JPS58183676A - オキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規オキサゾール誘導体に関
する。

さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、Ｒ２′ハ
水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基または低級アル
キルチオ基を、Ｒ３は水素まだは低級アルキル基を、ｎ
は１または２をそれぞれ示す〕で表わされるオキサゾー
ル誘導体およびその塩に関する。

本発明者らは新規なオキサゾ−／ｌ’銹導体（１）につ
いて研究を重ねた結果、本化合物が哺乳動物において血
糖低下作用、１Ｉｉ１糖能の改善作用、インスリンに対
する感受性増強作用などを有し、糖尿病の治療薬として
有用であることを見出し本発明を完成した。

上記式（Ｉ）に関し、Ｒ１およびＲ３で示される低級ア
ルキル基としては炭素数１〜６の直鎖状、分校状あるい
は環状の本のを含み、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅａ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、
ベンチμ、イソベンチμ、ネオペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピルメチル、シクロベンチ〜、Ｖクロヘキシμ
などが挙げられ、これらのうちＲ１としては炭素数１〜
３の直鎖アルキル基が、Ｒ３としては炭素数１〜４の直
鎖または分校アμキμ基が特に好ましい。

Ｒ２で示される置換基はベンゼン環のいずれの位置にあ
って本よく、かかる置換基のうちハロゲンとしてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、より好ましいもの
はフッ素または塩素である。

低級アルキルチオ基としては炭素数１〜３程度の例えば
エチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。

本発明の目的化合物（１）は例えばつぎのいずれかの方
法で製造できる。

（１）式 〔式中、Ｘはハロゲン（例、塩素、臭素）を、他の記号
は前記と同意義〕 で表わされる化合物（１）に式 ％式％（１） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕 で表わされる化合物（璽）を反応させて、式（Ｉ）で表
わされる目的化合物を製造する。

化合物（１）と化合物（１）との反応は通常溶媒なしで
、（１）と（１）との混合物を５０℃〜２００℃、好ま
しくは８０℃〜１６０℃程度に加熱して行なう。（１）
の使用量は（Ｉ）１モルに対し１〜２０七μ、好ましく
は５〜１２モμである。本反応は生成するハロゲン化水
素（ＨＩ）を捕捉するために、必要により塩基（例、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、！Ｊ！酸力μシウムなど
）を（１）１七〜に対して１〜５モルを存在させて行な
うこと本できる。得られた（１）がエステルの場合、所
望により加水分解すれば対応する力μボン酸が得られゐ
。本加水分解反応は通常水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウムなどのアルカリを用いるのが好ましく、反応
は溶媒（例、水、メタノ−ｆｖ、エタノール、プロパノ
−μなど）の存在下にθ℃〜１５０℃、好ましくは２０
℃〜１００℃程度の反応温度で行なわれる。かかるアル
カリの使用量は（ｒ）１モルに対し１〜５モル、好まし
くは２〜４モル程度である。

化合物（１）がカルボン酸の場合は所望によりエステル
化して対応するエステル体とすることもできる。本エス
テル化は自体公知のエステル化反応を用いることにより
行なわれ、例えばジアゾメタン、アルキルハライド、ア
ルキル硫酸エステル、アルキルスルホン酸エステルなど
のアルキル化剤を必要により炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム。

水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させる方法
、チオニルクロリド−アルカノールによる方法、混合酸
無水物を経由してアルカノ−μでエステル化する方法あ
るいは無水の鉱酸（例、硫酸、塩化水素、臭化水素）と
γμカッー〜による方法などが適宜用いられる。

（２）１１−２の目的化合物（１）は例えばつぎのよう
にしても製造できる。すなわち、式 〔式中、各記号Ｗは前記と同意義〕 で表わされる化合物（ＩＶ）を化合物（１）と反応させ
て式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義〕 で表わされる化合物（マ）を製造し、ついでこれをハロ
ゲン化して式 〔式中、各記号は前記と同意義〕 で表わされる化合物（ＶＩ）を製造し、ついでこれに式 ％式％）（） 〔式中、Ｒ４は低級アルキμ基を示す〕で表わされるマ
ロン酸エステル誘導体（■）を反応させて式 〔式中、各記号は前記と同意義〕 で表わされる化合物（■）を製造し、さらに加水分解お
よび脱炭酸反応を行なって式 〔式中、各記号は前記と同意義〕 を製造する。

上記式中Ｒ４で示される低級アルキルとしては前記Ｒ３
について挙げたものと同様のものが挙げられる。

化合物（■）と化合物（璽）との反応は前記化合物（１
）と（璽）との反応と全く同様にして行なうことができ
る。化合物（マ）をハロゲン化して化合物（Ｖｌ）とす
る反応は通常反応に不活性な溶Ｖ＃、（例、四塩化炭素
、クロロホルム、ジクロルメタンなど）中、Ｋ−ハロア
セタミドあるいはＮ−ハロコハク酸イミドを用いること
により有利に行なわれ、なかでもＮ−ハロコハク酸イミ
ド、とりわけＮ−ブロムコハク酸イミドを用いるのが好
都合である。この際アゾビスイソブチロニトリル、過酸
化ベンゾイルなどのラジカル開始剤を反応系に加えると
反応はよシ円滑に進行する。かかるＮ−ハロイミド類の
使用量は化合物（Ｖ）に対し通常１〜１．２モル、ラジ
カル開始剤の使用量は（マ）に対し触媒量、例えば約０
．０１〜０．２モルである。反応は室温〜溶媒の沸点ま
での温度で有利に進行する。

ついで化合物（Ｗ）を（■）と反応させて（■）を製造
する。本反応は通常塩基の存在下に適宜の溶媒中で行な
うのが好ましく、かかる塩基としては例えばナトリウあ
るいはカリウムのアルコキシド（例、メトキシド、エト
キシド、プロポキシド、ｔ−ブトキシドなど）、アミド
、ハイドフィトなどが、ＩＫとしてはメタノ−μ、エタ
ノール。

プロパノ−μ、イソプロパツールなどのアルカノール類
、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類あるいはＮＪ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルス！ホキンドなどが用いられる。反応は通常
−３０℃〜＋４（１で行なわれるが、所望によりこれ以
上または以下の温度で行ってもよい。

ついで（％Ｉ）を加水分解および脱炭酸反応に付して化
合物（ＩＸ）を製造する。本反応は鉱酸（例、塩酸、臭
化水素酸など）を用いて一挙に加水分解と脱炭酸とを行
なってＲ３が水素である（Ｗ）としても、あるいはアル
カリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を
用いてまずエステル部分を加水分解し、ついで加熱によ
シ脱炭酸して目的物（Ｗ）とするいずれの方法をとって
もよい。

後者の方法でアルカリの使用量を（■）１モルに対し１
〜１．２七μとすればエステルの一方のみが加水分解さ
れるので脱炭酸によシＲ３がＲ４と同一のエステルであ
る目的物（ＩＩ）が得られるが、アルカリを２モル以上
の過剰量使用すると（■）のエヌデμが両方とも加水分
解されるので、これを脱炭酸すればＲ３が水素である目
的物（ＩＫ）を与える。（■）を鉱酸で一挙にＲ３が水
素の（［）に導びく場合は（■）および（Ｉ［）を溶解
させるために適宜の溶媒（例、エタノ−μ、プロパツー
ル、イソプロパノ−！、ブタノール、酢酸なト）を用い
ることができ、反応温度は７０℃〜１５０℃が好ましい
。

（３）　　（２）の方法中（ＩＹ）と（璽）とから（Ｖ
）を製造する代シに、つぎの方法で（Ｖ）を製造するこ
ともできる。すなわち、式 〔式中、Ｒ２は前記と同意義〕 で表わされる化合物（１）に式 ％式％） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義〕 で表わされる力！ボン酸（ＸＩ）ｆたはその反応性誘導
体を反応させて式 〔式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義〕 で表わされる化合物（■）を得、ついでこれを脱水反応
に付して化合物（Ｖ）とする方法である。

化合物（４）と（ＸＩ）との反応は例えばシンクロへキ
シルカルボジイミド法、混合酸無水物法など、それ自体
公知の方法で行なわれる他、（ＸＩ）の反応性誘導体、
例えば酸無水物、酸ハフイド。

活性エステルなどを適宜用いることによっても化合物（
■）を製造することができる。（■）の脱水反応で（Ｙ
）を製造するには適宜の脱水剤（例、オキシ塩化リン、
チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、硫酸、五
酸化リン、ポリリン酸。

ポリリン酸エステルなど）を用いるのが好ましく、本反
応は通常脱水剤をその一！、ま溶媒として５０℃〜１８
０℃に加熱することによシ有利に進行するが、必要によ
り適宜の不活性溶媒（例、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ベンゼン、トルエン、ギンレンなど）を使用しても
よい。かかる脱水剤の使用量は（■）１モルに対して１
〜１０モμ、好ましくは３〜５モルである。

（４）またｎ＝２の目的化合物（１）はつぎのようにし
ても製造できる。すなわち、式 〔式中、Ｒ２，Ｘは前記と同意義〕 で表わされる化合物（ＩＩ）と化合物（１）を反応させ
て式 〔式中各記号は前記と同意義〕 で表わされる化合物（Ｘｆｆ）を製造し、ついでこれを
加水分解して式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義〕 で表わされる化合物（Ｘマ）を製造し、これをハロゲン
化して式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義を、Ｙは塩素。

臭素またはヨウ素を示す〕 で表わされる化合物（ＩＶＩ）を製造し、これをシアン
化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させて式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義〕 で表わされる化合物（ＩＶＩＩ）とした後加水分解し、
必要によりエステμ化することにより（Ｉ）を製造する
こともできる。

本方法によればまず（ｆｆ）とアミド（薯）とを上記（
１）と（１）との反応と全く同様に反応させることによ
り、オキサゾ−μ環形成とともに、もう一方のハロゲン
がエステルに変換された化合物（Ｉｆｆ）が生成する。

（Ｉｆｆ）は常法により（Ｉ）のエステルの加水分解と
同様の条件下で加水分解することによりアルコール体（
Ｘマ）を生成する。

（ＩＴ）はついでハロゲン化して（Ｘ■）に導びく。

本ハロゲン化反応はチオニルクロリド、三臭化リンなど
により、クロロホルム、ジクロルメタンなどの溶媒中、
必要によりＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に一
１０℃〜７０℃でハロゲン化することによりＹが塩素ま
たは臭素の化合物（Ｗ）とすることができ、さらにこれ
らをヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムとアセトン
、メチルエチルケトンなどの溶媒中で加熱還流下に反応
させることによりＹが寸つ素の化合物（’ＸＶＩ）とす
ることもできる。これらのうちＹがヨウ素の化合物が反
応性に優れ最も好ましい。このようにして生成した（Ｘ
ＶＩ）をついでシアノ化して０■）を製造する。本反応
はシアン化すＦリウムまたはシアン化カリウムを適宜の
溶媒中で（■）と反応させることにより行なわれる。か
かる溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルカ
ノ−μ類、Ｍ　ＩＮ−ジメチルホルムアミドあるいはジ
メチルスルホキシドなどが使用でき、とくにジメチルス
ルホキシドが好適である。反応は通常室温付近で行なわ
れるが適宜加熱して行なって本よい。（１１１）はつい
で加水分解し、必要によりさらにエステμ化することに
より目的化合物（１）とすることができる。本加水分解
反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リを用いることによや有利に進行し、力〜ボン酸（１）
を得ることができる。アルカリの使用量は（ＩＶＩＩ）
１モルに対し通常１〜６モル、好ましくは２〜５モルで
あり、反応温度は通常使用する溶媒の沸点付近である。

かかる溶媒としては含水のメタノール、エタノ−μ。

プロパノ−〃、ブタノール）メトキシエタノ−μなどの
アルカノール類が好適である。

上記（１）〜（４）の方法で得られた（１）が遊離の力
μボン酸（Ｒ３−Ｔｌ）である場合、常法により薬学的
に許容され得る塩基との塩を形成させることもできる。

かかる塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩、ア
ルミニウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。

本発明化合物（Ｔ）およびその塩は文献未載の新規化合
物で、哺乳動物（例、マウス、ラット。

ウサギ、犬、サル、ヒトなど）において血糖低下作用、
耐糖能の改善作用、インスリンに対する感受性増強作用
などを有しかつ低毒性なので、糖尿病の治療薬として有
用である。本発明化合物を上記の医薬として用いる場合
、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カブ七μ剤
、注射剤などの医薬組成物として経口的または非経口的
に安全に投与することができる。（１）を糖尿病患者に
投与する場合、その患者の重症度などによシ投与量が決
定されるが、通常成人に経口投与する場合の１日量は体
重１ｋｇあたり約１ｑ〜約３０１１ｑ１、好ましくは約
２■〜約２０ｑであり、この量を１日２〜３回に分けて
投与するのが好ましい。

以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験の結果を示
す。

１、マウスにおけるインスリン感受性増強重用生物試験
法：　下記の方法により、インスリン感受性試験を行い
、インスリン感受性増強作用を調べた。ＣＥ−２固型飼
料（日本タレア）で飼育した雄工ＣＲマウスの７〜９週
令を用いた。このＩＣＲマウス（各群５匹）に各検体１
００１ｑ／ｋｇ（５％アフビアゴムけんだく溶液として
）を強制経口投与し、−夜（２０時間）絶食して翌日再
び各検体１００１ｑ／ｋｇを投与した。対照群には５％
アラビアゴム溶液を投与し九。各検体２回目投与３０分
後にインスリン（レギュラー、　Ｎｏｖａ社）ｏ、　Ｉ
Ｕ／ｋｇを腹腔内注射し、０，６０．１２０分後に眼窩
静脈叢より採血して、血中グルコースヲ測定し丸。血中
グルコースはグルコースオキシダーゼ法により酵素的に
定量した。検体の作用強度は薬物非投与対照群に対する
血中グルコースの低下率（−）として示した。

結果：　試験結果を表１に示す。

表　　　１ ２　血糖低下作用 方法：　雄または雌の遺伝性肥満糖尿病ＫＫＡｙマウヌ
（１０−１３週令、１群５匹）を用い、絶食血中グルコ
ースの低下作用を調べた。予め１８−２０時間絶食し九
ＫＫＡ３’マウスに、５％アラビアゴム溶液にけんだく
した検体〔４−（４−クロロフエニμ）−２−メチルオ
キサゾ−／Ｉ／−５−プロピオン酸〕を強制経口投与し
、０．６０また４１１２０分後に眼窩静脈叢より採血し
て、血中グルコースを測定した。血中グルコースはグル
コースオキシダーゼ法により定量した。

結果二　表２から明かなように、検体によるＫＫＡ７マ
ウスの絶食血中グルコース低下作用は用量に依存してみ
られ、その作用は１２０分以上持続した。

表　　２ ３、耐糖能改善作用 方法：　耐糖能の悪化した雄の遺伝性肥満ｆａｔｔｙツ
ット（９−１０週令、１群５匹）を用いて、耐糖能改善
作用を調べた。２０時間絶食したｆａｔｔｙ７ツ）Ｋ検
体（４−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキサゾ
−／Ｉ／−５−プロピオン酸）　１００１ｑ／ｋｇ（５
％アラビアゴムけんだく）を強制経口投与し、９０分後
にグルコース２ｇ／ｋｇを経口負荷した。０，３０．６
０，１２０．１８０分後に尾静脈より採血し、血中グル
コースと血漿インスリンを測定した。

結果：　血中グルコース反応は対照群に比較して有意に
低下した。即ちグルコース負荷３０．６０．９０，１２
０分後の血中グルコースは対照群に比べそれぞれ６１，
６２．６４．７４％まで低下した。一方面中インスリン
分泌反応は対照群との間に有意な差は認められなかった
。

以下に本発明を実施例および製剤例によってさらに詳し
く説明するが、本発明がこれらによって限定されるもの
ではない。

実施例／ （１）　　α−ブロムプロピオフェノン（９，５ｇ）。

アセトアミド（２６，４９）の混合物を１３００〜１４
０℃の油浴上で４０分間加熱した。冷後これに飽和度酸
水嵩ナトリウム水溶液を加えエチルエーテルで抽出した
。エーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留することにより２．５
−ジメチ／ｌ／−４−フェニルオキサゾ−μを油状物と
して得た。収量６．４１８２．９％）。沸点１４８°〜
１５２℃／　２３　ｍｍ１１ｇ０ （２１２，５−ジメチ／Ｌ’−４−フェニルオキサゾ−
！（６，０ｇ）、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（６，６９
）、アゾビスイソブチロニトリル（０，３９）、四塩化
炭素（ｔｚｏｍｒ）の混合物をかき混ぜながら５分間加
熱還流した。反応液を水、飽和炭酸水紫ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去し得られた油状物を放置することによシ、
５−ブロムメチ／Ｌ／−２−メチ／Ｌ’−４−フェニル
オキサゾ−〜を結晶として得た。収量９．２９＜９８．
９％）エタノ−μから再結晶し無色針状晶を得た。融点
８０−８１１゜ 元素分析ｉｆ　　Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ計算値　Ｃ５２
，４１＋　Ｈ４，ＯＯ＋　Ｍ　５．５６実験値　Ｃ５２
，！５７１　Ｈ４，０２！　Ｎ　５．７１（３）マロン
酸ジエチρ（１１，７９）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５０ｓＺ）溶液中に６０９６油性水素化ナトリウ
ム（１，４８ｇ）を少しずつ加え、１０分間かき混ぜた
後、これに５−ブロムメチｆｉ／−２−メチＡ／−４−
フェニルオキサゾール（ｃ＋、ｚｆ）のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を水冷下に温石した。

３０分間水冷下にかき混ぜた後水で希釈し、エチルエー
テルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマト（シリカゲ１ｖ１２（１，ヘキサンーエチル
エーデ／Ｌ／（３：２）で溶出）で精製し２−（２−メ
チル−４−フエニＡ／−５−オキサシリルメチル）マロ
ン酸ジエチルの油状物（８，０ｇ）を得た。Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２２（６Ｈ，ｔ）、２．４５
（３Ｈ，ａ）、３．．３３〜３．９７（３Ｈ，ｍ）、４
．２３（４Ｈ，ｑ）、７．２０−７．８３（５Ｈ，ｍ）
。

（４）２−（２−メチｆｉ７−４−フエニ／Ｌ’−５−
オキサシリルメチル）マロン酸ジエチル（ｓ、ｏｇ）を
酢酸（５０ｄｌ）、６Ｎ−塩酸（２０ｓＺ）の混合物中
に溶解し、かき混ぜながら３時間加熱還流した。溶媒を
留去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性と
した後エチル工−テｐで洗浄した。アルカリ水溶液をつ
いで濃塩酸を用いてｐＨ２に調整すると、２−メチ／Ｌ
’−４−フェニルオキサゾ−／Ｉ’−５−プロピオン酸
が結晶として得られた。収量４．８５９Ｃ５−ブロムメ
チμ体からの通算収率５７−５９６）。エタノールから
再結晶し無色プリズム晶を得た。収量３．４ｏｐ（ブロ
ムメチμ体からの通算収率４０．３ｇ６）。融点１５６
−１５７℃ 元素分析値　Ｃよ３Ｈ工３ＮＯ３ 計算値　Ｃ６７、５２＋　Ｈ５，６７＋　Ｎ　６．０６
東験値　Ｃ６７、５８＋　Ｈ５，６Ｊ　Ｎ　６．０２宍
施例λ （１）　　ａ、ｒ−ジブロムブチロフェノン（３０，６
ｆ）、アセトアミド（４７，２１１）を１３０−１４０
℃の油浴上で１時間加熱後氷水中に注ぎ、炭酸水素ナト
リウムで中和した後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水洗後無水硫酸マグネＶウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマト（シリカゲ／ｌ’２５
０ｆ、ヘキサン−アセトン（８：２）で溶出）で精製し
、５−（２−アセトキシエチ／Ｌ／）　−２−メチＡ／
−５−フェニルオキサゾールを油状物として得た。収量
１６．６ｇ（６７，８４）。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）
δ：　　１．９７（３ａ、ａ）、２．４５（３Ｈ，ａ）
、３．１８（２Ｈ，ｔ）、４．３８（２Ｈ，ｔ）、７．
２７−７．５０（５Ｈ，ｍ）。

（２）５−（２−アセトキシエチ１ｖ）−２−メチル−
５−フェニルオキサゾ−μ（１６，６９）のメタノ−／
’　（４０７１１１）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（４０ｍ／）を加え３０分間かき混ぜた。

反応液゛を水で希釈し、酢酸エチ！で抽出し、酢酸エチ
ル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルクロマト（シリカブ／’１
９（１，イソプロピルエーテルで溶出）で精製し、５−
（２−ヒドロキシエチル）−２−メチ／Ｉ／−４−フェ
ニルオキサゾールの油状物を得た。収量１１．７９（８
４，８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．４０（
３Ｈ，ａ）、３．０７（２Ｈ，ｔ）、３．２０（ＩＨ，
ｂｒｏａｄ　）、３．９７（２Ｈ，ｂｒｏａａ）　。

７．２３−７．８０　（５Ｈ、ｍ　）。

（３）５−（２−ヒドロキンエチ／Ｌ／）−２−メチル
−４−フェニルオキサゾ−／ｖ（１０，５９）のクロロ
ホルム（１００ｍ）溶液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４，０ｍ）を加え、水冷下かき混ぜながらチオ二！
クロリド（１１，４ｄ）を滴加した。ついで３０分間加
熱還流した後溶媒を留去した。氷水を加え、度酸水素ナ
トリウムで中和した後エチルエーテ！で抽出した。エチ
ルニー１〜層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して５−（２−クロμエチ、Ａ／）−２−メ
チ／Ｌ’−４−フェニルオキサゾ−ｐの油状物を得り。

収量１１．［７（９６，５％）。ｘ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１
３）δ：　　２．４３（３Ｈ，ａ）、３．２８（２Ｈ，
ｔ）、３．６２（２Ｈ，ｔ）、７．２０−７．８０（５
Ｈ，ｍ）。

（４）５−（２−クロｐエチ／％／）−２−メチＡ／−
４−フエ二μオキサゾ−／’（９，８ｆ）、ｇ−化ナト
リウム（９，９ｇ）、メチルエチルケトン（１５０ｍｌ
）の混合物をかき混ぜながら２０時間加熱還流した。溶
媒を留去し、水で希釈後エチμエーテμで抽出した。エ
チルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去して５−（２−ヨードエチ／Ｉ／）−２−
メチ／Ｌ’−４−フェニルオキサゾ−μの油状物を得た
。収量１１．５ｇ（８２，９４）。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ：　　２．４２（３Ｈ，！ｌ）、３．４０（４
１１１，ＩＩ）、７．２７−７．８３（５Ｈ，ｎ＋）。

（５）　　シアン化ナトリウム（２，１６ｇ）をジメチ
ルスルホキシド（８０ｇｔ）に溶解し、かき混ぜなから
５−（２−ヨードエチ／Ｌ／）−２−メチル−４−フェ
ニルオキサゾ−μ（１１，５ｇ）のジメチルスルホキシ
ド（２０ｇ＋／）溶液を滴加した。２時間かき混ぜた後
氷水を加え、エチルエーテルで抽出した。エチル工−テ
／ｌ’層は水洗後無水硫酸マグネシクムで乾燥し、溶媒
を留去した。残留油状物をシリカゲルクロマト（Ｖリカ
ゲ／ｌ’１ｏ（１，ヘキサンーエチルエーテ／Ｌ’（１
：１）で溶出）で精製し２−メチ／Ｌ’−４−フェニル
オキサゾ−／ｌ’−５−プロビオニトリμの油状物を得
た。収量３．３９（４２，３９６）。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
Ｃｌ２）δ；　２４８（３Ｈ，ａ）、２．７３（２Ｈ，
ｔ）、３．２３（２Ｈ，ｔ）、７３０−７．８３（５Ｈ
，ｍ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）：　２２４０ｃｍ−１０（６
）２−メチ／Ｌ’−４−フェニルオキサゾール−５−プ
ロピオニトリ／Ｉ／（０，７１をエチルアルコ−１／（
７ｇ／）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（’Ｉｄ’）
の混合物に溶解し３時間加熱還流した。塩酸を加えてｐ
Ｈ２とした接水で希釈し、２−メチル−４−フェニルオ
キサゾール−５−プロピオン酸の結晶を得た。収量ｏ、
　７ｓｖ（９ｇ、７ＬＮ）。

エタノールから再結晶し無水プリズム晶を得た。

収量ｏ、ｓｏｇ（６６、６ｇ６）。水晶のＮＭＲおよび
ＩＲスペクトルは実施例／で得九ものと合致した。

実施例３ （１）　　α、γ−ジグロふゾロロフェノン（３０，６
ｑ）、＊ｖムｙミド（５０ｓ＋ｌ）の混合物を１２００
−１３０℃の油浴上で１時間加熱した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽出した。エ
チルエーテル層は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残留油状物を減圧蒸留し、５−（
２−ホμミｐオキシェチ／ｌ／）−４−フェニルオキサ
ゾールの油状物ヲｌｌた。収量１２．９ｇ（５９，４％
）。沸点１３６゜−１３７℃／　０　、　４ｍｍＨｇＯ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：３．２８（２Ｈ，ｔ）、
４゜５２（２Ｉ（、ｔ）、７．２８−８．００（５Ｈ，
ｍ）、７．８８（ＩＨ，ｓ）、８．０５（ＩＨ，ａ）。

（２）５−（２−ホルミルオキシエチ／Ｌ／）−４−フ
ェニルオキサゾ−／Ｉ’（１２，９ｇ）のエタノール（
４０厘ｔ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４０
ｍｌ　）を加え３０分間かき混ぜた。水（８０ｍｌ　）
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して５−
（２−ヒドロキシェチｌＬ／）−４−フェニルオキサゾ
−ρの油状物ｉｏ、ｏＢｇ７．３％）を得た。Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　　３．０７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
）、３．１２（２Ｈ，ｔ）、３．９７（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　、　Ｄ２０添加でｔに変化）　、　７．２
７−８．００　（５Ｈ、ｍ）、７．８３（ＩＨ，ａ）。

（３１５−（２−ヒドロキシェチ１ｖ）−４−フェニル
オキサゾ−／Ｌ／（１０，（１）をクロロホルム（１０
０ｓＺ）に溶解し、これにＮ、ＩＪ−ジメチルホルムア
ミド（４−４ｗりを加えた。水冷下にがき混ぜながらこ
れにチオニルクロリド１２．６ｇ？を温石し、ついで１
時間加熱還流した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えエチル工−テμで抽出した。エチルエ
ーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して５−（２−ヒドロキシエチ、Ｖ）−４−フェ
ニルオキサゾ−μの油状物（ｘｔ、ｏｆ）を得た。これ
をメチルエチルケトン（１５０ｓＺ）に溶解し、ミラ化
ナトリウム（１３，ｏｆ）を加え、かき混ぜながら２４
時間加熱還流し、沈でん物をろ去後ろ液を濃縮した。水
を加えエチルエーテルで抽出し、エチルエーテル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し５
−（２−ヨードエチ／ｌ／）−４−フェニルオキサゾ−
μの油状物を得た。

収量１４．４９（８３，２％）、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ：　　３．３９（４Ｈ，ａ）、７．１５−＆０
Ｏ（５Ｈ，ｍ）、７゜７５（１）１．８）。

（４）　　シアン化ナトリウム（１，１８９）をジメチ
μスμホキシト（４０ｇ／）に溶解し、かき混ぜなから
５−（２−ヨードエチｆｉ／）−４−フェニルオキサゾ
−ｆｉ７（６，Ｏｆ）のジメチルスルホキシト（２０ｄ
　）溶液を温石した。２時間かき混ぜた後氷水を加え、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留した粗４
−フェニルオキサゾ−ＩＬ／−５−プロピオニトリルを
エタノ−ＩＶ　（４０ｍ、１）と２Ｎ＝水酸化ナトリウ
ム水溶液（４０厘ｌ）の混合物に溶解し、かき混ぜなが
ら２時間加熱還流した。濃縮後水で希釈し、ジクロルメ
タンで洗浄し、水層を塩酸で１）＋１２とし析出結晶を
ろ取した。

酢酸エチルついでエタノールから再結晶し４−フエ二μ
オキサゾー／ｌ／−５−プロピオン酸をプリズム晶とし
て得た。収量０．９５ｇ（２１，ｓ％）。

融点１４２°−１４３℃ 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ工、ＮＯ３ 計算値　Ｃ６６、３５；　Ｈ５，１０；　Ｎ　６．４５
実験＠　　Ｃ６６、２０＋　Ｈ５，０６＋　Ｎ　６．２
４実施例り ３〜（４−クロルベンシイＡ／）プロピオン酸（１０，
６９）のエチルアルコ／Ｉ／（２００ｓＺ）溶液に、か
き混ぜながら臭素（２，６ｍ１）を滴加した。

エチルエーテルを留去して得られた３−ブロム−３−（
４−クロルベンゾイル）プロピオン酸にアセトアミド（
３０ｇ）を加え、１４０℃の油浴上でかき混ぜながら１
時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、析出した結晶をろ皐しエチルエーテルで洗浄
することにより４−（４−クロロフエニ／ｌ／）−２−
メチルオキサゾ−／Ｉ／−５−酢酸の結晶を得た。収量
３゜９ｇ（３１，１％）、さらにエタノールから再結晶
し針状晶を得た。収１ｆｔ３．５９（２７，９％）。

融点２１５°−２１６℃ 元素分析ｉ　　Ｃ，Ｈ，ｏＣＩＮＯ３ 計算ｍ　　Ｃ５７，２７ｉ　Ｈ４−０１ｉ　Ｎ　５．５
７実験値　Ｃ５７，２９＋　Ｈ４，２１！　Ｎ　５．３
７夾施例ｊ （１）４−クロルプロピオフェノン（１６，８９）のエ
チルエーテ／’　（１７０ｍｌ　）溶液にかき混ぜなが
ら臭素（５，２ｄ）を滴加した。溶媒を留去して得られ
た４−クロル−ａ−ブロムプロピオフェノンにアセトア
ミド（５９，（１）を加え１３０゜＝１４０℃の油浴上
で４０分間加熱した。水で希釈し、炭酸カリウムで中和
後エチルエーテルで抽出し、エチルエーテル層は水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物
を減圧蒸留し４−（４−りｐ　）ｖフェニル）−２，５
−ジメチルオキサゾールを得た。収量１７．７９（８５
，５％）。沸点１１５°−１１８ｔｒｌｏ　、　８ｎｕ
ｎＨｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　　２．４３（６Ｈ，ｓ
）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．７０（２Ｌｄ） （２）４−（４−りｑｙｖｙｘ＝ｙｖ）−２，５−ジメ
チルオキサゾ−、Ｖ（６，２１ｇ）、Ｎ−ブロムコハク
酸イミド（５，３４ｆＦ）、アゾビスイソブチロニトリ
／Ｌ’（０，２５１Ｆ）の四塩化炭素（９０ｄ）溶液を
かき混ぜながら１５分間加熱還流した。

水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残留物を冷エタノールから結晶化し、５
−ブロムメチ／Ｉ／−４−（４−クロルフエニＡ／）−
２−メチルオキサゾ−μの結晶を得た。収量６．７３９
（７８，４４）。エタノールから再結晶し針状晶を得た
。融点７５°−７６℃、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　
２．５２（３Ｂ、ａ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、７４ｓ
（２Ｈ，ａ）、７７３（２ａ、ａ）。

元素分析値　Ｃ１ｌＨｇＢｒＣｌＮ０ 計算値　Ｃ４６，ｌｌｉ　Ｈ３，１７＋　Ｎ　４．８９
実験値　Ｃ４６，４３＋　Ｈ３，１３５Ｎ５．１９（３
）マロン酸ジエチル（４，８９）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ　’）溶Ｈに６０％油性水素化ナ
トリウム（０，６９）を少しずつ加えた。

１０分間かき混ぜた後、これに５−ブロムメチμｍ４−
（４−クロルフエニ／Ｉ／）−２−メチルオキサゾール
（４，３０ｆ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
１１／）溶液を水冷下に滴加した。３０分間水冷下にか
き混ぜた漬水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。エ
チルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去した、残留物をエタノ−／Ｌ／（３０鱈ｔ
）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０鄭ｌ
）を加え３０分間加熱還流した。濃縮後エチルエーテル
で洗浄し、水層を塩酸で酸性とした後析出物をエチルエ
ーテμで抽出した。エチルエーテル抽出液は水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残留物をピリジン（３０ｓＪ）に溶解し、かき混ぜ力か
ら１時間加熱還流し、ピリジンを留去した。

残留物に水を加え塩酸でｐＨ２とし析出結晶をろ取する
ことにより４−（４−クロルフェニル）−２−メチルオ
キサゾ−ｆｉ／−５−プロピオン酸を得た。収量２．５
（１（６２，８％）。エタノ−μから再結晶し針状晶を
得た。収量１．８５９（４６，５％）。融点２１１−２
１２℃。Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｔ）Ｍ８０−ｄ　６）δ：　　２
．４３（３Ｈ，８）、２．６７（２Ｈ，ｍ）。

３．１７（２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｄ）、７．８
３（２Ｈ，ｄ）。

元素分析ｆｊｉ　　Ｃｌ、３ＨＨｇＣ１１ｇＯ３計算ｆ
Ｉ　　Ｃ５８，７７；　Ｈ４，５５９Ｎ　５．２７夾験
値　Ｃ５８，５６ｉ　Ｈ４，５３ｉ　Ｎ　５．１５実施
例乙 ２−クロルプロピオフェノンを出発原料とし、実施例夕
と全く同様の方法によりつぎの化合物を得た。

（１）４−（２−りｐｙｖｙ：ｒ−＝ｙｖ）−２，５−
ジメチルオキサゾ−Ｉｖ：　　油状物、収率７３．２％
。

沸点９８°−１００℃／　０　、６　ｍｍＨｇ６Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　Ｚ２７（３Ｈ，ａ）、１４３
（３Ｈ，ａ）、７．３３（４Ｈ，ｍ）。

（２）５−ブロムメチ１ｖ−４−（２−クロルフエニ／
Ｌ’）−２−メチルオキサゾ−／ｌ／二　　油状物、収
率１００％。？Ｊ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．
５５（３Ｈ，ａ）。

４．４３（２Ｈ，ｓ）、γ３７（４Ｌｍ）。

（３）４−（２−クロ〃フエニ１ｖ）−２−メチμオキ
サゾー／ｌ’−５−プロピオン酸二　針状晶（エタノー
ルから再結晶）、収率３７．７％。融点１５４°−１５
５℃。

元素分析１ＩｉＣ工３■１２ＣＩＮ０３計算値　Ｃ５８
，７７ｉ　Ｈ４，５！５ｉ　Ｎ　５．２７実験値　ｃ　
５９．０１＋　Ｈ４，４９；　Ｎ　５．１３寮施例Ｚ ３−クロルプロピオフェノンを出発原料とし、実施例ｊ
　−（１）　、　（２）と全く同様の方法によりつぎの
化合物を得た。

（１）４−（３−クロルフェニル）−２，５−ジメ千μ
オキサゾ−、／Ｉ／二　　油状物、収率７９．７％。

沸点１１０°−１１２℃／　０　、２＋ａｍＨｇＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．３７（３Ｈ，ａ）、
２．４５（３ＩＩ、ｓ）。

７．０３−７．８０　（４■、ｍ）。

（２）５−ブロムメチｆｉ／−４−（３−クロルフエニ
〜）−２−メチルオキサゾール：　油状物、収率１００
％。

（３）マロン酸ジエチｆｉ／（３，４ｇ）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２（１＋／）溶液に６０％油性水
素化ナトリウム（０，４７９）を少しずつ加え、ついで
これに５−ブロムメチμｍ４−（３−クロルフエニ／１
／）−２−メチルオキサゾ−／Ｌ’（３９）のＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｗり溶液を水冷下に加え友
。３０分間水冷下にかき混ぜた復水で希釈し、エチルエ
ーテルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノ−μ（２０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（２０ｗｌ）を加え５分間加熱還流した。水で希
釈し、エチｐエーデ〃で洗浄し、水層を塩酸でｐＨ２と
した後エチｐエーテｐで抽出した。抽出液は水洗後無水
硫酸マグネＶウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
油状物（大部分生エステ／Ｉ／）をピリジン（２０ｍ）
に溶解し２．５時間加熱還流した（この操作で大部分４
−（３−クロμフエニ、Ａ／）−２−メチルオキサゾー
１ｖ−５−プロピオン酸エチμになる）。ピリジンを留
去し、残留物をエタノ−／ｌ／（１０ＩＩｌ）　、　２
Ｎ＝水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の混金物に溶
解し５分間加熱還流した。水で希釈し、塩酸で酸性とす
ることにより、４−（３−クロμフエニμ）−２−メチ
ルオキサゾールー５−プロピオン酸の結晶を得た。エタ
ノ−μから再結晶し針状晶を得た。収量１．６９（５６
，７％）。融点１５９°−１６０℃。

元素分析値　Ｃ工３Ｈよ、ＣｌＮＯ３ 計算値　０５８．７７＋　Ｅｌ　４．５５＋　ＩＫ　５
．２７実験値　０５８．４２ｉ　Ｈ４，６０＋　Ｎ　５
．００夾施例ざ ４−トリフμオｐメチルプロピオフェノンを出発原料と
し、実施例Ｓと全く同様の方法によシフぎの化合物を得
た。

（１１２，５−ジメチ／Ｌ’−４−（４−）リフμオロ
メチ〜フェニル）オキサゾール：　油状物、収率６２．
９％。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｎｃ１３）δ：　　２．４３（３
Ｈ。

ｓ）、２．４８（３Ｈ，ａ）、７．６２（４Ｈ，ｍ）。

（２）５−ブロムメチ／Ｌ’−２−メチル−４−（４−
トリフμオロメチルフエニ、Ｕ）オキサゾ−μ：油状物
。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．５２（３Ｈ，
ａ）。

４．６２（２Ｈ，ａ）、７．７３（４）１．ｍ）。

（３）２−メチＡ’−４−（４−）リフルオロメチルフ
エニｌＶ）オキサゾ−／Ｉ／−５−プロピオン酸二針状
晶（エタノールから再結晶）。収率４５．６％（（１）
で得た化合物からの通算）。融点１６３゜−１６４℃。

元素分析値　０１４Ｈ□２Ｆ′３Ｎ０３計算ｆｌＩＣ５
６，１９墨Ｈ４，０４ｉ　Ｎ　４．６８夾験値　Ｃ５５
，９３ｉ　１（３，９１ｉ　Ｎ　４．４１実施例デ ３−トリフルオロメチルプロビオフエノンヲ出発原料と
し、実施例ｊと全く同様にしてつぎの化合物を得た。

（１１２，５−ジメチ／Ｌ／〜４−（３−）リフルオロ
メチルフエニ／Ｌ／）オキサゾ−１ｖ：　　油状物、収
率８０．９％。沸点８８°−９０℃１０．４ｍｍ１ｇｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　２．４３（３Ｈ，ｓ）、
２．４８（３Ｈ、ｓ）、７．３３−７．８７（４Ｈ，ｍ
）。

（２）５−ブロムメチ／Ｌ’−２−メチ／Ｌ’−４−（
３−トリフルオロメチルフェニｆｉ／）オキサゾール：
油状物、収率１００％。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：
２．４８（３Ｊａ）、４．５８（２Ｊａ）、７．４２−
８．０７（４Ｈ，、ｍ）。

（３）２−メチ／＆−４−（３−）リフμオロメチルフ
エニＡ／）オキサゾ−／Ｌ’−５−プロピオン酸：針状
晶（エタノールから再結晶）。収率３０．５％、融点１
３６°−１３７℃。

元素分析（！ＩＣ１４Ｈ］２Ｆ３ＮＯ３計算値　Ｃ５６
，１９＋　Ｈ４−０４＋　Ｎ　４−６８実験値　Ｃ５６
，１４ｉ　Ｈ４，０２ｉ　Ｎ　４．９３実施例１０ （１）　　４−メチルチオプロピオフェノンを実施例！
−（１）と同様にブロム化し、ついでアセトアミドと反
応させることにより２．５−ジメチｙｖ−４−（４−メ
チルチオプエニ／Ｉ／）オギサゾーμを油状物として得
た。収率６８，５％。沸点１４０°−１４３℃１０　、
６ｍｍＨｇ、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：２．４２
（３Ｈ，ａ）、２．４３（６Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ
，ｄ）。

７．４８（２Ｈ，ｄ）。

（２）２，５−ジメチル−４−（４−メチルチオフエニ
μ）オキサゾ−Ａ／（４，３８９）、Ｎ−ブロムコハク
酸イミド（３，５６９）、アゾビスイソブチロニトリ／
Ｌ／（ｏ、ｚｓ＋）、四塩化炭素（６０ｍｌ）の混合物
をかき混ぜながら１５分間加熱還流した。反応液を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた油
状物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ／）に溶
解し、これをマロン酸ジエチ／ｌ／（４，８９）のＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ　）溶液に６０ｇ
６油性水素化ナトリウム（０，９６ｇ）を加えて作った
溶液中に水冷下、かき混ぜながら温石した。３０分間水
冷下にかき混ぜた抜水で希釈し、エチルエーテルで抽出
した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をエタノ−ＩＶ２０
ｍｌ、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇＺ）の混
合物中１時間加熱還流し、水で希釈後エチルエーテルで
洗浄した。水層を塩酸でｐＨ２とし、エチルエーテルで
抽出シ、エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し残留物をピリジン（４０ｄ
）に溶解し１．５時間加熱還流した。ピリジンを留去し
、水を加え、塩酸でＰＨ２としエチルエーテルで抽出し
た。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した。残留油状物は２−メチｆｉ／
−４−（４−メチμチオフエニｆｉ／）オキサゾ−１ｖ
−５−プロピオン酸を含む。

これを精製するためエステμ化した。本油状物を１０９
６メタノーμ性塩化水素（４０ｍ）に溶解し一夜放置し
た後溶媒を留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、エチルエーテルで抽出し、エチルエーテル層は水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルクロマト（シリカゲ／Ｌ’５０１Ｆ
、ヘキサンーエチｐエーデ／Ｉ／（６：４）で溶出）で
精製し２−メチ〜−４−（４−メチμチオフエニｆｉ／
）オキサゾ−〜−５−プロピオン酸メチルの油状物を得
た。収量２、Ｏｆ。

（３）　　（２）で得た２−メチ／Ｌ／−４−（４−メ
チ〜チオフエニ／Ｉ／）オキサゾ−／ｌ／−５−プロピ
オン酸メチ／％／（２ｆ　）をエタノ−ｆｉ／（１０■
Ｚ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｄ）の混合
物中９０℃の浴上で５分間加熱後水で希釈し、塩酸でｐ
Ｈ２とした。エチルエーテルで抽出し、エチルエーテル
層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し
た。残留物をエタノールから再結晶し、２−メチＡ／−
４−（４−メチμチオフエニｌｖ）オキサゾ−Ａ／−５
−プロピオン酸を板状晶として得た。収量１．４１Ｆ（
２，５−ジメチ／ｌ／−４−（４−メチルチオフエニ／
Ｌ／）オキサゾ−μからの通算収率２５．３％）。融点
１０８°−１０９℃。

元素分析値　Ｃよ。Ｈ□５Ｎ０３Ｓ 計算値　Ｃ６０，６３ｉ　Ｅ　５．４５ｉ　Ｎ　５．０
５実験＠　　Ｃ６０，７０＋　Ｈ５，６２ＮＮ　５．２
８突施例／／ ４−フμオロゾロピオフエノンを出発原料とし、実施例
ｊと全く同様にして、つぎの化合物を得た。

キー （１）　４−７ダーオロフエニル）−２，５−ジメチル
オキサゾ−ｉｖ：　　油状物、収率８５．３％、沸点８
８−９０℃／　０　、５　ｍｍ）ＩｇｏＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
ＤＣ１３）δ：　　２．４３（６Ｈ，ａ）、６．８０−
７．８３（４Ｈ，ｍ）。

（２）５−ブロムメチ／ｌ／−４−（４−）μオロフエ
ニ／Ｌ／）−２−メチルオキサゾ−／Ｉ／二　　油状物
、収率１００％。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　２．５０
（３Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ａ）、６．８３−７．
８３（４Ｈ，ｍ）。

（３）５−（４−フルオロフエニ１ｖ）−２−メチルオ
キサゾ−／Ｌ’−５−プロピオン酸：　プリズム晶（エ
タノールから再結晶）。収率３７．５％。融点１６６°
−１６７℃。

元素分析値　Ｃ１３Ｈよ、ＦＮＯ３ 計算値　Ｃ６２，６５２Ｈ４，８５ｉ　Ｎ　５．６２実
験値　Ｃ６２，２６ｉ　Ｉ（４，９７ｉ　Ｎ　５．５９
実施例／２ （１）４−クロルプロピオフェノン（１６，８ｇ）のエ
チｙエーテ／Ｉ／（１７０ｇ／）溶液に臭素（５゜２ｇ
／）を滴加した。エチルエーテルを留去し、これにプロ
ピオンアミド（５８，、ｌ）を加え１４０°−１５０℃
の油浴上で１時間かき混ぜながら加熱した。水を加え、
飽和炭酸水素す）ＩＪウム水溶液で中和後エチルエーテ
ルで抽出した。エチルエーテル層は水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して２−エチｌＬ／−４
−（４−クロルフェニル）−５−メチルオキサゾ−μの
油状物’ｋ　ＩＩた。収量２１．５９＜９７．３％）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ）、
４．１０（３Ｈ，ｓ）、２．７３（２Ｈ，（１）、γ２
３（２）！、ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）。

（２）２−エチ／Ｌ／−４−（４−クロルフェニル）−
５−メチルオキサゾ−／ｌ’（６，６ｇ）を四塩化炭素
（９０ｇ／）中、アゾビスイソブチロニトリ／Ｌ／（０
，３ｇ）の存在下、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（５，４
ｇ）を用いて実施例ｊ−（２）と同様にブロム化し、５
−ブロムメチ／ｌ／−４−（４−クロルフェニル）−２
−エチルオキサゾ−μの油状物をｉた。収率１００％。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１３７（３Ｈ，ｔ）、２．
８５（２Ｈ，ｃｉ）、４．６０（２１（、ａ）。

７．３０（２Ｈ，ｄ）、７．５７（２Ｈ，ｄ）。

（３）　　（２）で得た５−ブロムメチル−４−（４−
クロルフエニ／１ｚ）−２−エチルオキサゾール全量を
実施例ｊ−（３）と同様に反応させ４−（４−りＴ：１
μフエニ／Ｌ／）−２−エチルオキサゾ−／Ｌ’−５−
プロピオン酸の結晶を得た。収量３．７９（４４，６９
６）。エタノールから再結晶し針状晶を得た。収量２、
Ｉｆ（２５，３％）。融点１６０’−１６１℃。

元素分析値　Ｃ１４Ｈ１４ＣＩＮＯ３ 計算値　Ｃ６０，ｌｌｉ　Ｈ５−０４蓚Ｎ５．０１東験
値　Ｃ６０，０８１Ｈ５，０６ｉ　Ｎ　５．０４実施例
／３ （１）１−アミノ−１−フエニ／Ｌ’−２−プロパノン
・塩酸塩（５，５ｓｆ）、水（４０＠／）、酢酸エチル
（７５ｍｌ　）および炭酸カリウム（４，５５ｇ）の混
合物を水冷下にかき混ぜながらヘキサノイルクロリド（
４，４ｚｐ）を滴加した。１時間水冷下にかき混ぜた後
酢酸エチ〜層を分取し、水。

希塩酸、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネンウムで乾燥
した。溶媒を留去し残留物をイソプロビルエーテルカラ
再結晶し、１−ヘキサノイルアミノ−１−フエニ／ｌ／
−２−プロパノンの結晶を得た。

収量５．８０す（７８，２％）。融点７７°−７８℃。

元素分析（ｆｌｃ工５Ｈ２□Ｎｏ２ 計算値　Ｃ７２，８４逼Ｈ８，５６ｉ　Ｎ　５．６６実
験値　Ｃ７２，３４ｉ　Ｈ８，３２ｉ　Ｎ　５．４６（
２）１−ヘキサノイルアミノ−１−フエニ／Ｌ／−２−
プロパノン（４，９４９）のトルエン（５０ｓ＋／）溶
液にオキシ塩化リン（５，５８ｓ＋／）を加え、かき混
ぜながら４０分間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物
に水を加え、炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層は水洗後無水硫酸マグネンウムで乾
燥し、溶媒を留去した。

′残留物をシリカゲルクロマト（シリカゲ／Ｉ／８（１
、ヘキサンーエチルエーテ）ｖ（４：１）で溶出）で精
製し、５−メチｆｉ／−２−ベンチ／ｌ／−４−７エニ
ｙオキサゾ−〜の油状物を得だ。収！４．２５ｇ（９２
，８％）、　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｎｃ１３）δ：　０９５（
３Ｈ，ｔ）、１．４５（−４Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ
，１１＋）。

Ｚ５２（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｔ）、７．３３
−７．９７（５Ｈ，ｍ）ａ （３）５−メチル−２−ベンチだ−４−フエ二μオギサ
ゾー〜（４，ｚｓｇ）を四塩化炭素中Ｎ−ブロムコハク
酸イミド（３，４１Ｆ）を用い、アゾビスイソブチロニ
トリｙ（ｏ、２ｇ）の存在下にブロム化し５−プロふメ
チ／ｌ／−２−ペンチ／Ｉ／−４−フエニ〜オキサゾ−
μの油状物を得た。収量５．７０ｇ（９９，７９６）、
ＩＩＪ￥Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ）、
１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｍ）。

２．８０（２Ｈ，ｔ）、４．６７（２Ｈ，ａ）、７．３
３−＆０Ｏ（ｓａ、ｍ）。

（４）５−ブロムメチ／Ｌ／−２−ベンチルー４−フェ
二／ｌ／オキサゾ−Ａ７（１，５４１を用い、実施例！
−（３）と同様に反応させて２−ベンチ／Ｉ／−４−フ
ェニルオキサゾ−／Ｌ’−５−プロピオン酸の結晶を得
た。収量０．６７９Ｃ４６，９％）。イソプロピルエー
テルから再結晶しプリズム晶を得た。収量０．３５ｇ（
２４，５９６）。融点８０’−８１ｔ’；。

元素分析値　ＣエフＨ２□Ｎ○３ 計算値　Ｃ７１，０６１Ｈ７，３７；　Ｎ　４．８７夾
験値　Ｃ７０，９７逼Ｈ７，３７逼Ｎ４．９１実施例／
４ｔ。

（１）３−ペンシイｐプロピオン酸（１，７８ｇ）のジ
クロルメタン溶液に無水塩化ア／レミニウムの小片を加
え、かき混ぜながら臭素（０，５１露ｔ）を滴下した。

ジクロルメタンを留去後メタノール（２０ｍｔ　）およ
び濃硫酸（ｏ、５ｍｇ）を加えて室温で８時間放置した
。水で希釈後エチルエーテルで抽出し、エチルエーテ１
ｖ層は水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水の順
に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、３−ベンシイ）ｖ−３−ブロムプロピオン酸メチル
の油状物（２，８ｇ）を得た。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２
）δ：３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ａ）、
５．４０（ＩＨ，ｑ）、７．１０−７．６３（３Ｈ，ｍ
）、７．６７−８．１７（２Ｈ，ｍ）。

（２）　　（１）で得た油状物（２，８ｇ）とアセトア
ミド（５，９９）をかき混ぜながら１３ｏ’−ｔ４ｏｂ
で１時間加熱した。水で希釈し酢酸エチルで抽出しだ。

酢酸エチル層は水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマト（シリカゲ〜
４ｏｇ、ヘキサン−アセトン（９：１）で溶出）で精製
し２−メチル−４−フェニルオキサゾ−／Ｌ’−５−酢
酸メチルの油状物（０，ｓ４ｙ、通算収率２３．３％）
を得た。

工Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　１７４０ｃｍ　”。ＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）Ｃ１３）δ：２．４５（３ＦＩ、ｓ）、３．７０（
３Ｈ，ａ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、７．１３−７．６
７（５Ｈ，ｍ）。

（３）　　（２）で得たｚ、ｃｙ／Ｉ／（０，５４ｑ　
）＋７）Ｉり／　−／’　（２ｚｌ　）溶液に２Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液（２１１／）を加え、室温で３０
分間放置した。水で希釈し、塩酸でｐＨ２として析出す
る２−メチル−４−フェニルオキサゾール酢酸（０，４
５ｇ。

８８．２％）を得た。エチルエーテルから再結し無色針
状晶を得た。収量０．３ｇ（５８，８％）。

融点１３８°−１３９℃。

元素分析値　Ｃｌ２Ｈ］、ｌＮＯ３ 計算値　Ｃ６６、３５ｉ　Ｈ５，ｉｏ＋　Ｎ　６．４５
実験値　Ｃ６６、ｔｚ＋　Ｈ４，９９！　Ｎ　６．４７
実施例／よ ４−（４−クロルフエニ／Ｉ／）−２−メチルオキサゾ
−／ｌ’−５−プロピオン酸（１０，Ｏｆ＞、）タノー
／Ｌ／（５０１ＩＩ！ｌ）、２０％メタノ−μ性塩化水
素（５０ｍｌ　）の混合溶液を室温で２時間放置した後
溶媒を留去した。残留物に水を加え炭酸カリウムで中和
後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ）ｖ層は水洗後無水
硫酸マグネＶウムで乾燥し溶媒を留去し、残留物を減圧
下に蒸留して４−（４−クロルフエニ／Ｌ／）−２−メ
チルオキサゾ−／Ｉ／−５−プロピオン酸メチルの結晶
番得た。収量７．７９（６８，８％）、沸点１６２℃／
　０　、７　ｍｍ１１ｇ、融点７４°−７５℃。

元素分析値　Ｃよ。Ｈ１４ＣＩＮ０３ 計算値　Ｃ６０，ｌｌｉ　Ｅｌ　５．０４ｉ　Ｎ　５．
０１実験１ｉ１　　Ｇ　６０．４１ｉ　Ｈ４，９３ｉ　
Ｍ　４．９８東施例／乙 ４−（４−クロμフエニ／Ｌ／）−２−メチルオキサゾ
−／Ｉ／−５−プロピオン酸メチ／Ｉ／（１，４ｇ）の
エタノ−／１／（１０１Ｂ／）溶液に２Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（５ｄ）を加えて室温で３０分間放置後接
水希釈し、塩酸でＰＨ２として析出する結晶をろ取し、
エタノールから再結晶して４−（４−クロルフエニμ）
−２−メチルオキサゾ−μ−５−プロピオン酸の結晶を
得た。収量１．１７９（８８，６ｇ６）。融点２１１°
−２１２℃。氷晶は実施例まで得た化合物とＩＲ，ＮＭ
Ｒスペクトμで一致した。

実施例／Ｚ （１）４−（４−クロルベンシイ／Ｉ／）酪酸（２，２
８ｇ）とジクロルメタン（２０ｍｌ　）の混合物中に臭
素０．５１ｇ＋／をかき混ぜながら滴下した。溶媒を留
去し、残留物をメタノ−／’　（２０ｖｒｌ　）に溶解
し、２０％メタノール性塩化水素（１５ｍｌ）を加え、
室温で１時間かき混ぜた。溶媒を留去し、水で希釈後エ
チルエーテルで抽出しだ。エチルエーテル層は水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒と留去し、４−ブロム−４−（４−り’ｑ　）ｖベ
ンシイ／Ｉ／）酢酸の油状物（３，２ｇ）を得た。Ｉ（
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：　　Ｚ５３（４Ｈ，ｍ）、３
．６７（３Ｈ。

ａ）、５．２７（ＩＨ，ｔ）、１３７（２Ｈ，ｄ）、７
．８７（２Ｈ，ｄ）。

（２）　　（１）で得た油状物（３，２ｇ）、アセトア
ミド（５，９９）、炭酸力〜シウム（２，ｏｆ）の混合
物を１３０°−１４０℃の浴上で１時間加熱した。

Ｎ−塩酸で希釈し、酢酸エチμで抽出した。酢酸エチル
層は水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルクロマト（ンリカゲ＃５０９．
ヘキサン−アセトン（９：１）で溶出）で精製しｏ、　
２ｓｒ（１ｏ、６％）の４−（４−クロルフエニ／Ｌ／
）−２−メチルオキサゾール−５−プロピオン酸メチル
の結晶を得だ。

融点７４°−７５℃。氷晶は実施例／よで得た化合物と
ＩＲ，ＮＭＲスペクトルで一致シタ。

製剤例 本発明の化合物（１）を糖尿病の治療剤として使用する
場合、たとえば次のような処方によって用いることがで
きる。

Ｌ錠　剤 （１）４−（４−クロμフエニ／Ｌ’）−２−メチルオ
キサゾ−）ｖ−５−プロピオン酸　３０ｇ（２）乳　　
糖　　　　　　　　　　　　　　７（１（３）トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　２９９（４）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　１ｆ１０００錠１３（１ （１）　、　（２）および１７９のトウモロコシ澱粉を
混和し、７Ｌｉのトウモロコシ澱粉から作ったペースト
とともに顆粒化し、との顆粒に５ｇのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１
錠当！Ｄ（１１３０〜を含有する直径７鰭の錠剤１００
０個を製造する。

Ｂ、カプセル剤 （１）４−（４−クワμフエニ／ｌ／）−２−メチμオ
キサゾーｆｉ／−５−プロピオン酸　３０１Ｆ（２）　
　乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　１１５ｆ（３
）セルロース微粉末　　　　　　　　７０９（４）　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｇ１０００カプ
セ／Ｌ’２２０ｆ 全成分を混和し、ゼラチンカデセｙｖ　３４４　（ｔＪ
、　９改訂日本薬局方）１０００個に充填し、カプセル
１個当、ｂ（＋）３ｏダを含有するカプセル剤を製造す
る。

代理人　　弁理士　松　居　祥　二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、Ｒ２ハ水
   紫、ハロゲン、トリフルオロメチル基または低級アルキ
   ルチオ基を、Ｒ３は水素ま九は低級アルキル基を、ｎは
   １または２をそれぞれ示す〕で表わされるオキサゾ＝ｆ
   ｉ／誘導体ま九はその塩。