JPH0570626B2 - - Google Patents

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JPH0570626B2
JPH0570626B2 JP85216050A JP21605085A JPH0570626B2 JP H0570626 B2 JPH0570626 B2 JP H0570626B2 JP 85216050 A JP85216050 A JP 85216050A JP 21605085 A JP21605085 A JP 21605085A JP H0570626 B2 JPH0570626 B2 JP H0570626B2
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JP
Japan
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compound
hydrogen
methyl
general formula
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JP85216050A
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JPS6185372A (ja
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Kanji Meguro
Takeshi Fujita
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority claimed from PCT/JP1985/000179 external-priority patent/WO1986006069A1/ja
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Publication of JPH0570626B2 publication Critical patent/JPH0570626B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は血糖及び血中脂質低下作用を有する新
規チアゾリジンジオン誘導体、その製造法および
それを含んでなる医薬組成物に関する。 ［従来技術］ 従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナ
イド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が
用いられている。しかし、ビグアナイド系化合物
は乳酸アシド−シスを引き起こすため、現在ほと
んど用いられておらず、またスルホニルウレア系
化合物は強力な血糖低下作用を有するがしばしば
重篤な低血糖を引き起し、使用上の注意が必要で
このような欠点のない新しい糖尿病治療薬の出現
が望まれている。一方、日本公開特許公報昭55−
22636，昭55−64586，Chemical＆
Pharmaceutical Bulletin，30巻，P.3563（1982），
及び同誌，32巻、P.2267（1984）には、種々のチ
アゾリジンジオン類が血中脂質及び血糖低下作用
を示すことが記載され、さらにはDiabetes，32
巻，P.804（1983）にはciglitazoneの抗糖尿病作
用についての記載があるが、これらはいずれも糖
尿病治療薬として実用化されるには至つていな
い。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は既知化合物に比して非常に強力な血糖
及び血中脂質低下作用を有し、高い治療効果の期
待できる全く新規な誘導体、その製造法およびそ
れを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤を提
供するものである。 ［問題を解決するための手段］ 本発明は、 １ 一般式
【化】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換され
ていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基
を、R2は水素または水酸基で置換されていて
もよい低級アルキル基を、Ｘは酸素または硫黄
原子を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニル
を、ｍは０または１を、ｎは１〜３の整数を示
す。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子であるかま
たはＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形
成するものとする。］ で表わされるチアゾリジンジオン誘導体または
その塩、 ２ 一般式（）で表わされる化合物またはその
塩を含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤 ３ 一般式
【式】 ［式中、R1，R2，Ｘおよびｍは前記と同意
義であり、Ｙはハロゲン原子を示す。］で表わ
される化合物と一般式
【式】 ［式中、各記号は前記と同意義である］で表
わされる化合物またはその塩とを反応させ、必
要により生成物を還元することを特徴とする一
般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩の製造法、 ４ 一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩を還元すること
を特徴とする一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩の製造法、 ５ 一般式（−３）で表わされる化合物または
その塩を酸化することを特徴とする一般式（
−２）で表わされる化合物またはその塩の製造
法、 ６ 一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩を加水分解する
ことを特徴とする一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩の製造法、およ
び ７ 一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物と式
【式】 で表わされる化合物またはその塩とを反応させ
ることを特徴とする一般式
【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で
表わされる化合物またはその塩の製造法、 ８ 一般式（−５）で表わされる化合物または
その塩を還元することを特徴とする一般式（
−４）で表わされる化合物およびその塩の製造
法、 に関するものである。 前記一般式（），（−１），（−２），（−
３），（−４），（−５），（），（），（）、
および（）中、R1で示される炭化水素残基と
しては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残
基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭
化水素残基、芳香族炭化水素残基があげられ、該
脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど
炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえ
ばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル、
５−ヘセキニル、１−ヘプテニル、１−オクテニ
ル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペン
チニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−
ヘキシニル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキ
シニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭
素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂
環族炭化水素残基としてはたとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂
環族炭化水素残基および１−シクロペンテニル、
２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、
１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、
３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、
２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、
２，４−シクロヘプタジエニルなどの炭素数５〜
７の不飽和脂環族炭化水素残基が、脂環族−脂肪
族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基
と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、
炭素数が４〜９のもの、たとえばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメ
チル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテ
ニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シク
ロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプ
チルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、芳香
脂肪族炭化水素残基としては、たとてばベンジ
ル、フエネチル、１−フエニルエチル、３−フエ
ニルプロピル、２−フエニルプロピル、１−フエ
ニルプロピルなど炭素数７〜９のフエニルアルキ
ル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭
素数11〜13のナフチルアルキルが、芳香族炭化水
素残基としてはたとえばフエニル、ナフチル（α
−ナフチル、β−ナフチル）などがあげられる。 R1で示される複素環残基は環を構成する原子
として炭素以外にＮ，Ｏ，Ｓから選ばれた１〜３
を含む５または６員環であつて炭素を介して結合
する基であり、その具体例としてはたとえばチエ
ニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル
（２−フリル、３−フリル）、ピリジル（２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリ
ル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チア
ゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４
−オキサゾリル、５−オキサゾリル）などの複素
芳香環基、ピペリジニル（２−ピペリジニル、３
−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピロリジ
ニル（２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、
モルホリニル（２−モルホリニル、３−モルホリ
ニル）、テトラヒドロフリル（２−テトラヒドロ
フリル、３−テトラヒドロフリル）などの飽和複
素環基があげられる。 R1で示される炭化水素残基、複素環残基はそ
の任意の位置に置換基を有していてもよい。R1
に脂環族基を含む場合またはR1が飽和複素環基
の場合、その環上（Ｎ原子を含む）には炭素数１
〜３の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル）を１〜３個有していても
よい。R1に芳香族炭化水素基を含む場合または
R1が複素芳香環基の場合、その環上（複素原子
は含まない）には同一または異なつて１〜４個の
置換基を有していてもよく、該置換基としてはた
とえばハロゲン（フツ素、塩素、ヨウ素）、ヒド
ロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキなど炭素数１〜４のも
の）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４の
もの）、低級アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなど炭素数２〜４のもの）、低級アル
キルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のも
の）などがあげられる。 R2で示される低級アルキル基としては、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチルなど炭素数１〜５のものがあげられる
が、炭素数１〜４のものが好ましく、炭素数１〜
３のものが最も好ましい。このアルキル基は任意
の位置に水酸基を有していてもよいが、とりわけ
α位が好ましい。 一般式（），（−１），（−２），（−３）
および（）中、ＬとＭが結合して両者で１個の
結合手を形成するときはこの結合手の両端の炭素
原子は互いに２重結合で結合していることを意味
する。ＬとＭが結合して両者で１個の結合手を形
成しているとき、たとえば一般式（）で表わさ
れる化合物は一般式（−５）で表わされる。ま
たＬおよびＭがそれぞれ水素原子であるとき、一
般式（）で表わされる化合物は一般式（−
４）で表わされる。 一般式（）中Ｙで示されるハロゲンとしては
塩素、臭素およびヨウ素があげられる。 一般式（）で表わされる化合物はそのチアゾ
リジン環に酸性窒素を有するので塩基との塩を形
成する。かかる塩基塩としてはたとえばナトリウ
ム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩などの金属塩があげられる。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
はつぎのようにして製造することができる。 一般式（）中、ｎが１である化合物またはそ
の塩すなわち一般式（−１）で表わされる化合
物またはその塩［以下両者をまとめて化合物（
−１）という］は一般式（）で表わされる化合
物と一般式（）で表わされる化合物またはその
塩［以下これらをまとめて化合物（）という］
を反応させ、所望により生成物を還元することに
よつて得ることができる。化合物（）と化合物
（）の反応は通常適当な溶媒および塩基の存在
下に行なわれ、本反応により化合物（′）すな
わちｍ＝０、ｎ＝１の目的化合物（）を得るこ
とができる。 かかる溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタンなどが、また該塩基と
しては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムアミド、ナトリウムアルコキシド（例、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）、
カリウムアルコキシド（例、カリウムｔ−ブトキ
シ）などが、それぞれの例としてあげられる。本
反応はまず化合物（）１モルに対し２モル量の
塩基を反応させてジアニオンを形成させ、ついで
１モル量の（）を加えて反応させるのが好まし
い。本縮合反応は通常０℃〜120℃、好ましくは
20℃〜100℃で行なわれ、反応時間は通常0.5〜５
時間である。 本反応において一般式（）中ｍ＝１の化合物
を原料として用いるとｍが１でＺがカルボニルで
ある化合物（−１）が得られる。この化合物は
所望により還元することによりｍが１でＺが
【式】である化合物（−１）に導くことが できる。 一般式（−２）で表わされる化合物またはそ
の塩［以下これらをまとめて化合物（−２）と
いう］は還元することにより一般式（−３）で
表わされる化合物またはその塩［以下これらをま
とめて化合物（−３）という］に導びくことが
できる。この還元反応はアルカノール（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパ
ノール、２−メトキシエタノールなど）に、必要
によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた混
合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いること
により容易に進行する。水素化ホウ素ナトリウム
の使用量は化合物（−２）１モルについて0.3
〜２モルである。反応温度は−10℃〜100℃、反
応時間は0.5−５時間である。 化合物（−３）はこれを酸化することにより
化合物（−２）に導びくことができる。この酸
化反応はジメチルスルホキシド（DMSO）と親
電子試薬（例、無水酢酸、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）、五酸化リン等）を用いる活
性化DMSO酸化あるいはクロム酸酸化により容
易に進行する。 活性化DMSO酸化はDMSOに必要によりベン
ゼン、ピリジン、エーテル等を加えた混合溶媒
中、無水酢酸、DCC、五酸化リン等の親電子試
薬を加えることにより進行する。DMSOの使用
量は通常大過剰であり、反応温度は用いる親電子
試薬により異なるが、−10℃〜60℃、好ましくは
０〜30℃、反応時間は、１〜30時間である。クロ
ム酸酸化は、アセトン溶媒中、Jones試薬（三酸
化クロム−硫酸−アセトン）、酢酸中無水クロム
酸、ピリジン中無水クロム酸、あるいは、あらか
じめ調製した三酸化クロム−ピリジン錯体をジク
ロルメタンを溶媒として用いる方法で進行する。
クロム（）の使用量は、通常化合物（−３）
に対して0.5〜２当量である。反応温度は−10℃
〜60℃、好ましくは０〜30℃、反応時間は0.5〜
50時間である。 一般式（）中、ＬおよびＭがいずれも水素原
子である化合物またはその塩すなわち一般式（
−４）で表わされる化合物またはその塩（以下こ
れらをまとめて化合物（−４）という）は一般
式（）で表わされる化合物またはその塩（以下
これらをまとめて化合物（）という）を加水分
解することによつて製造することができる。この
加水分解反応は、通常適当な溶媒中水および鉱酸
の存在下に行なわれる。溶媒としては通常アルカ
ノール類（例、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、２−メトキシエタノールなど）、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなどがあげられる。鉱酸としては
たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などがあげら
れ、その使用量は化合物（）１モルに対し0.1
〜10モル、好ましくは0.2〜３モルである。水の
添加量は化合物（）１モルに対し通常大過剰量
である。本反応は通常加温または加熱下に行なわ
れ反応温度は通常60〜150℃である。加熱時間は
通常数時間〜十数時間である。 一般式（−５）で表わされる化合物またはそ
の塩［以下これらをまとめて化合物（−５）と
いう］は一般式（）で表わされる化合物と式
（）で表わされる化合物またはその塩［以下こ
れらをまとめて化合物（）という］とを反応さ
せることによつて製造することができる。この反
応は通常溶媒中で適当な塩基の存在下に行なわれ
る。かかる溶媒−塩基の系としてはアルカノール
類（例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール、２−メトキシエタノールなど）、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、酢酸などの溶媒と、アミン類（例、ピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ジ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチ
ルアミンなど）、ナトリウムアルコキシド（例、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの塩基の
うちから適宜に選択された系が用いられる化合
物。（）は一般式（）の化合物１モルに対し
て通常１〜５モル、好ましくは1.5〜3.0モルを用
いる。塩基の使用量は化合物（）１モルに対し
0.01〜3.0モル、好ましくは0.1〜1.0モルである。
本縮合反応は通常０℃〜150℃、好ましくは20℃
〜100℃で行なわれ、反応時間は通常0.5〜50時間
である。 化合物（−５）を還元して化合物（−４）
を製造する場合、本反応は適宜の溶媒と触媒の存
在下に接触還元することにより行われる。かかる
溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルカノール類、ジオキサン、
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、酢酸エチル、酢酸、ジメチルホルムア
ミドあるいはこれらの混合溶媒などが、触媒とし
てはパラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金な
どがそれぞれ用いられる。反応は常温、常圧でも
進行するが、反応促進のために40〜100℃に加熱
するか、適宜の加圧下に行つてもよい。 一般式（）中R2がα位に水酸基を有するア
ルキル基である化合物またはその塩は、例えばつ
ぎのような方法で製造することもできる。
【化】
【化】
【化】 ［式中、R3は水素または低級アルキル基（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなど）を、他の各記号は
前記と同意義である。 すなわちR2がCH2−R3で示されるような低級
アルキルである化合物（−６）またはその塩
［以下これらをまとめて化合物（−６）という］
はハロゲン化すれば一般式（）で表わされる化
合物またはその塩［以下これらをまとめて化合物
（）という］を与え、ついでこれを加水分解す
れば目的とする一般式（−７）で表わされる化
合物またはその塩［以下これらをまとめて化合物
（−７）という］とすることもできる。化合物
（）のハロゲン化はＮ−ブロムコハク酸イミド
またはＮ−クロルコハク酸イミドにより、好まし
くは過酸化ベンゾイル、α，α′−アゾビスイソブ
チロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下に
行なうことができる。本反応は四塩化炭素、クロ
ロホルムなどの溶媒中還流することにより容易に
進行し、ラジカル開始剤の使用量は化合物（−
６）１モルに対し通常0.01〜0.2モルである。生
成したα−ハロゲン体［化合物（）］は必要に
より単離精製してもあるいは単離することなく直
ちに加水分解してα−ヒドロキシ体［化合物（
−７）］としてもよい。本加水分解反応は適宜の
溶媒中鉱酸を用いることにより有利に進行する。
溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどが、鉱酸としては塩酸、硫
酸などがそれぞれ用いられ、反応温度は20℃〜
100℃、反応時間は0.5〜10時間である。 このようにして得られるチアゾリジンジオン誘
導体（）およびその塩は公知の分離精製手段た
とえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフイーなどにより単離精
製することができる。 本発明の化合物（）およびその塩は哺乳動物
（たとえばマウス、ラツト、イヌ、ネコ、サル、
馬、人）に対し、優れた血糖および血中脂質低下
作用を示し、毒性は急性、悪急性毒性ともに低
い。したがつて、チアゾリジンジオン誘導体
（）およびその塩は人の高脂血症、糖尿病およ
びそれらの合併症の治療に有用である。投与方法
は通常たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
などとして経口的に用いられるが、場合によつて
は注射型、坐剤、ペレツトなどとして非経口的に
投与することもできる。糖尿病あるいは高脂血症
治療剤として用いる場合、成人１人につき通常１
日0.01mg〜10mg／Kgを経口的に、0.005mg〜10
mg／Kgを非経口的に投与することができ、この量
を１日１回または週に２〜４回間けつ的に投与す
るのが望ましい。 本発明の原料化合物（）はたとえばつぎのよ
うな方法により製造することができる。 1a 一般式（）中ｍ＝０である化合物（−
１）の製造
【式】
【化】
【式】 ［式中の各記号は前記と同意義である。］ 化合物（）から化合物（）への反応は、化
合物（）と化合物（）とを例えば水素化ナト
リウムの存在下に縮合することにより行なわれ
る。本反応はジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等の溶媒中で−10℃〜30℃で行なうことがで
きる。ついで化合物（）から（−１）への反
応はギ酸水溶液中ラネーニツケル合金と加熱する
ことにより行なわれる。 1b 一般式（）中ｍ＝０，ｎ＝１もしくはｍ
＝ｎ＝１，Ｚ＝−CO−である化合物（−２）
の製造
【化】
【式】 ［式中各記号は前記と同意義］ 化合物（）と化合物（）を縮合させて
（−２）とする反応は、通常ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエ
チルケトンなどの溶媒中塩基（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）の存在下に０℃〜150℃
で進行する。 1c 一般式（）中ｍ＝ｎ＝１でＺ＝OH ｜ −CH− で
ある化合物（−３）の製造
【化】
【化】
【式】 ［式中各記号は前記と同意義］ 化合物（−１）と化合物（）との反応
は、前記化合物（）と化合物（）との反応
と同様に行なうことができ、ついで得られた化合
物（）を水素化ホウ素ナトリウムで常法によ
りメタノールまたはエタノールあるいはこれらに
必要によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え
た混合溶媒中で還元して化合物（）とした
後、これを前記（）から（−１）へ導びく反
応と同様にして（−３）とすることができる。 2a 一般式（）中ｍ＝０である化合物（−
１）の製造
【化】
【化】
【化】
【化】
【式】 ［式中、R4は水素または低級アルキル基を示
し、他の記号は前記と同意義である］ 上記一般式（），（）中R4で示される
低級アルキル基としてはたとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが
あげられる。 化合物（）から化合物（）への反応は、
化合物（）と化合物（）とを例えば水素化
ナトリウムの存在下に縮合することにより行なわ
れる。本反応はジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン等の溶媒中で−10℃〜30℃で行なうこ
とができる。ついで化合物（）から化合物
（）への反応は、化合物（）を、例えば
パラジウム炭素を触媒として常法により接触還元
するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常
法により還元することにより容易に行なわれる。
化合物（）は純品として単離してもよく、あ
るいは単離精製することなく次工程の反応に付す
こともできる。化合物（）から化合物（
）への反応は、化合物（）をハロゲン化水
素酸（HY）の存在下にジアゾ化し、さらにアク
リル酸またはそのエステル（）とを銅触媒
（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、塩
化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅など）の存在
下に反応させるいわゆるMeerwein arylation反
応により行なわれる。化合物（）はクロマト
グラフイーなどにより精製することもできるが、
単離精製することなく次工程の反応に付すことも
できる。 化合物（）についでチオ尿素を反応させる
ことにより（−１）を製造することができる。 本反応は、通常アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、２−メトキシ
エタノール等）、ジメチルスルホキシド、スルホ
ランなどの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常
20℃−180℃、好ましくは60℃−150℃である。チ
オ尿素の使用量は化合物（）１モルに対し１
〜２モルである。本反応においては反応の進行に
伴ないハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉
するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの存
在下に反応を行なつてもよい。これらの使用量は
化合物（）１モルに対し通常１〜1.5モル用
いられる。このような反応により化合物（−
１）が生成し、所望によりこれを単離することも
できるが、（−１）を単離することなく直ちに
つぎの加水分解工程に導びいてもよい。 なおR1としてヒドロキシ置換フエニル基を有
する化合物（）は、R1としてベンジルオキ
シ置換フエニル基を有する化合物（）と化合物
（）とを縮合し、生成した（）を接触還
元によりニトロ基の還元と脱ベンジル化とを同時
に行なうことにより合成することができる。また
化合物（）は下記方法によつて合成すること
もできる。
【化】
【化】 ［式中各記号は前記と同意義］ 化合物（−２）と化合物（）を縮合させ
て化合物（XI）とする反応は、通常ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メ
チルエチルケトンなどの溶媒中塩基（例、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に０℃〜
150℃で行なうことができる。（XI）はついで加
水分解して化合物（）とする。本加水分解反
応は鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）ま
たは水酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水
素化カリウムなど）で行なうことができるが、水
酸化アルカリを用い、メタノール、エタノール、
プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシ
プロパノールなどの溶媒中、加熱還流下に行なう
のが望ましい。 2b 一般式（）中ｍ＝１である化合物（−
２）の製造
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】
【化】 ［式中各記号は前記と同意義］ 化合物（−３）と化合物（）との縮合反
応は、前記化合物（−２）と化合物（）と
の反応と同様に行なうことができ、ついで得られ
た化合物（XII）をナトリウムボロヒドリドで常
法によりメタノールあるいはエタノール中で還元
して化合物（）とした後、これを前記（
XI）の場合と同様に加水分解することにより化合
物（）とすることができる。化合物（
）は前記（）から（−１）を製造する方
法とまつたく同様にして（−１）を経て（
−２）に導びくことができる。 本発明の原料化合物（）はｍ＝０の時は例え
ばJ.Am.Chem.Soc.，Vol.56，p470（1934），公開
特許公報昭58−219169などに記載の方法またはこ
れらに準じた方法で製造できる。またｍ＝１の原
料化合物（）はつぎのようにして製造できる。 ３
【化】 ［記号は前記と同意義］ 本反応はChem.Ber.，vol.84，p96（1951），日
本化学雑誌，86巻，p942（1965），Bull.Soc.Chim.
France，vol.9，3862（1968），J.Chem.Soc.，
Section Ｃ，p1397（1968），German Patent
2152557などに記載の方法またはこれらに準ずる
方法で製造できる化合物（）のハロゲン化
することにより行われる。本ハロゲン化は、例え
ば溶媒（例、クロロホルム、四塩化炭素）中、好
ましくは臭素を用いて30−60℃で行うことができ
る。 前記化合物（−１）を製造するための原料化
合物（）は例えばつぎの方法で製造できる。 4a 一般式（）中ｎ＝２の化合物（−１）
の製造法
【化】
【式】 ［式中R5は低級アルキル基を示し、他の記号
は前記と同意義］ （）と（）との反応は無溶媒でま
たはメタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルカノール中約40〜150℃に加熱することに
より容易に行われる。（）を水素化リチウム
アルミニウムなどを用いる通常の方法で還元すれ
ば（−１）が製造できる。またＸ＝０の化合物
（）は公開特許公報昭58−201771、同昭58
−219169に記載の方法あるいはこれに準ずる方法
でも製造でき、これを還元してＸ＝０の化合物
（−１）としてもよい。 4b ｎ＝１の化合物（）は公開特許公報昭58
−219169に記載の方法あるいはこれに準じた方
法で製造することができる。 ［発明の効果］ 本発明に係る新規チアゾリジンジオン誘導体
（）およびその塩は公知のチアゾリジン誘導体
よりすぐれた血糖及び血中脂質低下作用を有し、
糖尿病治療剤、高脂血症治療剤など医薬品等とし
て有用である。 ［実施例］ 以下に実施例、参考例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らにより限定されるものではない。 実施例 １ ５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チア
ゾリジンジオン（9.4ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（80ml）溶液に60％油性水素化ナトリ
ウム（3.4ｇ）を加え30分間かきまぜた。ついで
４−クロロメチル−２−フエニルオキサゾール
（9.6ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20
ml）溶液を室温で滴下した。70℃で１時間かきま
ぜた後反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶
媒を留去し、５−［４−（２−フエニル−４−オキ
サゾリルメトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾ
リジンジオン（9.1ｇ，47.4％）を得た。エタノ
ールから再結晶、無色針状晶。mp 188−189℃。
C20H16N2O4Ｓとしての 計算値：Ｃ，63.15；Ｈ，4.24；Ｎ，7.36。 分析値：Ｃ，63.19；Ｈ，4.16；Ｎ，7.23。 実施例 ２〜８ 実施例１と同様にして表１の化合物を得た。
【表】 実施例 10 ５−（４−ヒドロキシベンジル）−２，４−チア
ゾリジンジオン（3.35ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）溶液に60％油性水素化ナトリ
ウム（1.32ｇ）を加え30分間かきまぜた。ついで
４−クロロメチル−２−（１−メチルシクロヘキ
シル）オキサゾール（3.85ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５ml）溶液を室温で滴下した。
60℃で１時間かきまぜた後反応液を水に注いで酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去した。残留油状物はシリ
カゲル（70ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイ
ーを行ないヘキサン−酢酸エチル（２：１，Ｖ／
Ｖ）で溶出し５−｛４−［２−（１−メチルシクロ
ヘキシル）−４−オキサゾリルメトキシ］ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオンの油状物を得
た。この油状物に２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ムのイソプロパノール溶液（2N，３ml）を加え、
エーテルで処理して析出結晶をろ取することによ
り５−｛４−［２−（１−メチルシクロヘキシル）−
４−オキサゾリルメトキシ］ベンジル｝−２，４
−チアゾリジンジオン・ナトリウム塩（2.3ｇ，
36.3％）を得た。メタノールから再結晶した。無
色板状晶。mp285−287℃（分解）。 C21H23N2O4SNaとしての 計算値：Ｃ，59.70；Ｈ，5.49；Ｎ，6.63。 分析値：Ｃ，59.76；Ｈ，5.56；N.6.82。 実施例 11 実施例10と同様にして５−［４−（１−シクロヘ
キシル−４−チアゾリルメトキシ）ベンジル］−
２，４−チアゾリジンジオン・ナトリウム塩を得
た。収率20.4％。メタノールから再結晶した。無
色プリズム晶。mp 298−300℃（分解）。 C20H21N2O3S2Naとしての 計算値：Ｃ，56.59；Ｈ，4.99；Ｎ，6.60。 分析値；Ｃ，56.42；Ｈ，5.02；Ｎ，6.72。 実施例 12 ２−イミノ−５−｛４−［２−（５−メチル−２
−フエニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジル｝−４−チアゾリジノン（18.8ｇ），2N−
HCl（200ml）およびエタノール（200ml）の混合
物を還流下に12時間加熱した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、５−
｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン（18.0ｇ，95.7％）を得た。エ
タノールから再結晶、無色針状晶。mp 113−114
℃。 C22H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，64.69；Ｈ，4.93；Ｎ，6.86。 分析値：Ｃ，64.48；Ｈ，4.91；Ｎ，6.75。 実施例 13〜32 実施例12と同様にして表２の化合物を得た。
【表】
【表】 実施例 33 ２−イミノ−５−［４−（５−メチル−２−フエ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジル］−
４−チアゾリジノン（11.4ｇ），1N・H2SO4（100
ml）およびジオキサン（100ml）の混合物を80℃
で５時間かきまぜた後、水に注ぎクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は水洗、乾燥
（MgSO4）後、溶媒を留去した。残留油状物をシ
リカゲル（200ｇ）を用いてカラムクロマトグラ
フイーに付したクロロホルム−メタノール
（100：１，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より５−［４
−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジン
ジオン（6.7ｇ，58.8％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶。無色板状晶。mp 162−163
℃。 C21H18N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，63.95；Ｈ，4.60；Ｎ，7.10。 分析値：Ｃ，63.84；Ｈ，4.63；Ｎ，6.90。 本品は実施例６で得られた化合物とIRおよび
NMRスペクトルで一致した。 実施例 34 ２−イミノ−５−＜４−｛２−［５−メチル−２
−（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾリ
ル］エトキシ｝ベンジル＞−４−チアゾリジノン
（9.5ｇ），2N HCl（100ml）およびエタノール
（100ml）の混合物を還流下に15時間加熱した。反
応液は水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し
た。残留油状物をメタノール（10ml）に溶かしナ
トリウムメチラートのメタノール溶液（28％，10
ｇ）を加えた。エーテル（100ml）を加えて析出
結晶をろ取、エタノールから再結晶し５−＜４−
｛２−［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキ
シル）−４−オキサゾリル］エトキシ｝ベンジル
＞−２，４−チアゾリジンジオン・ナトリウム塩
（5.1ｇ，51.5％）を得た。無色プリズム晶。mp
250−251℃（分解）。 C23H27N2O4SNaとして 計算値：Ｃ，61.32；Ｈ，6.04；Ｎ，6.22。 分析値：Ｃ，61.47；Ｈ，6.15；Ｎ，6.48。 実施例 35〜37 実施例33と同様にして表３の化合物を得た。
【表】 実施例 38 １ ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−
２，４−チアゾリジンジオン（6.0ｇ），α，
α′−アゾビスイソブチロニトリル（0.5ｇ）の
四塩化炭素（150ml）溶液に還流下、Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド（2.75ｇ）を少量ずつ加え
た。さらに10分間還流後、反応混合物を水洗、
乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、５−｛４
−［２−（５−ブロムメチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−２，
４−チアゾリジンジオンの粗油状物（約８ｇ）
を得た。 IR（Neat）cm-1：1750，1690。 NMR δ（ppm）in CDCl3：3.03（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.9〜3.2（1H，ｍ），3.48（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝14 and ５Hz），4.24（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.45（1H，d.d，Ｊ＝９ and ５Hz），4.61（2H，
ｓ），6.81（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.10（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），７，４（3H，ｍ），8.0（2H，ｍ），
8.70（1H，broads）。 ２ １）で得た油状物（約８ｇ）をジオキサン
（100ml）にとかし2N・HCl（100ml）を加え７
時間還流した。反応液は水に注いだ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後濃縮、残留物はシリカゲル（200
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付し
た。エーテル−ヘキサン（１：１，Ｖ／Ｖ）で
溶出する部分から、５−｛４［２−（５−ヒドロ
キシメチル−２−フエニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオン（1.31ｇ，21.0％）を得た。アセト
ン−ヘキサンから再結晶。無色リン片状晶。
mp 98−99℃。 C22H20N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ，62.25；Ｈ，4.75；Ｎ，6.60。 分析値：Ｃ，62.08；Ｈ，4.56；Ｎ，6.49。 実施例 39 実施例１と同様にして５−［４−（４−チアゾリ
ルメトキシ）ベンジル］−２，４−チアゾリジン
ジオンを得た。収率18.1％。アセトン−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。mp 151−153℃。 C14H12N2O3S2として 計算値：Ｃ，52.42；Ｈ，3.78；Ｎ，8.74。 分析値：Ｃ，52.75；Ｈ，3.78；Ｎ，8.74。 実施例 40〜45 実施例12と同様にして表４の化合物を得た。
【表】
【表】 実施例 46 実施例34と同様にして５−＜４−｛２−［５−メ
チル−２−（１−メチル−３−シクロヘキセニル）
−４−オキサゾリル］エトキシ｝ベンジル＞−
２，４−チアゾリジンジオン・ナトリウム塩を得
た。収率79.2％。メタノール−酢酸エチルから再
結晶。無色プリズム晶。mp 245−246℃（分解）。 C23H25N2O4SNaとして 計算値：Ｃ，61.59；Ｈ，5.62；Ｎ，6.25。 分析値：Ｃ，61.70；Ｈ，5.59；Ｎ，6.01。 実施例 47 ５−｛４−［２−（２，５−ジメチル−４−オキ
サゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝
−２，４−チアゾリジンジオン（0.5ｇ）のジメ
チルスルホキシド（10ml）溶液に無水酢酸（1.0
ml）を加え一夜放置後、水に注いで酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）
後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル（40
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、
ベンゼン−アセトン（９：１，Ｖ／Ｖ）で溶出す
る部分より５−｛４−［２−（２，５−ジメチル−
４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ］ベン
ジル｝−２，４−チアゾリジンジオン（0.24ｇ，
48.3％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶。無色板状晶。mp 161−162℃。 C17H16N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ，56.66；Ｈ，4.47；Ｎ，7.77。 分析値：Ｃ，56.62；Ｈ，4.38；Ｎ，7.60。 実施例 48 実施例47と同様にして５−｛４−［２−（５−メ
チル−２−フエニル−４−オキサゾリル）−２−
オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリ
ジンジオンを得た。収率81.3％。酢酸エチルヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。mp 168
−169℃。 実施例 49 ４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド（5.0
ｇ），２，４−チアゾリジンジオン（3.8ｇ）、ピ
ペリジン（0.32ml）およびエタノール（100ml）
の混合物を５時間還流下にかきまぜた。冷後、析
出した結晶をろ取し５−｛４−［２−（５−メチル
−２−フエニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン
（5.1ｇ，76.8％）を得た。クロロホルム−エタノ
ールから再結晶。無色針状晶。mp 213−214℃。 C22H18N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，65.01；Ｈ，4.46；Ｎ，6.89。 分析値：Ｃ，64.81；Ｈ，4.55；Ｎ，6.78。 実施例 50〜63 実施例49と同様にして表５の化合物を得た。
【表】
【表】 実施例 64 ５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−
チアゾリジンジオン（0.664ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（20ml）溶液に60％油性水素化
ナトリウム（0.24ｇ）を加え30分間かきまぜた。
ついで４−クロロメチル−５−メチル−２−フエ
ニルオキサゾール（0.623ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（10ml）溶液を氷冷下で滴下し
た。室温で５時間かきまぜた後反応液を水に注い
で酢酸で酸性化、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し
残留物はシリカゲル（50ｇ）を用いカラムクロマ
トグラフイーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
（１：２，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より５−［４−
（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリル
メトキシ）ベンジリデン］−２，４−チアゾリジ
ンジオン（0.49ｇ，40.8％）を得た。クロロホル
ム−メタノールから再結晶。無色プリズム晶。
mp 225−226℃。 C21H16N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，64.27；Ｈ，4.11；Ｎ，7.14。 分析値：Ｃ，64.49；Ｈ，3.96；Ｎ，6.86。 実施例 65 ５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−
チアゾリジンジオン（0.663ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（20ml）溶液に60％油性水素化
ナトリウム（0.24ｇ）を加え30分間かきまぜた。
ついで４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フ
エニルオキサゾール（0.841ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（10ml）溶液を氷冷下に滴下し
た。氷冷下30分間かきまぜた後反応液を氷水に注
いで酢酸で酸性化した。析出した固体をろ取し水
洗後アセトンから結晶化し、５−｛４−［２−（５
−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリル）−
２−オキソエトキシ］ベンジリデン｝−２，４−
チアゾリジンジオン（0.42ｇ，32.3％）を得た。
クロロホルム−エタノールから再結晶。無色針状
晶。mp 244−245℃。 C22H16N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ，62.85；Ｈ，3.84；Ｎ，6.66。 分析値：Ｃ，62.80；Ｈ，3.69；Ｎ，6.93。 実施例 66 ５−｛４−［２−（２，５−ジメチル−４−オキ
サゾリル）−２−オキソエトキシ］ベンジリデン｝
−２，４−チアゾリジンジオン（1.5ｇ）のメタ
ノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：
１，Ｖ／Ｖ，40ml）懸濁液に氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム（0.16ｇ）を加えた。反応液は氷冷下
20分間かきまぜた後氷−水に注ぎ酢酸で酸性化、
析出結晶をろ取し５−｛４−［２−（２，５−ジメ
チル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエト
キシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン
（1.47ｇ，97.5％）を得た。クロロホルム−エタ
ノールから再結晶。無色プリズム晶。mp 223−
224℃。 C17H18N2O5Ｓとして 計算値：Ｃ，56.66；Ｈ，4.47；Ｎ，7.77。 分析値：Ｃ，56.36；Ｈ，4.55；Ｎ，7.56。 実施例 67 実施例66と同様にして５−｛４−［２−（５−メ
チル−２−フエニル−４−オキサゾリル）−２−
オキソエトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チア
ゾリジンジオンより５−｛４−［２−ヒドロキシ−
２−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，４−チア
ゾリジンジオン（実施例60と同一化合物）を得
た。mp 252−253.5℃。収率98.4％。 実施例 68 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン（0.50ｇ）のメタノ
ール（10ml）懸濁液に28％ナトリウムメチラート
−メタノール溶液（0.32ml）を滴下した。反応液
を濃縮し、エーテルで希釈して析出した結晶をろ
取し、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン｝−２，４−チアゾリジンジオンのナトリウム
塩（0.43ｇ，81.6％）を得た。メタノールから再
結晶、無色プリズム晶。mp 286−288℃（分解）。 C22H17N2O4SNaとして 計算値：Ｃ，61.68；Ｈ，4.00；Ｎ，6.54。 分析値：Ｃ，61.44；Ｈ，3.82；Ｎ，6.85。 実施例 69 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン｝−
２，４−チアゾリジンジオン500mg，10％パラジ
ウム炭素（50％wet，1.0ｇ）及び酢酸（50ml）の
混合物を常圧、70℃でかき混ぜながら接触還元し
た。３時間後メタノール（20ml）及びクロロホル
ム（20ml）を加えて60℃で５分間加熱後、熱時触
媒をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸
エチルに溶解後、これを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノールから
再結晶することにより５−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フエニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン
（実施例12と同一化合物）415mg（82.7％）を得
た。mp 113−114℃。 実施例 70 ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−
４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ］ベン
ジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオン（1.00
ｇ）をジオキサン（100ml）に懸濁し、パラジウ
ム黒（３ｇ）を加え、常圧、40℃でかき混ぜなが
ら４時間接触還元を行つた。新鮮なパラジウム黒
（３ｇ）を加え、さらに４時間還元を行つた後、
触媒をろ去し、溶媒を留去して、５−｛４−［２−
（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリル）
−２−オキソエトキシ］ベンジル｝−２，４−チ
アゾリジンジオン（実施例48と同一化合物）を結
晶して950mg（94.1％）得た。酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶し、無色針状晶を得た。mp 168
−169℃。 実施例71 （錠剤の製造例） イ (1) ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル｝−２，４−チアゾリジンジオン 10ｇ (2) 乳糖 50ｇ (3) トウモロコシデンプン 15ｇ (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム
44ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠 120ｇ (1)，(2)，(3)の全量及び30ｇの(4)を水で練合し、
真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14ｇの(4)
及び１ｇの(5)を混合し、打錠機で錠剤とすること
により、１錠当り(1)10mgを含有する錠剤1000個を
製造する。 ロ (1) ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
リデン｝−２，４−チアゾリジンジオン 30ｇ (2) 乳糖 50ｇ (3) トウモロコシデンプン 15ｇ (4) カルボキシメチルセルロースカルシウム
44ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム １ｇ 1000錠 140ｇ (1)，(2)，(3)の全量及び30ｇの(4)を水で練合し、
真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に14ｇの(4)
及び１ｇの(5)を混合し、打錠機で錠剤とすること
により、１錠当り(1)30mgを含有する錠剤1000個を
製造する。 参考例 １ 酪酸アミド（19.88ｇ）と１，３−ジクロルア
セトン（24.14ｇ）の混合物を130℃で1.5時間加
熱した。冷後水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後エチルエーテルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルクロマトで精製した。アセトン−ヘ
キサン（１：９）溶出部より４−クロロメチル−
２−プロピルオキサゾールの油状物10.70ｇ
（35.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ：0.97（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），
1.79（2H，sext，Ｊ＝7.5Hz），2.72（2H，ｔ，Ｊ＝
7.5Hz），4.47（2H，ｓ），7.53（1H，ｓ）。 参考例 ２ ベンズアミド（60.0ｇ）と４−クロルアセト酢
酸エチル（49.4ｇ）の混合物を120℃で２時間加
熱した。冷後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
クロマトで精製した。エチルエーテル−ヘキサン
（１：９）溶出部より２−フエニル−４−オキサ
ゾール酢酸エチルの油状物26.4ｇ（38.0％）を得
た。 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
3.68（3H，ｓ），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.4
（3H，ｍ），7.67（1H，ｓ），8.0（2H，ｍ）。 参考例 ３ シクロヘキサンチオカルボキサミド（5.0ｇ）、
４−クロルアセト酢酸エチル（5.74ｇ）、エタノ
ール（50ml）の混合物を１時間加熱還流した後水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、
乾燥（MgSO4）し溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：４）溶出部より２−シクロヘキシ
ル−４−チアゾール酢酸エチルの油状物6.3ｇ
（70.9％）を得た。 IR（Neat）：1735，1255cm-1。 NMR（CDCl3）δ：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.2−2.3（10H，ｍ），2.97（1H，ｍ），3.77（2H，
ｓ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.0（1H，ｓ）。 参考例 ４ ５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾール
酢酸メチル（54ｇ）の無水エチルエーテル（150
ml）溶液を、水素化リチウムアルミニウム（8.8
ｇ）の無水エチルエーテル（700ml）懸濁液中に
氷冷下にかき混ぜながら1.5時間で滴下した。つ
いで反応液中に酢酸エチル（20ml）を氷冷下に滴
下し、さらに水（50ml）を注意深く加えた。生じ
た白沈をろ去後、ろ液を濃縮し２−（５−メチル
−２−フエニル−４−オキサゾリル）エタノール
の結晶45.8ｇ（96.2％）を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶。無色棒状晶。mp 73−74℃。 参考例 ５ ２−（２，５−ジメチル−４−オキサゾリル）
エタノール（17.0ｇ）および４−フルオロニトロ
ベンゼン（17.0ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（150ml）にとかし氷冷下はげしくかきまぜ
ながら60％油性水素化ナトリウム（6.0ｇ）を少
量ずつ加える。反応混合物は室温で１時間かきま
ぜた後、水（１）に注ぎ析出結晶をろ取、酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、４−［２−（２，
５−ジメチル−４−オキサゾリル）エトキシ］ニ
トロベンゼン（27.5ｇ，87.0％）を得た。無色柱
状晶。mp 97−98℃。 C13H14N2O4として 計算値：Ｃ，59.94；Ｈ，5.38；Ｎ，10.68。 分析値：Ｃ，59.72；Ｈ，5.44；Ｎ，10.63。 同様にして表６の化合物を得た。
【表】
【表】 参考例 ６ １ ４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−
オキサゾリル）エトキシ］ニトロベンゼン
（10.5ｇ）のメタノール（100ml）溶液を10％Pd
−Ｃ（50％ wet，3.0ｇ）の存在下に接触還元
反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し
アミノ体の油状物を得た。このアミノ体をアセ
トン（100ml）−メタノール（100ml）に溶かし
47％HBr水（22ｇ）を加え、ついで５℃以下
でNaNO2（2.4ｇ）の水（８ml）溶液を滴下し
た。５℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メ
チル（16.3ｇ）を加え38℃まで加温した。混合
物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末
（１ｇ）を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が
終わるまでかきまぜた後反応混合物を濃縮、残
留物はアンモニア水で塩基性とし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後溶媒を留去し、２−ブロモ−３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−
オキサゾリル）エトキシ］フエニル｝プロピオ
ン酸メチルの粗油状物（12.6ｇ，88.7％）を得
た。 IR（Neat）cm-1：1735。 NMR δ（ppm）in CDCl3：2.33（3H，ｓ），2.93
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.0〜3.5（2H，ｍ），3.65
（3H，ｓ），4.0〜4.4（3H，ｍ），6.6〜7.2（4H，
ｍ），7.4（3H，ｍ），7.9（2H，ｍ）。 ２ １）で得た油状物（12.4ｇ）のエタノール
（100ml）溶液にチオ尿素（2.1ｇ）および酢酸
ナトリウム（2.3ｇ）を加え還流下に３時間か
きまぜた。反応混合物は濃縮、残留物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、エーテル
（50ml）−ヘキサン（50ml）を加えた。10分間か
きまぜた後析出結晶をろ取、２−イミノ−５−
｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−
オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝−４−チ
アゾリジノン（6.1ｇ，53.5％）を得た。エタ
ノールから再結晶、無色プリズム晶、mp 212
−213℃。 C22H21N3O3Ｓとして 計算値：Ｃ，64.85；Ｈ，5.19；Ｎ，10.31。 分析値：Ｃ，64.85；Ｈ，5.00；Ｎ，10.25。 同様にして表７の化合物を得た。収率は原料ニ
トロ体から通算収率として示す。
【表】
【表】 参考例 ７ ４−アセチル−５−メチル−２−フエニルオキ
サゾール（12.0ｇ）のクロロホルム（100ml）溶
液に、臭素（10.5ｇ）のクロロホルム（10ml）溶
液を50℃で滴下した。55℃でさらに30分かき混ぜ
た後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml）中
に注ぎかき混ぜた後クロロホルム層を分取した。
水層はさらにクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム層を合わせて水洗後乾燥（MgSO4）した。溶
媒を留去し４−ブロモアセチル−５−メチル−２
−フエニルオキサゾールの結晶14.5ｇ（86.3％）
を得た。エチル−エーテル−ヘキサンから再結
晶、無色柱状晶。mp 88−89℃。 参考例 ８ １ ４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フエ
ニルオキサゾール（33.8ｇ），ｐ−ヒドロキシ
アセトアニリド、炭酸カリウム（27.6ｇ）およ
びメチルエチルケトン（400ml）の混合物を還
流下に３時間かきまぜた後、溶媒を留去した。
残留物に水300mlおよびエーテル（300ml）−ヘ
キサン（100ml）を加え10分間室温でかきまぜ、
析出する４−（４−アセトアミドフエノキシア
セチル）−５−メチル−２−フエニルオキサゾ
ールの結晶（23.5ｇ，58.3％）をろ取した。エ
タノールから再結晶。無色プリズム晶、mp
175−176℃。 C20H18N2O4として 計算値：Ｃ，68.56；Ｈ，5.18；Ｎ，8.00。 分析値：Ｃ，68.53；Ｈ，5.15；Ｎ，8.05。 ２ １）で得た４−（４−アセトアミドフエノキ
シアセチル）−５−メチル−２−フエニルオキ
サゾール（7.5ｇ）をメタノール（80ml）に懸
濁し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（810
ml）を少量ずつ加え30分間かきまぜた。酢酸
（２ml）を加えた後、反応液を水に注いで酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（MgSO4）後、溶媒を留去し、４−［２−ヒド
ロキシ−２−（５−メチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］アセトアニリド
（6.8ｇ，90.7％）を得た。酢酸エチルから再結
晶。無色針状晶。mp 166−167℃。 C20H20N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，68.17；Ｈ，5.72；Ｎ，7.95。 分析値：Ｃ，68.26；Ｈ，5.65；Ｎ，8.11。 ３ ４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２
−フエニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ア
セトアニリド（11.5ｇ），4N−KOH（100ml）
およびエタノール（100ml）の混合物を24時間
還流下に加熱した。反応液を水に注いで析出結
晶をろ取、エタノールから再結晶した。４−
［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フエ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］アニリン
（9.7ｇ，96.0％）を得た。無色プリズム晶。mp
139−140℃。 C18H18N2O3として、 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，5.85；Ｎ，9.03。 分析値：Ｃ，69.43；Ｈ，5.76；Ｎ，8.95。 ４ ４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２
−フエニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ア
ニリン（18.5ｇ）をメタノール（50ml）−アセ
トン（150ml）にとかし47％HBr水（41.0ｇ）
を加え、ついで５℃以下でNaNO2（4.5ｇ）の
水（10ml）溶液を滴下した。５℃で15分間かき
まぜた後、アクリル酸メチル（30.4ｇ）を加
え、38℃まで加温した。はげしくかきまぜなが
ら酸化第一銅（2.0ｇ）を少量ずつ加えた。窒
素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後、反応
液を濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性
化、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去し２−ブロ
モ−３−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メ
チル−２−フエニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フエニル｝プロピオン酸メチルの粗油状
物（27.0ｇ，98.5％）を得た。 IR（Neat）cm-1：3300，1735。 NMR δ（ppm）in CDCl3：2.40（3H，ｓ），３，
０（1H，broad），3.11（1H，d.d，Ｊ＝14 and ７
Hz），3.39（1H，d.d，Ｊ＝14 and ７Hz），3.68
（3H，ｓ），4.0〜4.5（3H，ｍ），5.05（1H，d.d，
Ｊ＝８ and ５Hz），6.0〜7.2（4H，ｍ），7.4
（3H，ｍ），7.9（2H，ｍ）。 ５ ４）で得た油状物（27.0ｇ）をエタノール
（270ml）にとかしチオ尿素（4.5ｇ）および酢
酸ナトリウム（48ｇ）を加え還流下に４時間か
きまぜた。反応液は濃縮し残留物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和、水（300ml）−エー
テル（200ml）を加え室温で30分間かきまぜた
後析出結晶をろ取。２−イミノ−５−｛４−［２
−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フエニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル｝
−４−チアゾリジノン（13.5ｇ，54.0％）を得
た。メタノール−クロロホルムから再結晶し
た。無色針状晶。mp 238−239℃。 C22H21N3O4Ｓとして 計算値：Ｃ，62.40；Ｈ，5.00；Ｎ，9.92。 分析値：Ｃ，62.24；Ｈ，4.77；Ｎ，9.79。 参考例 ９ 参考例８と同様にしてつぎの化合物を得た。 １ ４−（４−アセトアミドフエノキシアセチル）
−２，５−ジメチルオキサゾール：mp 223−
224℃ 収率55.9％ ２ ４−［２−（２，５−ジメチル−４−オキサゾ
リル）−２−ヒドロキシエトキシ］アセトアニ
リド：mp 157−158℃ 収率93.3％ ３ ４−［２−（２，５−ジメチル−４−オキサゾ
リル）−２−ヒドロキシエトキシ］アニリン：
油状物 IR（Neat）cm-1：3300（broad） 収
率99.1％ ４ ２−イミノ−５−｛４−［２−ヒドロキシ−
２，５−ジメチル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジル｝−４−チアゾリジノン：mp 238
−239℃。収率54.0％ 参考例 10 １ ４−クロロメチル−５−メチル−２−フエニ
ルオキサゾール（12.0ｇ），ｐ−ヒドロキシア
セトアニリド（13.1ｇ）、炭酸カリウム（16.6
ｇ）およびDMF（150ml）の混合物を110℃で３
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）
後、溶媒を留去し、４−（５−メチル−２−フ
エニル−４−オキサゾリルメトキシ）アセトア
ニリド（18.0ｇ，95.7％）を得た。エタノール
から再結晶。無色板状晶。mp 154−155℃。 C19H18N2O3として 計算値：Ｃ，70.79；Ｈ，5.63；Ｎ，8.69。 分析値：Ｃ，70.67；Ｈ，5.57；Ｎ，8.58。 ２ １）で得た４−（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリルメトキシ）アセトアニリド
（17.5ｇ），4N・KOH（150ml）およびエタノー
ル（150ml）の混合物を20時間還流下に加熱し
た後、約1/2に濃縮し析出結晶をろ取、４−（５
−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）アニリド（14.7ｇ，96.7％）を得た。
エタノールから再結晶。無色プリズム晶。mp
129−130℃。 C17H16N2O2として 計算値：Ｃ，72.84；Ｈ，5.75；Ｎ，9.99。 分析値：Ｃ，72.79；Ｈ，5.70；Ｎ，9.87。 ３ ２）で得た４−（５−メチル−２−フエニル
−４−オキサゾリルメトキシアニリン（14.4
ｇ）を参考例８−４），５）と同様の反応に付
し、２−イミノ−５−［４−（５−メチル−２−
フエニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジ
ル］−４−チアゾリジノン（11.8ｇ，57.3％）
を得た。クロロホルム−メタノールから再結
晶。無色板状晶。mp 257−258℃。C21H19N3
O3Ｓとして 計算値：Ｃ，64.11；Ｈ，4.87；Ｎ，10.68。 分析値：Ｃ，64.16；Ｈ，4.80；Ｎ，10.80。 参考例 11 １ ４−｛２−［２−（２−クロロフウニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ｝ニトロ
ベンゼン（22.9ｇ）、酢酸（150ml）および水
（50ml）の混合物に70℃で還元鉄（10.6ｇ）を
少量ずつ加えた。80℃で２時間かきまぜた後不
溶物をろ別しろ液は減圧下に濃縮した。残留物
に水を注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去、
４−｛２−［２−（２−クロロフエニル）−５−メ
チル−４−オキサゾリル］エトキシ｝アニリン
の粗油状物（20.5ｇ，97.6％）を得た。 NMR δppm in CDCl3：2.35（3H，ｓ），2.93
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.77（2H，ｓ），4.15（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz），6.56（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），6.75
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.2〜7.5（3H，ｍ），7.9
（1H，ｍ）。 ２ １）で得た油状物（20.5ｇ）をアセトン
（100ml）−メタノール（100ml）にとかし47％
HBr水（45ｇ）を加え、ついで５℃以下で
NaNO2（4.8ｇ）の水（10ml）溶液を滴下した。
５℃で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル
（33ｇ）を加え38℃まで加温した。混合物をは
げしくかきまぜながら酸化第一銅（２ｇ）を少
量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでか
きまぜた後反応液を減圧下に濃縮した。残留物
はアンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）
後溶媒を留去し２−ブロモ−３−＜４−｛２−
［２−（２−クロロフエニル）−５−メチル−４
−オキサゾリル］エトキシ｝フエニル＞プロピ
オン酸メチルの粗油状物（24.5ｇ）を得た。 NMR δ（ppm）in CDCl3：2.37（3H，ｓ），2.97
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.12（1H，d.d，Ｊ＝14
and ７Hz），3.38（1H，d.d，Ｊ＝14 and ７Hz），
3.69（3H，ｓ），4.1〜4.4（3H，ｍ），6.7〜7.5（7H，
ｍ），7.9（1H，ｍ）。 ３ ２）で得た油状物（24.5ｇ）をエタノール
（250ml）にとかしチオ尿素（4.9ｇ）および酢
酸ナトリウム（5.2ｇ）を加え還流下に10時間
加熱した。濃縮後残留物に水を注いで析出結晶
をろ取し、エタノール−ジクロルメタンから再
結晶した。５−＜４−｛２−［２−（２−クロロ
フエニル）−５−メチル−４−オキサゾリル］
エトキシ｝ベンジル＞−２−イミノ−４−チア
ゾリジノン（9.6ｇ，34.1％）を得た。mp 174
−176℃。 C22H20N3D3SClとして 計算値：Ｃ，59.79；Ｈ，4.56；Ｎ，9.51。 分析値：Ｃ，59.69；Ｈ，4.60；Ｎ，9.34。 参考例 12 参考例６と同様にして２−イミノ−５−＜４−
｛２−［５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オ
キサゾリル］エトキシ｝ベンジル＞−４−チアゾ
リジノンの結晶（収率対応するニトロ体より53.1
％）を得た。メタノール−ジクロルメタンから再
結晶した。無色プリズム晶。mp 171−172℃。 C20H19N3O3S2として 計算値：Ｃ，58.09；Ｈ，4.63；Ｎ，10.16。 分析値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.59；Ｎ，10.04。 参考例 13 １ ４−｛２−［２−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキ
シ｝ニトロベンゼン（10.65ｇ）のメタノール
（200ml）溶液を10％Pd−Ｃ（50％wet，4.0ｇ）
の存在下に接触還元反応に付した後、触媒をろ
別し、ろ液を濃縮し４−｛２−［２−（４−ハイ
ドロキシフエニル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリル］エトキシ｝アニリン（6.21ｇ，78.2
％）を得た。メタノールから再結晶。微かつ色
プリズム晶。融点184−185℃。 C18H18N2O3として 計算値：Ｃ，69.66；Ｈ，5.85；Ｎ，9.03。 分析値：Ｃ，69.69；Ｈ，5.87；Ｎ，9.01。 ２ １）で得た結晶（6.11ｇ）をアセトン（40
ml）−メタノール（20ml）に溶かし47％HBr水
（7.7ml）を加え、ついで５℃以下でNaNO2
（1.44ｇ）の水（３ml）溶液を滴下した。５℃
で15分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（12
ml）を加え38℃まで加温した。混合物をはげし
くかきまぜながら酸化第一銅の粉末（１ｇ）を
少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまで
かきまぜた後、反応混合物を濃縮、残留物はア
ンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後
溶媒を留去し、２−ブロモ−３−＜４−｛２−
［２−（４−ヒドロキシフエニル）−５−メチル
−４−オキサゾリル］エトキシ｝フエニル＞プ
ロピオン酸メチルの粗結晶を得た。 ３ ２）で得た結晶全量をエタノール（100ml）
に溶かし、チオ尿素（2.28ｇ）と酢酸ナトリウ
ム（2.46ｇ）を加え還流下に２時間かきまぜ
た。反応混合物を水に注ぎ析出結晶をろ取し、
水とエーテルで洗浄した。メタノールとジクロ
ルメタンから再結晶し、２−イミノ−５−＜４
−｛２−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ｝ベンジ
ル＞４−チアゾリジノン（5.35ｇ，66.5％）を
得た。無色プリズム晶。融点175−177℃。 C22H21N3O4Ｓ・１／2H2Ｏとして 計算値：Ｃ，61.10；Ｈ，5.13；Ｎ，9.72。 分析値：Ｃ，61.02；Ｈ，4.92；Ｎ，9.56。 参考例 14 参考例５と同様にして表８の化合物を得た。
【表】
【表】 参考例 15 参考例６と同様にして表９の化合物を得た。
（収率は原料ニトロ体からの通算収率として示
す。）
【表】 参考例 16 参考例８と同様にしてつぎの化合物を得た。 １ ４−（４−アセトアミドフエノキシアセチル）
−２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾー
ル： mp 158−159℃。収率48.1％。 ２ ４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル
−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキ
シ］アセトアニリド：mp 125−126℃。収率
98.4％。 ３ ４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチル
−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキ
シ］アニリン：油状物 IR（Neat）cm-1：3350
（broad）収率98.1％。 ４ ５−｛４−［２−（２−シクロヘキシル−５−
メチル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシ
エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チア
ゾリジノン：mp 167−168℃ 収率34.4％。 参考例 17 参考例11と同様にしてつぎの化合物を得た。 １ ４−｛２−［２−（４−クロロフエニル）−５−
メチル−４−オキサゾリル］エトキシ｝アニリ
ン：mp 145−146℃ 収率59.9％。 ２ ２−ブロモ−３−＜４−｛２−［２−（４−ク
ロロフエニル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル］エトキシ｝フエニル＞プロピオン酸メチ
ル： 油状物 IR（Neat）cm-1：1740。収率92.7％。 ３ ５−＜４−｛２−［２−（４−クロロフエニル）
−５−メチル−４−オキサゾリル］エトキシ｝
ベンジル＞−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン：mp 238−239℃ 収率49.5％。 参考例 18 １ ４−｛２−［５−メチル−２−（３−メチルチ
オフエニル）−４−オキサゾリル］エトキシ｝
ニトロベンゼン（8.8ｇ）のメタノール（100
ml）溶液を10％Pd−Ｃ（50％wet，10ｇ）の存
在下に接触還元反応に付した後、触媒をろ別
し、４−｛２−［５−メチル−２−（３−メチル
チオフエニル）−４−オキサゾリル］エトキシ｝
アニリン（5.9ｇ，72.8％）を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶、
mp 110−111℃。 C19H20N2O2Ｓとして 計算値：Ｃ，67.03；Ｈ，5.92；Ｎ，8.23。 分析値：Ｃ，67.20；Ｈ，5.94；Ｎ，8.12。 ２ １）で得た結晶を参考例８−２），３）と同
様の反応に付し、２−イミノ−５−＜４−｛２
−［５−メチル−２−（３−メチルチオフエニ
ル）−４−オキサゾリル］エトキシ｝ベンジル
＞−４−チアゾリジノンを得た。酢酸エチル−
メタノールから再結晶。無色プリズム晶、mp
182−183℃。 C23H23N3O3S2として 計算値：Ｃ，60.91；Ｈ，5.11；Ｎ，9.26。 分析値：Ｃ，60.42；Ｈ，4.76；Ｎ，9.06。 参考例 19 参考例18と同様にしてつぎの化合物を得た。 １ ４−｛２−［５−メチル−２−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−４−オキサゾリル］エ
トキシ｝アニリン； mp 121−122℃ 収率
97.5％。 ２ ２−イミノ−５−＜４−｛２−［５−メチル−
２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−４−
オキサゾリル］エトキシ｝ベンジル＞−４−チ
アゾリジノン： mp 212−213℃ 収率42.2
％。 参考例 20 （Ｚ）−５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン｝−２，４−チアゾリジンジオン（200mg）のア
セトニトリル（750ml）溶液を石英管中で窒素気
流下に300W高圧水銀灯で３時間光照射した。溶
媒を留去して得られた結晶シリカゲル（200ｇ）
を用いてカラムクロマトグラフイーを行いヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し(E)−
５−｛４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン｝−２，
４−チアゾリジンジオン（40mg，20.0％）を得
た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶し
た。無色針状晶。mp 216−217℃。 C22H18N2O4Ｓとして 計算値：Ｃ，65.01；Ｈ，4.46；Ｎ，6.89。 分析値：Ｃ，64.69；Ｈ，4.26；Ｎ，7.11。 引き続きヘキサン−酢酸エチル（１：１，Ｖ／
Ｖ）で溶出し、（Ｚ）−５−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フエニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジリデン｝−２，４−チアゾリジンジオ
ン（138mg，69.0％）を回収した。 参考例 21 ２−（５−メチル−２−フエニル−４−オキサ
ゾリル）エタノール（6.0ｇ）および４−フルオ
ロベンゾニトリル（5.4ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（70ml）にとかし氷冷下はげしくかきまぜなが
ら60％油性水素化ナトリウム（1.4ｇ）を加えた。
反応混合物は室温で18時間かきまぜた後、氷水
（0.5）に注ぎ酢酸で中和、析出する結晶をろ取
し４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンゾニトリル（7.0ｇ，
77.5％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結
晶、無色プリズム晶。mp 119−120℃。 C19H16N2O2として 計算値：Ｃ，74.98；Ｈ，5.30；Ｎ，9.20。 分析値：Ｃ，74.90；Ｈ，5.01；Ｎ，9.28。 同様にして表10の化合物を得た。
【表】 ４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンゾニトリル（6.5
ｇ）、ラネー・ニツケル合金（6.5ｇ）および70％
ギ酸（100ml）の混合物を２時間還流下に加熱し
た。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去した。
残留する油状物はシリカゲルを用いてカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム−ヘキサン
（１：１，Ｖ／Ｖ）で溶出する部分より４−［２−
（５−メチル−２−フエニル−４−オキサゾリル）
エトキシ］ベンズアルデヒドの結晶（5.2ｇ，
78.5％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶
した。無色針状晶、mp 82−84℃。 C19H17NO3として 計算値：Ｃ，74.25；Ｈ，5.57；Ｎ，4.56。 分析値：Ｃ，74，47；Ｈ，5.53；Ｎ，4.34。 同様にして表11の化合物を得た。
【表】
【表】 参考例 23 ４−クロロメチル−５−メチル−２−フエニル
オキサゾール（3.12ｇ）、４−ハイドロキシベン
ズアルデヒド（1.83ｇ）、炭酸カリウム（2.28ｇ）
およびジメチルホルムアミド（40ml）の混合物を
１時間110℃に加熱しながらかきまぜた。反応液
を氷水中に注ぎ込み、析出した結晶をろ取し、４
−（５−エチル−２−フエニル−４−オキサゾリ
ル）メトキシベンズアルデヒド（4.40ｇ，99.8
％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶、無
色プリズム晶。mp 112〜113℃。 C18H15NO3として 計算値：Ｃ，73.71；Ｈ，5.15；Ｎ，4.87。 分析値：Ｃ，73.87；Ｈ，5.26；Ｎ，4.81。 同様にして表12の化合物を得た。
【表】 参考例 24 ４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フエニ
ルオキサゾール（7.0ｇ）、ｐ−シアノフエノール
（3.0ｇ）、炭酸カリウム（6.9ｇ）およびメチルエ
チルケトン（100ml）の混合物を還流下に２時間
加熱した。反応混合物は減圧下に溶媒を留去、残
留物に水（100ml）−エーテル（100ml）を加えて
かきまぜた後結晶をろ取した。クロロホルム−エ
タノールから再結晶し４−［２−（５−メチル−２
−フエニル−４−オキサゾリル）−２−オキソエ
トキシ］ベンゾニトリル（6.3ｇ，78.8％）を得
た。淡かつ色プリズム晶、mp 202−203℃。 参考例 25 ４−［２−（５−メチル−２−フエニル−４−オ
キサゾリル）−２−オキソエトキシ］ベンゾニト
リル（5.5ｇ）のメタノール（100ml）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（50ml）懸濁液に水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.654mg）を加え室温で１時間
かきまぜた後反応液を水に注ぎ析出結晶をろ取。
４−［２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フ
エニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾニ
トリル（5.1ｇ，92.7％）を得た。アセトンから
再結晶、無色針状晶。mp 176−177℃。 実験例 マウスにおける血糖及び脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（CE−２，日本クレア）
に0.001％および0.005％混合し、KKA−マウス
（雄性，８〜10週令，１群５匹）に自由に４日間
与えた。この間水は自由に与えた。血液を眼窩静
脈そうから採取し、血糖値をグルコースオキシダ
ーゼ法により、また血漿トリグリセリド（TG）
値は酵素法により生成するグリセロールを
Cleantech TG−Ｓキツト（ヤトロン）を用いて
定量することによりそれぞれ測定した。それぞれ
の値は下式を用いて計算した。結果を表13に示
す。比較のため構造類似の既知化合物についての
データも併記する。 （薬物非投与群）−（薬物投与群）／（薬物非投与群）
×100
【表】
【表】 ［結果］ 表13から明らかなように、本発明化合物は統計
学的に有意な血糖または／およびTG低下作用を
示したが、対照化合物は本実験の用量では有意な
作用を示さなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍ
    は０または１を、ｎは１〜３の整数を示す。Ｌお
    よびＭはそれぞれ水素原子であるかまたはＬとＭ
    が結合して両者で１個の結合手を形成するものと
    する。］で表わされるチアゾリジンジオン誘導体
    またはその塩。 ２ 一般式 【化】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍ
    は０または１を、ｎは１〜３の整数を示す。Ｌお
    よびＭはそれぞれ水素原子であるかまたはＬとＭ
    が結合して両者で１個の結合手を形成するものと
    する。］で表わされるチアゾリジンジオン誘導体
    またはその塩を含んでなる糖尿病または高脂血症
    治療剤。 ３ 一般式 【式】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｙはハロゲン原子を、ｍは０または１を示
    す。］で表わされる化合物と一般式 【式】 ［式中、ＬおよびＭはそれぞれ水素原子である
    か、またはＬとＭが結合して両者で１個の結合手
    を形成するものとする。］で表わされる化合物ま
    たはその塩とを反応させ、必要により生成物を還
    元することを特徴とする一般式 【式】 ［式中、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニル
    を示し、R1，R2，Ｌ，Ｍ，Ｘおよびｍは前記と
    同意義である。］で表わされる化合物またはその
    塩の製造法。 ４ 一般式 【式】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、ｎは１〜３の整数を示す。ＬおよびＭはそれ
    ぞれ水素原子であるかまたはＬとＭが結合して両
    者で１個の結合手を形成するものとする。］で表
    わされる化合物またはその塩を還元することを特
    徴とする一般式 【式】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表
    わされる化合物またはその塩の製造法。 ５ 一般式 【式】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、ｎは１〜３の整数を示す。ＬおよびＭはそれ
    ぞれ水素原子であるかまたはＬとＭが結合して両
    者で１個の結合手を形成するものとする。］で表
    わされる化合物またはその塩を酸化することを特
    徴とする一般式 【式】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表
    わされる化合物またはその塩の製造法。 ６ 一般式 【式】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍ
    は０または１を、ｎは１〜３の整数をそれぞれ示
    す。］で表わされる化合物またはその塩を加水分
    解することを特徴とする一般式 【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表
    わされる化合物またはその塩の製造法。 ７ 一般式 【式】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキルを、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍ
    は０または１を、ｎは１〜３の整数をそれぞれ示
    す。］で表わされる化合物と式 【式】 で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
    ことを特徴とする一般式 【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表
    わされる化合物またはその塩の製造法。 ８ 一般式 【化】 ［式中、R1は水素またはそれぞれ置換されて
    いてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、
    R2は水素または水酸基で置換されていてもよい
    低級アルキル基を、Ｘは酸素原子または硫黄原子
    を、Ｚは水酸化メチレンまたはカルボニルを、ｍ
    は０または１を、ｎは１〜３の整数をそれぞれ示
    す。］で表わされる化合物またはその塩を還元す
    ることを特徴とする一般式 【化】 ［式中、各記号は前記と同意義である。］で表
    わされる化合物またはその塩の製造法。
JP60216050A 1984-10-03 1985-09-27 チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤 Granted JPS6185372A (ja)

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PCT/JP1984/000466 WO1986002073A1 (fr) 1984-10-03 1984-10-03 Derives de thiazolidinedione, procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
PCT/JP1985/000179 WO1986006069A1 (fr) 1985-04-09 1985-04-09 Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et composition medicinale les contenant
WO85/00179 1985-04-09

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