JPS58194856A - 新規２−アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は。

一般式 （式中Ｉ　Ｒ，は水酸基および／または低級アルキル基
を有していてもよいピロリジニル−。

ピ０１Ｊルー、ピペリジル−またはピリジル−基をＩ　
Ｒ２は水素原子または水酸基を＋　Ｒ３およびＲ１は同
一または異って水素原子または低級アルキル基を１Ｍは
水素原子またはカチオンを表わす。） で示される２−アゼチジノン誘導体に関する。

上記Ｒ，、Ｒ３および馬の定義における低級アルキル基
とは、炭素数１〜６個の分枝状または直鎖状のアルキル
基を意味し、たとえばメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ブチル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基、ぺ／チル基、ヘキンル基等が挙げ
られる。またＭの定義におけるカチオンとしては、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属イオノ；カルシウム
、マグネシウム等のアルカリ土類金属イオノ；トリエチ
ルアンモニウムイオン等のアルキルアンモニウムイオ／
；ピリジニウムイオン、シンクロヘキシルアンモニウム
イオン等が挙げられる。

本発明化合物（１）は抗菌剤として有用な新規ｅ　■ 化合物であり、アゼチジンのＮ位Ｋ　−０８０，、Ｍ　
基を有する点に化学構造上の特徴を有する。

従来、抗菌活性を有する２−アゼチジノン誘θ　■ 導体として、アゼチジンのＮ位に−５０３Ｍ基を有する
化合物が知られて（・るが（特開昭５６−１２５３６２
等）３本発明者等は鋭意研究した結果。

ｅ　■　　　　　　　　　　ｅ　■ アゼチジンのＮ位の−８０３Ｍ基を一０８０３Ｍ基に変
換することによって抗菌活性が飛躍的に増加することを
見（・出し１本発明を完成するに至った。

本発明化合物（１）は種々の方法によって製造すること
ができるが、たとえば次の図式で示される方法によって
製造することができる。

上記図式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３および馬は前記の意味を
示しｌ　Ｒ，はアミノ基の保護基を表わす。

この方法は、化合物（ＩＩ）をスルホン化して（第一工
程）化合物（１）を得２次℃・で化合物（Ｉｌｌ）のア
ミン基の保護基を除去して（第二工程）化合物（ＩＶ）
を得、最後に化合物（ｒＶ）と化合物（Ｖ）またはその
カルボッ酸反応性誘導体を反応させる（第三工程）こと
から成るものである。

本方法における化合物（Ｖ）のカルボン酸反応性誘導体
としては、酸プロミド、酸クロリド等の酸・・ライド；
酸無水物；アルキル炭酸等との混酸無水物；Ｎ−ヒドロ
キシベンゾイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、ｐ−ニトロフェニル＋２．４−ジニトロフェニル等
トノ活性エステル；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド等が挙げられる。

また化合物（ｎ）および（ＩＩ）におけるＲ５が示すア
ミノ基の保護基としては、アセチル基、プロピル基、エ
トキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベノ
ゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等が適当である
。

次に本方法の各工程について説明する。

（１）　　第一工程（スルホン化） 化合物（ＩＩ）のスルホン化は有機溶媒中でＳＯ，ガス
、硫酸、クロロスルホネート、三酸化硫黄複合体等を用
い通常室温で行うことができる。有機溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサ
ノ、テトラヒドロフラノ、メチレノクロリド、クロロホ
ルム、べ／ゼン、トルエン等およびそれらの適宜な混合
溶媒が適当である。三酸化硫黄複合体としては。

ピリジノ−三酸化硫黄、ルチジノー三酸化硫黄。

ジメチルホルムアミド−三酸化硫黄等を用いることがで
きる。

（２）　　第二工程（脱保護基） 化合物（１）のアミン基の保護基の除去は有機溶媒中で
、たとえば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を使用
したり、バラジウ゛ム炭素、酸化白金、ラネーニッケル
等の金属触媒による接触還元によって行うことができる
。有機溶媒としては、第一工程で例示された溶媒や、メ
タノール、エタノール等のアルコール類が適当である。

（３）　　第三工程（アシル化） 化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）またはそのカルボン酸反
応性誘導体との反応は、有機溶媒中冷却下または室温で
、好ましくは塩基の存在下行われる。

有機溶媒としては、アセトノ、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキノド等、およびそ
れらの適宜な混合溶媒が適当であり、また塩基としては
トリエチルアミン、ピリジン等が適当である。化合物（
Ｖ）をそのまま遊離酸の状態で使用するときは、Ｎ。

Ｎ′−シンクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルイミダゾール等の縮合剤を用（・て反応を容易
に進行させることができる。

上記第１〜３工程の反応によって遊離のオキシスルホン
酸またはその塩として得られる生成物は、所望により常
法の手段によって他のオキシスルホン酸塩に変換するこ
とができる。こうして得られた化合物（１）は、濾過、
再結晶、抽出、カラノ・クロマトグラフィー等の通常の
操作によって単離、精製される。

本方法で出発物質として使用される化合物（ＩＴ）は、
ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ザサイアテ（（Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１０２巻Ｃ／１ｇ　
２３　）　７０２６〜７０３２　（１９８０）の方法、
またはそれて準じる方法によって得られる化合物を加水
分解することによって製造することができる。

なお１本発明化合物（Ｉ）の３位の側鎖はα−８β−の
いずれも配置もとることができる。

本発明化合物（Ｉ）は通常の製剤用添加剤を用いて、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤１錠剤。

注射剤、坐剤等の製剤に調製して経口または非経口的に
膜力することが可能である。

次に本発明化合物およびその製造について実施例てより
詳細に説明する。

実施例　１ （１）　　第一工程 （３Ｓ、４８）−１−ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−２−アゼチジン／１０ｇ
を１．Ｏｍ乙の乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、ピ
リジノ−三酸化硫黄複合体２９４ｇを加え、１夜室温で
反応させる。反応液をエーテル８０　ｍｌ中に注ぎ１分
離する油状物質を氷水１５ｍ１に溶かし、冷炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液でｐ）Ｔ７に調整する。水層を塩化
メチレン５　ｍｌずつで３回洗い、カラムクロマトグラ
フィー〔ダイヤイオンカラム（ＨＰ−２０）（商品名、
三菱化成社製）で精製し、　（３Ｓ、　４８　）−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−２−アゼ
チジノン−１−オキシスルホン酸ナトリウム塩ｔ２４ｇ
（収率８４％）を得る。

（１）赤外線吸収スペクトル ｖＫＢ”ａｍ−’　：　３３５０，１７７５，１６８５
，１５２０，１２８０，１２５０゜１６０ （１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄａ　　ＤＭＳＯＤ２
０　）δ：　１．３６　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ
、　Ｃ４ＣＨ３）１．３８　　（９Ｈ，’ｓ、　　（Ｃ
Ｈ３＞ｓ　Ｃ）３．９０　（１１（、ｑのｄ、　Ｊ＝７
．２．５Ｈｚ、　Ｃ４−）（）４．０６　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝２．５１（ｚ　）（２）第二工程 前記生成物３１８　ｍｇをジメチルホルムアミドおよび
塩化メチレフ５　ｍｌに溶かし、ＯＣ以下に冷却する。

アニソール４　ｍｌを加えた後、トリフルオロ酢酸８　
ｍｌを滴下し、０〜５Ｃで４５分間反応させる。反応液
を濃縮し、エーテル６０　ｍｌを加えて沈殿物を戸数し
、エーテルで洗℃・、粗製の（３Ｓ。

４Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−アゼチジノ／−
１−オキシスルホ／酸２５０　ｍｇを得る。

（１）赤外線吸収スベク）・ル ｖ　ＫＢｒａｍ　’　　：　３３５０（プ０−）’）、
　　■７７５，１６７０，１２９０゜１２６０．１２０
０ （１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ６−ＤＭＳＯ−Ｄ２
０　’）δ：　１．３９　　（３Ｔ（、ｄ、　　Ｊ＝７
Ｈｚ、　Ｃ４ＣＴ−１３）４．０５　　（Ｈ（、ｄ、　
　Ｊ＝２．５）（ｚ、　Ｃ３−Ｈ）４．１４　　（ＬＨ
，ｑのｄ、　Ｊ＝７．２．５Ｈ７，Ｃ４Ｈ）（３）　　
第三および四工程 前記生成物２４０１Ｔ１ｇをジメチルホルムアミド２　
ｍｌおよび塩化メチレフ　３　ｍｌに溶かし、トリエチ
ルアミンＯ，１４ｍ１を加える。この液にＤ−α−（４
−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−ｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシ７３０２　ｑｊのジメチルホルム
アミド３　ｍｌ溶液を加え、さらにＮ−ヒドロキシベ／
シトリアゾール１３５１Ｔ１ｇおよびジシクロへキシル
カルボジイミド２０６１Ｔｔｇを加えて２時間室温でか
き混ぜる。生じたウレアをＰ去した後、Ｐ液を減圧濃縮
し、残留物にエーテル６０　ｍｌを加えて粉末にし、Ｐ
取してエーテルで洗う。４０ｇのシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーヲ行い、クロロホルム−メタノール（
３：１）混液で溶出する操作を２回くり返し、（３Ｓ。

４８）−３−ＣＩ）−α−（４−ヒドロギシー〇−メチ
ルニコチンアミド）−ｐ−ヒドロギシフェニル酢酸アミ
ド〕−４−メチル−２−アセチジノノー１−オキシスル
ホン酸〆　トリエチルアミン塩２５４　ｍｇを得る。生
成物１０６　ｍｇをメタノール１　ｍｌに溶カし、ペル
フルオロブタ／スルホノ酸カリウム６８ｍｇを含むアセ
トノ２　ｍｌ溶液を加え、さらにアセトノ１０ｍ７を加
えて結晶性粉末であるカリウム塩６５１１１ｇを得る。

（ｉ）　　赤外線吸収スペクトル νｍａｘ　（：Ｉｎ：　３０００〜３４５０，１７６５
，１６５０，１６３０゜１５１０．１２８０．１２４０ （１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、　−ＤＭＳＯ−Ｄ
２０　）δ：　　１．３０　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６
Ｈ７，Ｃ４ＣＨ３）３．６８　　（ＩＨ，ｑのｄ、　　
Ｊ−６，２Ｈｚ、　Ｃ４Ｈ）４．２６　　（ＩＨ，ｄ、
　　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｃ３−Ｈ）実施例　２ ０■ （３８）−１−ヒドロキン−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−アゼチジノンを実施例１の第一および第
二工程と同様に処理して得られた（３Ｓ）−３−アミノ
−２−アゼチジノン−１−オキシスルホン酸１５８１Ｔ
１ｇをジメチルホルムアミド１　ｍｌおよび塩化メチレ
ン２ｍｌに溶かし、トリエチルアミン７０μｌを加える
。その溶液に、Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチル
ニコテ／アミド）−ｐ−ヒドロキシフェニルジ９フフ１
５１ヒドロキシベンゾトリアゾール６７．５ｍｇおよび
ジシクロへキシルカルボジイミド１１０３ｒＩ１を加え
て２時間室温でかき混ぜる。生じたウレアを１去した後
。

Ｐ液を減圧濃縮し，残留物にエーテル３０　ｍｌを加え
て粉末にし，Ｐ取してエーテルで洗う。５０ｇのシリカ
ゲルでカラムクロマトグラフィーを行（・。

クロロホルム−メタノール（１２：　　１　）　混ｔｉ
で溶出して、　　（３８）−３−［Ｄ−α−（４−ヒド
ロキシ−６−７＋チルニコチンアミド）−ｐ−ヒドロキ
シフェニル酢酸アミド〕−２−アセテジノノー１−オキ
シスルホフ酸トリエチルアミン塩１９０１Ｔ１ｇヲ得る
。生成物をメタノール４ｍ１Ｋ溶かし、ペルフルオロブ
タノスルホン酸カリウム１１４　ｍｇを含むアセ）　：
／　１０　ｍｌ溶液を加え、さらにアセトノ１５ｍ７を
加えて結晶性粉末であるカリウム塩５６．ｍｇを得る。

１）赤外線吸収スペクトル νｍ□”　　　、３３００（ブロード）、１７６５，１
６５０，１．５］、０゜１２８０〜１２４０．１０５３ １１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄａ　　ＤＭＳＯＨ２Ｏ
）３．５〜４．２　（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ４−Ｈ）４．８
３　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−２，６Ｈｚ、　Ｃｓ　　
Ｈ）１５− 特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　　佐々木　晃　− １６一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｉ　Ｒ，は水酸基および／または低級アルキル基
   を有していてもよいピロリジニル−。 ピロリル−、ピペリジル−またはピリジル−基をｌ　Ｒ
   ２は水素原子または水酸基を＋　Ｒ３およびＲ４は同一
   または異って水素原子または低級アルキル基を２Ｍは水
   素原子またはカチオンを表わす。） で示される２−アゼチジノン誘導体。