JPS58185592A - β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents

β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物

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JPS58185592A
JPS58185592A JP58059133A JP5913383A JPS58185592A JP S58185592 A JPS58185592 A JP S58185592A JP 58059133 A JP58059133 A JP 58059133A JP 5913383 A JP5913383 A JP 5913383A JP S58185592 A JPS58185592 A JP S58185592A
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ジヨ−ジ・バ−トン
アンドリユ−・ジエラ−ド・ラツシユフオ−ド
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌的活性を有しそして広い範囲の＃ａＩ菌
特にグラム蔭性菌によシおこされる哺乳動物及び特にヒ
トを包含する動物の感染の治療において有用である成る
クラスのβ−ラクタム誘導体に関する。特に本発明は、
小クラスの６σ−メトキシペニシリン訪導体に関する。
本発明はまたそのような化合物の製造方法に関しそして
それを含む製薬組成物に関する。
本発明によれば式（Ｉ） （式中、Ｒ１１ま水素まだはＣ１−４アルキルカルボニ
ルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり、Ｒ’　
ｔｉｉＩ）・ロゲン、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ
、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロア
ルキル、（：１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−
６アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、シアンまた
はＣ１−６アルコキシカルボニルであり、Ｒ’　は）・
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ノへロアルキル、（
：：：＋−６フルキルカルボニルオキシ、またはＣ１−
６アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、シアノまた
はＣ１−６アルキルオキシカルボニルである）の化合物
その、製薬的に許容できる塩または生体内加水分解可能
なエステルが提供される。
式（Ｉ）において骨と印された炭素原子は非対称でアシ
、そして本化合物その位置でＲ配置、Ｓ配置またはＲ，
Ｓ配置を有する側鎖から誘導されてもよい。すべての形
態の化合物（１）は本発明内に包含される。臀の印のつ
いた炭素原子はに一装置にちるのが適当である。
ｔＭＲ’は水素、ハロゲン、ヒドロキン、Ｃ１−６アル
コキ払ニトロ、Ｃ１−４フルキルカルボニルオキン、カ
ルボキンまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであるの
が適当である。
置換基Ｒｓはハロゲン、ヒドロキシ、（＋−６アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキ
シ、カルボキシまたはＣｌ−４アルキルであるのが適当
である。
Ｒ１は水素またはアセチルであるのがｉＩましい。
Ｒ２は水素であるのが好ましい。
最も好ましくは、Ｒ２は、水素であってそして式（［）
にかいて骨の印のついた炭素原子に関して２−位置にあ
る。
Ｒ５は塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、カルホキ７、メチル、エチルまたはアセトキシであ
るのが好ましい。
適当な製薬的に許容できる生体内加水分解可能なエステ
ル基の例は、人体中において容易に分解して親の酸また
はその塩を残す基、例えばアセトキシメチル、ピバ四イ
ルオキシメチル、α−アセトキシエチル及びα−ピバロ
イルオキンエチル基のようなアシルオキシアルキル基：
エトキシカルボニルオキシメチル及びα−エトキシカル
ボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボニルオキ
シアルキル基ニジメチルアミノメチル、ジメチルアミノ
エチル、ジエチルアミンメチルまたはジメチルアミノエ
チルのようなジアルキルアミノアルキル基：及びフタリ
ジルまたはジメトキシフタリジルのようなラクトン基を
包含する。
式（Ｉ）の化合物の適当な製薬的に許容できる塩は、ア
ルミニウムのような金属塩、ナトリウム塩またはカリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩及びアンモニウ
ム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミ
ンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチル
アミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまた
はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよういは
グロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β
−７エネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、
Ｎ’　　−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチレンジ
アミンもしくはピリジン、コリジン、またはキノリンの
ようなピリジンタイプの塩基との塩を包含する。
本発明内の一つの好ましい下位のグループは、式（ＩＩ
） （Ｉｔ） （式中　Ｒ１は式（Ｉ）に関して定義したとおシであり
、Ｒ４及びＲ（ｌは独立して水素、アミン、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、Ｃｌ−４７Ａ／：１キシ、Ｃ１−
Ａアルコキシカルボニル、Ｃ＜−４アルキル、シアン、
カルボキシまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで
ある）の化合物、またはその、製薬的に許容できる塩ま
たは生体内加水分解可能なエステルを提供する。
少なくとも１個のＲ４またはＲはクロロ、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アセトキシまたは
カルボキシであるのが適当であるＯ Ｒ４及びＲ４の１つは水素であるのが好ましい。
本明細書において用いるとき、用語　低級　とけ１〜６
個の炭素原子を含有する基について言う。
本発明内の特定の化合物は ６、β−（２−（３、４−ジヒドロキシ−５−二トロフ
ェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、ａ−メトキ
シペニシラン酸： ６、β−（２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロキ７フ
エニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、ａ−メトキ
シペニシラン酸； ６、β−（ｚ７（３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、α−メトキ
シペニシラン酸： ６、β−（２−（２−クロロ−４，５−ジアセトキシフ
ェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、ａ−メトキ
シペニシラン酸： ６、β（２−（４，５−ジアセトキシ−２−メチルフェ
ニル）−２−スルホアセトアミ）’）−６゜α−メトキ
シペニシラン酸： ６、β−（２−（４，５−ジアセトキシ−３−メチルフ
ェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、α−メトキ
シペニシラン酸：及び ６、β−（２−（４、５−ジアセトキシ−２゜３−ジク
ロロ７エール）２−スルホアセトアミドツー６．α−メ
トキフベニシラン酸を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ｍ） （式中アミノ基は場合によシ、アシル化を起こさせる基
で置換されていてよくそしてＲ８は水素またはカルホキ
シール封鎖基である）の化合物を、式（ＩＶ） （式中Ｒ＋　、ｎ　２及びＲｓは上記式（Ｉ）に関して
定義されたとおシであシそして任意の反応性基は保護さ
れていてよい）の酸のＮ−アシル化性誘導体と反応させ
そしてその後、もし必要ならば、次の： １）任意のカルボ中シール封鎖基ＲＸを除去する、 １１）アミド基上の任意の置換基を除去する、１１０　
　式（ＩＶ）の酸上の任意の保護基を除去する、ｉｖ）
　　生成物をその塩または生体内加水分解可能なエステ
ルに転換する、工程の１つまたはそれ以上を行なうと表
によってつくることができる。
アシル化を起こさせそして式（ＩＩ）の出発物質のアミ
ノ基上に場合によシ存在する適当な基は、Ｎ−シリル、
Ｎ−スタニル及びＮ−ホスホルス基、例えばトリメチル
シリルのようなトリアルキルシリル基、トリルｎ−ブチ
ルすずのようなトリアルキルｆｆ基、式−Ｐ、Ｒ’　　
ＲｂＣ但１．、Ｒａはフルキル、ハロアルキル、アリー
ル、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリ
ールオキシ、アルアルキルオキシまたはジアルキルアミ
ノ基であり、ＲｂはＲａと同じであるかまたはハロゲン
であるいはＲａ及びＢｂは一緒に÷つて環を形成する）
の基（適当なそのようがホスホルス基は−Ｐ　（ＯＣ２
Ｈ５）２、−Ｐ　（Ｃｘ　Ｈ５）　ｘである）を包含す
る。
式（１■）中の基−ＣＯ２Ｒ”のための適当なカルボキ
シル−封＠訪導体はカルボン酸の塩及びエステル誘導体
を包含する。その誘導体は反応の後の段階で容易に開裂
されることができる誘導体が好ましい。適当な塩は、ナ
トリウム、カリウム及びリチウムとの塩のような金属塩
及びトリ低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、
２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、
ジメチルピペリジンとの塩のような三級アミン塩を包含
する。好ましい塩はトリエチルアミンとの塩である。
適当なエステル形成性カルボキシル−封鎖基は従来の条
件下除去できる基である、−ＲＸのだめのそのような基
はベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、２．４．６−）リ
メチルベンジル、３，５ジーｔ−プテルー４−ヒドロキ
シ−ベンジル、ベンゾイルメチル、Ｐ−ニトロベンジル
、４−ピリジルメチル、２，２．２−）リクロロエチル
、２，２゜２−　）　ＩＪ　フロモエチル、１−、＋チ
ル、ｔ−アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、アゲマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４〜
メチルチオフエニル、テトラヒドロフルー２−２−イル
、テトラヒドロビラニー２−イル、ペンタクロロフェニ
ル、Ｐ−）ルエノスルホニルエチル、メトキシメチル、
上に記載したよりなシリル含有基、スタニル含有基また
はシん含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ０（但しＲはアリールま
たは複素環である）のオキシム基または上に定義したよ
うな生体内加水分解可能なエステル基を包含する。
カルホキノル基は、特定のＲＸ基に適当な通常の方法、
例えば酸−及び塩基接触加水分解によりまたは酵素的に
接触された加水分解により壕だけ水素６０口によシ任意
の上記エステル〃・ら再生されてもよい。
酸（■）の反応性Ｎ−アシル化性訪導体が上記方法にお
いて使用される。反応性誘導体の選択は勿論、酸の置換
基の化学的性質によって影響されるだろう。
適当なＮ−アシル化性誘導体は酸ハロゲン化物、好まし
くは酸塩化物または酸臭素化物を包含する。
酸ハ１コゲン化物でのアシル化は、アシル化反応におい
て遊離されたハロゲン化水素を結合する酸結合剤、例え
ば三級アミン（例えばトリエチルアミンｔｆｃはジメチ
ルアニリン）、無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは
重炭酸ナトリウム）またはオキシランの存在下で行なっ
てよい。オキシランはエチレンオキ／ドまたはプロピレ
ンオキシドのヨウな（Ｃ＋−６）−１，２アルキレンオ
キシドが好ましい。酸ノ・ロゲン化物を用いるアシル化
反応は、水性または非水性媒体、例えば水性アセトン水
性テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、１．２−’）／ロロエタンま九はそれらの混
合物中で、−５０℃〜＋５０℃、好ましくは一２０℃〜
＋２０℃の温度で行なうことができる。別法としてはそ
の反応は水−不混和溶媒、特にメチルイソブチルケトン
または酢酸ブチルのような脂肪族エステルまたはケトン
の不安定な乳濁液中で行なってもよい。
酸ハロゲン化物は、酸（■）またはその塩を、五塩化シ
ん、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのようなノ・ロ
ゲン化剤（例えば・塩化剤または臭化剤）と反応させる
ことによシつくることができる。
酸ハロゲン化物は、適当に置換されたフェニルアセチル
ハロゲン化物（但し、任意の反応性置換基は保護されて
いる）を、例えば三酸化硫黄−ジオキサン複合体のよう
なスルホン化剤と反応させることによりま九つくること
ができる。
別法としては、酸（ＩＶ）のＮ−アシル化性誘導体は対
称的または混合無水物であってよい。適当な混合無水物
は、アルコキシ蟻酸無水物、あるいは例えばカルボン酸
モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル
酢酸、安息香酸、りん酸（例えばりん酸または亜）ん酸
）、硫酸または脂肪族スルホン酸または芳香族スルホ／
酸（例えばＰ−）ルエンスルホン酸）との無水物である
。
混合まだは対称無水物はＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いて生成して
もよい。対称的無水物が使用される場合、反応は触媒と
して２，４−ルチジンの存在下に行なってよい。
酸（ＩＶ）の別のＮ−アシル化性誘導体は、酸アジド、
あるいは２−メルカプトピリジン、シアンメタノール、
Ｐ−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、
チオフェノール、（ペンタクロロフェノールｔ−包含−
ｔ−る）ノ１０フェノール、モノメトキシフェノールま
たは８−ヒドロキシキノリンとのエステルのような活性
化エステル；アルいはＮ−アシルサッカリンまたはＮ−
アシルフタルイミドのようなアミド：あるいは酸（ＩＶ
）とオキシムとの反応によってつくられたアルキリデン
イミノエステルである。
酸（ＩＶ）の他の反応性Ｎ−アシル化性誘導体はカルボ
ジイミド、例えばＮ、Ｎ′−ジエチル−、ジプロピル−
またはジイソプロビルーカルボジイミ）”、Ｎ、Ｎ’−
シーククロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−
Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド；適当な
カルボニル化合物、例えばＮ　、　Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾールまた祉Ｎ。
Ｎ′−カルボニルジトリアゾール；イソキサシリニウム
塩、例えばＮ−エチル−５−フェニルインキサソリニウ
ム−２−スルホネートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチ
ルインキサゾリニウムノ；−クロレート：するいｔｉＮ
−アルコキシカルボニル−２−アルコキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン、例えばＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリン；のような縮合剤
とのその場での反応によシ形成された反応性中間体を包
含するり他の縮合剤はルイス酸（例えばＢＢｒ　３−Ｃ
ｉ）（６）　　；あるいはシアン化ジエチルホスホリル
のようなりん酸縮合剤を包含する。縮合反応は有機反応
媒体、例えばメチレンクロライド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサ
ンまたはナト２ヒドロフラン中で行なうのが好ましい。
式（１■）の出発物質は英国特許第１．３３ＱＯ０７号
に開示されている。
式（Ｉ）の化合物は、また式（Ｖ） ｏ　　　　　　　ｃｏ□Ｒ１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ”　Ｈ上に定義したと
おりでありそしてＲ５はＣ１−６アルキル、アリールま
たはベンジルである）の化合物を、水銀、鉛、銀、カド
ミウム、タリウム、テルルまたはビスマスのような金属
イオンの存在下メタノールと反応させることによシつく
ることができる。
この反応は、一般に一５０℃〜＋２５℃の温度で行なわ
れることができるがしかし一５℃〜＋２５℃の温度で行
なうのが都合がよい。任意の適当な溶媒が使用でへる。
しかしながら一般に溶媒としてメタノールを使用するこ
とが都合が良い。式（Ｖ）中のＢＳはメチルを表わすの
が好ましい。
側鎖中の任意の反応１Ｆ基は本方法の前に保護されてお
りそして後で脱保護されるのが適当である０式（Ｉ）の
化合物は、まだ イ）式（ＶＩ） （式中　ＲＸはカルボキシル−封鎖基でありそしてＲ’
　Ｕアシル基、ｖｉＫベンジルペニシリンマタはフェノ
キシメチルペニシリンのような天然ペニシリンの側鎖か
ら由来するアシル基である）の化合物金、イミノハロゲ
ン化物を形成する試薬で処理し； 口）そのイミノハロゲン化物を、イミノ炭素原子上に基
ＱＲｆ　（但し、Ｑは酸素、硫黄または窒素でありそし
てＲｆは５〜１４個の炭素原子のアルキル基である）を
導入する化合物で処理してイミノエーテル（Ｑが０の場
合）、イミノチオエーテル（ＱがＳの場合）あるいはア
ミジン（ＱがＮの場合）を形成させ： ハ）式（ＩＶ）の酸（任意の反応性基は保護されていて
よい）のＮ−アシル化性誘導体と反応させ：二）水で処
理し：そして ホ）場合により、カルボキシル−封鎖基ＲＸ及び側鎖上
の任意の保護基を除去することによシつくることができ
る。
イミノハロゲン化物をつくるための適当な試薬は三級ア
ミン、例えばピリジン、トリエチルアミン、またはＮ、
Ｎ−ジメチルアニリンのような酸結合剤の存在下の酸ノ
・ロゲン化物である０適当な酸ハロゲン化物の例は五塩
化りん、ホスゲン、五臭化りん、オキシ塩化りん、塩化
オキサソリル及び［化Ｐ−）ルエンスルホン酸である。
五塩化シん及びオキシ塩化りんが好ましい。五塩化シん
が使用される場合、反応は冷却下好ましくは０℃〜−３
０℃の温度で行なわれることができる。三級アミンの量
は五塩化りんの１モルあた９３〜５モルが好ましい。ま
た出発物質の量よりやや過剰の量でハロゲン化りんを用
いるのが好ましい。
得られたイミノ化合物は次にイミノ炭素原子上に−ＱＲ
ｆ基を導入するように処理される。これはイミノハロゲ
ン化物を対応するアルコールと反応させることによシ行
なわれるのが好ましい。イミノハロゲン化物との反応に
適当なアルコールの例はメタノール、エタノール、プロ
パツール、イソプロピルアルコール、アミルアルコール
及ヒフチルアルコニルのような１〜１２個の炭素原子、
好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコ
ール及ヒペンジルアルコール及び２−フェニルエタノー
ルのようなアルアルキルアルコールである。
アルコールとイミノハロゲン化物との反応は三級アミン
、好ましくはピリジンのような酸結合剤の存在下に行な
うのが好ましいそしてその反応は通常、反応混合物から
イミノ・・ロゲン化物を単離することなしに行なわれる
。
最後に、生成物は水で処理される。水処理は所望の物質
の単離と一緒に行々ってよい。すなわち、反応混合物を
水あるいは塩化ナトリウムの飽和水溶液に加えそして次
に形成された水性層を有機溶媒層から分離してもよい。
本発明による抗生化合物は他の抗生物質と類以方法によ
シヒトの医薬または獣医薬において使用するための任意
の都合のよい方法で投与するために処方できそしてした
がって本発明は、製薬的担体または賦形剤と一緒に上記
式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物をその範囲内に包含
する。
本組成物は経口、局所または非経口のような任意の経路
により投与するために処方されることができる。本組成
物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、物剤、クリーム、あ
るいは経口用または消毒非経口用溶液または懸濁液のよ
うな液体調剤の形であってもよい。
投与のための錠剤及びカプセルは単位投与量提供形であ
ってよくそして結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム
、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビ
ニルピロリドンのよう彦従来の賦形剤：充てん剤、例え
ばラクトース、庶糖、とうもろこしでんぷん、りん酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤化用滑剤
、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ：崩壊剤、例えばじゃがい
もでんぷん：またはラウリル硫酸ナトリウムのような許
容できる湿潤剤のような従来の賦形剤を含有してもよい
。錠剤は通常の製薬上の慣習において周知の方法に従っ
て被覆されてもよい。経す用液体製剤Ｌ１例えば水性ま
たは油性の、懸濁液、溶液、乳濁液シロップまたはエリ
キシルの形にあってよく、ある衿は使用前に水または他
の適当な使薬を用いて再Ｗ４＃！するための乾燥生成物
として提供されてもよい。そのような液体製剤は懸濁剤
、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコース
、シロップ、ゼラチン、とドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えばレシチ
ン、ソルビタンモノオレートまたはアラビアゴム；非水
性側薬（これは食用油を包含してよい）、例えばアーモ
ンド油、グリセリンのような油状エステル、プロピレン
グリコールまたはエチルアルコール：保存剤、例えばＰ
−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはＰ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルまたはソルビン酸そして所望ならば従来の
香味剤または着色剤のような従来の添加剤を含有しても
よい。
座薬は従来の座薬基剤、例えばココアバターまたは他の
グリセリドを含有する。
非経口投与のために液体単位投与ｉ形は本化合物及び消
毒側薬（水が好ましい）を用いてつくられる。使用され
る使薬及び濃度に依存して本化合物は側薬中に懸濁させ
るかまたは溶解させることができる。溶液製造において
、本化合物は注射用水中に溶解しそして濾過滅菌化した
後適当な小びんまたはアンプル中に充てんしそして封を
することができる。局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のよ
うな試薬は側薬中に溶解できるのが有利である。
安定性を高めるために、本組成物は小びんに充てん後凍
結させそして水を真空下除去することができる。凍結乾
燥粉末は次に小びん中に封入しそして使用前に、組み合
わされた小びんの注射用水を供給して再副製してもよい
。ｍ毒懸濁液は実冥的に同じ方法でつくら！Ｌるがただ
し本化合物は溶解される代シに側薬中に懸濁されぞして
消猪は濾過によって行な・うことはでき：ｒい。本化合
物は消ｌｊ側薬中に懸濁さｒしる前へこエチレンオキノ
ドにさらすことによって消毒されることができる。界面
活性剤または湿潤剤を本組成物中に含有させて本化合物
の均一な分布を容易にさせることは有利である。
本組成物は投与方法に依存して本活性物質をα１重チか
ら含有してもよく、好ましくは１０〜６０重蓋チさ有で
きる。
本組成物が投与量単位からなる場合、各単位は本活性成
分を５０〜５００ｍ９含有するのが好ましい。成人の治
療のだめに使用されるような投与量は、投与の経路及び
頻度に依存して１日あたり１００〜３０００ｑ範囲が好
ましく、例えば１０あたり１５００岬である。
式（Ｉ）の化合物は本発明の岨成′吻において単独の治
療剤であってよくそして他の抗生物質と組み合わせであ
るいはβ−ラクタマーゼ阻止剤と組み合せて使用されて
もよい。
本組成物はまた、式（■） ＣＯ２Ｈ（■） （式中人はヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール
、置換チオール、アミン、モノ−またはジ−ヒドロカル
ビル置換アミンまたはモノ〜またはジ−アシルアミノで
ある）の化合物またはその、製薬的に許容できる塩また
はエステルを含む。
さらに有利な組成物は、式（ｖＩ） の化合物またはその製薬的に許容できる塩または生体内
加水分解可能なエステルと一緒に式（Ｉ）の化合物また
はその製薬的に許容できる塩または生体内加水分解可能
なエステルを含む。
本発明は、本発明の組成物を投与することからなる動物
、特にヒトまた祉家蓄における細菌感染の治療方法を提
供する。
次の実施例は本発明の化合物の製造を例示する。
実施例１ ６、β−（：Ｒ，Ｓ−２−（５−７ミ／−３、４−十□
−□□―雫□□□曽雫□―■−□□□ホモバニリン酸（
１，８２ｆ、ＩＯミリモル）ヲ氷酢＃（１ｓ−）中に懸
濁させそして１０〜１５℃の温度に維持しながら、濃硝
酸（Ｑ、ｓｙ）と氷酢酸（１−）との混合物を滴下して
加えた。室温で３０分間かきまぜた後、混合物を氷水（
］０Ｏｉｉり中に注入し、そして沈殿した固体を濾過し
た。これを乾燥すると表題の化合物（ｉ、　２４　？、
５５％）を得た。
ｙ　　ｍａｗ　　　（Ｎｕ）ｏｆ）ｖ １７００　　ｃｍ　　、Ｊ（（ＣＤ３）２ＣＯ／（ＣＤ
３）２ＳＯ）３．６　１　　（２Ｈ，８、ＣＨ２Ｃｏ）
　　、　　３，８８　　（３Ｈ，［１、ＯＣＨ３）　　
。
７、＋９．７．３７　（２Ｈ，２ｘｄｓＪ、３Ｈ，ｚ、
Ａｒ）。
氷酢酸（ＩＳＯ−）中のホモバニリン酸エチル（２１，
Ｏｆ）を、１０〜１５℃の温度に維持しながら氷酢酸（
７−）中の濃硝酸（ａ、４ｍｇ）で滴下処理した。３０
分間かきまぜた後、これを氷水（４００１１／）中に注
入しそして酢酸エチル（３×ｌ５Ｏ−）で抽出した。合
併した抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム（ｔｏｏ＋ｇ）
、水（１ｏｏｗＬｔ）、希塩酸（ＩＯＩＩＩｓ／）及び
塩水（１００ｇｄ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥蒸発後、シクロヘキサン中２５１１Ｉ酢酸エチルで溶
離してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけることに
よシ残留物を精製し、次に酢酸エチル／シクロヘキサン
から結晶化した（１１．９４２．４７チ）融点６７〜６
８　℃ ＳＩｍａｘ（Ｎｕ）ｏｌ）１７２５，１６４５．１５４
０ｃｍ　　’ｔδ　　（ＣＤＣＩ　　３）　　　、ｔ２
９　　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　　　　８Ｈ２，Ｃｉｉ、Ｃ）
Ｉ　２）ツ五６３　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃ０）、４．ｏ
Ｏ（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）。
４．２２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　８ＨＭ、咀２Ｃ１（３）
　、　７．２１　。
７．６７　（２Ｈ，２ｘｄＪ　　２Ｈｇ、Ａｒ）ｐｉα
８１（ＩＨ＋ｂｓ＋ＯＨ）。
ｃ）３．４−ジヒドロキシ−５−二トロフエニール酢酸 １）氷酢酸（４−）及び４８チ水性臭化水素酸（３−）
中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−二トロフェニ
ル酢酸（ｔｌｆ）を６時間窒素下煮流した。次にこれを
水（５Ω−）中に注入しそして酢酸エチル（ａｘｓｏｖ
）で抽出し、これを硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
蒸発させると表題の化合物（１１７１Ｆ、６８チ）を得
た。
ｚｔ）　　氷酢酸（５０１１＃ｌ）及び４８チ水性臭化
水素酸（７５ｇＩｔ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−５−ニトロフェニル酢酸エチル（１１７５ｔ）を４
時間還流させ、一方ではその混合物中に臭化水素蒸気を
通過させた。冷却後、真空下容量を５０−に減少させそ
して冷却した。固体を濾過しそして乾燥させた（８．４
１Ｆ、７９チ）０濾液を酢酸エチル（３ｘｓｏｖ）で抽
出（抽出液を乾燥させ蒸発させると表題の化合物（２，
１５Ｆ、２０チ）の別の回分を得た。
ν　　ｍｅｘ　　　　（Ｎｕ　ｊ　ｏｌ）　　　　３３
７０，１６９０．　１５４０゜１３５０　　　ａｍ−’
ノ　ａＣ（ＣＤ３）　　２ｃｏ）　　　ｓ、６ｓ　　（
２Ｈ。
１３１ｃＨ２）、７．３０，７．６０　（２Ｈ，２Ｘ（
１＃Ｊ　　２Ｈｇ、Ａｒ）９．７１（３Ｈ，１１θ、Ｏ
Ｈ，ＣＯ□Ｈ）。
ａ）３．４−ジアセトキシ−５−ニトロフェニル酢酸 ジクロロメタン（ｌｏｏｋ）中の３，４−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル酢ｆｌＣ４，２６ｆ）をトリエチ
ルアミン（ｌｌＬ４ｍｇ、３当量）及び４−ジメチルア
ミノピリジン（α２４ｆ（１１当量）で処理し、次に水
中で冷却後酢酸無水物（五８−１２当量）を滴下して加
えた。３０分間室温でかきまぜた後、溶液を希塩酸（５
０ｍｇ）及び水（５〇−）で洗浄しそして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後蒸発させてゴム状物にした。これをシク
ロヘキサン／酢酸エチルから結晶化すると表題の化合物
（４，５１Ｆ、　　７６　％’）を得た。融点１２２〜
１２４　℃ ｙ　　ｍａｘ　　（ＣＨＣＬ３）３３’２０，１７８０
，１７２０゜１５４０　ｐ　１３５０　ｃ　ｍ　　’／
　　’　（（ＣＤ　３　）　２　ＣＯ）　Ｊ　ｌ　３５
（６ａ　ｐ　ｓ　、ＣＨ３Ｃｏ）＋　ｓ、ｓ　ｇ　（２
Ｈ＃　ｓ　ｅ　ｃａ２　ｃ　ｏ）　。
？、６７、＆０６．（２Ｈ，２ＸｌｌＪ　　２Ｈｚ、Ａ
ｒ）、＆８２（ｌａ　Ｔ　１）　８　ｅ　ｃ　Ｏ２ａ）
　。
ジクロロエタン（ｓａｙ）中の３，４−ジアセトキシ−
５−二トロフェニル酢酸（２，９７ｔ。
１０ミリモル）を塩化オキサリル（ｔｏｅ）及びＤＭＦ
　（２滴）で処理した０１時間室温でかきまぜた後、透
明な溶液を真空下簡単に脱ガスした。
ν　ｍａｘ　（Ｃ２Ｈ４Ｃ１２）　　１７９０，１５４
０゜１３６０　　ａｍ　　’。
ｏｏ　でこの溶液に１ジクロロエタン（ｊＯ−１１０ミ
リモル）中の三酸化硫黄／ジオキサン複合体の懸濁液を
加えた。放置して室温にした彼、これを−夜かきまぜた
。そのようにして得られた溶液は表題の化合物をｌＯミ
リモル含有すると思われた。
ホアセトアミド）−６，ａ−メトキ」ＴΣ巳乏−礼烹＝
−上 ジクロロエタン（７０ｓｄ）中の２−　（３、４−ジア
セトキシ−５−二トロフェニル）−２−スルホアセチル
クロライド（２０ミリモル）の溶液を、トリエチルアミ
ン（＋０−）含有ジクロロメタン（８０づ）中のぺ／ジ
ル６、β−アミノ−６、α−メトキシペニシラネート　
（６，７２ｔ、２０ミリモル）の水冷溶液に滴下して加
えた。溶液を放置して室温にあたためそして３０分間か
きまぜた彼、希塩酸（ＳＯ−）及び水（７ｏ−）で洗浄
した。
硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を蒸発させた。
クロロホルム中５チメタノールで溶離してシリカ上でク
ロマトグラフにかけるととＫよシ生成物を単離した。必
要な物質を含有する分画を集め、蒸発させそして次に水
中アンバーライ）ＩＲ１２０（Ｎａ＋）イオン交換樹脂
のカラムに通過させた。
水を蒸発させると表題の化合物をそのナトリウム塩（＋
、６９ｆ、３３チ）として生成した。
ｙ　　ｍａｗ　　（ＣＨＣＬ３）、１７８０．１？５０
，１６９０゜１５４０ｃｍ　　’δ（（ＣＤ３）２）Ｃ
Ｏ）１．２６　（６Ｈ，ｍ。
２３Ｃ２ＣＨ３）、２．２３　（６Ｈ，Ｂ、０ＣＯＣＨ
３）、３．４３゜”ｂ４８　（３Ｈ，２ｘｓ、０ＣＨ３
）＋４３３（＋Ｈ，ｂｓ。
３Ｈ）　　ｅ　４．９６　、５．３０　（Ｉ　Ｈｅ　２
　ｘ　ｓ　ｅ　ＣＨＣＯ）　　、５】３（２Ｈ，ｓ、す
！１ｐｈ）　、　５．３３　（ＩＨ，ｓ　、　５Ｈ）　
、　７．３１（５Ｈ，Ｂ　、ｐｈ）、　　フ−８６ａ　
　Ｌ　　３　４　　　（２Ｈｅ　　２　　ｘ　　ａ　　
＊　　Ａ　　ｒ　）　　　。
９．２０．９．４１　　（ＩＨ，２ｘｂｓ　、Ｃ０ＮＨ
）。
ベンジル６、β−１”Ｒ，Ｓ−２−（３、４−ジヒドロ
キシ−５−二トロフェニル）−２−スルホアセトアミド
］　−６ｍ−メトキシペニシラネート（ｃＬ３７ｒ）を
水（６０ｍｇ）中に溶解しそして木炭（ａｉｒ）上１Ｇ
％パラジウムを用いて大気圧及び大気温度下２０分間水
素添加した。二酸化炭素の保護雰囲気下濾過後、希水酸
化す）ＩＩウムを用いてＰＨを５．５に調節しそして溶
液を凍結乾燥させると表題の化合物（α２８Ｆ、９０％
）を生成した。
ｗ　　ｍａｘ　　（ＫＢｒ）、１７６０，１６７０．１
６］０ａｍ”ｉδＣ（ＣＤ３）２８０）、１．３９　（
６Ｈ，ｂｓ＋。
２　ｘ２ｃＨ３）　、　３．２３　（３Ｈ−ｓ　、０Ｃ
Ｈ３）　−Ａ９４　（Ｉ　Ｈｅｓ、３Ｍ）、４．１６，
４３８　（ＩＨ，２ＸＩＩ、ＣＨＣＯ）。
５．２８　（ＩＨ＊５−５Ｈ）、６．２Ｇ、６．２９　
（２Ｈ，２ｘｓ。
Ａｒ）＋　９．３３　（Ｉｎ−５−ＣＯＮＩ（）−抗菌
活性（Ｍ　ｒ　ｃ　ｐｙ７ｔ）　：エシエリキアコリＥ
ＳＳ（Ｅ、ＣｏｊｉＥＳＳ）　、５．０　；　ｘ　シｘ
リキアコリＪＴ４（Ｅ、ＣｏｊｉＪＴ４）、２５　：シ
ュードモナスアエルギノーデ１０６６２　　（Ｐｇ　　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ１０６６２）、５０：シュードモ
ナス　アエルギノーザ　ダルブライシュ］　０−　’　
（Ｐｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓｓＤａｌｇｌｅｉｓｈ　　
１０−’）、５０：ナイセリアカタ２すｙ、　　１５０
２　（Ｎ　　ｃａｔａｒｒｈａｌｉａ１５０２）、＜０
．２ 実施例２ 乞４− ａ）ベンジル６、−一（Ｒ，Ｓ−２−（３，４−ジヒド
ロキシ−５−二トロフェニル）−２−スペンジル’　ｅ
　ｊ”　　（Ｒｅ　Ｓ　　２　　（３ｒ　４　　ｙアセ
トキシ−５−ニトロフェニル）−２−スルホアセトアミ
ド）−６，ａ−メトキシペニシラネー）（１，４４１Ｆ
）を水（７４ｍ）に溶解しそしてアセチルエステラーゼ
（Ｅ、Ｃ，３，１，１，６，２４単位’）　を７Ｘｌ、
ｔｌＯＰＨを８Ｌ７に調節しそしてそれに１０分１％（
１Ｍ持した口ＰＨＬＯに調節後、溶液を酢酸エチル（Ｓ
ＯＶ）で抽出し、次にｎ−ブタノール（３！５０ｍｇ）
で抽出し友。合併したブタノール抽出液を飽和塩水（ｓ
ｏｎｇ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
蒸発させた。残留物を水（２００）中に溶解しそして５
０チ水性メタノールで溶離してアンバーリストＸＡＬ）
−２（Ａｍｂｅｒｌｙａｔ　　ＸＡｉ）　　２）Ｉｉ脂
のカラムを通過させた。適当な分１Ｉｉｉｉを蒸発させ
ると表題化合物をそのナトリウム塩（α４Ｆ、３１％）
として侍たＯ ν　ｍａＸ　　（ＫＢｒ）　　　１７７０．１７４０，
１６８０゜１６２０　　ａｍ　　’、Ｊ（（ＣＤ３）２
８Ｇ）１．２５，１．３８（６Ｈ，２ｘｓ、２Ｘ２ＣＨ
３）、　　５．．４３　（３Ｈ，ｅ、０ＣＨ３）４．５
０　（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、４．７３　（ＩＨ，θ、ＣＨ
ＣＯ）５．２１　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）、！Ｌ３５
　（ＩＨ，ｓ、５）ｆ）。
７．４２　（’ｒＨ，ｂａ　、Ａｒ）、９．４９　（Ｉ
Ｈ，ｂｓ　、Ｃ０ＮＨ）Ｌ交り水（ｓｏｂ）中のベンジ
ル６、β−（Ｒ。
Ｓ−２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル
）−２−スルホアセトアミｌ−６，ｇ−メトキシペニシ
ラネート（α８ｔ）をＰＨ１０，０に調節しそしてその
ＰＨに４時間維持した・次にアンバーリストＩ　Ｒ１２
０（ＡｍｂｅｒｌｙａｔＩＲ１２０）（Ｈ十）イオン交
換樹脂の添加によ’）　そＯｐＨを６．０に＃ｊ４節し
た。＃！敵を濾過しそしてｔＳ後、水で溶離してアンバ
ーリス）ＸＡＤ−２！ＩＩ！脂上でクロマトグラフィＫ
かけることにより表題の化合物（＋ｓｓｙ、７％）を単
離した。
ｙ　　ｗａｘ　　（ＫＢｒ）、１７６Ｇ、１＠７５，１
６１ｏ。
１５４０．１３５０　６ｍｍ　　’、Ｊ（Ｄ２０）、１
．１８，１３９（６Ｈ，２ｘａ　、　２ｘ２ＣＨ３）　
、　１４６　、　ｌｉｓ　ｅ　（３−Ｈ。
２ｘａ、０ＣＨ３）、４．２２　（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、
４９ｇ。
５．１６　（ＩＨ，２！８　、ＣＨＣＯ）、５．５５　
（ＩＨ＃　Ｂ　＃　５Ｈ）７．２７，７．７６　（ｚＨ
，ｚｘａ、Ｊ　　２Ｈｇ、Ａｒ）。
抗菌活性（Ｍ　Ｉ　Ｃｐｔ、／ｌ）　：エシエリキア　
コリ　Ｅ　Ｓ　Ｓ　（Ｅ、Ｃｏ１１ＥＳＳ）、（１２： エシェリキア　コリ　Ｊ　Ｔ　４　　（Ｅ、ＣｏｆｉＪ
Ｔ４）、２．５　： シュードモナス　アエルギノーザ　１０６６２（Ｐ８　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　１０６６２）、ＬＯ：　シュ
ードモナス　アエルギノーザ　ダルブライシュ１０−’
　　（Ｐｓ　　ａｓｒｔ＊ｇｌｎｏｓａ　　Ｄａｌｌｇ
ｌｅｉｓｈｌｏ　−’）　、１．０　：ナイセリア　カ
タラリス２５０２　（Ｎ　　ｏａｔａｒｒｈａｌｉｓ　
　１５０２’）　　。
くα０２゜ 実施例３ ６、β−（Ｒ−２−（３，４−ジヒドロ中シー５−二ト
ロフェニル）−２−スルホアセ）７ミ）’）ト ジクロロメタン（５０−）中のベンジル６、β−アミノ
−６１α−メトキシペニシラネート（ｘ３６ｒ、ｔｏミ
リモル）及びＮ−メチルモルホリン（＆８５ｇ／、３５
ミリモル）の水冷溶液に、ジクロロエタン（ｓｏｖ）中
の２−　（３、４−ジアセトキシ−５−二トロフェニル
）−２−スルホアセチルクロライド（１０ミリモル）の
溶液を滴下して加えた。溶液を放置して室温にしそして
３０分間かきまぜた後希塩酸（ＳＯＶ）及び水（５０ｍ
ｇ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を蒸
発させた。クロロホルム中の５−メタノールで溶離して
シリカゲル上でクロマトグラフにかけることにょシ残臂
物を精製した。必要とする化合物を含有する分画を蒸発
させそして４−メチル−ペンタン−２−オンから結晶化
した。表題の化合物をそのＮ−メチルモルホリン塩とし
て９、７　％の収量で得た。
ｙ　　ｍａｚ　　（ＫＢｒ）、１７８０，１７４５，１
６９０゜１５４０．１３７５　　ｅｌｌ　　”ｉ　ａＣ
（ＣＤ３）２Ｓｏ）１．２３゜１．３０　（６Ｈ，２ｘ
ａ、２Ｘ２ＣＨ３’）、２．３３　（６Ｈ，ｅ。
０ＣＯＣＨ３）　、２．７８　（３）ｉ、ｓ、　　Ｎ−
ＣＨ５）　、５．２０゜１７８　（９Ｈ，２ｘｂ＊、モ
リホリン）、３．４４　（３Ｈ＋ａ＋０ＣＨ３）　、　
４．４７　（ｘＨ，ｅ　ａ　３Ｈ）　、　５．１０　（
ＩＨｌａ　。
ＣＨ，Ｃｏ）、５．１７　（２Ｈ，−ｐｃＨ２１）ｈ）
ｓ　５．３２　（ＩＨ。
８．５Ｈ）、７．３７　（ｓＨ＋ｓ＊ｐｈ）、７．７５
．＆２０　（２Ｈ。
２ｚｄ、Ｊ、２Ｈｇ、Ａｒ）、ｏ、ｓｓ　（ＩＨ−ｓｅ
ｃＯＮＨ）。
（九 ベンジル６、β−（Ｒ−２−（３，４−ジアセトキシ−
５−ニトロフェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６
．α−メトキシペニシラネート、Ｎ−メチル−モルホリ
ン塩（α４　ｆ’）　ヲ水（５ｄ）に溶解しそして溶液
を、ＰＨ７，５及び３５℃で水（ｌｏｂ）中ミツビシＷ
Ｋ　１０　Ｓ　（ＭｔｔｓｕｂｉｓｈｔＷＫＩＯ８）樹
脂に結合されたアルカラーゼ（Ａｌｃａｌａｇｅ）　　
Ｃスブチリシン　カールスペルグ（Ｓｕｂｔｉｌｌｓｉ
ｎ　Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ）　）の懸濁液に加えた。かき
まぜた懸濁液をこれらの条件で５時間維持し、次に濾過
しそして希酢酸でＰＨ６に調節した。溶媒を蒸発させそ
して水で溶離してアンバーリストＸＡＤ−２（Ａｍｂｅ
ｒｌｙｓｔ　　ＸＡＤ−２）樹脂上で、次にセファデッ
クス（Ｔ２５−Ｆ（Ｓｅｐｈａｄｅｘ　　（Ｔ　２５−
Ｆ）上でクロマトグラフにかけることにより表題の化合
物（１０６”ｌＦ、４０−）を単離した。
δ　（Ｄ２０）　、　１．１８　、１゜３９　（６Ｈ，
２ｘｔａ　、　２］Ｅ２ＣＨ３）　。
＆５ｇ　（３Ｈ，ｌ！、０ＣＨ３）、４．２０　（ＩＨ
，＠、３Ｈ）。
４．９８　（ＩＨ，ｅ＋、ＣＨＣＯ）、１６０　（ＩＨ
，８，５Ｈ）。
？、２６．　７．７４　　　（２Ｈ，２ｘ６．Ｊ　　　
　３Ｈｇ、Ａｒ）　　　。
実施例４ −６．α−メトキミペニシラン酸二ナトリウム１：ｌの
エタノ−ｘ：　ＴＨＦ　（１２ｏｗｔ）とともに４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル酢酸エチ
ル（１α４ｔ）を１．５時間炭素上！０チパラジウム（
１，Ｏｆ）の存在下水素添加した。混合物を濾過しそし
て濾液を蒸発乾燥させた。残留物を５０−塩酸（ｚ；ｏ
ｓｇ）に溶解し、０℃に冷却しそして水（４０ｍ）中の
亜硝酸ナトリウム（ｘｏ４ｒ）で滴下して処理した。濃
塩酸（４Ｏ−）中の塩化第二鋼（４，ＯＦ）を次に加え
そして混合物を４５時間４０℃に加熱し、放置して冷却
し、次に酢酸エチル（３Ｘ２００Ｗｉ）で抽出した。抽
出液を水（ｚｘｔｏ＠７）及び塩水（１ｏｏｎ）で洗浄
し、乾燥しそして蒸・発させてガム状物にした？、　３
９　Ｆ δ（（ＣＤ３）　２ＣＯ）＆５１　（２Ｈ，θ＊ＣＨ２
）＋五９０（３Ｈ，Ｂ、０ＣＨ３）、Ｌ９７　（２Ｈ，
＃　、Ａｒ）、８．１０（２Ｈ，Ｂ、ＯＨ，Ｃｏ２Ｈ）
。
））３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル酢酸 ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢
酸（７，９３ｆ）を氷酢酸（１ｏｏ−）及び４８−臭化
水素酸（１００ｓｉＯ中に懸濁させそして２時間還流下
加熱した。混合物を水（３０〇−）中に注入しそして酢
酸エチル（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。抽出液を水（３
ｘ１ｏｏｓｇ）で洗浄し、乾燥させそして蒸発させると
油状物を得、これを酢酸エチル−シクロヘキサンから結
晶化させた。＆５２２　融点１６４−１６５℃ Ｊ（（ＣＤ３）　２Ｃｏ）五５３　（２Ｈ２ｅ　ｓ　＊
　ＣＨ２）　Ｃ６，８３（２Ｈ，ｓ、Ａｒ）、７．５３
　（３Ｈ，ａ、２ＫＯ’Ｈ。
Ｃｏ２Ｈ）。
ｃ）３−　ロロー４５−ジアセ　キシフェニル酢酸 ジクロロメタＺ（２５ｓｄ）中の３−クロロ−４゜５−
ジヒドロキシフェニル酢酸（＆０３Ｆ）を）リエチルア
ミン（６，３ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（
１ｓ−ｏｑ）で処理しそして次に酢酸無水物（２，８５
ｍ）で処理した。反応混合物を１０分間かきまぜ、希塩
酸で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる七油秋物を得、これ
をクロロホルム−四塩化炭素から結晶化させた。＆４５
ｆ、融点１４２−１４３　　℃ Ｊ　（ＣＤＣｌ２）、２．３０，２．３５　（６Ｈ，２
ｘＢ、２ｘＯＣＯＣＨ３）、１６３　（２Ｈ，ｅ、ＣＨ
２）、７．１８　　ａｎｄ７、３７　（２Ｈ＊　２　ｘ
　ｓ　ｔ　Ｊ　　２　Ｈｚ　＋　Ａ　ｒ　）　ｔ　１　
（Ｌ　１３　（Ｉ　Ｈ。
８、Ｃ０３Ｈ）。
ジクロロメタン（ＳＯＶ）中の３−クロロ−４゜５−ジ
アセトキシフェニル酢ＩＩ　（１，４３ｔ、　５　ミリ
モル）を塩化オキサリル（αｓ−）及びＤＨＦ（１滴）
で処理し、３０分間かきまぜそして蒸発乾燥させた。残
留物をジクロロメタン中に溶解し、１．２−ジクロロメ
タン（１モル溶液の５−）中の三酸化硫黄−ジオキサン
複合体を加えそしてその溶液を一夜かきまぜ、次にジク
ロロメタン（２５ｍ）中のベンジル６、β−アミノ−５
，ａ−メトキシペニシラネート（Ｌａ３ｔ、ｓミリモル
）及びトリエチルアミン（２，５ｄ）Ｋ滴下して加え、
水浴中で冷却した。３０分後混合物を希塩酸で、次に水
で洗浄し、乾燥させそして蒸発させるとガム状物を得、
これを、クロロホルム中５−メタノールて溶離してシリ
カ上でクロマトグラフにかけると、ベンジル６、β−（
Ｒ，Ｓ−２−（３−クロロ−４，５−ジアセトキシフェ
ニル）−２−スルホアセトアミドツー６．α−メトキシ
ペニシラネート　トリエチルアミン塩、１．６３Ｆ。
次にベンジル６、β−（Ｒ−２−（３−クロロ−４，５
−ジアセトキシフェニル）−２−スルホアセトアミドツ
ー６．α−メトキシペニシラネートトリエチルアンモニ
ウム塩、α６２１を得た。
ｙ　　ｗａｘ（ＣＨＣＩ３）ｔ７ｓｏ、１７ｙｓ、ｔｙ
ｘ口。
１６９０．１４８０，１３７０．１１７５及び１０３０
ｃｍ　　　。
Ｊ（（ＣＤ３）　２Ｃｏ）α９−１．５　（１５Ｈｅ　
ｘｎ　ｅ　２　ｘ　　２　ＣＨ３ｅＨＮ　（ＣＨ２ＣＨ
３）　３）　ｅ　１３２　、２．３７　（６Ｈ，２ｘｓ
　、　２　ｘＯＣＯＣＨ，）＃　１１　？　（＠Ｈ，ｃ
ｔ　、Ｊ７Ｈｇ　、ＨＮ　（ＯＨ２ＣＨ３）３）、五６
３　（４Ｈ、ｓ　、　０ＣＨ３）　、’。５ｓ（ｔＨ。
ｓ　、　３Ｈ）　、　５．３２　（２Ｈ，ｓ　＃ＯＱ旦
２ｐｈ）、５．４２　（ＩＨ。
ｓ　、ＣＨＣＯＮＨ）　、　５．５５　（ＩＨ，ｓ　、
　ＳＲ）　、　７．５３　（５）ｉ。
ａ　　ｙ　　ＣＨ２ｐ　ｈ　）　　　＋　　７．７０　
、　フ’、ｉｌ　　８　　（２Ｈ、２ｘｅＬ　　、　　
Ｊ　２Ｈｚ　　。
Ａｒ）、９．４３　（ＩＨ，８、Ｃ０ＮＨ）−ｅ）６．
β−（Ｒ−２−（３−りｏｏ−４，５−ジアセトキシフ
ェニル）−２−スルホアセトアミド）−ｇ、ｇ−メトキ
シペニシラン酸二ナトリウム 水（ｓｏｖ）中のベンジル６、β−（Ｒ−２−（３−ク
ロロ−４、５−ジアセトキシフェニル）−２−スルホア
セトアミド）−６，ａ−メトキシベニ７９ネー））９エ
チルアンモニウム塩（α６２ｆ）を１時間炭素上１０−
パラジウム（αｓｒ）の存在下素添加した。その混合物
を濾過し、水中の１アンパーツ“イ゛）　’ＩＲ１’２
Ｇ　（−Ａｍ’ｂｅｒｌｉｔｅ　”Ｉ　Ｒ１２Ｇ）　　
（Ｎａ”）樹脂のカラムに通過させそして溶離剤を凍結
乾燥させた。α４０Ｆｙ　　ｗａｘ（ＫＢｒ）１７７０
，１６８５．１＠ＯＲ，１４８２゜−１ １３７２，１２３０及び１１０４２ａ　　、ａ（（ＣＤ
３）２ＳＯ〕１．２ｇ、＋３２　（６Ｈ，２ｘａ、２　
ｘ　２ＣＨ３）。
２．３０　（６Ｈ，ａ、２　Ｘ０ＣＯＣＨ３）、＆４０
　（３Ｈ，ｇ。
０ＣＨ３）、５．８９　（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）４．８７　
（ＩＨ，ｓ。
ｑ旦−〇〇ＮＨ）　、　５．２５　（ＩＨ，ｓ　、　５
Ｈ）　、　７．２１１及び７．５８　（２Ｈ，２ｘ広い
Ａｒ）　−９−２７（Ｉ　Ｈ＃　＠　−Ｃ０ＮＨ）　。
つ困 水（１０ｍ）中の６．β−ＣＲ−２−（３−りｏｏ−４
，５−’）アセトキクフェニル）−２−ｘルホアセトア
ミド］−６，ａ−メトキシペニシラン酸二すＦリウム（
ｓｏｑ）をＰＨ７，５及（７３７℃に調節し、次にグロ
テアーゼ（蛋白酵素）タイツ　　マ１１１〔スプテリシ
ン　カールスベルグ（ｓｕｂｔｉ皇１ｓｉｎ　Ｃａｒｓ
ｂ８ｒｇ）、例えばシグマ　ケミカル゛カンパニーリン
ツテッド（８１ｇｍａＣｈ＠ｍ１ｏａｌ　Ｃｏ、Ｌｔａ
、）　）　　（ｓ　ｏｑ）で処理した。
ＰＨ７，６を２時間維持し、次１ｃＰＨ６，５に下げそ
して水で溶離してアンバー２イト　ＸＡＤ−２（Ａｍｂ
ｓｒｌｌｔｅ　　ＸＡ　Ｄ　−２）上で反応混合物をク
ロマトグラフＫかけた。生成物（ｈ、ｐ、ｆｆｉ。
Ｃ０分析）を含有する分画を合併しそして凍結乾燥した
。１４８ｑ ｙ　　ｗａｘ（ＫＢｒ）１７６５，１６８５，１６１Ｇ
。
１２４０．１２０５．１０９７及び１０４２．ｃｍ　　
ｅＪ［（ＣＤ３）２ＳＯ）　１３３　（６Ｈ，ｓ、２　
ｘ　２ＣＨ３）＝五３５　（３Ｈ，ｓ　７０ＣＨ３）　
ａ　５−３８　（ＩＨｅ　Ｊｉ　ｔ　３Ｈ）　＋４．４
４　（Ｉ　Ｈｅ　ｓ　、　ＱｊｉＣＯＮＨ）　ｅ　Ｓ、
２３　（ＩＨｓ　８　＋　”’）　＃４８１（２）Ｉ、
ｓ、フェニル２Ｈ及び６Ｈ）、９．２３　（ＩＨ。
ｓ、Ｃ０ＮＨ）。
実施例５ ル酢酸 氷酢酸（ｘｏ−ｇ）中の３，４−ジヒドロキシフェニル
酢酸＜α７１１　Ｆ）を塩化スルフリル（ａ４ｄ）で処
理し、２時間かきまぜ、水（７５＋／）中に注入しそし
て酢酸エチル（ａｘｌｓｏ−）で抽出し九〇抽出液を水
（４Ｘ７５ｍ）及び塩水（７５ｍ）で洗浄し、乾燥させ
そして蒸発させると固体を得、これを酢酸エチル−シク
ロヘキサンから結晶化させた。α９０２、融点１８０−
１８１℃δ（（ＣＤ３）　２Ｃｏ）３．３７　（２Ｈ，
８，ＣＨ２）、６．９０（２Ｈ，ｓ、Ａｒ）、９．２７
（３Ｈ，ｅ　　、２　ｘ　ＯＨ。
Ｃ０２Ｈ）。
ｂ）２−ｐ二ヱニ」ユｊニー−／７−ｔ）±！フェニル
酢酸 ！−１１０＊−４　、５−ジヒドロキシフェニル酢酸を
実施例４ｃにおけると同様にして処理すると油状物とし
て表題の化合物を得た。
Ｊ　（ＣＤＣ１３）　２．１７　（６Ｈ−Ｂ　ｅ　２　
ｘ　ＱＣＯＣＨ３）　−１７３（２Ｈａ　　８　　＃　
　ＣＨ２）　　　ｅ　　フ、１　フ　、　７．２６　　
　（ｍｕ、２　　　ｘ　　　ｓ　　　ｔＡｒ）、１α９
２　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　Ｃ０２Ｈ）　。
ド）−６，ａ−メトキシペニシラネート　トリエチルア
ンモニウム塩 ２−　ｐ　ｏ　ｏ　−４、５−’）アセトキシフェニル
酢酸（２，８１ＳＦ）を実施例４ａに記載したと同僚に
して処理した。生成物、ベンジル６、β−（Ｒ。
５−２−クロロ−４，５−ジアセトキシフェニル）−２
−スルホアセトアンド）−６，ａ−メトキシベニシーｙ
＊−））９エチルアンモニウム塙（α４８り）、次にペ
ンシル６、β−（Ｒ−２−（２−ｐ　ｏ　ｏ　−４、５
−ジアセトキシフェニル）−２−スルホアセトアミド）
−６，ｅｘ−メトキシベニ’ｙｙ＊−）　　トリエチル
アンモニウム塩（α３８ｆ）のクロマトグラフから二つ
の分画を得九。
”　（ＣＤ３）２ＣＯ）　ｔｌ−Ｌ６　（１５Ｈ，ｍ、
　２　ｘ２０Ｈ３，ＨＮ（ＣＨ２Ｃ１ｌｌ、）３）、１
２９．ｚｓｏ　（６Ｈ。
２　ｘ　ｓ　ｅ　２　ｘ　ＱＣ０ＣＨ３）　ｔ　！Ｌ　
１３　（６Ｈｅ　ｑ　ｅ　Ｊ　７　Ｈｚ　。
ＨＮ　（ＣＨ２ＣＨ３）　３）　ｅ　＆５　Ｂ　（３Ｈ
ｔ　ｓ　、　０ｃＨ３）　。
４．５３　（Ｉ　Ｈｐ　ｓ　−３Ｈ）　ｐ　Ｓ−２７（
２Ｈｅ　ｓ　ｐ　０ＣＨ２Ｐ　ｈ）　ｐＬ４ｊｌ　（Ｉ
Ｈ，ａ、ＣＨＣＯＮＨ）、５．５７　（ＩＨ，８，５Ｈ
）。
７．３　７．７　（７Ｈ−ｍｕ　ｐｈ　ｔＡｒ）　、　
９．４３　（ＩＨ，ｓ　。
Ｃ０ＮＨ）。
乞」！ 水（２５ｍ）中のベンジル６、β−Ｃ−Ｒ−２−（２−
クロロ−４、５−ジアセトキシフェニル）−２−スルホ
アセトアミドツー６．α−メトキシペニシラネ−）　　
トリエチルアンモニウム壇（１３８２）を、１時間、炭
素上１０慢パラジウム（α３８ｔ）の存在下水素添加し
た。混合物を濾過し、濾液を水中の°アンバーライト”
ＩＲｌ　２０　　（＠Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　”Ｉ　Ｒ１
２０）　（Ｎａ”）のカラムに通過させ、そして溶離剤
を凍結乾燥させた。１１７？ ｖ　　ｍａｗ　（ＫＢｒ）１７６５．１６ｇ５，１６１
０．１４９Ｇ。
１３７０．１２００，１１４０．ａｎｄ１０４０ｃｍ　
　ｉ。
Ｊ（（ＣＤ　）　　５ｏ）１．３ｓ　（６Ｈ１ｓ、２　
ｘ２ＣＨ３）−２ Ｚ２４　ｔ　２．２５　（６Ｈｔ　２　ｘ　＠　ｅ　２
　ｘ　ＱＣ０ＣＨ３）　−＆４０　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ
３）、１９５　（ＩＨｅ＃１３Ｈ）＃５．２１（ＩＨ，
ｓ、Ｑ旦Ｃ０ＮＨ）、５．２７　（ＩＨ，ｅ　、５Ｈ）
。
７．３ｇ、７．６８　（２Ｈ，２Ｋ　Ｂ　　、Ａｒ）、
９Ｌ４Ｇ　（ＩＨ。
ｓ　、Ｃ０ＮＨ）。
４．５−ジメトキシ−２−メチルアセトフェノン（３ｚ
７ｚｒ）、モルホリン（４ｓ−）及び硫黄（１＆！　ｒ
）の混合物を２時間還流し、放置して室温に冷却させ、
クロロホルム（２００１１／）で希釈し、水（２Ｘ２０
０ｍ）、５Ｎ塩酸（２００＋ｄ）。
水（３×２００−）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しそして蒸発させて乾燥した。
エタノール水から結晶化するとｚｓ、１ｓｒ（ｓｓ％）
を得た。
Ｊ　（ＣＤ０１３）　ｚ２　＠　（３Ｈ、！ｌ　、　Ａ
ｒＣ旦、）、ｘｓ。
（２Ｈｅ　ｅ　ｒ　ＣＨ２ＣＳ）　＄５５−４．４５　
（８Ｈｅｍ＋　−Ｎ　Ｏ）　。
Ｌ８３　（６Ｈ，ｓ　、２　ｘＯｃＨｌ）、６．６８，
６．８２　（２Ｈ。
２　ｘ　ｓ　　、　Ａｒ）　　。
１０４５−ジメトキシ−２−メチルフも１１水（３ｏｏ
ｍ）中の４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニルチオ
アセトモルホリド（２８ｔ）及び水酸化す）　ＩＪウム
（２８Ｐ）の混合物を１８時間還流した。ドライアイス
の添加によりＰＨをｌＯに下げそして混合物を酢酸エチ
ル（２Ｘ２００−）で洗浄した。水性相を濃塩酸ＰＨ２
に酸性にしそして酢酸エチル（２Ｘ２００ｍ）で抽出し
た。
合併した抽出液を水（３Ｘ２００ｍ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて乾燥
させた。クロロホルムから次第にクロロホルム中２％メ
タノールにかえ九もので溶離してシリカ上でクロマトグ
ラフにかけてＩＬ７７ｆ（ＳＣＬＧＳ）を得た。
δ（ＣＤＣ１３）　２．２５　（３Ｈ、ｓ　−ＡｒＣＨ
ａ）　、　！ｈ、６１（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、Ｌ８ｇ　
（１１Ｈ，ｓ、２　Ｘ０ＣＨ３）。
１７０．１Ｌ７３　（２Ｈ，２！　ｍ　、　Ａｒ）　、
１１．２０　（ＩＨ。
ｂｓ＋、Ｃｏ□Ｈ）。
ｆｌｉ）　４５−ジヒ０ｐ　？−２−工二酢酸 氷酢酸（ｔ３ｏｓｇ）及び４８−臭化水素酸（１３０ｍ
／）中の４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル酢酸
（１ｔｓｒ）の溶液を３時間還流した。放置して室温に
冷却させ、次に水（ｚｏｏｄ）及び酢酸エチル（３０（
ｌｄ）を加えた。固体炭酸ナトリウムの添加によｆｉＰ
Ｈｌ−１０に調節した。
水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２ｏｏ＋ｙ）で抽出
した。合併した酢酸工、チル相を水（３Ｘ　２００コ）
、飽和塩水（ｚｏｏＩＩｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発させて乾燥させる
と、７．３６Ｆ　（７１８％）を生成した。
δＣ（ｃＤ３）２ＣＯ）２．１１　（３Ｈ，ａ、ＡｒＣ
Ｈ３）。
＆４７　（２Ｈ，８，ＣＨ２Ｃ０）、、６．８１．６．
６９　（２Ｈ。
２　ｘ　ｓ　、　Ａｒ）　、＆４ｇ　（３Ｈ＊ｂｓ＋＋
２　！ＯＨ。
Ｃｏ２）Ｉ）。
酢酸 ＰＨ７，５０４ｏ％水性−ＴＨＦ　（１ｓ　ｏ−）　中
の４　、５−”ヒドロキシ−２−メチルフェニル酢酸（
ｒ、３６ｙ、＜ａミリモル）の溶液を室温で飽和炭酸す
）　ＩＪウム溶液とともに酢酸無水物（９，５−１９０
ミリモル）で処理した。４５分後そしてさらに１５分後
酢酸無水物（４，７５−１４５ミ＋）モル）を少しづつ
加えた。その反応は飽和炭酸ナトリウムの添加によりず
っとｐＨ６，５に維持された。混合物をエーテル（３Ｘ
２５０ｗｊ）で洗浄し、酢酸エチル（２００ｍ）で層に
分け、５Ｎ塩酸でＰＨ２，５に酸性にしそして水性相棄
てた。酢酸エチル相を水（３Ｘ２５０ｓｄ）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発さ
せて乾燥させると＆２Ｆ（７ｅＬ３チ）を得た。
Ｖ　　！！Ｉａｘ　（ＣｕＣｌ２）、３０５０　（ｂｒ
）、１７６０゜１７１０．１５００，１３７０．１２８
５及び１１８０ｃｍ　　”δ（（ＣＤ３）　２ＣＯ）　
２．２０　（６Ｈ、ｓ　、　２　ｘ　ＣＨ！ＩＣ０）　
。
２．２７　（３Ｈｅ　ａ　ｔ　Ａ　ｒ　ＣＨ，３）　ｅ
　１６　Ｇ　（２Ｈｅ　８　ｅ　ＣＨ２）　＃６．９４
．Ｃ９６（２Ｈ，２ｚｓ、Ａｒ）。
Ｖ）ベンジル６、β−Ｃ２−（４５−ジアセト＃　　　
　　　　　　　　嗣− ４，５−ジアセトキシ−２−メチルフェニル酢酸（２，
６６Ｆ、１０Ｆリモル）を用いてガム状物を得、これを
クロロホルム中５−メタノールで溶離してシリカゲル上
でりシマトゲラフをかけた以外は実施例４１マ　におい
て記載したとおシにしてつくってベンジル’ｍｌ’　　
（Ｓ　　２−（４，５ジアセトキシ−２−メチルフェニ
ル）−２−スルホアセトアミド）−６，ａ−メトキシベ
ニシラネート　トリエチルアンモニウム塩αｙｙｒ（ｘ
ｏ％）を得、 ｗ　　ｍａｘ　　（ＣｕＣｌ２）　　３０．Ｇｏ、１７
８０，１７１０゜（ＣＨ２ＣＨ３）１）ｅＬａ３．ｔ、
ｓａ　（６Ｈ，２ｘｓ。
２ｘ２ＣＨ３）　、　２．２３　（８Ｈ，ｓ　、　２ｘ
ＣＨ３ＣＯ）　、　２．４８（３ｋｉ　ｅ　ａ　−Ａ　
ｒ　Ｃ１ｌ　３）　ｅ　Ｃ９８Ｕ　Ｈｅ　’１−　Ｊ　
　７　ｋｉ　ｇ　。
ＨＮ　（ＣＨ２ＣＨ３）　３　）　、１５２　（３Ｈ、
ｓ　、　０ＣＨ３）　Ｃ４，５２（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、
５．０２　（ＩＨ，ｓ、ＣＨＣＯＮ）　。
５．２３　（２Ｈ＝　ｓ　−ＯＣＨ２ｐ　ｈ）　＃　ｓ
−５Ｏ（ｉ　Ｈ、ｓ　、５ｆ（）　Ｃ７，００−７，７
５（７Ｈ，ｍ、ｐｈ、Ａｒ）、９．４７（ＩＨ，ｓ。
Ｃ０ＮＨ）。
つづいてベンジル６、β−（Ｒ−２−（４、５−ジアセ
トキシ−２−メチルフェニル）−２−スルホアセトアミ
ド）−６，ａ−メトキシベニシラネ−）　　ト’）エチ
ルアンモニウム塩　江６８Ｆ（＆　９　％）を得た。
ｓ＋　　ｗａｘ　　（ＣｕＣｌ２）　　３ｏｏｏ、１ｙ
ｓｏ、１ｙｌｏ。
１５００．３３７０及び　１２Ｇ＋１　（ｂ）　ａｍ　
　”。
２ｘ２ＣＨ３）　、　２．２８　（６Ｈ，ｓ　、　２ｘ
ＣＨ３ＣＯ）　、１４４４．５０　（ＩＨｏ　ｓ　ｔ　
３Ｈ）　ｙ　５．２１　　（２Ｈｅ　ｓ　、０ＣＨ２ｐ
ｈ）　−Ｃ３０（ＩＨ，ｓ　、ＣＨＣＯＮ）　、　５．
４６　（ＩＨ，ａ　、　５Ｈ）　。
７．０１−７．８０（）Ｈ２ｍ、ｐｈ、Ａ、ｒ）　　ｅ
ｅ、３ｘ　　（ＩＨ＃１ＣＯＮＨ）。
今一 ベンジル６．−一（Ｒ−２−（４，５−ジアセトキシ−
２−メチルフェニル）−２−スルホアセトアミド］　　
６．ａ−メトキシペニシラネートトリエチルアンモニウ
ム塩（α６８　Ｆ）　ヲ用い、そして混合物を、ダウエ
ックス５０Ｗ−８Ｘ（ＤＯＷ＊Ｘ　５０Ｗ−８Ｘ）樹脂
のカラムに通過させた後、凍結乾燥させた以外は実施例
４ｖに記載したとおシにしてつくって、（１４Ｆ（７ｌ
７％）を生成した。
ｙ　　ｍａｘ　　（ＫＢｒ）３４！１ｏ（ｂｒ）、１７
６５，１６８０゜２．４８　（９Ｈ，２ｘｓ　、　２ｘ
ＣＨ３ＣＯ，ＡｒＣＨ３）　、　３．６１Ｃ３１−１ｐ
ａｐＯＣＨ３）　、４．２５　（］Ｈ，ｓ、３Ｈ）　、
５．４２゜Ｃ５４（２Ｈ，２１８，ＣＨＣＯＮ、　ｓＨ
）　、　７．２０．、７．ｓ４（２Ｈ，２ｘｅ　、Ａｒ
）− 久Ａ― ベンジル６、β−（Ｓ−２−（４，ｓ−ジアセトキシ−
２−メチルフェニル）−２−スルホアセトアミド）−６
，ａ−メトキシペニシラネートトリエチルアンモニウム
塩（（１７γｆ＞　　ヲ用い、そして混合物をダウエッ
クス５０Ｗ−８Ｘ（ダウエックスｓｏｗ−ｓｘ）樹脂に
通過させ、それを凍結乾燥させた以外は実施例４マにお
いて記載されたとおシにしてつぐってα３Ｆ（４８％）
を生成した。
ν　ｍａ：ｃ　　（ＫＢｒ）３４！１０　（ｂｒ）、１
７６５，１６８０゜１６５１．１５００，１３７０　　
ａｎａ　　１２１０　（ｂｒ）ａｍ　　＃δ（Ｄ　２０
）　１．３８　、ｔＪ　ｇ　（６Ｈ−２ｉｓ　ｅ　２　
ｘ　２ＣＨ３）　。
２、３３　（６Ｈ＃　ａ　Ｉ　２　ＸＣＨ３Ｃｏ）　ｅ
　２．４　ｇ　（ｓ　ｕ　＊　ｓ　ｅＡｒＣＨａ）、１
４５　（３Ｈ，＃、０ＣＨ３）、４３！　（１Ｂ。
ｓ、３Ｈ）、５．３８，５．５４　（２Ｈ，２ｘｓ−Ｃ
ＨＣＯＮ＊５）（）。
フ、２１　．７．６９　　（２Ｈ，２ｘｓ＋、　ムｒ）
実施例７ ４．５−ジメトキシ−３−メチルアセトフェノン（２７
，１１１＄ｆ）、モルホリン（３８ｇＩｔ）及び硫黄（
１４，３Ｆ）の混合物を２時間還流し、放置し。
て室１ＫＫ冷却し、クロロホルム（２０Ｏｍｇ）、５Ｎ
塩酸（２ｆｌＯｍ）、水（３Ｘ２００ｓｍ）で希釈し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそして蒸発乾燥
させると４αａｔ（ｓｓｓ）を生成した。
（２Ｈ，２ｘ　ｔｌ、　Ａｒ）　。
Ｕ）　　４．Ｓ−ジメトキシ−３−メチルフェニル酢酸 ４．５−ジメトキシ−３−メチルフェニルアセトモルホ
リド（４０ｒ）　、水酸化ナトリウム（４０ｆ）及び水
（４１］Ｏｊ）を用いた以外は実ｊ１ｍ１Ｍ１１１にお
いて使用された方法によりつくって１８．５Ｆ（５８％
）を生成した。
ｓ＋ｍａｘ　（ＣｕＣｌ３）２９３Ｇ、１７１０．１５
９０　。
１４９０．１１５０．１０９５及び　１００５０１！ｌ
　　　。
δ［（ＣＤ　３）　２　Ｃｏ　）　２．２１　（３Ｈｅ
　ｓ　ｅ　ＡｒＱ旦、）。
１５０　（２Ｈ＝　８−　ＣＨ２ＣＯ）　ｅ　５．．７
３−１８０　（６Ｈ＃２　ｘ　ｓ　、２　ｘＯｃＨ３）
、１．６８，６．８１　（２Ｈ，２に＋１゜Ｊ　　２Ｂ
ｇ　ｔ　Ａｒ）　、１１１００　（ｉ　Ｈｐ　ｂ　ｓ　
ｅ　Ｃ０２Ｈ）　−ｕＱ　　４．ｓ−ジヒドロキシ−３
−メチルフェニル酢酸 氷酢酸（２００ｍ）及び４８％臭化水素酸（２００ｍ）
中の４，５−ジメトキシ−３−メチルフェニル酢酸（１
６，５Ｆ）の溶液を５時間還流させた。臭化水素ガ、ス
をその厳終時間反応混合物中に吹込んで泡立てた。放置
して室温に冷却させ、水（３ｏａｓｔ）及び酢酸エチル
（４００ｓｄ）を加え丸。固体炭酸ナトリウムの添加に
よ６ｐＨを五〇に調節した。水性層を分離しそして酢酸
エチル（２Ｘ４ＧＧｍ）で抽出した。合併し九酢酸エチ
ル相を水（ｘｘａｏｏＭｌ）、塩水（ｓｏｏｎ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発さ
せて乾燥し、クロロホルム中１０％メタノールで溶離し
てシリカゲル上でクロマトグラフにかけると５．６７　
ｔ　（３ｓ、ｙｌ）を生成した。
’（（ＣＤ３）　２ＣＯ）Ｚｌ　５　（３Ｈ，ｌ　ｅＡ
ｒｃＨａ）　。
’５−３７　（２Ｈｅ　ａ　ｅ　ＣＨ２）　＊　ｆｉ、
４９　ｐ　６−６１　（２Ｈ，２Ｘ　（ｌ　ｔＪ　；２
　Ｈｍｌ　、Ａ　ｒ　）　＃　７．　！！　３　（３Ｈ
ｐ　ｂ　ｓ　−２ｘ　ＯＨ＃　ＣＯ２”：’　。
ｔｖ）　４　、５−ジアセトキシ−３−メチルフェニル
酢酸 ４．５−ジヒドロキシ−３−メチル酢酸（４３９Ｆ、２
４ミリモル）を用いた以外は実施例６１マ　において記
載された方法にょシっくってｔ６６Ｆ（７ａＩｓ）を得
た。
ｕｍａｘ（ＣｕＣｌ２）３０５０　（ｂｒ）、１７６５
．１７１５゜１３７０．１１８０　　及び　１１３Ｂａ
ｍ　　’。
δ（（ＣＤ３）　２ＣＯ）１１１　、　Ｚｌ　７　、１
２１　（９Ｈ，３ｘａ、３ｘＣ１３）Ａ５６　（２Ｈ，
＠、ＣＨ２）、６．９３　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ）】α１５
　（Ｉ　Ｈｖ　ｂ　ｇ　ｒ　ＣＯ２Ｈ）　。
４．５−ジアセトキシ−３−メチルフェニル酢ＷＩＮ（
ｚ６６ｔ、　　１ａミリモル）を用いてガム状物を生成
し、これをクロロホルム中５哄メタノールで溶離してシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけた以外は実施例４１
マにおいて記載したとおりＫしてつくってベンジル６＃
β−Ｃ８−２−（４゜５ジアセトキシ−３−メチルフェ
ニル）−２−スルホアセドアεド〕−６．α−メトキシ
ペニシ２ネート　トリエチルアンモニウムｍ（ＣＬ６２
ｆ％＆１嗟）を得、 ｙ　　ｗａｘ　　（ＣＨＣ１３）　　２２９０．１７７
０（ｂｒ）。
１６９０．１３７０　　及び　１２２０　（ｂ）ａｍ　
　”　。
０ＣＨ３）　、　４．５３　（ＩＨｐ　ｓ　、　３Ｈ）
　ｅ　４．８２　（ＩＨ，８＋５Ｈ）、＋２３　（ｚＨ
ｅｔｓｔ−０’；一旦２ｐｈ）、５．５０　（ＩＨ。
＃　、５Ｈ）、７．４０　（７Ｈ＊ｍ、ｐｈ、Ａｒ）、
９．３５　（ＩＨ。
θ、Ｃ０ＮＨ）。
次にベンジル６、β−（Ｒ−２−（４，ｓ−ジアセトキ
シ−３−メチルフェニル）−２−スルホアセトアミド−
６、ｔ−メトキ７ベニシラネート（ＣＬ７８’、９２嗟
）を得た。
ｙ　ｗａｘ　（ＣＨＣ１３）　　２９９５．１７７０（
ｂｒ）。
１６９５．１３７０　　ａｎａ　　１２１０　　（ｂｒ
）ａｍ　　　。
２　ｘ　２ＣＨ３）、２．１３，１２５，１２７　（９
Ｈ，３Ｘ８゜（ｌ　Ｈ、ｓ　ｅ　３　Ｈ）　ｐ　１２１
　（３Ｈｅ　Ｉｇ−ＯＣＨ２ｐｈ＃ＣＨＣＯＮ）、５．
４８　（ＩＨ，８，５）Ｉ）、７．４０　（７Ｈ，ｍ。
ｐｈ　、　Ａｒ）　、　９．２４　（ＩＨ，ａ　、Ｃ０
ＮＨ）　−Ｖｉ）　６　、　ｊｌ−（Ｒ−２−（４、Ｉ
−ジアセトキシ−３−メチルフェニル）−２−スルホア
セトアミドツー６．α−メトキシベニシラ／酸二ナトリ
乞配 ベンジル６、β−ＣＲ−２−（４，５−ジアセトキシ−
３−メチルフェニル）−２−スルホアセトアミドツー６
．α−メトキシペニシラネート（αｒｔ）を用いそして
混合物をダウエックスｓ　ＯＷ　−８Ｘ　（Ｄｏｖｅｘ
　５０　Ｗ　−８Ｘ）　　のカラムに通過させた後凍結
乾燥させた以外は実施例４７において記載されたとおシ
にしてつくった。
α３１Ｆ（５３チ） ｙ　　ｗａｘ　　（ＫＢｒ）　　３４５０（ｂｒ）、３
７６０゜１ｇ１１０，１６１０　　及び　１ｚ１ｏ　（
ｂｒ）ｃｗ　　’。
Ｊ　（Ｄ２０）　ｔｔｓ、　ｔ４ｘ　（６Ｈ，２ｘ　ａ
　、２　ｘ　２ＣＨ３）１２４．２−３６．２．４０　
（９Ｈ，３Ｘ　Ｂ　、２　ｘｃＨ３ｃｏ。
ＡｒＣＨａ）、ｘｓｏ　（３Ｈ，ｅ、０ＣＨ３）、４．
２３　（ＩＨ。
ｇ、３Ｈ）、５．１２　（ＩＨ，ｅ、ＣＨＣＯＮ）、ｓ
、ｓｓ　（ＩＨ。
ｓ、５Ｈ）７．４２，７．５２　（２Ｈ，２Ｘｄ　、Ｊ
　２ＨＭ、ムｒ）。
実施例８ −６．β−（２−（４，５−ジアセトキシ−２゜３−ジ
クロロフェニル）−２−スルホアセトアミド）−６，ａ
−メトキシペニシラン酸二ナトリウ今一 氷酢酸（ｌＯロー）中のホモバリン酸エチル（１α５０
ｔ）を水浴中で冷却させそして塩化スルフリル（８−）
で滴下して処理した。添加を完了したとき混合物をさら
に３０分間かきまぜた。
次にそれを氷上に注ぎ、灰色がかつ九白色の固体を集め
、水で洗浄し、真空乾燥させ、酢酸エチル−シクロヘキ
サンからｌｔ：＋ｇｒ（融点１３４−１３６℃）を得た
。
δＣ（ＣＤ３）　　２Ｃｏ）＋２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　
　７Ｈ２）。
五７３　（ｚ　Ｈ２ｓ）　　ｅ　五８Ｂ（３Ｈ，日）　
　、　　４．１　７　　（２Ｈ，＋１　。
Ｊ）Ｈａ）、　＠、８９　　（ｔＨ，ｓ）、＋０３　　
（ＩＨ，ｂｓ）。
１ｉ）　　２　、３−ジクロロ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル酢酸 氷酢酸（］ｏｏｍ）及び４８チ臭化水素酸（１ｏｏｎ）
中の２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェニル酢酸エチル（ｘｘ、３３ｒ）を５時間還流加熱
し、次に溶液中に臭化水素ガスの蒸気を吹込みながらさ
らに１時間１［加熱した。
混合物を放置して冷却させ、次に氷水中に注入し、固体
重炭酸ナトリウムを用いてＰＨ３に調節しそして酢酸エ
チル（３×１５０−）で抽出した。合併した抽出液を水
（３×２００ｍ）で洗浄し、乾燥させそして蒸発させて
固体を得、これを酢酸エチル−シクロヘキサンから結晶
化した。４．２９　Ｆ（３７１１Ｇ）融点１７９−１８
１’Ｃδ（（ＣＤ３）２ＣＯ）五７０　（２Ｈ，ｓ）、
ｔｓ７（ＩＨ。
ｓ）　　、＆ＯＯ（ａＨ，ｂ日）　。
酢酸無水物（五８−）を、ジクロ讐メタン（１ｏｏ＠）
中の２，３−ジクロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル
酢酸（４，７６Ｆ）、トリエチルアミン（ａ、４−）及
び４−ジメチルアきノビリジン（２４０ｑ）の混合物に
滴下して加えた。反応混合物を３０分間かきまぜ、次に
希塩酸（１００ｍ）及び水（２×１００ｍ）で洗浄し、
乾燥させそして蒸発させると固体を得、これを酢酸エチ
ル−シクロヘキサンから結晶化させた。
ｔｏ　　　７　　ｒ（７ｓ％） Ｊ（（ＣＤ３）　２Ｃｏ）１３１　（６Ｈ，１ｇ’）、
１１１２　（２Ｈ。
ｓ）、　７．２３　（Ｉ　Ｈ＃　ｇ）　−４、Ｓ−ジア
セトキシ−２，３−ジクロロフェニル酢酸（Ｌ２１１Ｆ
、１０ミリモル）を用いてガム状物を得、これを、クロ
ロホルム中５嗟メタノールで溶離してシリカゲル上でク
ロｉトゲラフにかけた以外は実施例４ｉマにおいて記載
したとおりＫしてつくってベンジル６、β−［Ｒ，５−
２−（４、５−シア竜トキシー２．３−ジクロロフェニ
ル）−２−スルホアセドア？）’）　−６，ａ　−メト
キシペニシラネート　トリエチルアンモニウム塩（ｔｓ
３ｒ、ｚａ５％）を得、次にベンジル６、β−（Ｒ−ｚ
−（４，５−ジアセトキシ−２゜３−ジクロロフェニル
）−２−スルホアセトアンドツー６．α−メトキシペニ
シラネート（α５６Ｆ１ｇ、ｓ％）を得た。
６．８　　ｗ　　ｍａｘ　　（ＣＨＣｔ、）　　２９９
５，１７８０゜１６９Ｇ、１４５５，１２６０　　及び
　１１８５　ｏ　ｍ　　　ｅｔｓｓ　（３Ｈ，ｓ、０Ｃ
Ｈ３）、４．５０　（ｔＨ，ｓ、３Ｈ）。
！Ｌ２２　（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２ｐｈ）、５．４３　（
ＩＨｅｔｒ、５Ｈ）。
ｓ、ｓｚ　（ｔＨ，ａ、ＣＨＣＯＮ）、７．３７　（５
Ｈｅｍ、ｌ＞ｈ）。
７．８７（ＩＨ，ａ　、Ａｒ）、９．３０　（ＩＨ，Ｂ
　＃Ｃ０ＮＨ）。
ナトリウム ベンジル６、β−（Ｒ−２−（４，５−ジアセトキシ−
２，３−ジクロロフェニル）−２−スルホアセトアミド
）−６，ａ−メトキシペニシラネ−）（ＩＩＬ５８Ｆ）
を用いそして混合物をダウエックス５０Ｗ−８Ｘ　（Ｄ
ｏｖｅｒ　！Ｓ　ＧＷ　−８Ｘ）樹脂のカラムに通過さ
せた後凍結乾燥させた以外は実施例４マにおいて記載さ
せたとおシにしてつくってα２９Ｆ（５９，２％）を生
成した。
ν　！１１ａｘ　　（ＫＢｒ）　　３４５Ｇ　（ｂｒ）
、１７６５゜１６８５．１６１０．１４５！！、１３７
０　　及び　１２０〇１ （ｂｒ）　ａｍ　　　＋　’　（Ｄ２０）　ｔｌ　’　
ｅ　ｔ２７　（６Ｈｅ　２　ｘｅ　ｅ２Ｘ　　Ｃ１（３
）、１２９．２３３　（６）Ｉ、２ｘｓ、２ｘＣＨ３Ｃ
Ｏ）。
＆５２　（３Ｈ２ｓ、０ＣＨ３）、ｔｌｓ　（ＩＨｐａ
、３Ｈ）。
５−４２．５．７５　（２Ｈ，２ｘｓ、ＣＨＣＯＮ、５
Ｈ）、７．９５（Ｉ　Ｈ＊　ｅ　ｒ　Ａ　ｒ）　。
、ヤ　　円） 昭和ケと年ζ月／２１（ 特許庁↓官　殿 １４１件の表示 １弄　願昭党−第ｒ’／／３３　　号 °１；ｆｉ−どの関係　比７！ｉん

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） ル′またはＣ１−６アルコキシカルポニルであり；Ｒ２
    は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、
    ニトロ、アミノ、Ｃｌ−４アルキル、（：＋−ａハロア
    ルキル、Ｃｌ−４フルキルカルボニルオキシ、（＋−４
    フルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、シアン、また
    はＣ１−６アルコキシカルボ二ルであシ： Ｒ３ｉｆハロケ／、ヒドロキシ、（：＋−ｂアルコキシ
    、ニトロ、アミノ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−６ハロア
    ルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまｆｃ−ｔ
    ｉｃｌ−６アルキルスルホニルアミン、カルボキシ、シ
    アノまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルでｂる）
    の化合物またはその、製薬的に許容できる塩または生体
    内加水分解可能なエステル。 （２）　　Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−
    ６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルカルポニルオ
    キシ、カルボキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニル
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３）　　ｆ？　　カハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６
    アルコキシ、ニトロ、アミン、Ｃｌ−６フルキルカルポ
    ニルオキシ、カルボキシまたＪｄ　（：　＋　−４アル
    キルである特許請求の範囲第１項または第２項に記載の
    化合物。 （４）　　Ｒｓが塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、ニ
    トロ、シアノ、カルボキシ、メチル、エチルまたはアセ
    トキシである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
    １項に記載の化合物。 （５）　　Ｒ’　４ｆ水素またはア七チルである特許請
    求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物 （６）６．β−（２−（３，４−ジヒドロキシ−５−二
    トロフェニル）−２−スルホアセトアミドツー６．α−
    メトキシペニシラン酸：または６、β−（２−（５−ア
    ミノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−スルホア
    セトアミド〕−６、α−メトキシペニシラン酸二または
    ６、β−（２−（３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフ
    ェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、α−メトキ
    シペニシラン酸：′１りｒｉ６、β−（２−（２−クロ
    ロ−４，５−ジアセトキシフェニル）−２−スルホアセ
    トアミド〕−６、α−メトキシベニシラ７ｆｌｋ　；　
    ｔたは６、β−（２−（４，ｓ−ジアセトキシ−２−メ
    チルフェニル）−２−スルホアセトアミド〕−６、α−
    メトキシペニシラン酸；また社６、β−［２−（４，５
    −ジアセトキシ−３−メチルフェニル）−２−スルホア
    セトアミド〕−６、α−メトキシペニシラン酸；マたは
    ６、β−（２−（４，５−ジアセトキシ−２，３−ジク
    ロロフェニル）−２−スルホアセトアミドツー６．α−
    メトキシペニシラン酸から選ばれた化合物またはその、
    製薬的に許容できる塩または生体内で加水分解可能なエ
    ステルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物っ （７）（〜式（Ｉ■） （１） （式中、アミン基は場合によシ、アシル化を起こさせる
    基で置換されていてもよいそしてＲＸは水素またはカル
    ボキシル封鎖基である）の化合物を式（ＩＶ） （式中、Ｒ’　、Ｒ２及びＲ’　は上記式（Ｉ）Ｋ関し
    て定義したとおりであシそして任意の反応性基は保護さ
    れていてもよい）の酸のＮ−アシル化性誘導体と反応さ
    せ； （８）式（Ｖ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲＸは上に定義したと−
    おりでｉｂそしてＲ５はＣ１−６アルキル、アリールま
    たはベンジルである）の化合物を、金属イオンの存在下
    メタノールと反応させ、 Ｃ）（イ）式（ＶＩ） （式中　ＲＸはカルボキシル封鎖基であシ、そしてＲ６
    はアシル基、特にベンジルペニシリンまたはフェノキシ
    メチルペニシリンのような天然ペニシリンの側鎖から由
    来するアシル基である）の化合物を、イミノハロゲン化
    物を形成する試薬で処理し； 仲）　そのイミノハロゲン化物を、イミノ炭素原子上に
    基ＱＲｆ　　（但し、Ｑは酸素、硫黄または窒素であシ
    そしてＲｆは５〜１４個の縦索原子のアルキル基である
    ）を導入させる化合物で処理してイミノエーテル（但し
    Ｑが０であるとき）、イミノチオエーテル（但しＱがＳ
    でおるとりまたはアミジン（但しＱがＮであるとき）を
    形成させ：（ハ）式（■）（但し任意の反応性基は採掘
    されていてよい）の酸のＮ−アシル化性銹導体と反応さ
    せ： に）水で処理し： そして工程囚、（Ｂ）または（Ｃ１の後、もし必要なら
    ば次の二 １）カルボキシル−封鎖基ＲＸを除去する；１１）アミ
    ド基上の任意の置換基を除去する；１１０式（ＩＶ）の
    酸上の任意の保護基を除去する；１マ）生成物をその塩
    または生体内加水分解可能なエステルに転換する、工程
    の１つまたはそれ以上を行なうことを特徴とする特許請
    求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物
    の製造方法。 （８）製薬的に許容できる担体または賦形剤と一緒に特
    許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化
    合物を含むことを特徴とする製薬組成物。 （９）　　β−〉クタマーゼ阻止剤をまた含む特許請求
    の範囲第８項に記載の製薬組成物。 （至）　ヒトまたは動物における細菌感染の治療におい
    て使用するだめの特許請求の範囲第１項〜第６項のいず
    れか１項に記載の化合物。
JP58059133A 1982-04-03 1983-04-04 β−ラクタム誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 Pending JPS58185592A (ja)

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ES8405409A1 (es) 1984-06-01
ZA832360B (en) 1984-03-28
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