JPS6178792A - ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗菌活性を有する医薬品として有用なセファ
ロスポリン系の化合物またはその塩およびその製造法に
関する。

（発明の解決手段） 本発明の化合物は２次式で示される７−［α−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼ
チジニル置換イミノ）アセトアミド］−３−置換メチル
−Δ３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩である
。

［式中、Ａは−Ｓへ、い式中、Ｒ１は水素原子または水
酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する
。）で示されるテトラゾリルチオ基２式−〔χ：Ｓ（式
中　Ｒ２とＲ３は同一または異なってアミン基、水素原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する
。）で示されるピリジニオ基またはし。

Ｂは水素原子またはアニオンを意味し。

ｎは０．１または２を意味する。］ また２本発明の製造鼠は。

一般式 または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を
意味する。）で示されるテトラゾリルチオ基９式＝ＱＲ
“・Ｘ−（式中＋’　Ｒ２とＲ３は同一または異なって
アミン基、水素原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ基を、Ｘ−はアニオンを意味する。）で示されオ基
を意味し。

Ｒ５は、水素原子またはアミン基の保護基を意味し。

Ｒ６は、水素原子またはカルボキン蕪の保護基を意味す
る。］ で示される　３−置換メチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸と 一般式 ［式中、ｎは０，１または２を意味し。

Ｒ７は水素原子またはアミン基の保護 基を意味する。］ で示されるα−（４−オキソ−２−アゼ７−、）ニル置
換イミノ）チアゾリル酢酸またはその反応性誘導体とを
反応させたのち、その反応生成物から必要により保護基
を除去することを特徴とする一般式 ［式中、Ａおよびｎは前記の意味を、Ｂは水素原子また
はアニオンを示す。］ で示される　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）
アセトアミトコ−３−置換メチル−Δ３−セフェムー４
−カルボン酸またはその塩の製造法である。

（発明の詳細な説明） 上式の化合物の説明において、Ｒ１の意味する「水酸基
で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、水
酸基が１個または２個置換されているか、または未置換
の炭素数１乃至５個の直鎖状または分枝状のアルキル基
である。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基
。

イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヒドロキシメ
チル基、２−ヒドロキシエチル基、２゜４−ジヒドロキ
シブチル基などを挙げることができる。

また、　　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’の意味する「低級アルキル
基」、「低級アルコキシ基」　　　９　　　　　。

゛　　　　における低級アルキルの意味はＲ１について
上述した未置換の低級アルキルと同じである。

ピリジニオ基に置換する２つの基Ｒ２およびＲ３はピリ
ジン環のいずれの位置に置換されていてもよい。

本発明によって提供される化合物（Ｉ）は、セファロス
ポリン核の７位の側鎖に　α−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イ
ミノ）アセナル基を有して℃・る点に化学構造上の特徴
を有する新しいセファロスポリン誘導体である。

（化合物の効果及び利用） 本発明の化合物は、下表１に示されるようにすぐれた抗
菌活性を示す。殊にダラム陽性菌お寵 よび酸性菌に属する幾つかの重要な病原菌に対　　′し
てすぐれた効力が認められるので２本発明の化合物は、
医薬品、殊に抗菌剤、飼料の添加剤。

保存剤などとして有用である。

本発明の化合物（Ｉ）は、そのままあるいはその塩とし
て需要に供される。塩としては、薬理的に許容される非
毒性の酸または塩基との塩である。酸との塩としては、
ハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸など）
、硫酸等の無機成との塩および酢酸、フマル酸、クエン
酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、塩基との塩と
しては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；アンモニウム塩；ジシクロヘキシルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩、トリエチルアミン塩、エ
タノールアミン塩。

オルニチン塩、リジン塩などの有機塩基との塩を挙げる
ことができる。

本発明の化合物またはその塩類は、抗菌剤として経口的
あるいは非経口的に投与される。投与量は、症状２体重
などに応じて異なるが、成人で１日２５０〜３０００ｍ
ｇであり、これを３〜４回に分けて投与する。

投与に適した剤形は、注射剤２錠剤、カプセル、シロッ
プなどである。化合物（Ｉ）は水溶性にすぐれているの
で、殊に高濃度の注射剤の調製が容易である。これらの
剤形の調製は、製剤学上用いられる賦形剤、保存剤、安
定剤などを添加し２通常の方法によって行いうる。

本発明の化合物（Ｉ）は、下記反応式で示される経路に
より合成される。

第−製法 口式中、　　Ａ、　　Ｂ、　　Ｒ’、　　Ｒ’、　　Ｒ
７およびｎは前記の意味を示す。］ この製造法は、一般式（ＩＩＩ）で示されるα−（４−
オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）チアゾリル酢酸
またはその反応性誘導体と一般式（ｎ）で示される　３
−置換メチル−Δ３−セフェムー４−カルボ／酸とを反
応させ９反応生成物から所望により保護基を脱離させる
ことによって行われる。

反応は２通常溶媒中、冷却下乃至室温下で行う。溶媒は
この反応に不活性なものであれば制限はないが、好まし
くはジクロロエタン、エーテル、エタノール、メタノー
ル、ジオキサン。

酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン。

アニンール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミドが用いられる。これらの溶媒は適宜混
合して用いることができる。

また９反応の段階ごとに異なる溶媒を用いることができ
る。

化合物（ｍ）は、遊離のカルボン酸の状態で使用される
ほか、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される
。好適な反応性誘導体は酸ハロゲン化物、活性エステル
、混合酸無水物、活性アミド、酸アジドなどである。

化合物ＧＩＩ）を遊離のカルボン酸の状態で使用すると
きは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用する
のが好ましい。また、用いられるカルボン酸の反応性誘
導体の種類によっては、塩基の存在下に反応させるのが
２反応を円滑に進行させる上で好ましい場合がある。こ
の場合に使用される塩基としては炭酸水素すＩ−’Ｊウ
ム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの
有機塩基が挙げられる。

原料化合物（ｎ）および（ｍ）における保護基としては
、つぎのものが使用できる。アミノ基の保護基Ｒ７とし
ては、たとえばトリメチルシリル基などのトリ低級アル
キルシリル基、ホルミル−基、アセチル基、プロピオニ
ル基、　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
アセチル基、メトキシグロピオニル基、ペンジルオキシ
カルポニ／＋４．　　［）−二トロペンジルオキシ力ル
ポニル基などのアシル基、ベンジル基、ベンズヒドリル
基（ジフェニルメチル基）、トリチル基（トリフェニル
メチル基）などのアラルキル基などが用いられる。

また、カルボキシル基の保護基としては、トリメチル６
シリル基等のトリ低級アルキルシリル基、ベンズヒドリ
ル基、β−メチルスルホニルエチル基、フェナシル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−フチル基、ｐ−ニ
トロベンジル基などが適当である。

つぎに１本発明の製造法の別法として、化合物（ｎ）の
代りにその先駆化合物を用いて２反応溶液中に化合物（
ｎ）を生成させ、これに化合物（ＩＩＩＩ）を反応させ
ることができる。

ＯＯＨ 化合物（Ｉ） ［式中、Ｙはハロゲン原子を　Ｒ８は低級アルキル基を
意味する。その他の記号は、前記の意味を示す。］ この製造法を行うには、まず、７−アミノ−３−ハロケ
ノメチルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸（ＴＶ）ま
たはその塩とＮ、　０−ビス（トリ低級アルキルシリル
）トリフルオロアセトアミド（Ｖ）および　５−メルカ
プト−１−置換テトラゾール（■）、置換ピリジン（■
）またはピロール（■）とをこの反応に不活性な有機溶
媒中で反応させる。Ｎ、　Ｑ−ビス（トリ低級アルキル
シリル）トリフルオロアセトアミド（Ｖ）と上記化合物
（■）。

（■）または（■）とは同時に化合物（ＩＶ）と反応さ
せることができるが２段階的に反応させることもできる
。この反応は室温で容易に進行する。段階的に反応させ
るときは、前者の反応を室温で行い、後者の反応を冷却
下で行５等。

夫々の段階で異なる条件を採用することもできる。こう
して、シリル系の保護基を有する化合物（Ａ）が生成す
る。

化合物（Ａ）を含む反応溶液に化合物（ＩＩＩ）または
その反応性誘導体を反応させ２反応生成物から保護基を
除去することにより目的化合物（Ｉ）を得る。

つぎに、第一製法および別法で得られた生成物から保護
基を除去するには、保護基がトリ低級アルキルシリル基
であるときは、水で処理することにより容易に行うこと
ができる。また。

トリチル基の如きアラルキル基や各種のアシル基を用〜
・る場合には酸による加水分解によって容易に行うこと
ができる。この際用いられる酸としてはギ酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸等が好ましい。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の塩は。

たとえば上記製法において予じめ原料化合物の塩を用い
て製造することにより、あるいは上記製法により製造さ
れた遊離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を
適用することにより製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

遥 （実働例） 以上２本発明の化合物およびその製造法について説明し
たが、さらに実施例を挙げて詳細に説明する。

なお、参考例として、実施例で使用する原料化合物の製
造例を示す。

参考例１゜ ４−アセトキシ−２−アゼチジノン１２．９ｇを水２０
０ｍｔ、に加え、０℃に冷却する。Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド１６．３ｇの冷ＶＮ苛性ソーダ水溶浦 液１００ｍｔ五ｉ暴を０〜５℃で約３０分かけて番下す
る。同温度で３０分攪拌した後、室温で４時間攪拌し、
生じた結晶を戸数し、水洗し、五酸化リン上減圧で乾燥
して１６９ｇの２−アゼチジノン−４−オキシフタルイ
ミドを得る。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’）δｐｐｍ旦 （ＩＩ）　　元素分析（Ｃ５＋　ＨＩＮ２０４として）
Ｃ（％）　　　Ｈ（チ）　　　Ｎ（％）計算値　　５６
．９０　　３．４７　　１２．０６２−アゼチジノン−
４−イルオキシフタルイミド３ｇをジクロロメタン９０
ｍ１に懸濁し、ヒドラジン・ヒドラ−トロ２８μｌを加
えて室温で３０分攪拌する。不溶物を瀘過して、０−２
−アゼチジノン−４−イルヒドロキシルアミンの淡黄色
透明液を得る。

２−　（２−トＩＪチルアミ７−４−チアゾリル）グリ
オキシル酸３．８５　ｇのジクロロメタン５６ｎ＋を及
びメタノール１９ｍｔの溶液を１５℃に冷却し、上で得
た液を加え、室温で２時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、残分にエーテルを加えて生じた結晶を戸数し、エー
テルで洗い、減圧で乾燥して、（Ｚ）−α−（４−オキ
ソ−２−アゼチジニルオキシイミノ）−α−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）酢酸を４．３１ｇ得る。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ’−Ｄ２０）６．９３
、−（ｘＨ，ｓ、　（１） ８．８０　　　　（Ｌ　Ｈ，Ｂｒｏａｄ　ｓ、　Ｔｒｉ
　−ＮＨ−）参考例２゜ （Ｓ）　−４−ヒドロキシメチル−２−オキソアゼチジ
ン１．０５ｇ及びＮ−ヒドロキシフタルイミド１．６３
１Ａ：燥テトラヒドロフランに浴かし、トリフェニルホ
スフィン２．６２ｇを加えて氷水で冷却する。アゾジカ
ルボン酸ジエチルエステルｌ。７４ｇを滴下し、さらに
室温で１時間攪拌する。

不溶物を濾過して除き、Ｐ液を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸
エチル９：１で溶出して、求める（Ｓ）　−４−オキソ
アゼチジニル−２−メトキシフタルイミド１．１１　ｇ
を得ろ。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｐｐｍ且 ２．４〜３．３（２Ｈ１ｍ恍コ） 辻 “°”　　３”１・“・ぶ） ３３”６０．　３２ｓｏ、１７７０，１７５０．　１７
２゜（Ｓ）　−４−オキソアゼチジニル−２−メトキシ
フタルイミド１．１１　ｇをジクロロメタン１５ｍ乙に
溶解し、ヒドラジンヒトラード０．２２　ｍｌを加えて
室温で３０分攪拌する。不溶物を濾過して、０−（４−
オキソ−２−アゼチジニルメチルヒドロキシアミン溶液
を得る。

２−　（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）グリオ
キシル酸１．６ｇをメタノール１３ｍ１及びジクロロメ
タンの混液に溶解し、室温で、上で得たヒドロキシルア
ミン溶液を加え、１時間攪拌し。

各課を減圧留去後エーテルで処理し、（Ｚ）−α−（４
−オキソ−２−アゼチジニルメトキシイミノ）−α−（
２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸１．９２ｇ
を得る。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ■ ４．１．２　　　　　（２Ｈ，ｄ、　　０・０（２４、
）「 （ｆｔ）　　ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ−’１７７０、１７
３０ （ｉｉｉ）　　　、ＦＡＢＭＳ　　　［Ｍ＋Ｈコ　　５
１３実施例１゜ （Ｚ）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニルオキシイ
ミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
酢酸４９８■をジクロロメタン１０ＩＩｌｔに溶かし、
−１０℃に冷却し、五塩化リン２０８１１１ｇを加えて
一１０°〜−３°Ｃで３０分攪拌する（Ａ液）。一方、
７−アミノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−ΔＳ−セフェムー４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル４９４’ｌ１ｇｔ’ジクロロメタン１０
　ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却し、ピリジン５６０μ
ｌを加える（Ｂ液）。　Ｂ液にＡ液を滴下後、−２５°
〜−２０℃で１時間攪拌する。反応液を氷水３０　ｍｌ
にあけ、ＩＮ−塩酸でｐｉ（１〜２とし。

有機相を分離し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル３：１で溶出し、（Ｚ）
−７−［α−（４−オキソ−２−アゼチジニルオキシイ
ミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
アセタミド］−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）
チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル５１８１１１ｇを得る。

６．８２，６．８３（ＬＨ，（’スＨ）（！ｆ）　　　
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’１７７５．１７１５，１６７
５．１５２０（ｉｉ）　　ＦＡＢＭＳ　　［Ｍ＋Ｈ］”
　９７５（ｂ＞　　（Ｚ）タフ−［α−（４−オキソ−
２−アゼチジニルオキシイミノ）−α（２−、トリチル
アミノ−４−チアゾリル）アセタミド］−３−（１−メ
チル−５−テトラゾリル）チオメチル−Δ３−セフェム
ー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５００■を冷
却したトリフルオロ酢酸３．５ｍ７及びアニソール０．
４　ｍｌの混液中に加え、室温で１．５時間攪拌する。

反応液を減圧留去し、エーテルを加えて粉末化し、Ｐ取
する。この粉末をトリフルオロ酢酸３　ｍｌに溶解し、
水１　ｍｌを加えて室温で１．５時間攪拌する。反応液
を減圧乾固し、残渣にエーテルを加えてトリチュレート
し、濾過して３３５Ｑの固体を得る。この固体２５０　
ｒｌｌｇをとり９重曹水にとかし、ダイヤイオン）（Ｐ
−２０のカラムクロマトグラフィーに付し、水から２０
％メタノール水までＪ斗に変えて溶出し、求めるフラク
ションを高速液体クロマトグラフィーでチェックし、望
ましい）ラクションを濃縮して、（Ｚ）−７−［α−（
４−オキソ−２−アゼチジニルオキシイミノ）−α−（
２−アミノ−４−チアゾリル）アセトアミド］＝３−（
１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−Δ３−セ
フェムー４−カルボン酸ナトリウム５７ｆｆ１ｇを得る
。

（Ｄ　　ＦＡＢＭＳ　　［Ｍ＋Ｈ］”　５８９（！ｆ）
　　　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）　ｔｘ”１７５５、１６６
０．１６００ １ｉＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ３．９２　　
　（３Ｈ，章　　　　　）実施例２゜ （ａ）　　（Ｚ）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニ
ルオキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）酢酸４９８１ｔ１ｇをジクロロメタン２０ｍ
１に溶かし、３°Ｃで五塩化リン２０８　ｍｇを加え、
１５分攪拌する（Ａ液）。

一方、７−アミノー３−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−５−テトラゾリルコチオメチル−Δ３−セフェムー
４−カルボン酸３５８１１１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセ
タミド３　ｍｌに懸濁し、Ｎ、０−ビストリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミド０．８ｍ７を加え。

室温で３０分攪拌して透明液を得る。この溶液を一４０
℃に冷却しジクロロメタン１０　ｍｌを加え、さらにピ
リジン０．４ｍ７を・加える（Ｂ液）。Ｂ液にＡ液を加
えた後、−２０℃で１５分攪拌する。反応液に０．５Ｎ
−塩酸５．４ｍｔを加えて０℃で１０分攪拌した後、減
圧濃縮し、残渣に水３０　ｍｌを加えて濾過し。

固体を得る。

（ｂ））リフルオロ酢酸１０ｍｔを００に冷却し、上で
得た固体を加えて透明液を得、さらに水１　ｍｌを加え
た後、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧で濃縮し、
残渣にエーテルを加えて固体をｒ遇する。

これを重曹水に溶かし、　　ＭＣＩ　ＧＥＬ（ＣＨＰ２
０Ｐ）のカラムクロマトグラフィーに付し、６〜１０％
のメタノール水で溶出されるフラクションを濃縮し。

凍結転環して、（Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニルオ
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−テトラゾリルコチオメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸ナトリウム７５＋ｎｇを得る
。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ａ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍＬ；！′
ｉｔ１．；４２すｈ １７７０（肩）、１７５５，１６６０．１６００（ｉｉ
Ｄ　　　　ＦＡＢＭＳ　［Ｍ＋Ｈコ＋　６１９実施例３
゜ （ａＪ　　（Ｚ）−α−（４−オキノー２−アゼチジニ
ルメトキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）酢酸５１２ｆｆ１ｇをジクロロメタン２０
ｒｎｌに溶解し、−３℃に冷却し、五塩化リン２０８１
０ｇを加えて１０分攪拌する（Ａ液）。一方、７−アミ
ノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チ゛オメチ
ルーΔ３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル４９４■ヲシクロロメタン２０　ｍｌに溶解し
、−４０°Ｃに冷却し、ピリジン５６４μｌを加える（
Ｂ液）。Ｂ液にＡ液を加えた後。

−２０°Ｃで１時間攪拌する。反応液にジクロロメタン
５０　ｍｌ及び酢酸エチル２０　ｍｌを加え、氷水５０
ｍ４を加えた後、１５分はげしく攪拌する。有機層を分
離し、氷水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル３：１で溶
出い（Ｚ）　−７−［α−（４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメトキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）アセトアミド］−３−（１−メチル−５
−テトラゾリル）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル３９８１Ｔ１ｇを得る
。

＋＋）　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δｐｐｍ２．４８〜
３．１８　（２Ｈ，ｍ、　　Ｑｑ　　　　）６．９２　
　（Ｌ　Ｈ＋　　８　？　　　　−Ｃｉ＜　ｍｉ！Ｉ）
　　　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）　ｃ＋ａ−’１７６５．１
７３０，１６７０．１５２０（！ｉＤ　　　　ＦＡＢＭ
Ｓ　　　［Ｍ＋Ｈ］”　　　ｇａｇ（ｂ）　　（Ｚ）−
７−［α−（４−オキソ−２−アゼチジニルメトキシイ
ミノ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル３２０■を０℃に冷却したトリフルオ
ロ酢酸２．５ｍｌ及びアニソール０．４ｍ４の混液中に
加え、室温で１時間攪拌する。反応液を減圧留去し、エ
ーテルを加えて粉末化し、Ｐ取する。この粉末をトリフ
ルオロ酢酸３　ｍｌに溶解し、水１　ｍｌを加えて室温
で１時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣にエーテ
ルを加えてトリチェレートし、ｆ′５過して（Ｚ）　−
７−［α−（４−オキソ−２−アゼチジニルメトキフイ
ミノ）−α−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトア
ミド］−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメ
チル−Δ３−セフェムー４−カルボン酸１７０ｍｇを得
る。

＋＋）　　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ３．７’
ｌ　　（２Ｈ，Ｓ、　　ｏ、。Ｈ，−、）　”１７７５
、１７３０．１６７０ （ｉｉｉ）　　ＦＡＢＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］”　５８１実施
例４゜ ７−アミノ−３−ヨードメチル−Δ３−セフェムー４−
カルボン酸６８０１１］ｇをジクロロメタン２０　ｍｌ
に懸濁させ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド１．１４ｍ＆を加え、室温で３０分
攪拌し、透明液を得る。この溶液に３−アミノピリジン
１８８Ｉｒ１ｇを加え、室温で４時間攪拌し。

トリメチルシリル　７−ドリメチルシリルアミノー３−
（３−アミンピリジニオメチル）−Δ３−七′フエムー
４−カルボキシレート　ヨーシトを含む溶液を得る。

参考例１で得られた（Ｚ）−α−（４−オキノー２−ア
ゼチジニルオキシイミノ）−α−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）酢酸９９６ｍｇをジクロロメタン３
０　ｍｌに溶かし、−１０°Ｃに冷却し、五塩化リン４
１６ｆｆ１ｇを加えて０℃で１５分攪拌する（Ａｇ２Ｌ
）。一方、１）で得た−、トリメチルシリル　７−ドリ
メチルシリルアミノー３−（３−アミノピリジニオメチ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキンレート　ヨーシ
トを含む溶液を、−５０℃に冷却したのち、ピリジン０
．８ｍｔを加え、　これに上記Ａｉを加え、３０分かけ
て一１５°ＣＫｉで昇温させる。

この反応液にＮ−塩酸５．４ｍ４．水６．７ｍｌ、　　
テトラヒドロフラン６．７ｍｌを加え、０℃で１０分攪
拌する。

反応液を減圧で濃縮し、残渣に水６６　ｍｌを加え。

析出物を濾過する。

＜ｂ）ト’）フルオロ酢酸２０　ｒｎｌを５℃に冷却し
、攪拌しながら、１１）で得た析出物を加え、さらに水
１ｍｔを加えた後、室温で１時間攪拌する。この反応液
を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール２　ｍｌを加え、
さらにエーテル４０ｍ１を加えて粉末化し、濾過して粗
製物９１０ｍｇを得る。これを水５０　ｍｌ及びＮ−塩
酸５［ＩＩｔを加えて溶解し、少量の不溶物を濾過して
除いたＰ液をダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィーに付し、１３〜２０％ノメタノール水で溶出
し、目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して
、（ＺＪ−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（４−オキノー２−アゼチジニルオキシイミノ）
アセトアミド］−３−（３−アミンピリジニオメチル）
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート１ｓｏｑを得
る。

（ｉ）　　ＮＭＲ（ａ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ（Ｉｔ）
　　　ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’１７５５（Ｂｒｏａｄ）
、１６６０〜１６００（ｉｉＤ　　　ＦＡＢＭＳ　　［
Ｍ＋Ｈ］”　　５４６実施例５゜ 実施例４と同様にして、３−アミノピリジンの代りに、
３−アミノ−４−メトキシピリジンを用いて、ｔＺ）−
７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４
−オキノー２−アゼチジニルオキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（３−アミノ−４−メトキシピリジニオメチ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートを得た。

＋ｉ）　　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ３．４（
”２Ｈ＋　ｑ、−８３） ４．０４　　　　　（３Ｈ，３１−ＯＭｅ　　　　　　
　）５．１６　　　（２Ｈ，ｑ、　　λ９．［相］　　
。

７．４３　　’　　（ＬＨ，ｄ、　　−ＪＯＭｅ　　）
（ｔｆ）　　　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）　ｃｍ−＋１７７
０．１７５５，１６６０．１６１０（ｉｉＯＦＡＢＭＳ
［Ｍ十Ｈ］”　　５７５実施例６゜ ゛実施例、・１と同様にして、３−アミノピリジンの代
りに、３−アミノ−４−メチルピリジンヲ用いて、（Ｚ
）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−
（４−オキノー２−アゼチジニルオキンイミノ）アセト
アミド］−３−（３−アごノー、ｌ−メチルピリジニオ
メチル）−Δ３−セフェムー４−　カルホキ／レートを
得た。

（ｊ）　　ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δｐｐｍ２．２６　
　　（３Ｈ，ｓ、　　　　■Ｃ３）（１１ン　　　Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’１７７０（肩）、　１７５５．
１６６０〜１６００．１５２５（！ｉ！ｌ　　　ＦＡＢ
ＭＳ　［Ｍ＋Ｈ］”　５５９実施例７゜ 実施例４と同様にして、３−アミノピリジンの代りに、
１−メチルビロールヲ用いテ、（Ｚ）−７−［α−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキノー２−
アゼチジニルオキンイミノ）アセトアミド］−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオメチル）−Δ３−セフェム
ー４−カルボキシレートを得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＾１は水素原子または水酸基で置換されていても
   よい低級アルキル基を意味する。）で示され るテトラゾリルチオ基、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中、 Ｒ＾２とＲ＾３は同一または異なってアミノ基、水素原
   子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する
   。）で示されるピリジニオ基または式▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中、Ｒ＾４は低級アルキル基を意
   味する。）で示される低級アルキルピロリジニオ基を意
   味し、 Ｂは水素原子またはアニオンを意味し、 ｎは０、１または２を意味する。］ で示される　７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル
   ）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）
   アセトアミド］−３−置換メチル−Δ＾３−セフェム−
   ４−カルボン酸またはその塩
2. （２）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＾１は水素原子または水酸基で置換されていても
   よい低級アルキル基を意味する。）で示されるテトラゾ
   リルチオ基、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２とＲ＾３は同一または異なってアミノ基
   、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
   、Ｘ＾−はアニオンを意味する。）で示されるピリジニ
   オ基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   、Ｒ＾４は低級アルキル基を、Ｘ＾−はアニオンを意味
   する。）で示される低級アルキルピロリジニオ基を意味
   し、 Ｒ＾５は、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、 Ｒ＾６は、水素原子またはカルボキシル基の保護基を意
   味する。］ で示される３−置換メチル−Δ＾３−セフェム−４−カ
   ルボン酸と 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１または２を意味し、 Ｒ＾７は水素原子またはアミノ基の保護基を意味する。 ］ で示されるα−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イ
   ミノ）チアゾリル酢酸またはその反応性誘導体とを反応
   させたのち、その反応生成物から必要により保護基を除
   去することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼［式中、Ａおよびｎは前記の意味を、Ｂは水
   素原子またはアニオンを示す。］ で示される７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）ア
   セトアミド］−３−置換メチル−Δ＾３−セフェム−４
   −カルボン酸またはその塩の製造法