、水を加えて固体を分離
した。この固体を捕集し、ジクロロメタンーヘキチンか
ら再結晶し、融点１７２〜１７！ｌ’ｃの白色結晶とし
てＮ’−（１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−
２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミｌ！６．５９を
得た。

１１４− ０）上記化合ｍ６５ノを新らたに蒸留したテトラヒドロ
フラン２５０−中の水素化リチウムアルミニウム６．５
ｇの窒素Ｆで攪拌された懸濁液に加えた。この攪拌され
た反応混合物を窒素下で５時Ｉ用遠流した。次にこの混
合物を冷却し、過剰量の水素化物を実施例１０３に述べ
た如く、水６．５　ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム溶液
／）、　５　ｍｌ及び水１６−を用いて分解した。残っ
た固体を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。合液
したｆ液及び洗液を蒸発させ、結晶する薄い油を得た。

固体を捕集し、ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し
、生成＠　４．６９を得た。この生成物１１５ｍ９をエ
ーテル−ヘキサンから再結晶し、融点６３〜６４°Ｃの
白色結晶として所望の生成物９０■を得た。

実施例１０６ リン ６−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン〔実施例９９仏））１０．Ｏｇを冷却し且つ
攪拌しながら、トリフルオロ酢酸無水物５０ｇＬｔに一
部づつ加え、固体が分離した。反応混合物を室温で３時
間攪拌し、次に固体を濾過によって捕集し、乾燥し、生
成物１２．２９を得た。この物質３．０９をジクロロメ
タン−へキチンから再結晶し、融点１６３〜１６４°Ｃ
の淡黄色の針状晶としてＮ−（１−ｉ、４−ジクロロフ
ェニル）＝２−ピラゾリン−３−イル）　−２，２，２
−トリフルオロアセトアミド２４９を得た。

上記の生成物５．０ｇを実施例１０２　（Ｂ）に述べた
グロくして、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムア
ルミニウムと共に４時間還流させた。水素化物を前記の
如く分解し、反応混合物を濾過した。

Ｐ液を蒸発させ、暗色のゴムを得た。このゴムをジクロ
ロメタンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムを通して濾
過した。ｅ液を蒸発させて薄い緑色油が得られ、このも
のは放置した際に結晶した。

この物質をヘキサンで２回再結晶し、融点９３〜９４°
Ｃの灰色の固体として所望の生成物３．６９を得た。

実施例１０７ Ａ）金属ナトリウム２．８ｇを無水エタノール２ｏＯｄ
Ｋ溶！し、ｍ−フルオロフェニルヒドラクン塩酸塩１６
．２ｇ、次にメタクリロニトリル１５．４ｇを加えた。

反応混合物を１８時間還流させ、次に溶媒を真空下で蒸
発させた。水を加えてゴムを得た。このゴムをジクロロ
メタンに溶解し、この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの
短いカラムに通した。溶離液を、濁りが生じるまで、ヘ
キサ１１７− ンを加えながら濃縮した。この溶液を冷却し、傭結晶を
入れ、ピンク色の固体が分１推し、このものを濾過によ
って捕集し、乾燥し、６−アミ、／　−１−（ｍ−フル
オロフェニル）−４−メチル−２−ピラゾリン４．２ノ
を得た。

Ｂ）上記の化合物４．２ｇを酢酸無水１勿１Ｑ、Ｑｗｆ
に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１００ｍ９を加
え、反応混合物を室温で１６時間放置した。

この混合力を水に注いで固化するゴムを分離した。

固体を濾過によって捕集し、水で洗浄した。固体をメタ
ノール５０．０ｔｒＬｔに？ｌＦし、メタノール中の１
Ｎ水酸化ナトリウム１０．０−を加えた。この混合物を
室温で６０分間放置し、次に溶媒を真空下で一部除去し
た。水の添加により黄色固体が分離した。この固体を補
集し、乾燥し、融点１７１〜１７２℃のＮ−［１−（ｍ
−フルオロフェニル）−４−メカルー２−ピラゾリン−
６−イル〕アセ１１８− ドアミド４．１ｇを得た。

０）上記の化合物（上記の如くして製造したもの）　４
．５　ｇを、新らたに蒸留したテトラヒドロフラン２５
０ｆｒＬｔ中の水素化リテウムアルミニクム４．５ｇの
窒素下で攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を攪拌
し且つ窒素下で５時間還流させた。

混合物を冷却し、過剰量の水素化物を実施例１０３（Ｂ
）に述べた如くして、水４．５ｇＬｔ、１５％水酸化ナ
トリウム溶液４．５−及び水１４ｖＬｔを用いて分解し
た。混合物をｆ過し、ｆ液を真空下で蒸発させてゴムを
生じた。このゴムを合成ケイ酸マグネシウム吸着剤８０
ｇを含むカラムに入れた。このカラムをまずヘキサン（
留分１及び２）、２％アセトン−ヘキサン（留分３及び
４を合液、そして留分５．６及び７を合液）、次に４％
アセトンーヘキチン（留分８．９及び１０を合液）で溶
離した。

この溶離工程を、ベンゼン２部、アセトン１部及び水２
部の混合物の上部相を用いてプレートに展開させて薄＋
ｆｉクロマトグラフィーによって監視した。留分５．６
及び７を合液して表わされたフラクションを蒸発させ、
ピンク色の油として所望の生成物０９９を得た。

実施例１０８ 金属ナトリウム２，０９を無水エタノール２０〇−に溶
解し、フェニルヒドラジン３７．４９　、次にメタクリ
ロニトリル２０．１ｇを１０分間で加えた。

反応混合物を４時間還流させ、次に真空下でほぼ蒸発乾
固させた。残渣に水を加え、油を分離した。

この油は放置した際に結晶した。この固体をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を含水ケイ酸マグネシクムの
短いカラムに通した。カラム溶離液を蒸発させて油を得
た。この油をアセトンーヘキチンから結晶させ、次に同
−溶媒対で再結晶し、融点８６−８４゛Ｃの無色の結晶
として３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピ
ラゾリン２０、８８９を得た。

上Ｋｒ２生成物１００９を酢酸無水′＃ｌ５０ｆｒＬｔ
に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５００ｍ９を加
え、反応混合物を室温で１８時間放置した。この混合物
を水に注ぎ、固化するゴムが分離し、これを１過によっ
て捕集した。この固体を水酸化ナトリウム１０．０ｇを
含むメタノール１５０−に攪拌しながら加えた。６０分
後、溶媒を真空Ｆで除去し、水を加えてゴムを生じ、こ
のものは固体になった。

この固体をジクロロメタンに溶解し、無水硫哨マグネシ
クム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムの短いカラム
に通した。溶離液を、ヘキサンを加えながら濃縮して結
晶を生じた。この＋９１Ｊ質を捕集し、乾燥し、融点１
４９〜１５０’Ｃの白色固体と１２１− してＮ−（４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン
−６−イル）アセトアミド３．３ｇを得た。

上記の化合物（上記の如くして擬造したもの）６、０９
を新らたに蒸留したテトラヒドロフラン２５〇−中の水
素化リチウムアルミニウム６．０ｇの窒素下で攪拌され
た懸濁液に加えた。反応混合物を攪拌し且つ窒素Ｆで５
時間還流させた。この混合物を冷却し、過剰量の水素化
物を実１血１３１１０３（Ｂ）に述べた如くして、水６
０−１１５％水酸化ナトリウム溶液６．０づ及び水１８
ｇＬｔで分解した。混合物をｆ過し、Ｐ液を真空Ｆで蒸
発させて油を得た。この油を２００メツシユの合成ケイ
Ｉｔマグネカラム吸看削８０９を含むカラムに入れた。

このカラムをまず２％アセトンーヘキチン（留分１）、
次に４％アセトンーヘキチン（留分２．３．４．５、及
び６）、最後に８％アセトン−ヘキサノ（留分７）で溶
離した。この溶離工程を実施例１２２− １０７（０）に述べた如き系を用いて薄１−クロマトグ
ラフィーによって監視した。留分２．３．４．５及び６
によって表わされたフラクションを蒸発させ、ピンク色
の油として所望の生成物４６３シを得た。

実施例１０９ 金属ナトリウム９．９９を無水エタノール４５〇−に溶
解し、３．４−ジクロロフェニルヒドラクン塩酸塩７５
０ｇ、次にアクリロニトリル１９５ｇを１０分間で加え
た。この反応混合−例を１８４間１を流させた。溶媒を
真空Ｆで除去した。水を加えて粒状の固体が分離した。

５の固体をアセトンに溶解し、濾過して少量の不溶性物
質を除去した。

Ｐ液を蒸発乾固させて固体が残った。この固体をエーテ
ルと共に砕解し、融点１８１〜１８６°Ｃの黄褐色の結
晶性固体として３−アミノ−１−（３゜４−ジクロロフ
ェニル）−２−ピラゾリン６２４シを得た。

上記の生成物１００ｑを、冷却し且つ攪拌しながら、ト
リフルオロ酢酸無水物５０−に一部づつ加え、固体が分
離した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、次に固体を
１過によって捕集し、乾燥し、生成物１２．２ｇを得だ
。この物質６．０２をジクロロメタン−へキチンから再
結晶し、融点１６６〜１６４’Ｃの淡黄色針状晶として
本実１１色例の生成４勿２４りを得た。

実施例１１０ ミド 乾燥ピリジン２０づ中の３−アミノ−１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２−ピラゾリン（実１）［１０９に
述べたμ口くして製造した。もの）２．３０ｇの攪拌さ
れた混合物を水浴中で冷却し、次にｐ−クロロベンゾイ
ルクロライド２．１０９を加えた。

反し６混合物を室温で１６時間放置し、次に水で注いで
固体を分離させた。この固体を濾過によって捕集し、ジ
クロロメタンに溶解した。この溶液を含水グイ壇マグネ
シウムの短いカラムに通した。

溶離液を還流させ、濁りを生じるまでヘキサンを加えた
。この溶液を冷却し、濾過して生ｂｌ　物を捕集した。

生成物を同−溶媒対から再結晶し、融点１７７〜１７８
°Ｃの黄色針状晶として所望の生成物１Ｂ９を得た。

実施例１１１ １２５− 金属ナトリウム１０２を無水エタノール１０〇−に溶解
し、フェニルヒドラジン２００づ、次に（混成シス及び
トランス）４−メチルシンナモニトリル２４．０−を５
分間で加えた。反応混合物を４時間還流させ、次に冷却
した。沈殿物を１過によって捕集し、活性炭で処理した
後、アセトン−へＸメキサンから再結晶し、融点１６５
〜１６６°Ｃの淡い橙色の針状晶として３−アミノ−１
−フエ二）Ｌ／−５−ｐ−）ジル−２−ピラゾリン１４
．２５９を得た。

上記の生成物５．０９及びトリフルオロ酢酸無水物２５
−の混合物を室温で５時間放置した。この混合物を濾過
し、捕集した固体をジクロロメタンに溶解し、次にこの
溶液を蒸発乾固させた。残渣を再びジクロロメタンに溶
解し、含水ケイ酸マグネシウムに通し、実施例１１０に
述べた如くして再結晶し、融点２０６〜２０７°Ｃのか
らみ合った＝１２　６− 淡黄色の針状晶として本実施例の生成物１５ノを得た。

実施例１１２ 金属ナトリウム２．０９を無水エタノール１５０ｔｎｌ
に溶解し、フェニルヒドラジン４０．０　ｄ、次にシン
ナモニトリル４８．０　ｍｌを５分間で加えた。反応混
合物を６時間還流させ、生成物の発熱的結晶化を生じた
。生成物を１過によって捕集し、水で洗浄した。この物
質を無水エタノールから再結晶し、融点１９５〜１９７
℃の固体として３−アミノ−１，５−ジフェニル−２−
ピラゾリン５６０ｇを得た。

上記の生成物５０ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物２５．
０−の混合物を室温で１６時間放置した。

溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに採り入
れた。この溶液を含水ケイ酸マグネソウムの短いカラム
に通し、実施例１１０に述べた如くして溶離液から生成
物を再結晶した。全体の再結晶法をくり返し行い、融点
１９７〜１９８°Ｃの黄色針状晶として所望の生成物３
．０９を得た。

実施例１１５ Ａ）金属ナトリウム２．０９を無水エタノール２００　
ｔｎｌ　Ｉ／Ｃ溶％し、エタノール５０ｔｄ中のフェニ
ルヒドラジン６２４り、次にクロトノニトリル２０１ｇ
を１０分間で加えた。反応混合物を５時間還流させた。

エタノールの大部分を真空下で除去し、水を加え、生成
物を１過によって捕集した。

固体をジクロロメタンにＭＭした。この溶液を含水ケイ
酸マグネシウムの短いカラムに通した。次にカラム溶離
液を蒸気浴上で、ヘキサンを徐々に加えながら還流させ
、生成物を晶出させた。この生成物を捕集し、アセトン
−ヘキサンから再結晶し、４点１０３．５〜１０６”Ｃ
の無色のプリズム晶トシて６−アミノ−５−メチル−１
−フェニル−２−ピラゾリン２６．９ノを得た。

Ｂ）上記の化合物５．　Ｏ（ｉ及びトリフルオロ酢酸無
水物２５０−の混合物を室温で４８時間放置した。ジク
ロロメタンを加えて残ったスラッジを溶解させた。この
溶液を真空下で蒸発乾固させた。

残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を含水ケイ
酸マグネシウムの短いカラムに通した。ｍ離液にヘキサ
ンを加えて緑色の油状沈殿物を分離させた。溶媒をデカ
ンテーションし、蒸発させて固体を得た。この固体をジ
クロロメタンに再溶解し、上記の如くカラムを処理し、
ヘキサンの添加１２９− によって再結晶した。生成物を濾過によって捕集し、上
記方法をくり返し行い、融点１８９〜１９０５°Ｃの黄
色のからみ合つｆＣ′ｆＦ伏晶として本実施例の生成物
１１５ｇを得た。

実施列１１４ ドアミド 金属ナトリウム２．０りを無水エタノール２０〇−に溶
解し、フェニルヒドラジン３７．４　ｇ、次にメタクリ
ロニトリル２０１ｇを１０分間で加えた。

反応混合物を４時間還流させ、次にＪＸＸ上下＃１ば蒸
発乾固させた。残渣に水を加え、油が分離した。

この油は放置した際に結晶化した。この固体をジクロロ
メタンに溶解し、この溶液を含水ケイ峻マグネンウムの
短いカラムに通した。カラム溶離液を蒸発させて油を得
た。この油をアセトンーヘキ１３０− サンから結晶させ、次に同−溶媒対から再結晶させ、融
点８３〜８４′Ｃの無色の結晶として３−アミノ−４−
メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン２０．８８　（
ｌを得た。

上記の化合物５．０９及びトリフルオロ酢酸無水物２５
，０ｆｎｔの混合物を２分間放置した。分離した固体を
濾過によって捕集し、ヘキサンで洗浄した。

この固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液を含水
ケイ酸マグネシウムに通２し、実施例１１０の如く再結
晶し、融点１４２〜１４３５’Ｃの針状晶として所望の
生成物１８２９を得た。

実施例１１５ ６−アミノ−４−メカルー１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施りＱ１１４に述べた如くして製造したもの）　
５．　ＯＱ及びトリフルオロ酢酸無水物２５０−の混合
物を室温で２４時間放置した。ジクロロメタンを加えて
生じた固体を溶解し、次に溶媒を蒸発させた。この溶液
を実施例１１０に述べた如くカラム処理し、再結晶し、
融点２０３〜２０４　’Ｃの淡黄色針状晶として本実施
例の生成物５．２ｇを得た。

実ｍ例１１６ 金属ナトリワム２．０ｇを無水エタノール１００ｍ１に
溶解し、フェニルヒビ９２２４０，０４１次にアクリロ
ニトリル２６．０４を加えた。反応混合物を３時間還流
させ、生成物の発熱的結晶化を生じた。生成物を濾過に
よって捕集し、９５％エタノールで洗浄した。この物質
をジクロロメタン−ベンゼンから再結晶し、融点１６８
〜１７０．５’Ｃの固体として６−アミノ−１−フェニ
ル−２−ピラゾリン４３６９を得た。

上記の生成物１５ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物８０−
の混合物を室温で１時間放置した（発熱反ｈＧ　）。こ
の混合物を真空下で蒸発乾固させ、次にジクロロメタン
を加えた。この溶液を２濾過し、ｆ液を蒸発させ、融点
２２８５〜２３０５℃の黄色針状晶として所望の生成物
を得た。

実施例１１７ ３−アミノ−１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（実
施例１１２に８いて製造したもの）　５．０９及びトリ
フルオロ酢酸無水物２５．０−を溶液になるまで加熱し
た。２分間放置した後、生じた沈殿物を１過によって捕
集し、ヘキサンで洗浄した。

１ｓｘ− この固体をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸マグネ
シウムの短いカラムに通した。溶離液を還流させ、ヘキ
サンを加えて生成物を結晶させた。

生成物をヘキサンから再結晶し、融点１５１．５〜１５
３、５°Ｃの針状晶として所望の生成物０．９５りを得
た。

実施例１１８ セトアミド Ａ）金属ナトリウム１．０９を無水エタノール１００　
ｇＬｔＫ　溶％　ｌ、　、ｍ−クロロフェニルヒドラジ
７３０、７５９、次にアクリロニトリル１２．０ｇを５
分間で加えた。反応混合物を５時間還流させ、次に冷却
し、セして濾過した。捕集した固体をアセトンに溶解し
、活性炭で処理し、セして濾過した。ｆ液にヘキサンを
加えて生成物を結晶させ、１５４− このものを捕集し、融点１６１〜１３２°Ｃの灰色がか
った白色プリズム晶として６−アミノ−１−（ｍ〜クロ
ロフェニル）−２−ピラゾリン６０７シを得た。

Ｂ）上記の生＋ｉＺ物５．０２をトリフルオロ酢酸無水
物２５．０−に加え、発熱反応を生じ、沈殿物を生成し
た。５分間放置した後、沈殿物を１過によって補集した
。この固体をジクロロメタンに溶解し、次に含水ケイ酸
マグネシウムを短いカラムに通した。溶離液を還流させ
、濁りを生じるよでヘギサンを加えた。次に混合物を冷
却し、ｆ過し、融点１４３〜１４４°Ｃの黄色結晶とし
て所望の生成９勿４７ｇを得た。

実施例１１９ 金属ナトリウム（２，８９）を無水エタノール１２　ｓ
ｖＫ溶Ｍし、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１７
．９９、次にｐ−クロロジンカモニトリル１６．５６９
を加えた。この反応混合物を７時間還流させ、室温で１
６時間放置した。溶媒を真仝Ｆで除去し、水を加えて固
体を分離させた。この固体を１過によって捕集し、ジク
ロロメタンに溶解し、実施例１１７の如くカラム処理し
、そして結晶させた。生成物をアセトンーヘキチンから
再結晶し、融点１５０〜１５［Ｌ５’Ｃの６−アミノ−
１，５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン
１００ｇを得た。

上記の化合物５．００を室温でトリフルオロ酢酸無水物
２５．０−と混合した。この混合物を１６時間放置し、
次に１通じた。固体をジクロロメタンに溶解した。この
溶液を上記の９口くカラム処理し、そして結晶させ、融
点１３８５〜１４０°Ｃの軽い黄色のからみ合った針状
晶として所望の生成物４、５２９を得た。

実施レリ１２０ 金属ナトリウム（２，８９）を無水エタノール１２５−
に溶解し、ｍ−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン
塩酸塩２１２ｇ、次にアクリロニトリル５５９を加えた
。反応混合物を１８１時間還流させた。溶媒を真空下で
除去し、残渣に水を加えてねばつく固体を生じた。この
固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネンウムの短
いカラムに通した。溶離液を捕集し、濃縮して黄褐色の
結晶を分離した。この吻′凪をアセトン−〜キサンから
再結晶させ、融点１０４〜１０５°Ｃの淡１３７− 黄色針状晶として３−アミノ−１−（α、α、α−トリ
フルオローｍ−トリル）−２−ピラゾリン１４、８９を
得た。

攪拌されたクロロホルム１００−に炭酸カリウム２．７
５９及び３−アミノ−１−（α、α、α−トリフルオロ
ーｍ−トリル）−２−ピラゾリン５．６ｇを加え、次に
α−ブロモプロピオニルクロライド５．０９を滴下した
。添加終了後、反応混合物を蒸気浴上で４時間還流させ
た。次に溶媒を真空下で除去し、水を加えてゴムを生じ
た。このゴムをジクロロメタンで抽出した。抽出液を合
液し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。この溶液を
含水ブイ酸マグネシウムの短いカラムに通し、次に蒸発
させてゴム状の固体が残った。この固体をエーテルと共
に砕解し、黄色固体１．１３９を得た。

この固体をアセトンーヘキチンから再結晶し、融点５４
〜５６°Ｃの黄色結晶として所望の生成物を１３８− 得た。

実ｍ列１２１ ２−ブロモ−Ｎ−（１−１α、α、α−トリフルオロー
ｍ−トリル）−２−ピラゾリン−６−イル〕プロピオン
アミド（実施例１２０　）　１．０　ｇを耐圧びん中の
ベンゼン５０−に溶解し、次にツメ間封じ、結晶が分離
した。この混合物を蒸気浴上で６時間加熱し、次に冷却
した。反応混合物を水及びベンゼン間に分配させた。ベ
ンゼン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て暗色のゴムを得た。このゴムをヘキサンに溶解し、含
水ケイ酸マグネシウムを通して１過した。１液を蒸発さ
せてゴム（ｏ、ｑ９）を得た。このゴム２１０ηを１闘
シリカゲルＧプレート上で、ベンゼン２部、アセトン１
部及び水２部の混合物の上部相を用いて、厚１−クロマ
トグラフィーにかけ、軽い黄色ゴムとして所望の生成物
１８０■を得た。

実施例１２２ Ａ）金属ナトリウム２．８９を無水エタノール１２５ｄ
Ｋｉ％Ｌ、３．４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩
２１．３５９、次にクロトノニトリル６、７　ｇを５分
間で加えた。この反応混合物を８時間還流させ、次に真
空下で蒸発乾固させた。水を加えて油を分離させた。こ
の油を結晶させ、次にジクロロメタンに溶解し、含水ケ
イ酸マグネ７ウムの短いカラムに通した。ｉ＠１液を、
ヘキサンを徐々に加えながら還流させ、融点１０３〜１
０４°Ｃの無色のプリズム晶としてろ一アミノー１−（
３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾ
リン１４．４９を分離した。

Ｂ）上記化合物２．５ｇ及びトリフルオロ酢酸無水物１
５．０艷の混合物を室温で１時間放置した。

マグネシウムの短いカラムに通した。ｍ離液を蒸気浴上
で加熱し、ヘキサンを加えて生成物を結晶させた。生成
物を捕集し、次に全体の結晶化法をくり返し行い、融点
１５０〜１５２’Ｃの針状晶として本実施例の生成物２
５０９を得た。

実施例１２３ ミド 金属ナトリ９ム２．８ｇを無水エタノール２００−１４
１　− 一にｉ＠１ｉｌＬ、、３．４−ジクロロフェニルヒドラ
ジン塩酸塩２１．３５９、次にメタクリロニトリル６７
りを６０分で加えた。反応混合物を５時間還流させ、次
に真空Ｆで蒸発乾固させた。水を加えて固体を分離させ
た。この固体を捕集し、ジクロロメタンに８Ｍした。こ
の溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通し、
実施例１１０に述べた如く再結晶し、融点１６１〜１３
２５℃の無色のプリズム晶として３−アミノ−１−（３
，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−ビ７ゾ’
）ン１６６５ｇを得た。

上ｄＣの化合物３．０　ｇ並びにギ酸及び酢酸無水物の
混合物（Ｆｅｉｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｅ１ｓｅｒ、　Ｒｅ
ａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｏｔｈｅｓ
ｉｓ、　ｍ　１巻、４頁）１５を氷上に注ぎ、次に濾過
して固体を捕集した。この固体をジクロロメタンに溶解
し、実施ｌ＋＋１　ｉ　ｉ　。

１４２− に述べた如くして処理し、融点１５０〜１５２°Ｃの黄
色プリズム晶として所望の生成物２７２９を得た。

実施例１２４ ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）＝２−
ピラゾリン（実施例１０９に８いて製造したもの）５０
ｇ並びにギ酸及び酢酸無水物の混合物（実Ｉ１１！１例
１２３）２５−の混合物を室温で１時間放置した。生じ
た固体を濾過によって捕集し、ヘキサンで洗浄した。こ
の固体をジクロロメタンに溶解し、実施例１１６に述べ
た如くカラム処理し、そして再結晶し、融点１５１〜１
５３°Ｃの黄色プリズム晶として所望の生成物３８５９
を得た。

実１／ｌｊ例１２５ −２−ピラゾリン−３−イル）　−２，２，２−トリ４
−アミノビフェニル５．０９を５°Ｃに保持された濃塩
酸４０．Ｏｍ及び水２ＺＯｍｌの攪拌された溶液に懸濁
させた。攪拌を続け、温度を１０′Ｃ以下に保持し、こ
の間に水１６〇−中の岨硝ばナトリウム８０９の溶液を
徐々に添加した。反応混合物を５°Ｃで１５分間攪拌し
、次に濃塩酸５３〇−中の塩化第一スズ５３０９の冷却
された溶液（０〜５℃）に徐々に加えた。生じた混合物
を水で希釈し、アルカリ注に々るまで水酸化ナトリウム
の４０％溶液で処理した。生じた固体を１過によって捕
集し、ジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして濾過した。ｆ液を含水ケイ酸マグネ
シウムの短いカラムに通した。

溶離液を疼空下で蒸発させて固体を得た。この固体をジ
クロロメタンに溶解した。この溶液を加熱弗騰させ、濁
りを生じるまでヘキサンを加えた。

この混合物を冷却し、−過し、融点１３５〜１６８’Ｃ
（分解）の橙色結晶として４−ビフェニルヒドラジン８
５ｇを得た。

上記の化合物４３ｇを、無水エタノール１０〇−に溶解
した金属ナトリウム０１９の溶液に加えた。次にクロト
ノニトリル１５４ｇを加え、この混合物を６時間還流さ
せ、水に注いで暗色の固体を分離させた。この固体をジ
クロロメタンにｍ屏し、還流Ｆに加熱し、上記の如くヘ
キサンで２回再結晶させ、融点１７４〜１７６°Ｃの固
体として３−アミノ−１−（４−ビフェニリル）−５−
メチル−２−ピラゾリン３．６９を得た。

上記の化合物０．５　ｇをジフルオロ酢酸無水物２５−
に溶解し、室温に２時間保持した。溶媒を真空下で除去
し、水を加えて固体を分離させた。

この固体を捕集し、ジクロロメタンに溶解し、実１４５
− 旌例１１０に３ける叩くカラム処理し、そして再結晶さ
せ、融点１９２〜１９３°Ｃの黄色結晶として本実旌例
の生成物を得た。

実施例１２６ ３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン（実施列１
１６にお　いて製造したもの）１００７及び酢酸無水物
１０，０−を共に混合し、室温で１時間放置した。生じ
た固体を捕集し、ジクロロメタンに溶解し、含水ケイ順
マグネシクムの短いカラムに通した。的離液を加熱し、
ヘキサンを加えてｍ薇１ｑｏ〜１９１°Ｃの黄色プリズ
ム晶として所望の生成物１２りが晶出した。

実施例１２７ Ｎ−（１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン−
３−イル〕ホルムアミド １４６− ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン（実施例１１８において製造したもの）　２．０９
並びにギ酸及び酢酸無水物の混合物（実施例１２６）１
０−の混合物を室温で６０分間放置した。次に溶媒を真
空Ｆで蒸発させ、融点１４６〜１４５’Ｃの淡黄色針状
晶として所望の生成物１３２シを得た。

実施例１２８ 金属ナトリウム１．７２９を無水エタノール１〇−に溶
解し、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１１．０ｇ
、次にクロトノニトリル４２０ｇを１５分間で加えた。

反応混合物を１８時１…遣流させた。溶媒を真空下で除
去し、残液に水を加えてゴムを分離させた。このゴムを
ジクロロメタンに溶解し、水層から分離した。有機１−
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、含水ブイ酸マグネ
シウムの短いカラムに通した。溶離液を蒸発させてガラ
スを得た。このガラスに少量のベンゼン、次にヘキサン
を加え、このものは徐々に固化した。この固体を捕集し
、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、融点９０〜９２゛Ｃのピ
ンク色の固体として６−アミノ−１−（ｐ−クロロフェ
ニル）−５−メチ）ｖ−２物（実施例１２３）２ｓ、ｏ
−に溶解した。反応混合物を室温で３時間放置し、次に
氷水を加えてゴムを分離させた。水相をデカンテーショ
ンし、ゴムをジクロロメタンに溶解した。この溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムに
通した。溶離液を蒸発させてゴムが残った。

このゴムをジクロロメタンに溶解した。この溶液を加熱
し、濁るまでヘキサンを加えた。この混合物を冷却し、
濾過し、融点１１２〜１１３°Ｃの灰色がかった白色結
晶として所望の生Ｋｍ３．６シを得た。

実施例１２９ ５−７４／−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン（実施例１２８に述べた如くして製造
したもの）８．０９を攪拌しながらジクロロメタン２５
．０　ｍｌに溶解した。この溶液を攪拌しながら、１０
°Ｃに冷却したトリフルオロ酢酸無水物２５０−に徐々
に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に溶媒
を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、
この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通し
た。

溶離液を濁るまで、ヘキサンを加えながら濃縮し１４９
− た。この溶液を冷却し、次に１過して融点１７０〜１７
２’Ｃの白色固体としてＮ−［１−（ｐ−クロロフェニ
ル）−５−メチル−２−ピラゾリン−６−イル）　−２
，２，２−トリフルオロアセトアミド８５ｇを得た。

実施例１３０ ３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン（実施例１
１６において製造したもの）１０．０９並びにギ酸及び
酢酸無水物の混合物（実施例１２６）５００−の混合物
を室温で３時間放置した。水を加え、白色の結晶を濾過
によって捕集した。この固体をジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ
酸マグネシウムを通して濾過した。Ｐ液を真空下で蒸発
させてピンク色の結晶を得た。粗製の生成物５００■１
５０− をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、融点１４０
〜１４１　’Ｃの白色固体として所望の生成物４０３ｒ
ｎ９を得た。

実施例１３１ 金属ナトリウム１．２９を無水エタノール１１０づにｍ
解し、ｐ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩７．５９、
次にメタクリロニトリル２．９９を加えた。反応混合物
を１８時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣に
水を加えてゴムを分離させた。このゴムを捕集し、ジク
ロロエタンに溶解した。有機浴液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムの
短いカラムを通してＰ遇した。溶離液を蒸発させてゴム
が残り、このものはヘキサンを加えた際に固化した。こ
の固体を捕集し、エーテルーヘキチンから再結晶し、融
点１０７〜１０Ｂ’Ｃの白色結晶として３−アミノ−１
−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−２−ピラゾリ
ン４６ｇを得た。

上Ｂｒ２の化合物２２ｇをギ酸及びｎ酸無水物の混合物
（実施例１２３）１０．０−に溶解した。この混合物を
電源に６時間保持した。水を加え、黄色固体を１過によ
って捕集した。固体をジクロロメタンに溶解した。この
溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マ
グネシウムを通して１過した。ｆ液を濁るまで、ヘキサ
ンを加えながら濃縮した。この混合物を冷却し、濾過し
、融点１７２〜１７４°Ｃの白色固体として本実施例の
生成物２．１ｇを得た。

実施例１３２ 金属ナトリウム３１２ｇを無水エタ／−／ｌ／２００−
＝ｊＫ溶解し、ｍ−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩２
０．９　ｑ、次にメタクリロニトリル７６ｇを加えた。

反応混合物を１８時間還流させた。溶媒を真空下で除去
し、水を加えて固体を分離させた。

この固体を捕集し、ジクロロメタンに溶解し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネシウムに通
して一過した。Ｐ液を蒸発させて固体を得た。この固体
をエーテル−ヘキサンから２回再結晶し、融点８４〜８
５°Ｃの白色結晶として３−アミノ−１−（ｍ−クロロ
フェニル）−４−メチル−２−ピラゾリン１６．２９を
得た。

上記の生成物６．０９をギ酸及び酢酸無水物の混合物（
実施例１２５）１０−にｍｙ！Ｉｔ、た。この混合物を
室温に３時間保持し、次に氷水に注ぎ、一部ゴム及び固
体を分離させた。この物質を捕集し、ジクロロメタンに
溶解し、含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムを通して
沢過した。溶離液をヘキ１５３− サンを加えなからＩ！ｋａし、融点１４０−１４２°Ｃ
の軽い黄色結晶として本実施例の生成物３１ノを分離し
た。

実施例１３３ ３−アミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施例１１３に８いて製造したもの）２．０ｇ、酢
酸無水物５．０−及び４−ジメチルアミノピリジン１０
０■の混合物を室温で３時間放置した。混合物を１過し
て白色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し
、実施例１２２ｃＢ）の如くしてカラム処理し、そして
再結晶し、融点１４４５〜１４６５°Ｃの無色の板状晶
として所望の生成物０９０ｇを得た。

実施例１３４ １５４− チル−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミドＡ）金
属ナトリウム（２，８９）を無水エタノール２００　ｔ
ｎｔニｆｆ１ｍし、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩
酸塩１６７３ノ、次にクロトノニトリル６７７を１０分
間で加えた。反応混合物を１６１４間還流させた。溶媒
を真空丁で除去し、残渣に水を加えて固体を分離させた
。この固体をジクロロメタンに溶解した。この溶液を含
水ブイ酸マグネシクムの短いカラムに通した。溶離液を
還流させ、ヘキサンを加え、融点１６３〜１３５’Ｃの
プリズム晶として３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−５−メカルー２−ピラゾリン１１．Ｃ１を晶出
させた。

Ｂ）上記の化合物６０ｇ及び酢酸無水物７．５−の混合
物を室温に１６時間保持した。混合物を濾過して固体を
捕集した。この固体をジクロロメタンに溶解した。この
溶液を実施例１２２（Ｂ）の如くしてカラム処理し、そ
して再結晶し、融点１５６５〜１３７．５’Ｃの無色の
針状晶として本実施列の生生吻１６ｇを得た。

１５５− ン２．４．９を得た。

実施例１３５ 金属ナトリウム１．４１ｉを無水エタノール１５０ｍ１
に溶解し、ｍ−フルオロフェニルヒドラジン塩ｍｍｓ、
ｉ、ｐ、次にｐ−クロロシンナモニトリル８１８ｇを５
分間で加えた。この反応混合物を還流下で６時間加熱し
、次に濾過し、そして冷却した。溶媒を一部蒸発させ、
水を加えて半固体を分離させ、このものを捕集し、ジク
ロロメタンに溶解し、実施例１１７の如くカラム処理し
、そして再結晶し、融点１３５５〜１３６℃の無色の針
状＆とり、−ｃｓ−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル
）−１−（＋η−フルオロフェニル）−２−ピラゾリ１
５６− ルｉ　６．３５．９を５分間で加えた。反応混合物を濡
で１６時間放置した。生じた透明な暗色溶液を水５０ｍ
ｅ、エタノール５０ゴ及び５Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍ
１の混合物に注いだ。反応混合物を蒸気浴上で３０分間
還流させ、次に冷却し７、濾過して固体を捕集した。こ
の固体をジクロロメタンに溶解し、実施例１１８（Ｂ）
の如くしてカラム処理し、そして再結晶し、融点１８２
〜１８３５℃の黄色釦状晶として所望の生成物１．８２
　Ｎを得だ。

実施例１３６ 金属ナトリウム２．８Ｉｌを無水エタノール１０註［４
１　６．　２　６　、９，　次にｐ−クロロシンナモニ
トリ１５７− た。水を加えて固体を分離させた。この固体をジクロロ
メタンに溶解し、実施例１１３（４）の如くしてカラム
処理し、そして再結晶し、融点１８２〜１８３℃の淡い
さんご色の固体として３−アミノ−５−（ｐ−クロロフ
ェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラゾ
リンｓ．　９　ｓ　ｌｉ　ｔｔ？Ｉ’ｃ。

上記生成物４．０ｇ及び酢酸無水物１５．０ＷＬｌの混
合物を室温で１６時間放置した。次に混合物を水５０−
５９５％エタノール５０ｔｄ及び５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液５５ｔｄの混合物に注いだ。反応混合物を蒸気浴
上で３０分間還流させ、次に冷却し、濾過して固体を捕
集した。この固体をジクロロメタンに溶解し、実施例１
　１　８　（Ｂ）の如くしてカラム処理し、そして結晶
させ、融点１３３〜１３５℃の灰色がかった白色針状晶
として本実施１５８− 例の生成物２．３　、ｌｉ＋を得た。

実施例１３７ 金属ナトリウム（２，８、！７　）を無水エタノール２
００＋＋＋ｇに溶解し、ｐ−クロロフェニルヒドラジン
塩酸塩１７９，１７．次にアクリロニトリル５．５．９
を２５分間で加えた。反応混合物を６時間還流させ、次
に熱時ｐ過しだ。ｐ液を真空下で蒸発乾固させ、次に水
を加えて固体を分離させた。この固体を濾過によって捕
集し、次にジクロロメタンに浴解し、実施例１１８（Ｂ
）の如くし−Ｃカラム処理し、そして結晶させ、融点１
４２５〜１４５℃の無色の針状晶として６−アミノ−１
−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン８７５ｇを
得り。

上記生成物０．５１７及び酢酸無水物１２５彪の混合物
を室温に１６時間保持した。この混合物を冷却し、濾過
し、淡黄色の結晶２２２呼を得た。この物質をジクロロ
メタン−ヘキサンから再結晶し、融点１６８〜１７０℃
の白色固体として本実施例の生成物を得た。

実施例１６８ ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン（実施例１３１に述べた如くして製造
したもの）７０ｇをジクロロメタン２５．　Ｏｔｕｆｔ
に溶解し、５℃に冷却した。この溶液を撹拌し、トリフ
ルオロ酢酸無水物１４０ｍ１を加えた。攪拌を室温で６
時間続け、次に溶媒を真空下で除去した。残液をジクロ
ロメタンに溶解し、この溶液を濁るまでヘキサンの添加
によって濃縮した。この混合物を冷却し、固体を捕集し
、生成物５．５１７を得だ。この物質１０ｇをジクロロ
メタン−ヘキサンから再結晶し、融点１８１〜１８６℃
の白色固体として所望の生成物７５ｏＴｎ９を得た。

実施例１３９ ３−アミノ−１−（ｐ−りｐロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン（実施例１３１に述べた如くして製造
したもの）’９０１７を酢酸無水物５４、　Ｏｒｄに溶
解した。この温溶液を室温で１６時間放置し、一部固体
が分離した。この固体を濾過によって捕集し、メタノー
ルに溶解した。次にメタノール中の１Ｎ水酸化カリウム
を加えて塩基性にした。室温で１５分後、溶媒を真空下
で除去し、水を加えて固体を分離させた。この固体を捕
集し、ジクロロメタン−ヘキサンがら再結晶し、融点１
７２〜１７３℃の白色結晶として所望の生成物−ｉ　　
６　ｉ− ６，５ｇを得だ。

実施例１４０ ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン（実施例１２８に述べた如くして製造
したもの）９０Ｉ、４−ジメチルアミノピリジン４００
■及び酢酸無水物２０．０ｆｎｌの混合物を室温で４８
時間放置した。生じた固体を濾過によって捕集し、冷酢
酸無水物で、次にヘキサンで洗浄し、乾燥して白色固体
を得た。この固体をジクロロメタン−ヘキサンから再結
晶し。

融点１６７〜１６９℃の白色固体として本実施例の生成
物６６ｇを得た。

実施例１４１ １６２− ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施例１１４に述べた如くして製造したもの）ｉｏ
、ｏｇを耐酸無水物５０彪に溶解し。

次に４−ジメチルアミノピリジン５ｏｏｍｙを加え、こ
の反応混合物を室温で１８時間放置した。混合物を水に
注ぎ、固化するゴムを分離させ、これを濾過によって捕
集した。この固体を攪拌しながら、水酸化すｌ・リウム
ｉｏ、ｏｙを含むメタノール１５０ｄに加えた。３０分
後、溶媒を真空下で除去し、水を加えてゴムを生じ、こ
のものは固化した。この固体をジクロロメタンに溶解し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、含水ケイ酸マグネ
シウムの短いカラムに通した。溶離液をヘキサンを加え
ながら濃縮して結晶を生じた。この物質を捕集し、乾燥
し、融点１４９〜１５０℃の白色固体として所望の生成
物３．３．９を得た。

実施例１４２ Ｎ−（１−（ｐ−）！Ｊフルオロアセチルフエニド Ｎ−（１−フェニル−２−ピラゾリン−６−イル）アセ
トアミド（実施例１２６）８００〜及びトリフルオロ酢
酸無水物５．０　ｍｅの混合物を室温で３０分間放置し
た。この混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、実施例１１８（Ｂ）の如くしてカ
ラム処理し、そして再結晶し、融点２４３〜２４４℃の
黄色鉗状晶として所望の生成物８５ｍ？を得た。

実施例１４２ ド Ｎ−（１−フェニル−２−ピラゾリン−６−イル）アセ
トアミド（実施例１２６）８００ｍＩｉｌ＋及びトリフ
ルオロ酢酸無水物５０−の混合物を室温で３０分間放置
した。この混合物を真空下で蒸発乾固させた。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、実施例１１８（Ｂ）の如くカラ
ム処理し、そして結晶させ、融点２４３〜２４４℃の黄
色針状晶として所望の生成物８５■を得た。

実施例１４３ ６−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン（実施例１
１６に述べた如くして製造したもの）１０、ＯＩｌ、プ
ロピオン酸無水物５０１ｎＩＶ及び４−ジメチルアミノ
ピリジン２００雫の混合物を３０分間室濡し保持した。

混合物を冷却し、濾過し、黄色結晶を得た。この固体を
ジクロロメタンに溶解し、実施例１１８　（Ｂ）の如く
してカラム処理し、そして結晶させ、融点１７０５〜１
７１℃の無色の−１６５− 結晶として本実施例の生成物４．５５．９ｔ−得た。

実施例１４４ ド 金桐ナトリウム２．８ｇを無水エタノール２００ｍ１に
ｌｉｌＭＬ　ｍ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１
６２１／、次にメタクリロニトリル１３４１を加えた。

反応混合物を１８時間還流させ、次に溶媒を真空下で蒸
発させた。水を加えてゴムを生じた。このゴムをジクロ
ロメタンに溶解し、この溶液を含水ケイ酸マグネシウム
の知いカラムに通した。溶離液を濁るまで、ヘキサンを
加えながら濃縮した。この溶液を冷却し、種結晶を入れ
ピンク色の固体が分離し、このものを濾過によって捕集
シ、乾燥し、３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル
）−４−メチル−２−ピラゾリン４２ｇ−１６６− を得た。

上記の化合物４．２９を酢酸無水物１０．０艷に溶解し
、次に４−メチルアミノピリジン１００■を加え、反応
混合物を室温で１６時間放置した。この混合物を水に注
ぎ、固化するゴムを分離した。

この固体をｐ過によって捕集し、水で洗浄した。

この固体をメタノール５０．　Ｏｎｒｅに溶解し、メタ
ノール中の１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム１０．　Ｏｔｎｌ
を加えた。

この混合物を室温で３０分間放置し、次に溶媒を真空下
で一部除去した。水を加えて黄色の固体を分離した。こ
の固体を捕集し、乾燥し、融点１７１〜１７２℃の本実
施例の生成物４．１ｇを得た。

実施例１４５ 金親ナトリウム２．８ｐを無水エタノール１００−に溶
解し、ｍ−トリルヒドラジン塩酸塩１５．８ｙｓ次にβ
−エトキシプロピオニ）　’Ｊ　ル９．９　Ｅ／　ｔ−
５分間で加えた。この反応混合物を１６時間還流させ、
次に真空下で蒸発乾固させた。残渣に水を加えて固体を
分離させた。この固体をジクロロメタンに溶解し、実施
例１３４（４）に述べた如くしてカラム処理し、そして
結晶させ、融点１１９〜１２０℃の無色の結晶として６
−アミノ−１−ｍ−トリル−２−ピラゾリン１０．１．
ｐを得た。

上記の化合物３０１１、酢酸無水物１５．０ｍ及び４−
ジメチルアミノピリジン１５０１ｎ９の混合物を室温で
１６時間放置した。混合物を沖過して少量の固体を捕集
した。この固体をヘキサンで洗浄した。ｐ液を１６時間
放置し、沖過して追加の固体を捕集した。この物質、を
ヘキサンで洗浄した。固体を合せ、再びヘキサンで洗浄
し、融点２２２〜２２５℃の灰色がかった白色結晶とし
て所望の生成物１７２ｙを得た。

実施例１４６ ３−アミノ−１−７エニル−２−ヒ°ラゾリン（実施例
１１６に述べた如くして製造したもの）５、０．９　、
ジクロロメタン２００ｍＬ）リエチルアミン５〇−及び
トリフルオロ酢酸無水物７．０　ｍｌ　（１）混合物を
３０分間室室温保持した。この混合物を真空下で蒸発乾
固させ、次に水を加えて半固体を分離させた。この固体
をジクロロメタンに溶解シた。この溶液を無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥し、実施例１２２（Ｂ）の如くしてカ
ラム処理し、そして再結晶し、融点１６３〜１６５℃の
黄−橙色プリズム晶として所望の生成物３．０　ｇを得
た。

実施例１４７ ２、２．２−トリフルオロ−Ｎ−〔４−メチル−１１６
９− −（α、α、α−トリフルオローｍ−）リル）金属ナト
リウム０．７９を無水エタノール３５ＯｍＪ＆、Ｊ［Ｌ
、　ｍ　−）リフルオロメチルフェニルヒドラジン境酸
塩５．３５　、次にメタクリロニトリル１．３ｇを徐々
に加えた。反応混合物を１８時間還流させた。溶媒を真
空下で除去し、水を加えて固体を分離させた。この固体
を捕集し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を無水
硫酸マグネシウム上で乾ｍし、次に含水ケイ酸マグネシ
ウムの短いカラムに通した。溶離液を蒸発させて固体を
得た。この固体をエーテル−ヘキサンから再結晶し、白
色の結晶として（至）−３−アミノ−４−メチル−１−
（α、α、α−トリフルオローｍ−トリル）−２−ピラ
ゾリン３．６ｇを得た。

上記の化合物（上記の如くして製造したもの）７．９ｇ
をジクロロメタン２５０−に溶解し、次に１７０− トリフルオロ酢酸無水物１５．８１ｎｌを加え、この混
合物を室温で２１時間攪拌した。過剰量の無水物を真空
下で除去し、媒質としてヘキサンを用いて反応をくり返
し行った。反応混合物を再び真空下で蒸発させ、生じた
黄褐色の固体をエーテルに溶解し、２００メツシユの合
成ケイ酸マグネシウム吸着剤を通して濾過した。ｐ液を
ヘキサンを添加しながら濃縮し、白色結晶を沈殿させた
。この混合物を１６時間冷却し、洲過し、融点１２１〜
１２２℃の所望の生成物８４ｇを得た。

実施例１４８ ３−アミノ−１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（実
施例１１２に述べた如′＜シて製造したもの）５．０９
並びにギ酸及び酢酸無水物の混合物（実施例１２３）２
５．０ｒｎｌＶの混合物を３０分間室温に保持した。次
にヘキサンを加え、この混合物を濾過しだ。得られた固
体をジクロロメタンに溶解した。

この溶液を実施例１２２（Ｂ）に述べた如くしてカラム
処理し、そして再結晶し、融点１５８〜１６０℃の灰色
がかった針状晶として本実施例の生成物６５５ｇを鞠た
。

実施例１４９ 金楓ナトリウム（２，８、Ｐ　）を無水エタノール１ｏ
　ｏ　ｍｅニＷｆＷ４　Ｌ　　ｌ）−フルオロフェニル
ヒドラジン塩酸塩１６．２６ｆ１．次にアクリロニトリ
ル５．５ｇを５分間で加えた。反応混合物を７時間還流
させ、次に溶媒□をほぼ蒸発乾固させ、水を加えて固体
を分離させた。この固体をジクロロメタンに溶解した。

この溶液を実施例１１３（Ａ）の如くカラム処理し、そ
して再結晶し、融点１１４〜１１５℃の無色の針状晶と
して５−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル 上記の生成物４．１５．！７，ジクロロメタン１００ｍ
ε及びトリフルオロ酢酸無水物１０．０ｍ／！の混合物
を３０分間室温に保持した。この混合物を真空下で蒸発
乾固させた。生じた固体を水で洗浄し、次にジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を実施例１２２（Ａ）の如く
カラム処理し、そして所望の生成物を再結晶し、融点１
４５５〜１４７℃の淡黄色プリズム基として生成物５４
５ｇを得た。

実施例１５０ ３−アミノ−１−ｍ−）ジル−２−ピラゾリン（実施例
１４５において製造したもの）４０Ｉ及１７３− びトリフルオロ酢酸無水物２　０．　Ｏ　ｎｆの混合物
を室温で攪拌し、発熱反応を生じ緑色の溶液となった。

この溶液を冷却し、沈殿を生じた。溶媒を真空下で蒸発
させて固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を実施例１３４（４）に述べた如くカラム
処理し、そｊ−て所望の生成物を再結晶し、融点１７１
５〜１７３℃の黄色針状晶として本実施例の生成物５．
　９　ｌＩを得た。

実施例１５１ 金属ナトリウム（　２．　８　Ｉｌ）を無水エタノール
１ｏ　ｏｆｎｌｋＪＪ解り，ｐ−フルオロフェニルヒド
ラジン塩酸塩１６．２ｇ，次にシンナモニトリル１２９
ｇを５分間で加えた。反応混合物ｔＳ時間還流させた。

次に溶媒を真空下で蒸発させた。水を加え１７４− て固体を分離させた。この固体をジクロロメタンに溶解
し、実施例１３４（４）に述べた如くカラム処理し、そ
して６回再結品し、融点１６０〜１６１℃の黄褐色針状
晶としてろ一アミノー１−（ｐ−フルオロフェニル リン６、　２　、９を得た。

上記の化合物４０ｇ、ジクロロメタン５０ｍｌ及びトリ
フルオロ酢酸無水物１０−の混合物を６０分間室温に保
持した。溶媒を真空下で蒸兄させた。

残った固体を水で洗浄し、そして乾燥した。この溶液を
実施例１６４（４）に述べた如くカラム処理し、所望の
生成物を再結晶し、融点１４３〜１４３５℃の無色のか
らみ合った針状晶として生成物４、　３　６　ｇを得た
。

実施例１５２ −３−イル〕アセトアミド 金属ナトリウム８４ｇを無水エタノール４２０−に溶解
り，ｐ−フルオロフェニルヒドラジン酸塩４　Ｂ．　８
　、９　、次にクロトノニトリル２０１１を５分間で加
えた。反応混合物を１６時間還流させた。溶媒を真空下
で除去し、水を加えて固体を分離させた。この固体をｐ
過によって捕集し、ジクロロメタンに溶解した。この溶
液を実施例１３４（４）の如くカラム処理し、生成物を
再結晶し、融点１３５〜１３６℃のプリズム晶として３
−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン２５５ｇを得た。

上記の生成物１０．０＆、ジクロロメタン５０ｍｅ及び
トリフルオロ酢酸無水物２５づの混合物を３０分間室温
に保持した。溶媒を真空下で除去し、水を加えて固体を
分−１させた。この固体を捕集し、飽和車伏散ナトリウ
ム溶液で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を実施例１３４（Ａ）に述べた如くカラム
処理し、２回再結晶し、融点１１６〜１１７℃の黄色結
晶として本来施例の生成物ｉｉ．ｉ５ｙを得た。

実施例１５３ アミド ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン（実施例１５２において製造したも
の）３０ｇ及びプロピオン酸無水物５０ｍｌの混合物を
２時間室温に保持した。反応混合物を水に注ぎ、水をデ
カンテーションした。

この工程をくり返し行った。沈殿物を飽和重炭酸す）　
ＩＪウム溶液で処理し、次にｐ過した。固体をジクロロ
メタンに溶解した。この溶液を実施例１３４（Ａ）に述
べた如くカラム処理し、所望の生成１７７− 物を再結晶し、融点１２５〜１２６５℃の無色の板状晶
として生成物２７７ｇを得た。

実施例１５４ ド 金蜆ナトリウム２．８ｇを無水エタノール１５０づに溶
解し、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１６．２
６ｆｌ、次にメタクリロニトリル６．　７　１７を５分
間で加えた。反応混合物を８時間還流させ、次に溶媒を
真空下で除去した。残渣に水を加え、油を分離させた。

この油は１６時間放置した際に晶出した。この固体をジ
クロロメタンに溶解シ、実施例１３４囚に述べた如くカ
ラム処理し、そして２回再結晶し、無色のプリズム晶と
して３−アミノ−１−（１）−フルオロフェニル）−４
−メチル−２−ピラゾリン８６５ｙを得た。

１７８− 上記の化合物３６ｇ並びにギ酸及び酢飯無水物の混合物
（実施例１２３）１５．ＯｍＪの混合物を１６時間室温
に保持した。水を加え、混合物を濾過した。捕集した面
体をアセトン−ヘキサンから再結晶し、融点１６６〜１
６８５℃の淡黄色のプリズム晶として所望の生成物２６
５ｇを得た。

実施例１５５ ３−アミド−５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン（実施例１１６で製造したもの）５０ｇ及びプロピオ
ン酸無水物２５０−の混合物を１６時間室温に保持した
。反応混合物を水に注ぎ、結晶する油を分離した。この
固体を濾過によって捕集し、ジクロロメタンに溶解した
。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通
した。

溶離液を還流下で加熱し、ヘキサンを加えた。最初の重
い沈殿物（紫色）はすてた。この溶液を冷却し、次の沈
殿を濾過によって捕集した。固体を再びジクロロメタン
に溶解し、カラム処理し、ヘキサンで再結晶し、融点９
６０〜９６５℃の板状晶として本実施例の生成物２．３
　、ｌｉ＋を得た。

実施例１５６ ミド ６−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フェ
ニル−２−ピラゾリン（実施例１５１に述べた如くして
製造したもの）５０ｇ並びにギ酸及び酢酸無水物の混合
物（実施例１２３）８５０−の混合物を２時間室温に保
持した。溶媒を真空下で蒸発させて油を得た。水を加え
て固体を分離させた。この固体をジクロロメタンに溶解
し、実施例１３４（４）に述べた如くカラム処理し、２
回再結晶し、融点１５８５〜１６０５℃の無色の結晶と
して所望の生成物６５５ｇを得た。

実施例１５７ Ａ）金属ナトリウム（１，４１ｔ　）を無水エタノール
１５０−に溶解した。この溶液を冷水浴中で冷却し、ｍ
−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩８１ｇ１次にｐ−
クロルシンナモニトリル８１８Ｉを５分間で加えた。反
応混合物を還流下で６時間加熱し、次に濾過した。ｐ液
を冷却し、水を加えた。生じた半固体を濾過によって捕
集し、ジクロロメタンに溶解し、実施例１６４囚に述べ
た如くカラム処理し、そして２回再結晶し、融点１６５
５〜１３６℃の無色の針状晶として３−アミノ−５−（
ｐ−クロロフェニル）−１−（ｍ−１８１− フルオロフェニル）−２−ピラゾリン２．４．９を得た
。

Ｂ）上記の化合物２．　ＯＩＩ並びにギ酸及び酢酸無水
物の混合物（実施例１２３）１０．０−の混合物を２時
間室温に保持した。この混合物を水に注ぎ、油を分離さ
せ、このものは半固体になった。この物質をデカンテー
ションし、次に水を加え、固体を濾過によって捕集した
。この固体をジクロロメタンに溶解し、実施例１３４囚
に述べた如くカラム処理し、そして再結晶し、融点１２
８５〜１３０．５℃の灰色がかった白色の針状晶として
所望の生成物ｔｏ２ＩＩを得た。

実施例１５８ ド 無水エタノール５００ｄ、メタノール中の５０１８２− ％コリン５０づ、フェニルヒドラジン３２．４．？及び
ｐ−クロロシンナモニトリル４９０８．９の混合物を７
時間還流させ、次に室温で１６時間放置した。溶媒を真
空下で蒸発させた。固体をジクロロメタンに溶解し、こ
の溶液を実施例１３４（Ａ）に述べた如くカラム処理し
、そして２回再結晶し、融点１８３５〜１８５．５℃の
無色の針状晶として３−７ミノー５−（ｐ−クロロフェ
ニル）−１−フェニル−２−ピラゾリン１２．０　ｇ　
ヲ？ｉ＊。

上記の生成物１００ｇ並びにギ酸及び酢酸無水物の混合
物（実施例１２３）１００−の混合物を２５時間室温に
保持した。混合物を水に注ぎ、半固体を分離させた。実
施例１５７（Ｂ）の方法に従い、融点１３５〜１３６℃
、再同化した際の融点１４９〜１５０℃の黄色プリズム
晶として所望の生成物６．３　ｆｌを得た。

実施例１５９ Ｎ−（１−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェト 金属ナトリウム５．５２　、！ｉ’を無水メタノール６
００ｍ１に溶解した。この溶液を冷水浴で冷却し、ｐ−
クロロフェニルヒドラジン塩酸塩５５．８Ｃ／、次にシ
ンナモニトリル２５．９　！ｊを５分間で加えた。２時
間後、混合物を冷却して沈殿を生成させた。水を加え、
混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、
次に実施例１３４（４）に述べた如くカラム処理し、そ
して再結晶し、粗製の生成物２２５ｇを得た。この物質
ｓ、　ｏ　、！７を上記の如く再結晶し、融点１５９〜
１６１℃の無色の針状晶と１、て３−７ミノー１−（ｐ
−クロロフェニル）−５−フェニル−２−ピラゾリン３
．３５１／　ｔｔ得ｆｃ。

上記粗製の生成物１５０ｇ並びにギ酸及び酢酸無水物の
混合物（実施例１２３）８５．Ｏｍｅの混合物を２時間
室温に保持した。反応混合物を水に注ぎ、濾過して固体
を捕集した。この固体を飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液
で、次に水で洗浄した。この物質を乾燥し、ジクロロメ
タンに溶解し、次に上記の如くカラム処理し、そして再
結晶し、淡黄色結晶として所望の生成物１２０ｇを得た
。この物ｇ　５．　ｏ　ｇを上記の如く再結晶し、融点
１６４〜１６６℃の所望の生成物４７０ｇを得た。

実施例１６０ ５−アミノ−１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン（実
施例１１２において製造したもの）１ｎ、。

ｇ、グロピオン酸無水物３０ロー及び４−ジメチルアミ
ノピリジン５００９の混合物を蒸気浴上で６時曲加熱し
た。この混合物を水に注ぎ、油を分離させた。この油は
結晶し、この固体を濾過によ１８５一 つて捕集した。固体をジクロロメタンに溶解した。

この溶液を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、次に実
施例１３４（４）の如くカラム処理し、そして２回再結
晶し、融点１４８．０〜１４８．５℃の無色の板状晶と
して本実施例の生成物６０ｇを得た。

実施例１６１ ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン（実１１ｈ例１５ｑにおいて製造し
たもの）２．７５７９及びトリフルオロ酢酸無水物１０
．０１ＩＬＩＶの混合物を１６時聞至濡に保持した。溶
媒を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を実施例１３４（４）の如くカラム処理し
、そして再結晶し、融点１７６〜１７８℃の淡黄色結晶
として所望の生成物−ｉｓ　　６− ２３５ｇを得た。

実施例１６２ ６−アミノ−１−フェニル−５−ｐ−トリル−２−ピラ
ゾリン（実施例１１１において製造したもの）４．５１
！、プロピオン酸無水物２０．０　ｍｌ、及び４−ジメ
チルアミノピリジン２００９の混合物を蒸気浴上で２時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却し１、水を加えて
固体を分離させた。この固体を捕集し、次にジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの
短いカラムに通した。溶離液を還流下で加熱し、濁るま
でヘキサンを加えた。混合物を冷却し、治過して固体を
捕集した。この固体を再び８０％エタノールから再結晶
した。この物質をメタノール１００　ｍｅに溶解し、次
に炭酸カリウム２００■を加え、混合物を１５分間還流
させた。濁るまで水を加えた。この混合物を冷却し、濾
過して固体を捕集した。この固体をジクロロメタンに溶
解した。この溶液を上記の如くカラム処理し、そして再
結晶し、融点１２６５〜１２５℃の無色の針状晶として
所望の生成物２．４．９を得た。

実施例１６６ 金属ナトリウム０．８６Ｎを無水エタノール１００−に
溶解Ｌｐ−クロロフェニルヒドラジン地酸塩７．’０，
９．次にｐ−クロロシンナモニトリル５．５Ｊを６０分
間で加えた。反応混合物を１６時間還流させ、溶媒を真
空下で除去した。水を加えて固体を分離させた。固体を
捕集し、ジクロロメタンに溶解した。この溶液を含水ケ
イ酸マグネシウムの知いカラムに通した。溶離液を加熱
し、ヘキサンを加えた。溶液から現われる最初の油状物
質を濾過によって除去した。Ｆ液を冷却して沈殿を生じ
、このものを捕集し、アセトンに溶解した。この溶液を
活°注炭で処理し、そして洲過した。

Ｐ液にヘキサンを加え、生成物を晶出させた。この物質
をアセトン−ヘキサンから再結晶し、融点１４９〜１５
０℃の無色の針状晶として３−アミノ−１，５−ビス（
ｐ−クロロフェニル）−２−ヒ。

ラゾリン１．４８　＃を得た。

６−アミノ−１，５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２
−ピラゾリン（上記の如くして製造したもの）ｔａｓｙ
並びにギ酸及び酢酸無水物の混合物（実施例１２３）１
０．０−の混合物を２時間室温に保持し、次に水を加え
、この混合物を濾過して半固体を捕集した。この固体を
ジクロロメタンに溶解し、この溶液を実施例１６４囚の
如くカラム処理し、そして２回再結晶し、融点１９８〜
２００℃１８９− の灰色がかった白色結晶として本実施例の生成物ｉ、ｉ
’ｏ、ｐを得た。

実施例１６４ オンアミド Ａ）金属ナトリウム５００■を無水エタノール２５０−
に溶解し、２−ヒドラジノベンゾチアゾール８６ｇ１次
に４−メチルシンナモニトリル７次に冷却した。生じた
沈殿を濾過によって捕集し、エタノールで、次に水で洗
浄し、粗製の生成物１３、７１Ｉを得た。この物質を２
−メトキシエタノールから再結晶し、濾過し、ヘキサン
で、次にメタノールで洗浄し、融点２８２〜２８５℃の
無色のプリズム基として２−（３−アミノ−５−ｐ−ト
リル−２−ピラゾリン−１−イル）ベンゾチア１９０− ゾール８５５ｇを得た。

Ｂ）上記の生成物３５．９．４−ジメチルアミノピリジ
ン１５０■及びプロピオン酸無水物２５−の混合物を２
時間還流させた。次に反応混合物を水に注ぎ、この混合
物を室温で１６時間放置した。

分離した固体を濾過によって捕集した。固体をジクロロ
メタンに溶解した。有機溶液を含水ケイ酸マグネシウム
の短いカラムに通した。溶離液を濁るまでヘキサンを加
えながら濃縮した。この溶液を冷却し、次に濾過して固
体を捕集した。この固体を再びジクロロメタンに溶解し
、上記の如くカラム処理し、そして再結晶し、融点２０
８〜２０９℃の無色のプリズム晶として所望の生成物２
４５９を得た。

実施例１６５ ミド 金属ナトリウム４６０〜を無水エタノール１５０づにｉ
ｆ［Ｌ、２−ヒドラジノベンゾチアゾール１６５．９．
次にシンナモニトリル１２．９Ｊ７を加えた。反応混合
物を１６時間還流させ、次に冷却した。溶媒の１部を真
空下で除去し、この混合物を濾過した。沈殿物をヘキサ
ンで洗浄し、黄褐色の結晶としＣ２−（３−アミノ−５
−フェニル−２＝ピラゾリン−１−イル）ベンゾチアゾ
ール２５、６７１１を得だ。

上記の生成物５．９５１．４−ジメチルアミノピリジン
２００ダ及び酢酸無水物２５ｍ１の混合物を２時間還流
させた。次にこの溶液を冷却し、溶媒を真空下で蒸発さ
せて固体を得た。この固体をアセトン／ヘキサンから再
結晶した。再結晶した生成物をジクロロメタンに溶解し
た。この溶液を実施例１６４の）に述べた如くカラム処
理し、そして再結晶し、融点２２０〜２２２℃の淡黄色
プリズム晶として本実施例の生成物１．９５　ｇを得た
。

実施例１６６〜１７７ 実質的に実施例７３に示した方法に従い、種々なヒドラ
ジノ化合物をアクリロニトリルと縮合させ、次の対応す
る実施例の化合物を製造した。

１９３− 実施例１７８ リジン 金属ナトリウム０．３　Ｉｌを無水エタノール１００づ
に？ｌＦＬ、２−クロロ−６−ヒドラジノピリジン（実
施例ｚｓ）７２ｙ、次に４−クロロシンナモニトリル８
．２．９を加えた。この反応混合物を１８時間還流させ
、次に真空下で蒸発させてゴムを得た。水を加えて固体
を生じた。この固体を捕集し、ジクロロメタンに溶解し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてｐ過した。ｐ液
をヘキサンを加えながら濃縮し、放置した際に黄色の結
晶が分離した。生成物を捕集し、エーテル−ヘキサンで
洗浄し、黄褐色の固体１０６Ｉを得た。この固体をジク
ロロメタンに溶解し、吸着剤ケイ酸マグネシウムを通し
て渥過し、ヘキサンを加えながら１９５− ９４− 濃縮し、融点１５７〜１５８℃の白色結晶として本実施
例の生成物を得た。

実施例１７９ 実施例７３の如くして、金属ナトリウム０２３ｇ、無水
エタノール５０づ、２−クロロ−６−ヒドラシノビリジ
ン７１１．９及びシンナモニトリル６．５ｇの混合物か
ら、粗製の生成物７．３５．９を得た。この粗製の物質
をジクロロメタンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムを
通して沖過し、ヘキサンを加えながら濃縮し、融点１８
７５〜１８８５℃の灰色がかった白色結晶として所望の
生成物５、９０　Ｉｌを得た。

−１９（Ｓ− 実施例１８０ 本発明の代表的化合物は、ラットの足試験のカラゲエニ
ン誘発浮腫により試験しｆｃと＠、生体内で抗炎症剤と
して活性であることが糺明された。

この試験は、　Ｗｉｎｔｅｒ　Ｃ，Ａ、、　ａｔ、　ａ
ｌ、、　Ｐｒｏｃ。

Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　ａｎｄＭｅｄ、　　
１１１　５４４　。

（１９６２）の方法の変法である。この試験において活
性であることがわかった化合物は１次のとおりである： ２−（３−アミノ−２−ピラゾリン−１−イル）ベンゾ
チアゾール ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）ベンゾチアゾール ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）ベンゾチアゾール ２−（３−アミノ−５−ｐ−）サル−２−ピラゾリン−
１−イル）ベンゾチアソール ３−アミノ−１−（α、α、α−トリフルオローｍ−ト
リル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（α、α、α−トリフル
オローｍ−トリル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−
フェニル−２−ピラゾリン塩酸塩 ３−アミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１−フェニル−５−ｐ−）ジル−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−２＝ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１，５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２
−ピラゾリン ３−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン １９９− ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン硫酸塩（２：１）３−アミノ−
１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチル−２−ピラ
ゾリン硫酸塩（２：１）３−アミノ−１−（ｐ−クロロ
フェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
エチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（毒−クロロフェニル）−４−２００
− メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−ブチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−ブチル−１−（ｐ−クロロフェニル）
−２−ピラゾリン ３−アミノ−４−ブチル−１−（ｐ−クロロフェニル）
−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−プロピ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３−クロロ−ｐ−）リル）−５−メ
チル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−エチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フェ
ニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１ｉｐ−クロロフェニル）−５−フェニル
−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルアεノ
ー２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−３−（２，
２，２−トリフルオロメチルアミン）−２−ビラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−３−（（２
，２，２−１−リフルオロエチル）アミン〕−２−ピラ
ゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−３−エチルアミノ−４−
ノナルー２−ピラゾリン ２　、２　、２−１−リフルオロ−Ｎ−（４−メチル−
１−フェニル−２−ピラゾリン−３−イル）アセトアミ
　ド ＃−〔ｘ−（ａ、４−ジクロロフェニル）−３−ピラゾ
リン−３−、イル〕ホルムアミドＮ−Ｃ１−＜ｐ−クロ
ロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−イル
〕アセトアミドＮ−（１−フェニル−２−ピラゾリン−
３−イル）ブロー？オンアミド ２　、２　、２−１−リフルオロ−Ｎ−（１−フェニル
−２−ピラゾリン′−イル）アセトアミド２．２．２−
トリフルオロ−Ｎ−（１−１ｐ−フルオロフェニル）−
２−ビラゾリン−３−イル〕アセトアミド Ｎ−Ｃ１−ｔｐ−フルオロフェニル）−５−メチル−２
−ピラゾリン−３−イル〕プロピオンアミド Ａ／−〔１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−２０
３− ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド Ｎ−（１−（６−クロロ−２−ビリツル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕ホルムアミド 実施例１８１ 本発明の化合物のいくつかは、鎮痛薬としての活性Ｆ−
ｊたもつ。本発明の化合物の生体内活性を測定するため
に用いた方法は、　Ｓｇｉｇｍｕｎｄ、　ｅｔ。

ａｔ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏａ、　Ｅｚｐ、　Ｂｉｏｌ
、　ａｎｄ　ｈｈｄ。

↓５　７２９．（１９５７）に記載された鎮痛活性につ
いての６苦悶症候群”試験の変更である。

１苦悶症候群”試験により試験したとき活性である本発
明の代表的化合物は１次のとおりである：２−（３−ア
ミノ−２−ピラゾリン−１−イル）ベンゾチアゾール ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）ベンゾチアゾール （±）−３−アミノ−５−フェニル−１−（α。

２０４− α、α−トリフルオローｍ−）リル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン３−アミノ
−１−７１−トリル−２−ピラゾリン３−アミノ−５−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェニル−２−ピ
ラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１＝フェニ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１，４−ツメチル−１−フェニル−２−ビ
ラゾリニウムイオダイド ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（２，５−ジクロロフェニル）＝２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン塩酸塩 ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｍ−
フルオロフェニル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−
（３，４−ジクロロフェニル）−５−ｐ−トリル−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１，５−ビス（３，４−ジクロロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−プロピ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３−クロロ−ｐ−トリル）−５−メ
チル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−エチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フェ
ニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン ３−エチルアミ／−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４
−メチル−２−ピラゾリン ３−　メチル７　ミ／　−４−メチル−１−フェニル−
２−ピラゾリン ２．２．２−トリフルオロ−Ｎ−〔５−メチル−１−Ｈ
）−）リフルオロアセチルフェニル）−２−ピラゾリン
−３−イル〕アセトアミド２．２．２−）リフルオロ−
Ｎ−（４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−３
−イル）７セトアミド Ｎ−（１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン−３−イル
）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド ＃−［１，５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラ
ゾリン−３−イル］−２，２，２−トリノルオロアセト
アミド Ｎ−（５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ２０７
− ノー３−イル）アセトアミド ＃−［１−（ｆｆ）−フルオロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリ／−３−イル］アセトアミド＃−（１−
フェニル−２−ピラゾリン−３−イル）プロピオンアミ
ド ＃−（１−ｍ−トリル−２−ピラゾリン−３−イル）ア
セトアミド ２．２．２−）リフルオロ−Ｎ−〔４−メチル−１−（
α、α、α−トリフルオローｍ−トリル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕アセトアミド２．２．２−トリフルオ
ロ−＃−［１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フェニ
ル−２−ヒラソＩＪンー３−イル〕アセトアミド ２　、２　、２−　トリフルオロ−＃−（１−Ｈ）−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−
イル〕アセトアミド Ｎ−〔１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ２０８
− ルー２−ピラゾリン−３−イル〕プロピオンアミド ＃−（１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチル−２
−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミドＮ−Ｃ５−＜ｐ
−クロロフェニル）−１−（ｍ−フルオロフェニル）−
２−ビラゾリン−３−イル〕ホルムアミド ＃−（１−（６−クロロ−２−ビリツル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕アセトアミド 実施例１８２ 痛を生ずる状態への薬物効果の他の生体内測定法は１モ
ルモットにおける紫外線誘発紅斑への効果の測定であり
〔Ｗｉｎｄｇｒ、　Ｃ，Ｖ、、　ｅｔ、　ａｌ、。

Ａ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａａ
ｌ　Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｎ　Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅ
ｔ　Ｅｒｙｔｈｅｒｎｔｔ　１ＩＬＧｕｉｎｅａ　Ｐｉ
ｇｓ。

Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　
１１６　、２６１（１９５８））。紫外線誘発紅斑試験
により試験したとき、活性である本発明の代表的化合物
は。

次のとおりである： ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−７ミ／−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−２−ビラ
ゾリン ３−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン ３−アイノー１−（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ３−アイノー１−（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−ブチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−ブチル−１−（ｐ−クロロフェニル）
−２−ピラゾリン ３−アミノ−４−ブチル−１−（ｐ−クロロフェニル）
−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（７？！−フルオロフェニル）−５−
エチル−２−ピラゾリン ２１１− Ｎ−［１ｐ−フルオロフェニル）−５−メチル−２−ピ
ラゾリン−３−イル〕アセトアミド実施しｕ１８３ 本発明の化合物の生体内鎮痛活性全測定する他の方法は
、ラットの足の痛試験である。この試験は、米国特許３
．８６３．０１０号に記載されているランダル（Ｒａｎ
ｄａｌ　ｌ　）およびセリット（５ｅｌｉｔｔｏ）〔Ａ
ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　１
１１　、４０９（１９５７））の方法である。次の化合
物は、試験し、この試験により活性であることがわかっ
た＝３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン 実施例１８４ 本発明の代表的化合物は、樵準寒天希釈法のような方法
により試験したとき、生体外で抗菌剤２１２− （ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔ　）　　お
よび／または殺菌剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　ａｇｅｎ
ｔ　）　　として活性であることが証明された。これら
の試験において活性であることがわかった化合９勿は１
次のとおりである：２−（３−アミノ−２−ピラゾリン
−１−イル）ベンゾチアゾール ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン・−１
−イル）ベンゾチアゾール ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）ベンゾチアゾール ２−〔３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−２−
ピラゾリン−１−イル〕ベンゾチアゾール２−（３−ア
ミノ−２−ピラゾリン−１−イル）ピリジン ２−（３−アミノ−２−ピラゾリン−１−イル）−６−
クロロピリジン ３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−
ピラゾリン ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−クロロピリジン ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−５−クロロピリジン ２〜（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）ピリジン ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ビラゾリニ／−１
−イル）−６−クロロピリジン ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−５−クロロピリジン ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−クロロピリジン ２−（３−アミノ−５−エチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−り６０ピリノン ２−〔３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−２−
ピラゾリン−１−イル〕−６−クロロビリノン ２−（３−アミノ−５−フェニル−２−ピラゾリン′−
１−（ル・）−６−クロロビリジン３−アミノ−１−（
α、α、α−トリフルオロー′ｎ′Ｌ−トリル）−２−
ピラゾリン （±）−３−アミノ−４−メチル−１−（α、α。

α−トリフルオロ−ｍ−）リル）−２−ピラゾリン （±）−３−アミノ−５−フェニル−１−（α。

α、α−トリフルオロー１ｎ−トリル）−２−ｔ？ピラ
ゾリ ン−アεノー５−エチル−１−（α、α、α−トリフル
オローｒＩｔ−ｌ−リル）−２−ピラゾリン３−７ミ／
−１−フェニル−２−ピラゾリン３−アミノ−１−フェ
ニル−２−ピラゾリン塩酸塩 ３−アミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ピ２１５
− ラゾリン ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１，５−ジフェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−フェニル−５−ｐ−トリル−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−ｐ−）ジル−２−ピラゾリン３−アミ
ノ−１−（４−ビフェニリル）−５−メチル−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−フェニル−２−ビラゾリンサルフエー
　ト　（２：１） ３−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
フェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−５２１６
− −フェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ４／−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１
−イル）−２，２，２−）リフルオロアセトフェノン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−７ミ／−１−（ｍ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ＴＩＬ−フルオロフェニル）−５−
フェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
フェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１，５−ビス＜ｐ−クロロフェニル）−２
−ピラゾリン ３−アミノ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−パ−
２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン塩酸塩 ３−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２＝ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（３，
４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリン３−アミノ−
５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｍ−フルオロフェ
ニル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−ｐ−トリル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−７ミ／−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）２１９
− −５−メチル−３−ピラゾリン硫酸塩（２：１）３−ア
ミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチル−２
−ピラゾリン硫酸塩（２：１）３−アミノ−１−（ｐ−
クロロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１，５−ビス（３，４−ジクロロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−
フルオロフェニル）−２−ビラゾｌＪン３−アミノ−１
−（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
エチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ２２０− ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−ブチル−１−（ｐ−クロロフェニル）
−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３−クロロ−ｐ−トリル）−５−メ
チル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−エチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５＝フェ
ニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン （（［１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン−
３−イル〕アミノ）メチレン）マロン酸ソエチルエステ
ル １ｉｐ−クロロフェニル）−５−メチル−３−メチルア
ミノ−２−ピラゾリン １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルアミノ
−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−３−（２，
２，２−）リフルオロエチルアミノ）−２−ピラゾリン ＃−（ｔ−（ａ、４−ジクロロフェニル）−２＝ピラゾ
リン−３−イル）−２，２，２−）リフルオロアセトア
ミド ２．２．２−）リフルオロ−Ｎ−〔５−メチル−１−（
ｐ−トリフルオロアセチルフェニル）−２−ピラゾリン
−３−イル〕アセトアミド２．２．２−）リフルオロ−
Ｎ−〔４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−３
−イル）アセトアミド ２．２．２−）リフルオロ−Ｎ−〔４−メチル−１−（
’ＩＩ−）リフルオロアセチルフェニル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕アセトアミドＮ−（１，５−ジフェニ
ル−２−ピラゾリン−３−イル）−２，２，２−）リフ
ルオロアセトアミド ＃−（１−（ｒｎ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン
−３−イル）−２，２，２−）リフルオロアセトアミド 八ｌ−［ｔ、５−ビス（ｐ−クロロフェニル）−２−ピ
ラゾリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセ
トアミド ＃−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン−３−イル）−２，２゜２−トリフル
オロアセトアミド ＃−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−２２３
− メチル−２−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミド ＃−［ｘ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕ホルムアきド Ｎ−（１−フェニル−２−ピラゾリン−３−イル）アセ
トアミド Ｎ−（１−（ｒｎ−クロロフェニル）−２−ピラゾリン
−３−イル〕ホルムアミド ＃−（ｔ−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−２−
ピラゾリン−３−イル〕ホルムアイド＃−（１−（ｐ−
クロロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−
イル）−２，２，２−）リフルオロアセトアミド Ｎ−（１−フェニル−２−ピラゾリン−３−イル）ホル
ムアミド ＃−（１−（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル−２−
ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミド２２４− Ｎ−（５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−３
−イル）アセトアミド ＃−１’：５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｍ−フ
ルオロフェニル）−２−ピラゾリン−３−イル〕アセト
アミド Ｎ−Ｃ５−＜ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミ
ド Ｎ−Ｃ１−＜ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−２−
ピラゾリン−３−イル〕アセトアミドＮ−（１−フェニ
ル−２−ピラゾリン−３−イル）グロビオンアミド Ｎ−（：１−（？７ｔ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド＃−（１
−ｍ−）クルー２−ピラゾリン−３−イル）アセトアミ
ド ２．２．２−）リフルオロ−Ｎ−（１−フェニル−２−
ピラゾリン−３−イル）ア士ｌ・アミド＃−（＋、５−
ジフエ；−ルー２−ピラゾリン−３一イル勺ホルムアミ
ド ２．２．２−）リンルオローＮ−［１−（ｐ−フルオロ
フェニル）−２−ビラゾリン−３−イル〕アセトアミド ２．２．２−）リフルオロ−＃−（１−（４−ｉリフル
オロアセチル−竜−トリル）−２−ピラゾリン−３−イ
ル〕アセトアミド ２．２．２−）リフルオロ−Ｎ−Ｃ１−ｔｐ−フルオロ
フェニル）−５−フェニル−２−ピラゾリン−３−イル
〕アセトアミド ２　、２　、２−　トリフルオロ−＃−［ｉｐ−フルオ
ロフェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−イル
〕アセトアミド Ｎ−Ｃ１−＜ｐ−フルオロフェニル）−５−メチル−２
−ピラゾリン−３−イル〕プロピオンアミ＃−［１−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−エチル−２−ピラゾリン
−３−イル〕ホルムアミドＮ−Ｃｘ−＜ｐ−フルオロフ
ェニル）−５−フェニル−２−ピラゾリン−３−イル〕
ホルムアミド＃−［５−（ｐ−クロロフェニル）−１−
（ｍ−フルオロフェニル）−２−ピラゾリン−３−イル
〕ホルムアミド Ｎ−Ｃ３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニル−２
−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミドＮ−［１−（ｐ
−クロロフェニル）−５−フェニル−２−ピラゾリン−
３−イル〕ホルムアミドＮ−（ｔ、ｓ−ビス（ｐ−クロ
ロフェニル）−２−ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミ
ド＃−（１−（６−クロロ−２−ピリツル）−４−メチ
ル−２〜ピラゾリン−３−イル〕ホルムアミド ２２７− ＃−（１−（６−クロロ−２−ピリジル）−４−メチル
−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド ＃−（１−（６−クロロ−２−ピリジル）−５−エチル
−２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド ＃−（１−（６−クロロ−２−ビリツル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕ホルムアミド Ｎ−（１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ｐ−トリル
−２−ピラゾリン−３−イル〕ゾロピオンアミド ＃−（１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−フェニル−
２−ピラゾリン−３−イル〕アセトアミド実施ド１１１
８５ 補助薬関節炎（ａｄｊｒｂｖａｎｔ　ａｒｔｈｒｉｔｉ
ｓ　）における慢性炎症に対する活性を示すために用い
た試験は、米国特許３，８６３，０１０号に記載されて
い２２８− るニューボルドの技術［Ｎｅｗｂｏｌｄ、　Ｂ、　。

”　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　ｏｆ　　Ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ　　ＩｎｄｕｃｅｄＩｎ　Ｒａｔｓ　ｂｙ　
Ａ４ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ａｄｊｕｖａｎｔ”。

Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ、、　２１　。

１２７（１９６３））である。補助薬関節炎試験により
試験したとき、活性であると認められ九本発明の代表的
な化合物は１次のとおりである＝３−アミノ−１−（３
，４−ジクロロフェニル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）＝５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−
フルオロフェニル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−
（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−エチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フェ
ニル−２−ピラゾリン Ｎ二ＣＩ−（ｐｉロロフェニル）−５−メチル−２−ピ
ラゾリン−３−イル］−２，２，２−）リフルオロアセ
トアミド ２．２．２−）リフルオロ−＃−［１−（ｐ−フルオロ
フェニル）−５−メチル−２−ピラゾリン−３−イル〕
アセトアミド 実施例１８６ 補助薬誘発の実験の多発関節炎０［、リウマチ様関節炎
と興味ある類似性をもつラットの特異性全身的疾患であ
る。詳しくは、２種の疾患の組織学は、Ｃ，Ａ／、　Ｐ
ｇａｒｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐａｔ
ｈ。

４２．７３（１９６３）に示されるように著しい２３１
− 類似性を有する。Ｅ、　Ａ／、　Ｇｌｅｎｎ、　Ａｙｎ
、　Ｊ、　Ｖｅｔ。

Ｒａｇ、２７（１１６）、３３９（１９６６）には。

補助薬誘発多発関節炎を、ラットにおけるある種の感受
性関節のまわりの散在性結合組織の併発から生ずる不興
の永久的変形として分類されている。

Ｚａｈｉｒｉ　ａｔ　ａｔ、、　Ｃａｎ、　Ｍｅｄ、　
Ａｓｓ、　Ｊ、　１０１　。

２６９　（１９６９）には、末端の関節の紡錘状膨潤が
、／４′ンヌスの形成を含む浮腫、滞留および関節炎（
それらのすべては骨および軟骨の究極の破壊に先行する
）と関連することが示されている。

さらに、この文献は、関節における軟骨の破壊が。

周縁溝膜から発生し、そして関節接合表面を横切って延
びてそれをむしばむ侵入性／Ｊンヌスによることを示し
ている。非ステロイドの抗炎症剤、たとえば、インドメ
タシンが、炎症細胞の浸潤から構成された。関節炎の足
の膨潤を抑制するとき。

それらの抗炎症剤は関節と骨の劣化をも防止する２３２
− ことが示された（　Ｓ、　Ｗｏｎｇ　ａｔ　ａｌ、、　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

＆　Ｅｚｐ、　Ｔｈｅｒ、　１８５　、１２７　（１９
７３）およびＧ、　Ｒ，Ｂｏｂａｌｉｃｋ　ｅｔ　ａｔ
、、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ　４　、３
６４　（１９７４）参照〕。関節炎と関節の劣化との間
の関係を示す最も関連性のある参考書は、ラットにおけ
る補助薬関節炎のＸ線分析を記載するＢｌａｃｋｈａｍ
　ｅｔ　ａｔ、、　ＡｇｅｎｔｓａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ
　７　、１４５　（１９７７）である。

同様な方法で１次の本発明の化合物で処置したラットの
足における関節炎の進行の抑制は、関連する劣化をも低
下させるであろう： ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４＝メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（９７１−フルオロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２＝ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）＝５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−
フルオロフェニルンー２−ピラゾリン３−アミノ−１−
（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
シン−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−５−エチ
ル−２−ピラゾリン　　　′ ３−アミノー１−（ｐ−フルオロフェニル）−５＝フェ
ニル−２−ピラゾリン ＃−Ｅｌ−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−２−
ピラゾリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロア
セトアミド ２．２．２−トリフルオロ−＃−（ｔ−（ｐ−フルオロ
フェニル）−５−メチル−２−一うソリンー３−イル〕
アセトアミド ３−アミノ−１−（α、α、α−トリフルオローｍ−ト
リル）−２−ピラゾリン ２３５− （±）−３−アミノ−４−メチル−１−（α、Ｊα−ト
リフルオロー祭−トジ−トリル−ピラゾリン ３−アミノ−１−（α、α、α−トリフルオローｍ−ト
リル）−２−ピラゾリン （±）−３−アミノ−４−メチル−１−（α、α。

α−トリフルオロ−？７Ｌ−）リル）−２−ピラゾリン （±）−３−アミノ−５−フェニル−１−（α。

α、α−トリフルオロー脩−トリル）−２−ピラゾリン ＃−［１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕アセトアミド ＃−（１−（６−クロロ−２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン−３−イル〕ホルムアミド １−（ｐ−クロロフェニル）−５〜メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン ２３６一 １−（３，４−ソクロロフェニル）−３−メチルアミノ
−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチル
アミノ−２−ピラゾリン １−　（ｍ−クロロフェニル）−４−メチル−３−メチ
ルアミノ−２−ピラゾリン １−（ｐ−クロロフェニル）−５−メチル−３−（２，
２，２−）リフルオロエチルアミノ）−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−４−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ２−（３−アミノ−２−ピラゾリン−１−イル）−６−
クロロぎリシン ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−クロロビリシン 実施例１８７ 本発明の化合物が咄乳動物における喘息の症候およびア
レルギー性疾患の開始を防ぐことを示すための試験は、
免疫学的に刺激したヒトの好塩基性体からの媒介物質（
ヒスタミン）の解放を抑制する化合物の能力を評価する
。　ｒ＊１ｃｈｔｔｔｎａｔｅｉｎ。

Ｌ、　Ｍ、および０ａｌｔｔｒ、　Ａ、　Ｇ、、　Ｊ、
　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、。

１２０．５０７−５３０．（１９６４）ｌ／（記載され
る手順である。

試薬 １０Ｘ濃縮トリス緩衝液（Ｔｒｉｉｔ　Ｂｕｆｆｅｒ　
）１４０．３Ｆの塩化ナトリウム、７．４５２の塩化カ
リウムおよび７４．５　ｆのトリスマートリス・プリー
セット（Ｔｒｉｚｍａ−Ｔｒｉｓ　Ｐｒｅ−８ｅｔ　）
　、試薬級、ｐＨ７，２５℃に唇いて（Ｓｉｇｍａ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＣｏ、）　ｆ、十分な水に溶かして、最
終体積ｆ２１とする。

ヒトのアルブミン （Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）（３０ｍｙ
／ｍｌ）カルシウム、とマグネシウムの原液 塩化カルシウムニ水和物と塩化マグネシウム六水和物を
用いて、それぞれ、０．０７５モルおよび０．５モルと
する。

トリス−Ａ緩衝液 １０Ｘトリス緩衝液の１０ｉノの部分とｌ、　Ｑ　ｍｌ
のヒトのアルブミンを、水で１００−に希釈する。

１０Ｘトリス緩衝液の１０ｍ１の部分、１．０１／のヒ
トのアルブミン、Ｑ、ｆ３ｍｌのカルシウム原液および
０，２−のマグネシウム原液管水で１００ｍ／ｉＣ希釈
する。

ウサギの抗ヒトＩＱＥ ベージングの診断学（一般に１０μｆ（ＤタフＪ＃り／
Ｔｎｔの最終濃度で用いる。） ２３９− ィエホコリダ、−（ｈｏｕｓｅ　ｄｌＬｓｔ　５ｉｔｅ
　）抽出物（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ　Ｆａ
ｒｉｎａｅ　）強度１：１００（Ｗ：Ｖ）アレルゲン抽
出物（Ｈｏ１ｌｉｓｔｅｒ−８ｔｉｅｒ　Ｌａｂｓ、　
）　。一般に、これを１：　１０００〜ｔ：ｔｏ、ｏｏ
ｏに希釈する（この小びんを原液と考える）。

他のアレルゲン 減感作のための皮肉溶液または筋肉自製剤（Ｈｏｌｌｉ
ｓｔｅｒ−８ｅｔｇｒ　Ｌａｂｓ　）　。使用する最終
濃度は、ＩＰＮＵ／ｄ程度である。

抗１ｇＥ、サワギク抗原または他の特異アレルゲンに対
して既知のヒスタミン解放をもつ患者から、４本の２０
ｍ／のへ４リン化管を用いて、８０ｍ１の血液を採取す
る。この８０ｍ１の血液’ｉ、０．６１のデキストロー
スおよび１．２ｖのデキストラン全含有する２９ｍ／の
塩類溶液と混合する。この血２４０− 液を２本の５０ｍ１．の、ｌ？　ＩＪカー＋１？ネート
製遠心分離管中で室温において、赤血球と血漿との間ド
鋭い界面が現われるまで（６０〜・９０分）、沈降させ
る。各慢・から血漿（上）層をピペットで抜き出１／　
）ぞれぞれの５Ｑｍｌ！のポリカーボネート七へ移す。

血漿’ｋｌ　ｌ　ＯＸ？および４℃において８分間遠心
分離する。上澄み全注意してできるだけ完全に注ぎ出し
、そして５箱１胞のボタン（ｂｕｔｔｏｎ）　　ｆシリ
コーン化パスツールピペット（５ｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ
Ｐａｓｔｅｕｒ　Ｐｉｐｅｔ　）　ｆ用いて２〜３ｒｎ
ｌのトリス−Ａ緩衝液中に再懸濁する。この再懸濁は、
ピペットの先端を液の下にして、ピペットから数ケおだ
やかに出し入れして、細胞の均一なｊ胡濁液を得ること
によって、速成される。次いで十分なトリス−Ａ緩衝液
ケ加えて管内の体積を糺４５ｍ１とし、そして管を１１
０Ｘｆで８分間４℃で遠心分離する。上澄みを注ぎ出し
、そして細胞のボタンを前述のように再懸濁し、遠心分
離する。上澄みを注ぎ出し、そして細胞のボタンを２〜
３　ｍｌのトリスＡＣＭ緩衝液中に懸濁し、そしてシリ
コーン化容器またはポリカーボネート容器に十分な量の
トリス−１０Ｍ緩衝液とともに移して、最終体積を十分
にして反応管へ添加できるようにする。

抗ＩＱＥまたは抗原全学独でまたは試験化合物とともに
０．２　ｍｌの合計体積で含有する反応￥１−ヲ。

調製し、３７℃の浴中に入れる。細胞７ｉｌ−３７℃に
加温し、ひんばんにかきまぜて懸濁を均一にし。

その間１．０　ｍｌのアリコートを各反応管へ加える。

次いで反応管を３７℃で６０分間温装し、これらの管ｉ
１５分ごとにおだやかに渦形成して細胞を均一に懸濁さ
せておく。反応が完結したとき１反応管全４℃において
１０分間１５００ｒｐｍで遠心分離して細胞を沈降させ
る。上澄みのＩｉのアリコー）’ｒ１２Ｘ７５ｍのポリ
エチレン管に移し。

そして０．２　ｍｌの８％の過塩素酸を各管に加える。

ブランクと全体を各試験に含める。ブランクは細胞と、
抗原または抗１ｇＥを除いたすべての試薬とを含有する
。全体は０．２４　ｍｌの８％の過塩素酸、ｌ　ｖＪの
細胞および０２罰の緩衝液を含有する。すべての試ｖ４
ｆ次いで遠心分離して、沈殿したタンパク質を除去する
。

解放されたヒスタミンの自動螢光光度測定法による測定 この自動化法は、Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ、　Ｒ，Ｐ、、
　Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　５ユ、３８３（１９７４）および
Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、ヱ、２８３
　（１９７５）に記載され、そしテ５ｈｏｒｔｔ、　Ｐ
、　Ａ、、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、
　２１７　、１８２（１９５９ンの手動法に基づく。

自動化系は１次のテクニコン、・オートアナライザー（
Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ　Ａｒｂｔｏａｎａｔｙｚｔｔｒ　
）　１１の成分か２４３− ら成る：サンプラー■、デユアルースピード・プロポー
ショニング・ポンプ■、狭い通路の一次フイルター７−
６０と二次フィルター２−７４とｉ有するフルオロネフ
エロメーター（Ｆ　１ｕｏｒｏｎｅｐｈｅ’−１ｏｍｇ
ｔｇｒ　）　、レコーダー、およびデソタル・グリ／タ
ー。使用したマニホールドｌｉｓｉｒａｇαｎ１ａｎυ
ｉｄｅ　５ｕｐｒαに記載されているものであり、次の
ように変更する：透析器を省略し、すべてのポンピング
管は大きい容量の単一のプロポーショニングポンプ全通
過させ、そして試料の体積の２倍を分析する。

自動化された化学は、次の工程から成る：アルカリ性塩
類溶液からブタノール中への抽出５ヘプタンの添加によ
る希塩酸中への逆抽出、高いｐＨにおけるヒスタミンと
θ−フタルジアルデヒド（ＯＰＴ）との反応およびリン
酸を用いるＯＰＴ付加物の安定なフルオロフォア−（ｆ
ｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）２４４− への転化。次すで５反応生成物を螢光光度計に通す。全
目盛りの応答ｆ５０ｎｆのヒスタミンのペースに調整し
、限界感度はほぼ０．５　ｎ　ｒである。

器具のブランク（洗浄液）を各試料のヒスタミンのｎｆ
数から減する。次いで各試料のヒスタミンのｎｙ数を３
つの全体（過塩素酸で溶解した細胞）の平均値で割って
解放百分率を得る。

対照試料は抗原を含有するが、試験化合物を含有しない
。ブランク（捷たけ自発的解放）試料は。

抗原および試験化合物を含有しない。ブランク（３回の
反復試験）の平均値を、対照および試験化合物のための
解放百分率から減する。

対照グループおよび試駆化合物のグループについての平
均値を計算し、そして試験化合物についての結果は次式
により対照の％とじて計算する：試験化合物の異なる濃
度において得られる値を用いて、−次回帰（１ｉｎｅａ
ｒ　ｒｅｇｔｔｔｓｓｉｏｎ　）　ＩＣよりＥＤｓｏ（
ヒスタミン解放を５０％抑制する濃度、μモル）を計算
する。

次の代表的化合物は、この手順により５１Ｉｌｉ乳動物
における喘息の症候およびアレルギー性疾患の開始を防
ぐことが示されｆｃ： ２−（３−アミノ−５−フェニル−２−ピラゾリン−１
−イル）−５−クロロ−ピリジン＃’−（ｘ−（ｓ−ク
ロロ−２−ピリジル）−５−メチル−２−ピラゾリン−
３−イル）−＃、＃−ソメチルーホルムアミソン ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−メチルピリノン ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−５−クロロ−ピリジン ３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−
ピラゾリン Ｎ、Ｎ−ツメチル−Ｎ’−（１−ｐ−トリル−２−ピラ
ゾリン−３−イル）−アセトアミノン実施例１８８ 本発明の化合物がリポキシダナーゼ抑制剤スクリー＝ｙ
グ測定（Ｌｉｐｏｚｙｇｅｎａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒＳｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ａｓ５ａｙ　）　００９におけ
る喘息の症候の開始を防ぐことを示すための他の試験。

ヒトの血小板を生理学的緩衝液中に懸濁し、ビヒクルま
たは試験化合物の存在下に２００μモルのアラキドン酸
とともに３７℃で２０分間培養する。培養はメタノール
の添加にょシ停止する。高性能液体クロマトグラフィー
によるリポキシヶ９ナーゼ生成物の１２−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸の測定値は、リポキシゲナーゼの活
性の測度である。

２４７− 喘息の気管支けいれんの最も効力のある媒介物質はリュ
ーコトリｘ　ン（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　）　Ｃ、
ＤおよびＥである。これらの媒介物質は、アラキドン酸
塩のりポキシｒン化（ｌ　ｉｐｏｚｙｇｔｔｎａｔ　ｉ
ｏｎ　）から誘導される。したがって、この測定から誘
導される抑制剤は、気管支けいれんを抑制することが期
待され、そして効果的な喘息の治療において有用である
。このような化合物には１次のものが包含される： ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−ピリジ／ ３−アミノ−５−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１−（２−ナフチル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−θ−クロロベンジルー２−ピラゾリン
−５−オン ２４８− ３−アミノ−４＝メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル）−４−メチ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｍ−フルオロフェニル−５−フェニ
ル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）＝４−
メチル−２−ピラゾリン ３−−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−フェニル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３，６−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−７ミ／−１−（２，６−Ｎクロロフェニル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−＜ｐ−クロロフェニル）−２−ピラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
ピラゾリン塩酸塩 ３−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）−２−ビラゾ
リン ３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−ｔ−ｐ−トリル−２−ピラゾリン３−アミ
ノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−（３
，４−ジクロロフェニル）−５−ｐ−）ジル−２−ピラ
ゾリン ３−アミノ−１−（α、α、α−トリフルオロー漢−ト
リルートリルピラゾリン （±）−３−ア、ミ、・ノー４−メチル−１−（α、α
。

α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−２−ピラゾリン １−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
ピラゾリン硫酸塩（２：１） ２−（３−アミノ−５−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−クロロ−ピラジン ３−アミノ−１−＜ｐ−クロロフェニル）−６−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（α、α、α−トリフル
オローｍ−トリル）−２−ピラゾリン３−アミノ−１−
（ｐ−クロロフェニル）−５−エチル−２−ピラゾリン ３−アミノ−５−エチル−１−（ｐ−フルオロフェニル
）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル
−２−ピラゾリン ３−アミノ−４−ジチル−１−（ｐ−クロロフエ２５１
− ニル）−２−ピラゾリン ３−アミノ−１−（３−クロロ−ｐ−トリル）−５−メ
チル−２−ピラゾリン ３−アミノ−１，−（ｍ、−フルオロフェニル）−５−
エチル−２−ピラゾリン ２−（３−アミノ−２−ピラゾリン−１−イル）−６−
クロロ−ピリジン ２−（３−アミノ−４−メチル−２−ピラゾリン−１−
イル）−６−クロロ−ピリジン ２−（３−’７”／−５−ｊｐ−クロロフェニルシン−
２−ピラゾリン−１−イルクー６−クロロ−ビリジ２ン １．４，５．６−チトラヒドロー２−（１−ピラゾリル
）−ピリジン塩酸塩 ３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−
ピラゾリン ３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５２５２
− −フェニルー２−ピラゾリン ２−〔３−アε）−５−＜ｐ−クロロフェニル）−２−
ピラゾリン−１−イル〕−ベンゾチアゾール ２−〔５−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）−１−
ピラゾリル］−１．４，５．６−チトラヒドロビリミジ
ン 特許出願人　　アメリカン・ザイアナミド・カンノセニ
　− ２５３− 第１頁の続き ４［Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ
０７Ｄ　４１７１０４　　　　　　　　　　　７４３１
−４Ｃ・′・□（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４ ３１１００ ２１３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３１０４ ３１１００ ２４１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７１０４ ３１１００ ２７７１００　） 優先権主張　■１９８１年７月１３日［相］米国（ＵＳ
）［有］２８２６９９ ＠１９８１年７月１３Ｂ＋沖米国（ＵＳ）■２８２７０
０ ＠１９８１年７月１３日［有］米国（ＵＳ）［有］２８
２８２６ ＠１９８１年７月１３日■米国（ＵＳ）［有］２８２８
２７ ■１９８１年７月１３印斗米国（ＵＳ）■２８２９０５ ＠１９８１年７月１３８（沖米国（ＵＳ）［有］２８２
９７１ ■１９８１年７月１３日［有］米国（ＵＳ）［有］２８
２９７２ ＠発　明　者　ジョセフ・ピータ−・ジョセフアメリカ
合衆国ニュージャーシ イ州０７６４５モントベイル・ラザ フォードプレイス１４ （ル発　明　者　シーモア・バーンスタインアメリカ合
衆国ニューヨーク州 １０９５６ニユーシテイー・スコツ トドライブ２６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 式中、Ａが基 である場合、Ｒ１は■であり；町はフェニルまたはｐ−
   トリルであり；そしてＲ１は−ＣＯ−’Ｒ４であり、但
   しＲ１はＣ□〜Ｃ，アルキルである；あるいはＡが基 式中、■、及びＩｔ６は同一もしくけ相異なりＨ，０１
   ，Ｆ、Ｏ，〜Ｃ，アルギル、−ＯＦ。 または０ＯＯＦ　８である、 である場合、１（１はＨまたはＯＩ〜０．アルキルであ
   り；几、はＨｌｏ、〜Ｃ４アルギル、フェニルまたは基 式中、Ｒ７はへロゲンである、であり；そして−０００
   Ｆ、ｌまたは一〇０Ｒ８である、但しＲ６はＣ１〜Ｃ４
   アルキルである；あるいはＡが基式中、ｌ１Ｌｌｌ及び
   Ｒ８゜は同一もしくは相異なりＨまたはハロゲンである
   、但し、これらの双方がＨではあり得ない、 である場合、Ｒ１は■または０１〜０．アルキルであり
   ；Ｒ３はＣ１〜Ｃ，アルキル、フェニルまたは基 式中、Ｒ１、及びＪ、は同一もしくは相異なり、Ｈ，ハ
   ロゲンまたは０１〜Ｇ、アルキルである、但し、これら
   の双方はＨではあり得ない、 であり；そしてＲ１１は■である；あるいはＡが基 式中、Ｒ１８及びＲ１，はＨ，Ｃ１またはＦである、 である場合、Ｒ３及びＲ２はＨよたはＯ，−０４アルキ
   ルであり：そしてＲ３け０□〜０．アｌレキル、０１：
   １２０Ｆ、または基 である；あるいはＡが基 である場合；Ｒ，はＨまたは０１〜Ｃ４アルキルであり
   ；１ｔ、はＯ，〜０．アルキルまたはフェニルであり；
   そしてＲ８はＨである；あるいはＡが基 式中、２はＮまたはＯＨであり、セしてＲ１，はＨ１ハ
   ロゲンまたは０．−０４アルキルである、 である場合、１１．及びＲ２は同一もしくは相異なり、
   Ｈ，０，〜０４アルキル、フェニルまたは置換されたフ
   ェニルであり；そしてＲ８はＨである、但し、Ｒ□及び
   Ｒ８の双方がＨである場合、Ａはさらに ｆｌｌ　　フルコキシー、ジハロ−もしくハ二トロ、ハ
   ロー置換されたピリジンであるか；または（２）基 ５− または上記の複素環類がメチル置換された複素環である
   ことができる；あるいはＡが基或中、Ｒ工はＨ，０，〜
   ０．アルキル、Ｈｏ、０−１ＯＨ，０−１−０００Ｆ、
   またはフェニルである、 である場合、Ｒ３はＨまたは０□〜Ｃ，アルキルで今り
   ；Ｒ１はＨ，０，〜０４アルキル、フェニルまたは基 式中、Ｒ１７及びＲ８８は同一もしくは相異６− なり、Ｈ１ハロゲンまたは０１〜０４アルキルである、
   但しこれらの双方がＨではあり得ない、 であり：そしてＲ３はＨである；あるいはＡが基 式中、Ｘはハロゲンまたは一〇Ｆ、である、である場合
   、Ｒ１及びＲ７は■ｉまたはＣｌ−０４アルキルであり
   ；そしてＲ８は一０００ＨＲまたは一０ＨＯである； の化合物または薬理学的に許容し得るその酸付加塩。 ２、特許請求の範囲第１項に定義した式の化合做約０５
   ｍ９乃至約１００１ｒｕｉ／に９体重／日の投楽量と映
   削上許谷し得る担体とを含有してなる、哺乳動物に８け
   る炎症及び／または関節炎病の進行１生関節劣化％曲を
   改善するのに有用な、あるいは咄乳＠物における喘息症
   候及びアレルギー；１１．病の開始期を予防するのに有
   用な、あるいは哺乳動物にどける鎮痛剤、抗バクテリア
   剤または殺菌剤として有用な、投与単位形態にある組成
   物。 ３　第四級塩としての式 式中、Ｒは０１〜Ｃ１−アＩレキルであり；Ｒ８及びＲ
   ７は水素またはｏ８〜０．アルキルであり；そしてＸは
   ハロゲンである； の化合物の鎮痛有効耐′メ製剤上許容し得る。１４１本
   を含有してなる、投与単位形態にある組成物。