JPS5818376A - ６−〔３，６−ジヒドロ−１（２ｈ）−ピリジル〕ピリミジン−３−オキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一１α式 式中、Ｒ１１ｉ、低級アルキルまたに低級アルコキシ−
低級アルキルを表わし、Ｒ２１ｄ水素またｉｊニーＣ０
ＯＲ”　ｉ表わし、そしてＲ３は低級アルキルまたは低
級アルコキシ−低級アルキルを表わし、ここにＲＩ及び
Ｒ３は同一または相異なるものであることができる、 の２，４−二置侠された６−（３，６−シヒドロー１（
２７／）−ピリツル〕ビリミソンー３−オキ　６− シトの新規なりノ造方法に関する。

重量Ｍｆｌ　誉Ｖこおいて用いる「低級アルキル」なる
語は、単独でまたｉｔ：組合せＶＣおいて、炭素原子１
〜８ｉｔｉ！ｉｌ’に含む・直・鎖状及び分枝鎖状の飽
木】炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル等を意味する。「低級アルコキシ」なる語は「低
級アルキル」が上ｄ己の意味を有する低級エーテル基ヲ
意味する。「アリールスルホニルオキシ」の例はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及
びｐ−ゾロモベンゼンスルホニルオキ７等であり；「ア
ルキルスルホニルオキシ」の例はメシルオキシ等である
。

Ｒ′が低級アルキルを表わし、Ｒ２が水素を表わす式ｌ
の化合物を製造することが好ましい。Ｒ１が炭素原子１
〜４個分含むアルキルを表わし、そしてＲ２か水素を表
わす式ｌの化合物を製造することが特に好ましい。Ｒ１
がメチルを表わし、そしてＲ２が水素を表わす式ｌの化
合物、即ちメチル２−アミノ−６−［ａ、ｅ−ノヒドロ
ー１（２１月−ピリソル］−４−ピリミジンカルバメー
ト−３−オキ７ドを製造することが殊Ｖこ好ましい。

式Ｉの化は物は治療的Ｖ−価値ある化合物、例えば一般
式 式中、Ｒ１は上６己の意味を有する、 のオキサソアゾロぜリミノン誘導体を製造する際の重責
な中間体である。

式１１の化合物は公知であり、血管の状態による高血圧
症（ｖａｓｃａｌａｒ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ｈｙ
ｐｅｒｔｅｎ−ｓｉｏｎ　）の処ｌ）梗（ＩＣ或いは末
梢１０１液供給１路讐の場庁の面宕拡７１（剤として用
いゐことができる。Ｒ２が水素を表わす式１の化合勿の
式１１のオキサジアゾロビリミノン訪導１，１（への転
化Ｖよホスケ９ンとの反Ａ６による公９（＋の刀θミで
行うこと′／Ｊ′−でき心。Ｒ２が−ＣＯυＲ８會表わ
す式ｌの化合物の弐Ｂのオキザソアゾロビリミソン４４
・導体への転化は環化による公知の方法で行うことがで
べろ。また、Ｒ２が水素全表わ丁式ｌの化合物は一般式 Ｃｔ−Ｃυ（ＪＲ３ｌｌ１ 式中、Ｒ１１は上０己の、訴味を／イする、のクロロギ
酸ニスデルとの反応、そして７１′２か−ＣＯＯＲ”を
表わす式ｌの生ずる対応する化は物、　９一 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味をＭする、のソカルパ
メートの環化によって、式■のオキサソアゾロビリミジ
ン誘導体に転化することができる。

式Ｉの化合物は、本発明に従えば、一般式式中、Ｘはア
リールスルホニルオキシまたＵフルキルスルホニルオキ
シラ表わし、そしてＲ１及びＲ２は上記の意味ヲ有する
、の化合物ｉ１．２．５．６−チトラヒドロビリジンと
反応させることにより製造することができる。

弐Ｎの化合物と１．２，５．６−チトラヒドロピリゾン
との反応は、不活性溶媒または溶媒混合物の存在Ｆにお
いてそれ自体公知の方法ＶＣおいて　Ｉ　Ｏ− 行われる。溶媒として、塩素化さ１１．た炭化水素、ｖ
ｌＩえば塩化メチレンもしくはクロロホルム、芳香族炭
化水素、例えばトルエンもしくはキ７レン等またｔまそ
の混合物が考えられる。この反応ン；［好捷しくは不活
１土ガス雰囲気ド、好唸しくけアルゴンまたすま窒素下
で０乃至５０℃間の鍋）変、好１しくけ室温で行われる
。壕だ、不活性溶媒の代りに、過剰量の１．２．５．６
−チトラヒドロビリソンを用いることもできる。

式ＩＶの化合物は新規のものであり、同様に本発明の一
目的である。この化合′吻及びそのクロロ同族体、即ち
式ＩＶに対応するが、但しＸが塩素を表わす化合物は一
般式 式中、Ｘｌ・：Ａ硼素、アリールスルホニルオキシまた
Ｖまアル斤ルスルホニルオキゾを表わし、そしてＲ１に
１上記の意味會南する、の化８物を選択的にｉ在住し、
そして必要ＶＣ応して、得られる化合、勿を上６己の弐
Ｉのクロロギ酸エステルと反１．ムさせｂこと１１こよ
って製造−「ることかできる。

この選択的１仮化はそｎ目体公知の方法ＶＣおいて、不
活性Ｍ俄雨媒中で約Ｏ乃至８０”０間、好葦しくはほぼ
室温乃至５０゛Ｃ間の温度で、過酸との反応によって行
われる。この目的に対する適当な過貨は過イ［ｌ設、過
安息香酸、ｍ−クロロ過安息香ｒ没、トリフルオロ過Ｃ
咋酸等である。不活性有機溶媒として、塩素化されたｔ
対比水系、例えば１化メチレンもしくはクロロホ、ルム
、炭化水素、ｙｌｌえばヘキサンもしくはシクロヘキサ
ン、芳％［炭化水素、ｕｌえはベンゼンもしくはトルエ
ン等が考えられゐ。

生ずる式 式中、Ｒ′及びＸｌは上記の意味を肩する、の化合物と
弐−のクロロギ酸エステルとの任意の反応は、同様にそ
れ自体公知の方法において、有利には反応条件下で不活
性である有機溶媒もしくは溶媒混合物（例えば塩素化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホル
ム等、ニーデル、例えばソエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ノオキサン等、ツメチルホルムアミド４）ま
たはその混合物及び／または水中Ｖこて、塩基（例えば
第三級アミン例えばトリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン等、アルカリ金　１３− 属炭酸塩例えば重炭酸す）　ＩＪウム等、アルカリ金属
水酸化物例えば水酸化す）　ＩＪウム及び水酸化カリウ
ム等）の存在下りこりいて行われる；液体塩基を用いる
場合、またこのものは溶媒としての役割を果すことがで
きる。この反応は有利には約−１０℃乃全室温間、好ま
しくは約０“Ｃ乃至１０℃間の温度で行われる。

−また、式Ｖの化合＊Ｊは新規のものであり、本発明の
一目的である。その製法を下記の反応式１において説明
する；反応式Ｒ１及びＸは上記の意味ケ有する。正確な
反応条件については重量組番の実施例に示す。

　１４− 反応式１ ↓ ＰＩ　　　　　　　　　　　Ｈ 式■の公知の２．４−ジアミノ−６−クロロピリミジン
を一般式 ％式％ 式中、Ｒｒ　Ｈ′−１上記の；ｅ味會有し、Ａは代金表
わし、ここに瀝省の場合における窒素原子−２−位置に
ある、 のアゾール誘導体との反応によって式Ｖαの化合物に転
化することができる。

式■の化合物と式Ｘのアゾール誘導体との反応はそれ自
体公知の方法に便って行われる。有オ１ｌｖｃは、式■
の化合物のアニオンを式Ｘのアゾール誘導体と反応さ忙
る。式■１の化合物のアニオンは塩基との反応によって
その場で有オリに製造される。

この目的に対して、塩基、例えばアルカリ金１＠水素化
物（例えｅま水素化ナトリウム）、アルカリ金属アミド
、（例えばナトリウムアミドｔ＊、ｙ、ｔカリウムアミ
ド）、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブチレート等が適当である。この反応は反心未件下
で不イ古性である溶媒中にて約−２５’Ｃ乃至室品・２
間、好ましくｖま約０乃主１５’Ｃ１司の？Ｍ　ｌ＆で
行われる。塔媒としてジメチルホルムアミド、飽オロ炭
化水素（例えばヘキサン）、芳香族炭化水素（例えばベ
ンゼン、トルエン筐たはキンレン）、エーテル（例えば
ソエチルエーテル、ソオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン）４が考えられる。

式Ｖｂの化合物は、エテルンアノアセテートにエタノー
ルを添加して容易ｖＣ１１られる同様に公知の式■のエ
チルβ−アミノ−β−エトキシアクリレートから三工程
で装造することができる。

１７− 第一工程において、式■のエチルβ−アミノ−β−エト
キシアクリレートを上記式−のクロロギ酸エステルと反
応させる。この反応しま不活注浴媒またに溶媒混合物中
で、酸結合剤の存在下に耘いて行わ扛る。この目的に対
する適当な溶媒は項累化された炭化水素、例えは塩化メ
チレンもしくはクロロホルム、芳香ＫＦｊｔ化水素、例
えはベンゼンもしくはトルエン、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランもしくはりオキサン等またはそのｌ混合
物である。酸結合剤として、塩基例えばトリエチルアミ
ン、エチルソイソゾロビルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン等７ノ
箋考えられる。反応金液体堪基の存在下にｈ・いて行う
場合、またこのものは溶媒としての役割を果すことがで
きる。この反応は約−１０乃至５０“０間、好ましくは
ほぼ室温で有利に行われる。反応を促進させるために、
触媒として４−１８− ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリヅン
の存在下において反応を行うことが廟利である。

第二工程Ｖ（おいて、得られる式ｖ１１１の化合物ｒ１
縮合条件下で不活性である溶媒、好壕しくけメタノール
、エタノール、イソゾロノ七ノール等の如きアルコール
中で、塩基例えばアルカリ金属アルコレート（例えばナ
トリウムメテレ−１・またはナトリウムエチレート）、
アルカリ金属水ｌ！１Ｂ化物（例え（イ水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウム）、アルカリ土金属水酸化物（
例えば水酸化カルシウム）等の存在下において、約−１
０乃至４０″Ｃ間の温１虻、好１しくけほぼ室温で、閉
環下においてダアニジン堪酸塩と縮合さぜる。この縮合
は好ましくはアルカリ金属アルコレートの存在下におい
て行われ、この場合に、縮合會アルカリ金嘱アルコレー
トのアルコール成分に対応するアルコール中で行うこと
は明らかであろう。副反応を避けるために、縮合（ｒ、
１、寺モル量の塩栽の存在下において行われる。

第三工程において、式■の化付物分過剰吋の塩基の存在
下においてアリールスルホンｌｌｌ＃もしくはアルギル
スルホン酸ハライドブたけアルキルエステル、好ましく
はクロライド寸たはメチルエステルと反応させる。この
目的に適当な塩基は有機１基、例えはエチルソイソプロ
ビルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、Ｎ−エチルモルホリン、ビリソン、ピコリン等、ま／
こは無機＠基、り１１えげアルカリ金属水酸化物及びア
ルカリ土類金属水醇化物（例えば水酸化す）　ＩＪウム
、水酸化カリウムまたは水酸化カルンウム）等である。

この反応は不活性有機溶四、例えば堪素化された灰化水
素（例えばＩ脆化メチレンまたはクロロホルム）、エー
テル（例えばテトラヒドロフラン捷たはソオキサン）、
アセトン中にて約−１０乃Ｅ４０℃曲の温度、好ましく
はネ湛で行４′〕れる。

以下の実施例ｔま本兜明及び治療上価１曲ある化合物を
製造する除に、本発明において装造し得る中間体の用途
を説明するものである。θ！Ｉ□８はすべてセラ民度で
示した。

実施例１ エチルβ−アミノ−β−エトキシアクリレートは、Ｓ、
　Ａ　Ｇｌ　１ｃｋｔｎａ？Ｉｎ及びＡ、Ｃ，Ｃｏｐｅ
　ＫよりＪ、　、４７＋１゜Ｃｈｅｍ、　ＳｏＣ，６ユ
、１０１７（１９４５）に記載された方法に従い、エチ
ルシアンアセテート２２６ｖ及びエタノールから濃い油
として得られた。

エチルβ−アミノ−β−エトキソアクリレー！・７９、
５　Ｆ　（０，５モル）を無水１化メチレン８０ＯＮに
７群解し、この溶１ｋ４−ヅメナルアミノビリソン２，
０２及びＮ−メチルモルホリン５ｆｔ、Ｏｒで処理した
。この−１５℃に冷却した溶液ＶＣ１無水２１− 塩化メチレン５００−中のメチルクロロホルメート７７
ｍ／の溶成を滴下した。この混合物を室温で一夜攪拌（
〜、その後に減圧Ｆで蒸発１ぜた。残渣をエーテルに溶
解し、不溶性の結晶性塩を吸引戸別した。このエーテル
浴液を減圧下で蒸発させた。

残ったメチル〔１−エトキシ−２〜エトキシカルボニル
）エチリデン〕カルバメートは精製せずに次の工程ｒｃ
使用すゐために十分な純度であった。

２Ｎメタノール性ナトリウムメチレート溶液をメタノー
ルＴＯＯｒｎｔ中のグアニソン塩酸塩４８．Ｏｆ　（０
，５モル）の溶液に滴下した。塩化す）ｌラムを吸引戸
別した後、得られた透明な溶液全メタノール５００ｄ中
の粗製のメチル〔１−エトキシ−２−エトキシカルがニ
ル）エチリデン〕カルバメー）　１１３．９　ｆの溶成
に加えた。その後、更に２Ｎメタノ一ル性ナトリウムメ
チレートｍ液２５０Ｔｎｌ（５滴Ｆした。この混廿物を
室温で３時間攪拌し、２２− 次に減圧ドで蒸発ざぜ１こ。残渣を水Ｖこ溶解し、この
溶液を氷ｊ昨酸ｌ（よってｐｉＬ１直５に調貞百し、こ
れによって濃い沈Ｉｌｌか分離し、このものを注意して
水で洗浄しｆＣ，融点〉３００℃のメチル２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−１リミジン力ルパ
メートが傅られた。

ピリノン６００ゴ中のメチル２−アミノ−１゜６−シヒ
ドロー６−オキソー４−ピリミソン力ルバメート５５．
２　ｆ　（０，３モル）の０℃ＶＣ冷却された懸瀾液に
ｐ−トルエンスルホニルクロライド６５ｒ（０，３４モ
ル）を１０分以内に加えた。ゴ光明な溶液が生じた後、
これを冷蔵庫中で一夜放置した。その鎌、溶媒を減圧下
にて２５゛Ｃで蒸発させた。残渣を塩化メチレンに浴解
し、有機溶液を３Ｎ塩酸、次に水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾・薇し、減圧下で蒸発させた。得られた
残渣をメタノール／塩化メチレンから再結晶した。かく
して融点１８６〜１８８℃のメチル２−アミノ−６−〔
（ｐ−）ルエンスルホニル）オキシ）−４−ピリミソン
カルパメートが得られた。

塩化メチレン１８００１１１ノ及びメタノール３００ゴ
中のメチル２−アミノ−６−（（ｐ−）ルエンスルホニ
ル）オキシ〕−４−ビリミソンカルハメー）　５０．７
　？　（０，１５モル）のｇ濁液に、８８％ｍ−クロロ
過安溶香酸６１．１　ｒ　（０，３１４モル）を加えた
。２時間後に透明になったこの溶液ケ室温で一夜攪拌し
、その後４０℃に８時間加温した。

この溶液にヘキサン１８００　ｍ／を加え、この混合物
を一夜θ℃に冷却し、これによって結晶性の沈殿物を生
じ、このもの？吸引戸別し、そして乾燥した。母液全減
圧Ｆで約４００ｍ１にｒａ　、ｆＪ　Ｌ、、史に融点１
４４〜１４５℃のメチル２−アミノ−６−Ｃ（ｐ−）ル
エンスルホニル）オキシ〕−４−ピリミジンカルバメー
ト−３−オキ７ドの結晶性沈殿物が得られた。

メチル２−アミノ−６−（（ｐ−トルエンスルホニル）
オキシ〕−４−ビリミヅンカルパメートー３−オキシド
２４．８ｆ（Ｔｏミリモル）及び１１２．５．６−チト
ラヒドロビリノン１４．５ｖ（１７５ミリモル）牙クロ
ロホルム４００　＋ｎＪ中にてアルゴン下で還流させた
。９０分後、生じた沈殿物を戸別し、クロロホルム溶液
を水で洗浄した。有慎相ｔＯ離し、硫酸す）　ｌ）ラム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、これによって結晶性固
体ケ得た。

この物質の試料を塩化メチレン／エーテルから弓結晶し
た。かくして得られたメチル２−アミノ−６−［３，６
−シヒドロー１（２Ｈ）−ビリツル］−４−ピリミソン
力ルパメート−３−オキシドは分解を伴い２２１〜２２
３℃で冶融した。

実施例２ エテルβ−アミノ−β−エトキシアクリレート　２５− ２、Ｏｖを無水塩化メチレン３０ｙｕｌに溶解し、−１
０℃で無水綿化メチレン２Ｏｄ中のメチルクロロホルメ
ー）５ｍ／で処理した。この混合物を冷蔵軍中にて０℃
で貯蔵した。その後、溶／Ｉ＋／、ケ減圧下で蒸発させ
た。残渣をエーテルに妹り入ｎた。沈殿物を吸引戸別し
、（＃＊’を減圧Ｆで蒸発さＩす″た。得られた純油の
試料を高真空下にて一夜放置した。

アセトン２０ｍ／中のｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド１０８ｆ（１１ミリモル）をメチル２−アミノ−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルバメー
ト１．４７Ｆ（８ミリモル）、ｌＮ水１′ン化ナトリウ
ム１２ＩＩＩ！、水５Ｋｔ及びアセトン５Ｑｍ／の溶液
に滴下した。この混合物を室況で１８時間攪拌した。沈
殿物を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を
酢酸エチル及び水の混合ｌ吻に浴解し、有機相を分離し
、乾燥し、減圧下で蒸発させた。＠化メチレン／メタノ
ールから２６一 結晶化させ、融点１８８〜１ｓ　９　”ｃの州１．枠な
メチル２−７ミ／−６−（（６−）ルエンスルホニル）
オキシ〕−４−ピリミジンカルバメート葡１好だ。

無水エタノール１２　ＯＴｎｉ中のメチル２−アミノ−
６−［１ｐ−）ルエンスルホニル）オキシシー４−ビリ
ミソンカルパメート３．４ｒ（１０ミリモル）の懸濁故
に、４０チ過酢ｉ１！　６．７５ｍｌ會θ℃で滴下した
。この群付物を室温で４８時間撹拌し、その後、亜硫酸
す）　ＩＪウムの水溶液に注いだ。これに酢酸エチルを
加え、肩磯相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下で蒸発させ／こ。残、青を塩化メチレン／メタノー
ルから用結晶し、融点１４４〜１４５℃のメチル２−ア
ミノ−６−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ）−４
−ピ＋７ミソンカルパメートー３−オギゾドが祷られた
。

１．２．５．６−チトラヒドロピリノン１．０５ｙ　（
０，Ｏ１２７モル）ヲクロロポルム５０ｍ１４）のメチ
ル２−アミ、ｚ−ａ−［（ｐ−トルエンスルホニル）オ
キシ〕−４−ピリミジンカルバメート−３−オキシド１
．７７　ｆ　（０，００ｓモル）ノｔａｆｔＱに加えた
。この混合、＋ｌ／１ヶ還流下で１８時間沸騰させた。

その畿、これに更に１．．２．５．６−チトラヒドロビ
リジン０．１６ｆ（０，００２モル）を刃口え、この混
合ｅｌＪを史に４時ｌｌ、ｉ１沸騰させた。浴媒オ減圧
下で蒸発させ、残渣をクロロホルム／酢酸エチル／エチ
ルから再結晶し、融点１７４〜１７５“Ｃのメチル２−
アミノ−６−［（３，６−シヒドロー１（２／７）−ピ
リジルクー４−ピリミジンカルノ々メート−３−オキシ
ドが得られた。

実施例３ ６−クロロ−２，４−ソアミノービリミノン４６、３　
ｒ　（０，３２モル）をテトラヒドロフラン１０００　
ｍ１ＶＣ溶解し、カリウムｔｅｒｔ−グチレート５７．
９９　（０，５１７モル）で処理した。グル状沈殿′吻
を室温で１時間攪拌した。これに１０℃の副産でエーテ
ル１００ｒＩＬｔ中の１−メトキシカルがニルイミダゾ
ール６０．５　ｙ　（０，４ｓモル）の浴Ｍを９０分以
内に加えた。その後この混合″／！ＩＪを２５℃で−に
２時間撹拌し、溶媒（ｉ７減圧下で蒸発させ、残渣を酢
哨エテルに、管解した。・旧幾俗液ケ冷水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。浴媒を減圧下で蒸尤させた
陳、残渣會アセトン／エーテル〃・ら結晶化させた。ク
ロロホルム／メタノール／ヘキサンから再結晶後、融点
２２５〜２２６℃のメチル２−アミノ−６−クロロ−４
−ピリミソン力ルパメートか得られた。

クロロポルム５００　ｍｌ中のメチル２−アミノ−６−
クロロ−４−ピリミソンカルバメー）２０．２Ｆ（０，
１０モル）の溶液に４０チ過酢ＩＰ　３２　ｍｌ（０，
２０モル）を徐々に加えた。得られた懸濁液を５０℃Ｖ
Ｃ４＋心１…加昼し、これによって徐々に涛−２９− 明な溶ｅｔ生じた。室部に冷却後、ヘキサンケ徐々に添
加して結晶性の沈殿物が侍られ、このものをクロロホル
ム／メタノールから再結晶した。融点２２０〜２２１　
’Ｃのメチル２−アミノ−６−クロロ−４−ビリミヅン
力ルバメートが得られた。

実施例４ （，４）　　メチル２−アミノ−６−［３，６−ソヒド
ロー１（２ｄ）−ビリツル］−４−ピリミジンカルバメ
ート−３−オキシド７．９５ｆ（３０ミリモル）會無水
場化メチレン３００　ｖｒｌ、無水テトラヒドロフラン
１００耐及びエチルジイソプロピルアミン１０ｍ／の溶
液に加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、無水塩化
メチレン３０ｍ１中のイソプチルクロロホルメー）　４
．４　ｖ　（ａ　ｏミリモル）の溶液で滴Ｆ処理した。

１１１寺１１月後、有機溶液ケ水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、減圧ドで？？：４ｒ、させた。残
７食をシリカダル上でクロマトグラ−３〇− フィーＶこかげた。燻化メチレン／アセトニトリル（４
：１）の混合、勿で俗離し、融点１７６〜１７７”Ｃ（
地化メチレン／メタノール／ノエチルエーテルから結晶
化）の２−イソブチル−４−メチル６−（３，６−シヒ
ドロー１（２ツノ）−ピリツル〕−２，４−ピリミジン
ジカルバメート−３−オキシドを侍／ζ０ 同様の方法に寂いて、メチル２−アミノ−６−〔３，６
−ソヒドロー１（２／−／）−ビリノル〕−４−ビリミ
ノンカルバメート−３−オキシド及びエチルクロロポル
メートから、 ２−エチル−４−メチル６−［３，６−シヒドロー１（
２Ｈ）ピリツル）−２，４−ピリミジンカルバメート−
３−オキシド、　削１点１８　ｏ〜１８１ｃ　（４化メ
チレン／メタノールから結晶化）；メチル２−アミノ−
６−［３，６−ノヒドロー１（２Ｈ）−ピリンル〕−４
−ビリミシンカルバメート−３−オキシド及びブチルク
ロロホルメートから、 ２−ジチル−４−メチル６−Ｃ３，６−ソヒドロー１（
１／）−ビリツル］−２，４−ビリミソンカルバメート
−３−オキシド、融点１３４〜１３５℃（１π化メチレ
ン／メタノールから結晶化）、が得られた。

（Ｈ）　　メチル２−アミノ−６−［：３．６−ソヒド
ローｘ（２＃）−ピリジルコ−４−ビリミノンカルパメ
ート−３−オキシド１９．９Ｆ（７５ミリモル）及びメ
チルクロロホルメート２０ｍ１ｆ塩化メチレン１０００
　ａｔ及び水１０００　ｍｌの混合物中で極めてはげし
く撹拌した。１０″Ｃの温度で、２８％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム浴液を滴下し、かくしてｐＨ値全７．５　ＶＣ保
持し蛇。２時間後、２相を分離１−１水相を］塩化メチ
レンで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そしてＦＡした。この溶面をメタノール２９　ｍｌで
処理し、６０℃に一夜加温し、ｙ＝ｌｏ　Ｑ＋ａ／に蒸
発させ、エーテルで処理した。生じた沈殿物を吸引戸別
し、塩化メチレン／エーテルから再結晶した。この方法
にふ・いて、２０１〜２０２℃で溶融するツメチル６−
〔３，６−シヒドロー１　（２１〕）−ピリジル〕−２
，４−ピリミジンカルバメート−３−オキシドが得られ
た。

（Ｃ’）　　塩化メチレン５　ｒｎ、ｅ及び水５０ｍ／
中の２＝エチル−４−メチル６−（３，６−ソヒドロー
１（２＃１〜ビリツル）−２，４−ピリミソンカルパメ
ートー３−オキシド１．Ｏｆの懸濁液ＶＣ１ｐＨ直１４
８まで、３Ｎ水酸化ナトリウムを滴下した。１時間後、
水浴ｅを分離し、３Ｎ塩醸゛で酸性にした。得られた沈
殿物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。かくして分解を伴うｆｉｌｌｉ点２
１２上２１２℃チレン／　３３− メタノールから結晶）の、メチル５−［：３．．６−シ
ヒドロー１（２７Ｊ）−ピリジルコ−２−オキソ−２ｔ
ノー［ｔ、２．４：］オキサジアゾロ〔２，３−ａ″ｌ
＆ｌ＆リミソンカルバメートが得られた。

同様の方法において、 ２−イソブチル−４−ブチル６−（３，６−ソヒドロー
１（２，＃）−ピリツル）−２，４−ピリミノンジ力ル
バメートー３−オキシド、２−ブチル−４−メチル６−
［３，６−シヒドロー１（２＃）−ピリツル］　−２，
、４−ビリミジンジカルバメート−３−オキシドまたは
ツメチル６−［：３．６−ソヒドロー１　（２Ｈ）−ピ
リソル］−２，４−ビリミノンジ力ルバメート−３−オ
キシドから、 上記の生成＊ｔ＜ｒ＋ることができた。

実姉例５ 塩化メチレン６００ｍ／中のメチル２−アミノ−３４− ６−Ｃ（３，６−シヒドロー＋（２４／）−ピリツル〕
−４−ビリミソンカルバメート−３−オキ７ド１３．３
　？　（０，０５モル）の幅濁液Ｖこトリエチルアミン
３５ゴを加えた。−２０℃に冷却（夛、トルエン中のホ
スゲンの２０％溶液３２．５　ｄ　（０，０６モル）を
２分以内に滴下した。１０分後、混合：勿τＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム１００ｍ／で処理した。有機相を分離し
、ＩＮ水酸化ナトリウムで抽出した。

有機抽出液分２５％塙敵で酸性にし、ミルク状のｇ、濁
液を塩化メチレン／メタノール（９５：５）で抽出しｆ
ｃ、。有機抽出液”ｒ（ηＬ酢酸ナトリウム上乾燥し、
減圧下で蒸発させた。残渣にアセトニトリル’ａｏｍｌ
を加えた。得られた懸濁液に４５℃でノックロヘキゾル
アミン５．６ｆｆ加え、この混合物をこの温ＩＷで更に
４時間攪拌した。結晶性沈殿物ケ級引戸別［７、アセト
ニトリルで洗浄し、注型して吸引乾凍し、水１８０　ｍ
ｌに加えた。得られた懸濁ｅ、（１１−酸性硫酸カリウ
ム溶液でｐ　ｆｌ埴３の酸性Ｖこし、更に０．７５時、
１１攪拌した。０℃に冷却後、沈殿′吻全吸引ｐ別し、
水で洗（ＰＬ、減圧下にて６０℃で乾、標した。塩化メ
チレン／メタノール／エーテルの混合物から再結晶後、
融点２１６〜２１８℃のメチル５−（３，６−ノヒドロ
ー１（２＃）−ピリノル〕−２−オキソー２１ノー（１
，２，４）オキサソアゾロ［２，３−ａ］ビリミソン−
７−カルバメートが得られた。

実施例６ メチル２−アミノ−６−ｕｐ−）ＩＪルスルホニル）オ
キシフ−４−ピリミソン力ルパメート２０．６９’ｔメ
タノール１２０ηｒｅ及び塩化メチレン７２０　ｍｌに
懸濁させた。（此拌しながら、これに室温でｍ−クロ口
過、安息香酸２ｏ、５１を加え、６時間後、史にｍ−ク
ロロ過安１す、香嘔１６．３　ｒを加えた。この７昆甘
勿會−夜撹拌し、次いでヘキサン１．５）で処理し、こ
れによって沈殿か分離した。

沈ＩＲ物を吸引を戸別し、乾燥し、排上１３９〜１４２
　”Ｃの粗製のメチル２−アミノ−６−［１ｐ−トリル
スルホニル）オキシ〕−４−ピリミジンカルバメート−
３−オキシドが得られた。

粗製のメチル２−アミノ−６−［（ｐ−トリルスルホニ
ル）オキシ〕−４−ビリミソン力ルパメート−３−オキ
シド３．５を會堪化メチレン１００ｍ１及？ナテトラヒ
ドロフラン５０ｍ１ｌ／Ｃ俗解しｆＣｏ。

℃でこ才ｔにＮ−メチルモルホリン？−２ｔ、？人に塩
化メチレン２０１１Ｌｌ中のメチルクロロホルメート１
−４５　ｍ１分加えた。この混合物會０”Ｃで１時間、
次に室温で２時間攪拌し、少櫨のメタノール及び水で処
理した。有機相を分離し、乾鋏しそしで蒸発させた。残
渣を塩化メチレン及びエーテルから再結晶し、融点１７
８〜１７９℃の純粋なツメチル６−［（６−）リルスル
、ｊ；ニル）オキシ〕−４＝　３７− ４−ビリミノンジ力ルバメートー３−オキシドが得られ
た。

ツメチル６−［［ｐ−トリルスルホニル）オギ７］−２
，４−ビリミジンソ力ルパメート−３−オキシド１．Ｏ
ｆをクロロホルム２０ｍ１に屑解し、この溶１−ｉ１　
、２　、５．６−テトラヒドロごリソンｌ−と共に加熱
還流させた。冷却した混合物を塩化メチレンで希釈し、
水で洗浄しだ。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して樅酪した。残ｆ′藺ｋ　４ＳＮ化メチレン及びメタ
ノールから再結晶し、融点１８５〜１８７℃の純粋なツ
メチル６−［３゜６−ソヒドロー１（２７／）−ピリツ
ル）−２，４−ビリミジンジカルバメート−３−オキシ
ドか得られた。

実施例７ 無・友エタノール２００　ｔｘｔ中のエチルシアノアセ
テ−）２２６ｆの溶孜會θ℃で塩化水素酸ガスを３８− 可大して飽和させた。この混合物をＯ゛Ｃで一夜、ＶＩ
＋シ、次いでこれＶｒＣｌ−ブチルメチルエーテル１．
５１を加え７゛辻。沈殿したエチルβ−了ミノーβ−エ
トキ７アクリレート温酸瓜を吸引Ｐ別し、を−ブチルメ
チルエーテル０．５１で一部づつ洗−シ、−真空ドにて
３５゛Ｃで乾燥した。融点１　ｆ３３〜１０４℃のエチ
ルβ−アミノ−β−エトキノ゛ｒクリレート塩酸順が得
られた。

エチルβ−アミノ−β−エトキシアクリレート４（ｎ塩
９６ｒ、ｈａ化メナレン８００ＩｌＩｌ及びＮ−エチル
モルホリン１２０　ｙｎｌからなる溶液に４０’ｃに加
泥した。攪拌しなから塩化メチレン３５０　ｍｌ中のメ
チルクロロホルメート６５＋ｎｌの溶液を２時［１〕以
内に滴下した。添加終了後、混合物を４０′Ｃで更に２
時ｌＬ＋１潰拌した。生じた塩ケ吸引戸別し、塩化メチ
レン約５０ｍ（で仇浄し／と。ｐ液を水流ポンプによる
減圧ドにて４０゛Ｃで蒸発させン【。淡故色油状で粗製
のメチル〔（１−エトキシ−２−エトキンカルボニル）
エチリデン〕カルバメートがイ尋られ、このものを直ち
りこ次の工程に用いた。

ナトリウム１ｏｔａ無水メタノール２００　ｍｌに溶解
し、この溶液分グアニソン堰醒塩３０ｆで処理した。撹
拌しなからこれに無水メタノール５゜＋Ｉｌｌ中のメチ
ル〔（１−エトキン−２−エトキシカルがニル）エチリ
デン〕カルバメート５０ｔ（Ｄ’ｆ４１液ケ加えた。生
じた懸濁液を一皮攪拌し、その後、水流ポンプによる減
圧下にて４０”Ｃで画線した。

残渣に水６００　＋Ｉｌｔケ加え、生じた懸７蜀液を攪
拌しなから木酢ｆ’Ａでｐ　１１４肉５に調節した。生
じた沈殿シ吻金吸引戸別し、水２５０　ｍｌで洗浄１〜
、真空下ｖｃて５０℃で乾・凍した。メチル２−アミノ
−１，６−シヒドロー６−オキし−４−ビリミソンカル
ノぐメートか得られ、このものは４．Ｍクロマトグラフ
ィーによれば均質であった。

Ｎ−メチルモルホリン１．４５１及び４化メチレン９Ｊ
ｌ”ｌ”ｌのメすル２−アミノー１．６−ソヒドロー６
−オキソー４−ピリミジンカルバメート５００２の攪拌
された懸葎ｉ４Ｑ金還流温度に加熱した。仄いでこれに
トルエン−４−スルホニルクロライド８１ｓｔを加え、
混せ物を還流下で１６時１ｉｈ攪拌した。混合′吻を水
流ポンプによる減圧Ｆｖこて４０℃で蒸発σせ、残渣を
水９１で処理した。不溶性ｖＡ貞ケ吸引ｒ別し、壕ず水
５１で、次にエーテル５１で洗浄した。真空下にて４０
℃で乾燥した鎌、融点１８８〜１９０”Ｃの軽い褐色の
メチル２−アミノ−５−Ｃ（ｐ−トリルスルホニル）オ
キシ〕−４−ビリミノン力ルパメートが得られた。アセ
トニトリルから再結晶した試料は１９０〜１９２゛Ｃの
融点をもっていた。

メチル２−アミノ−６−１ｐ−トリルスルホニル）オキ
シクー４−ビリミツン力ルパメート３４１− ｂｏ？ｋＫＥ＝化メチレン６３ノ及びメタノール１１Ｖ
（＠濁させた。これｖ′ｃ室温でｍ−クロロ過安息香酸
３７０　？　ｋＵＤえ、混合物を更に１６時間」前件し
た。帯黄色の溶液２Ｎソーダ溶液３１で抽出した。

８敢したＭ憬相を水２１で洗浄し、県空ト′で燕発さぜ
た。結晶性残渣勿攪拌しながらニーアル１５１１１ｃ懸
濁させた。淡黄色がかった結晶ｋｌＢ、引戸別し、エー
テル０．５１で洗浄した。真空下にて４０℃で乾探した
後、メチル２−アミノ−６−［：（ｐ−トリルスルホニ
ル）オキシ〕−４−ピリミジンカルノ９メート−３−オ
キ／ドア１１１）得ら八た。

メチル２−アミノ−６−Ｃ（ｐ−）リルスルホニル）オ
キシ〕−４−ビリミソン力ルパメート−３−オキノド１
５塩化ｆ：塙化メチレン１１及び水２ｔに攪拌しなから
懸濁させた。θ〜５“Ｃに冷却稜、これにメチルクロロ
ホルメート５０ｍ１ｆ加え１こ。約１０分間ｖ；１けし
く撹拌した後、混合物ｒ爪　４２− 炭酸ナトリウム約１５０　ｆＶＣよりｐ　Ｈｌ［７〜７
．５に調節［７た。次にこの混合物ｒＯ〜５　’Ｃで妃
に３時ＩＭ＋攪拌した。弔−慎相を分画し、水相をｒａ
化メチレン１１Ｔ１ｄ＋出した。合液（〜た肩磯相τ水
各１１で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で蒸発させた。粗喪のツメチル６−［Ｉ（ｐ−）リル
スルホニル）オキシ）−２，４−ピリミノンジ力ルノ々
メートー３−オキシドが得られ、このものケ仄の工程に
用いた（融点１７８〜１８０℃の線生成°１勿は酢酸エ
チルと共に砕解して得ることかできた）。

１．２．３．６−チトラヒドロピリヅンＩ’ｆｉＷ　（
’１１／　塩３００ｆｉ３＃水酸化ナトリウム３００ｍ
／で処理し、遊回すした堰基全りロロホルム各７５０　
ｍｌで３回抽出した。ｊＫ＋！に相を硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾・燥し、そして′濾過した。このｐ敢に攪拌し
ながら、和製のツメチル６−（（ｐ−１Ｊルスルホニル
）オキシ：］−］２．４−ビリミソンソ力ルバメー１−
３−オキシド１８０２を／Ｊｌｌえた。混合物を還加１
Ｆで３時間加熱した。反応終了後、油付′吻を水２１で
抽出し、有機相全硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で
真綿した。残渣を０．５時間攪拌しなから酢酸エチル２
００　ｍｌに懸濁させた。結晶を吸引戸別し、−５℃に
て酢を賢エチル５０−で洗浄し、真空ＦｆＣて３０℃で
乾燥した。融点１７８〜１８０”Ｃのジメチル６−（３
，６−ソヒドロー１（２＃／）−ピリジル）−２，４−
ビリミジンソ力ルパメートー３−オ千ンドが得られた。

水３．３１中の塩化犬トリウム１８０ｆ／Ｉ／Ｊ浴液に
、ツメチル６−［：３．６−シヒドロー１（２＃）−ピ
リジル）−２，４−ビリミソンソ力ルパメートー３−オ
キンド３００ｆを加え足。得らｎだ懸餉ｆ浅に、ｐＨ１
直が１２．８〜１３になるまで、２８φ水酸化す）　Ｉ
Ｊウム約１３０ｍ１を滴下した。２時間ブ猷拌した佼、
生じた沈ち、趙勿をＩ吸引戸別し、水５１Ｖこ俗解した
。シンターグフス吸引フィルターケ用いて、全ての不浴
注固体牙分離し、ｐ液を５℃に冷却した。この湯度で約
４時間、炭酸の適１隻な気流を濾過ＶＣ通して接触させ
、これによってブチル５−［３，６−ソヒドロー１（１
１）−ピリジルコ−２−オキソ−２ｔＩ−□（１：２．
ａ’）オキサソアゾロ［２，３−α］ピリミジン−７−
カルバメートが沈殿した。吸引濾過後、生成物音、洗液
が塩素イオンを含まなくなる寸で、水ｔｌ＋　５１で洸
、沖し、真空下にて５０℃で乾燥した。得られた＋１Ｉ
１１！粋な生成物は２０３〜２０５℃で溶融した。

−４５− 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年３月１２日［相］スイス（Ｃ
Ｈ）■１５５９７８２−　Ｏ ！　　明　者　ヘンリー・ラムノ スイス国４１２７ビルスフエルデン ・ラインバルク・シュトラーセ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒ１は低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級
   アルキルを表わし、Ｒ２け水累貰たは−ＣＯＯＲＢ會表
   わし、干してＲ１は低級アルキルまたは低級アルコキシ
   −低級アルキル金表わし、Ｒ′及びＲ３は同一または相
   異なるものであることができ、Ｘけアリールスルホニル
   オキシマタはアルキルスルホニルオキ７ケ表わす、 の化合物を１．２．５．６−チトラヒドロピリソンと反
   応させることを％徴とする一般式式中、Ｒ′及びＲ２は
   上記の意味を有する、の２．４−二置換された６−［３
   ，ｅ−ジヒドロ−１（２）７）−ぎリヅル〕ピリミジン
   ー３−オキシドの製ゴム方法。 λ　Ｒ′が炭案原子１〜４叫を含むアルキルを表わし、
   でしてＲ１が水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３　メチル２−アミノ−６−［３，，６−ジヒドローＸ
   （２＃）−ビリツル〕−４−ピリミソンカルバメ−１・
   −３−オキンドｔ４８Ｊ盾する特計簡求の範１１１」第
   ２世配車Ｖの方法。 ４、　ヅメチル６−（３，６−ソヒドロー１（２／／）
   −ビリツル）−２，４−ピリミンンジ力ルバメートー３
   −オキンドを製】實する僧、許請求の範囲第１項ｄ己稜
   、の方法。 ５、一般式 式中、Ｒ１は低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級
   アルキルｋｅわ（７、Ｒ２は水素ま／こけ−ＣυＯＲＢ
   を表わし、セしてＲ３は低級アルキル寸たは低級アルコ
   キ７−低級アルキルを表わし、ＲＩ及びＲ３ｆま同一−
   または相異なるものであることができ、Ｘｉｉアリール
   スルホニルオキシまたｔマアルギルスルボニルオキシ金
   表わす。 の化合物。 ６、Ｘがｐ−トルエンスルホニルオキシマタ１メシルオ
   キシ會表わし、７ｒ＋　かメチルを表わし、そしてＲ２
   が水素を表わす特許■１求の中１２囲第５項記載の化合
   物。 ７、一般式 式中、Ｘ’　Ｖｉ塩素、アリールスルホニルオキシまた
   はアルキルスルホニルオキシナ表わし、そしてＲ１ｄ低
   級アルキル′！、たに１低級アルコキシー低級アルキル
   ｋｅわす、の化合物。 ｓ、　　Ｘ’　カ塙：ＪｔＱ　　’Ｉ）−トルエンスル
   ボニルオキシまたはメフルオキ７を表わし、そしてｈ′
   １　がメチルを表わす！時、Ｆｌ−請求の範囲第７項記
   載の化合物。 ９一般式 式中、ＲＩは低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級
   アルキル？ｉ−＆ワｆ、 の化舒拗。 １〇　一般式 式中、ＲＩは低級アルキル寸たけ低級アルコキシ−低級
   アルギルを表わす、 −５− の化合物。