JPS58194879A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な三環式化合物、このような化
合物の製造、このような化合物を含有する医薬製剤およ
びその他の形の提供品およびそれらの製造、この化合物
の医薬としての使用、並びにこの化合物のだめの新規な
中間体およびその製造に関する。

さらに特に、本発明は下記で定義するとおりの式（Ｉ） で示される新規な三環式化合物に関する。これらの化合
物はオキシヘモグロビンからの酸素遊離を増加しうるヒ
トおよび動物の両方の医薬として価値を有する。

ヒトヘモグロビンは一緒にヘモグロビンテトラマーを含
む４つのポリペプチド（グロビン）鎖よりなり；各鎖は
酸素が可逆的に結合している中心鉄イオン原子を含有す
るポルフィリン分子（ヘム）を取シ囲んでいる。ヘモグ
ロビンの酸素による飽和パーセンテージ（縦軸）を酸素
の分圧に対してグラフに描くと、酸素張力（ｔｅｎｓｉ
ｏｎ　）と時に称される特性Ｓ状曲線、すなわち酸素−
解離曲線が得られる。この曲線が「正常」な位置の左方
向に位置を変えることはヘモグロビンの酸素に対する親
和性が増大することを意味し、一定の飽和パーセンテー
ジを得るためにはさらに低い酸素張力が要求されること
を意味する。これとは逆に、右方向に位置を変えること
は、酸素親和力の減少を示し、一定の飽和パーセンテー
ジを得るために、さらに高い酸素張力が要求されること
を意味する。

この曲線が右方向に位置を変えた後には、いずれか既定
の酸素張力において存在するオキシヘモグロビンのパー
センテージの減少が見られ、他方張力がいずれか既定の
レベルに低下すると、酸素の遊離が増大する。

下記で定義するとおシの式（Ｉ）の化合物はインビトロ
で、新鮮なヒト全血および輸血用等による延長された期
間貯蔵した血液に見られるものと類似した変化を生じる
処理（３７℃で一夜にわたジインキュベートするうに付
したヒト全血（下述する）の酸素−解離曲線の右方向位
置変更を誘発させる。

従って、本発明の化合物は（予想される）受容者の組織
に酸素をさらに効果的に輸送することが望まれる場合に
、インビトロおよびインビボの両方に用途を有する。

本発明の化合物のインビボ用途としては、次の用途があ
り、その多くは組織に対する酸素の輸送が害されている
症状、すなわち組織低酸素状態が存在する症状の軽減ま
たは改善に関して分類できる： ショックの処置； 心臓虚血の処置、たとえば心筋梗塞（冠状動脈血栓症）
後の処置および狭心症のようなその続発症の軽減； 一般的、脳血管発作および脳虚血の処置；間欠性岐行の
軽減； 姶娠している女性の胎盤不全の処置； 成る種の貧血症状、特に早産児における病的貧血の処置
； 真性糖尿病の毛細血管併発症の処置； 外傷による血液量減少貧血〔「失血症候群」（ｍｉｓｓ
ｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　）と称される
〕の処置； 心臓バイパス手術、特に危険呼吸の患者における麻酔の
佐剤として； 病的組織または侵害有機物をその周辺の酸素の分圧を増
加することにより、処置に対してさらに感受性にするだ
めの使用、たとえば 高圧酸素処理を付随するか、または付随しない深部Ｘ線
治療の佐剤として、腫瘍の放射線感受性化； 酸素−感受性寄生生物、　　　　　　たとえば□好気性
バクテリア感染の処置。

本発明の化合物の主要なインビトロ用途は血液貯蔵分野
にある。良く知られているように、広範な種々の生命維
持手段に使用するために全世界的医療サービスによるヒ
トの血液に対する要求が常に存在している。多くの血液
受容者に対して多くの代用血液が提案されているが、完
全に満足な代用血液はまだ見い出されていないので、全
血がｐ／ｌ−の受容されうるものである。血液の採取、
貯蔵および供給は一般に専門の輸血サービス機関もしく
は英国のＮａｔｉｏｎａｌ　Ｂ１００ａ　Ｔｒａｎｓｆ
ｕｓｉｏｎ　５ｅｒｖｉｃｅｓにより代表されるような
「血液鋼桁」により行なわれている。しかしながら、こ
のような機関の有効で経済的な活動は全血またはさらに
正確には、その中の赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ
　）が慣用のように４°Ｃで貯蔵しても、献血者から採
血した後の２１日間はどの一般に認められている非常に
制限された「貯蔵寿命」を有するという事実により太い
に支配されている。この期間が終ったならば、これらの
血液は輸血に不適であると考えられて、捨てられる。従
って、貯蔵赤血球の有用期間を延長させ、かくして「期
限切れ」による消耗を減じるための方法に著しい研究が
なされている。

貯蔵期間中の赤血球の老化の特別の特徴は２，３−ジホ
スホグリセレート（ＤＰＧ）、赤血球天然右方向−位置
変更有効因子、の細胞内レベルの低下を付随する酸素−
解離曲線の増進的左方向−位置変更である。前記したよ
うに、左方向−位置変更は酸素に対して増大した親和性
を有するヘモグロビンと関連しており、従って老化する
赤血球は輸血後の末梢組織に酸素を輸送するそれらの能
力を増進的に低下する０この性質は受容者の体内でＤＰ
Ｇレベル回復としてしだいに回復されるが、初期の欠陥
は赤血球輸血の主な目的が（血漿とは異なり）一般に組
織低酸素症の即刻の防止または逆行にあることから、文
字通り生命維持に重大な意味を有する（下記参照）。酸
素−解離曲線を右方向に位置変更させる本発明の化合物
は貯蔵赤血球の酸素輸送能力を維持させるばかりでなく
、またそれらの品質を維持し、輸血期間直後の酸素輸送
性を改善し、またそれらの有用貯蔵期間を延長する価値
を有する。

上記式（Ｉ）において、 Ｘｉはカルボキシルまたは５−テトラゾリル基であり； ｘ２はカルボニルまたはメチレンであり；Ｘ３はヒＰロ
キシまたは基−Ｘ’（ＯｎＨ２ｎ）Ｘ５であり；ここで ｘ４は酸素または硫黄であり； Ｘ５は水素または基−０Ｘ６であり；ここでＸ６は水素
、１〜４個の炭素原子を有するアルカ　　・ノイルまた
は基−（ＯｍＨ＋ａｍ）Ｘ７であυ；ここでＸ７は水素
または基−ｏｘ’であり；ここでＸ８は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルカノイルでアシ；そして ｍおよびｎはそれぞれ個別に１〜４の整数であり；そし
てその塩を包含する； 但しＸ５が基−ｏｘ’である場合に、ｎは常に１より大
であシ、そしてＸ４およびｘ５は異なる炭素原子に結合
しており；そして ｘ７が基−０ｘ８である場合に、ｍは常に１より犬であ
り、そして基−（ＯｍＨ２ｍ）−の１個の炭素原子が２
個の炭素原子に結合することはない；という条件を有す
る。

ここで理解されるように、５−テトラゾリル基は構造式 を有し、従って５−（ＩＨ）−テトラゾリルおよび５−
（２Ｈ）テトラゾリルとしてそれぞれ同定できるその両
方の互変異性形を包含する。

ｍおよび（または）ｎが３または４である場合に、基−
（ＣｍＨｚｍ）−および−（ＯｎＨ２ｎ）−は直鎖また
は分枝鎖であシうる。

式（Ｉ）の化合物の塩において、生物学的活性は二環（
アニオン）部分にあるから、カチオンの種類は対象受容
者にとって薬理学的に許容されうるものであることが医
薬として使用する場合に好ましいけれども、重要ではな
い。適当な塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩
ま是はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウ
ムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、お
よびたトエばトリエタノールアミンおよびジエチルアミ
ノエチルアミンのようなモノ−、ジーまたはトリー（低
級アルキル）または−（低級アルカノール）アミンから
誘導されるアミン塩およびピペリジン、ピリジン、ピペ
ラジンおよびモルホリンのような複素環式アミンとの塩
のような有機塩基を用いて形成される塩を包含する。

式（Ｉ）に含まれる１群の化合物として、そのｘｌがカ
ルざキシルまたは５−テトラゾリル基であり； ｘ２がカルボニルまたはメチレンであり；Ｘ３がヒドロ
キシルまたは基−Ｘ’　（ＣｎＨ２ｎ）Ｘ５であり；こ
こで ｘ４が酸素または硫黄であり； Ｘ５が水素または基−ｏｘ６であり；ここでＸ６が水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり
；そして ｎが１〜４の整数であり；そして その塩を包含する；但し、 Ｘ５が基−ｏｘ６である場合に、ｎは常に１より犬であ
り、そしてｘ４およびＸ５は異なる炭素原子に結合して
いる； という条件を有する化合物をあげることができる。

式（Ｉ）に含まれる亜群の化合物としては次の化合物を
あげることができる： （１）　　ＸＩが５−テトラゾリルである化合物および
その塩； （ＩＩ）　　Ｘ２がカルボニルである化合物；Ｇ１１）
　　Ｘ３が基−Ｘ’（ＯｎＨｚｎ）Ｘ”である化合物；
（ｌｖ）　　Ｘ’が酸素である化合物；（Ｖ）、Ｘ５が
水素である化合物； （ｖｉ）　　ｘ”が基−ＯＭ’であシ、ここでｘ６が水
素である、すなわちＸ５がヒドロキシである化合物；（
Ｖｌｉ）　　ｎが２または６である化合物。

式（Ｉ）に含まれる化合物のさらにもう２群の化合物は
それぞれ、 （ａ）Ｘｌが５−テトラゾリルであり　Ｘ２がカルボニ
ルであり、そしてＸ３が一〇（ＣｎＨ２ｎ）Ｈである；
および （ｂ）　　Ｘｌ、ｘ２およびＸ３が前記定義のとおシで
あシ、但しｘｌおよびｘ２がそれぞれ５−テトラゾリル
およびカルボニルである場合に　Ｘ３は−０（ＣｎＨ２
ｎ）Ｈ以外であるという条件を有する；化合物およびそ
の塩を包含する。

式（Ｉ）に含まれる好ましい化合物は化学的に２−エト
キシ−６−（５−テトラゾリル）キサントンと命名され
る式 で示される化合物およびその塩であり、特に化学的に２
−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−Ｃ５−テトラゾリ
ル）キサントンと命名される式の化合物およびその塩で
ある。

上記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物は不斉中心を有す
る場合に、上記式はそこに包含される全ての光学異性体
およびその混合物を包含するものと理解されるべきであ
る。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は類似構造を有する
化合物の合成について当技術で既知の方法により製造で
き、これに関して、次の標準的文献を例としてあげるこ
とができる： （ｉ）　　　　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐ
　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　（Ｈｈｅｍｉｓｔｒｙ
ミ、Ｔ、Ｆ、Ｗ（、Ｍｃｏｍｉｅ著、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ　（１９７３年）、工ＳＢＮ　Ｏ−３０６−６
０７１７−０；（ｌｌ）　　”　Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ
　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭ８ｔｈ
ＯｄＳ”、■、　Ｔ、ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳ、Ｈａ
ｒｒｉｓｏｎ著、Ｗｉｌｅｙ−工ｎｔｅｒｓａｉｅｎｃ
ｅ、　１巻（１９７１年）、■ＳＢＮ、０−４７１−３
５５５０−Ｘ、ＩＩ巻（１９７４年）、■ＳＢＮ　Ｏ−
４７１−、り　５５５１−８および■巻（Ｌ、Ｓ、Ｈθ
ｇθｄｕｌｌｌおよびＩ、、Ｗａｄｅ著）、（１９７７
年）、］：５ＢＮ−０−４７１−３６７５２−４＋およ
び ＧｉＤ　　ＲＯｄｄのＯｈｅｍ１ｓｔｒｙ　ｏｆ　０ａ
ｒｂｏｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、第２版、Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ　Ｐｕｔ）ｌｉｓｈｉｎｇ　ＯＯｍｐａｎｙ　。

上記または以下で引用する全ての参考文献をここに引用
して組入れる。

（１１式Ｉに含まれるキサンテン（Ｘ２＝メチレン）お
よびキ茗ントン（Ｘ２−カルボニル）の両方に適用でき
る１つの方法は、式（ｎ）（式中ＸＩ　、　ｚ２および
Ｘ３は式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして
ｚｌおよびｚ２の１方はヒドロキシまたはそのエステル
でありそして他の１方は脱離性原子または基である）の
化合物を塩基の存在下に環化させることを包含する。

適当な脱離性原子／基の中には、ハロ（たとえばクロル
）、ニトロおよびスルフィニルがアリ、適当な塩基とし
てはナトリウム　メトキシドおよびナトリウム　エトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシドを包含する。

（２）　　キサントン化合物はまた式（ｍ）（式中ｘ１
およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとおりであり、
そしてｚ３はカルボキシル基、その誘導体またはホルミ
ル基である）の化合物をルイス酸またはプロトン性酸（
ｐｒｏｔｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　）の存在下に環化するこ
とにより製造できる。

カルがキシル基誘導体である場合の２３の適当な基はシ
アン、カルバミルおよびクロルカルボニルを包含する。

適当なルイス酸は三塩化アルミニウム、塩化第一鉄、オ
キシ塩化リンおよび三フッ化ホウ素を包含し、好適なプ
ロトン性酸にはポリリン酸（テトラリン酸）および硫酸
がある。反応は２０〜１６０°Ｃの範囲の温度で行なう
と好ましい０ （３）　　もう１つのキサントン化合物の製造方法は式
（Ｉ）にまた含まれる相当するキサンチン化合物の選択
的酸化を包含する。

適当な選択的酸化剤はトリトンＢ（テトラメチルアンモ
ニウム水酸化物）およびピリジンの存在下における酸素
を包含する。

（４）　　これとは逆に、キサンチン化合物は式（Ｉ）
に含まれる相当するキサントン化合物の選択的還元によ
り製造できる。

適当な選択的還元剤は亜鉛と酸、たとえば酢酸または塩
酸、および亜鉛アマルガムと濃塩酸（フレメンセン還元
）を包含する。

（５）そのＸｌが５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化
合物は式（ＩＶ） （式中Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとお
りであり、そしてｚ４はここに定義するとおりの５−テ
トラゾリル基先駆体基である）の化合物と、アジ化水素
酸またはその塩との、または場合により亜硝酸との反応
によシ製造できる。

アジ化水素酸またはその塩を使用する場合に、５−テト
ラゾリル基先駆体基は式 〔式中２５およびｚ６は一緒になって結合を表わすかに
トリル）、またはｚ６が水素または１〜４個の炭素原子
を有するアルキルであって　ｚ６が１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ（イミドエステル）、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルチオ（イミＰチオエステル）、
ヒＰラジノ（アミトラシン）、またはアミノ（アミジン
）を表わすか、またはｚ５がヒドロキシであって　ｚ６
がアミンを表わす（アミドキシム）〕の基である。この
反応は極性アプロチック液体媒質、たとえばジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、スルホラン
およびアセトニトリルおよびその混合物中で、好ましく
はアジ化水素酸塩、たとえばナトリウムまたはアンモニ
ウムアジＰを用いて行なうことが望ましい。

亜硝酸を使用する場合に、５−テトラゾリル基先駆体基
は式 〔式中２５は水素または１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであって　ｚ６がヒＶラジノであるか（アミトラ
シン）、またはｚ５は水素であって、ｚ６がアミンであ
る（アミジン）〕の基である。

後者の場合に、初期に形成されたニトロ化生成物を事前
に単離するか、または単離することなく、ナトリウムア
マルガムのような反応剤を用いて、選択的に還元して５
−テトラゾリル目的生成物を得る必要がある。

（６）そのＸｌがカルボキシルである式（Ｉ）の化合物
は式（Ｖ） （式中Ｘ２およびｘ３は式（Ｉ）について定義したとお
りであシ、そしてｚ７はここに定義するとおりのカルボ
キシル基先駆体基である）の化合物の加水分解により製
造できる。

ｚ７の適当な例としてはシアン、トリクロルメチルおよ
び基−ｃｏｚ’　（ここで２８は脱離性の、好ましくは
親核性原子または基、たとえば）・口、トリクロルメチ
ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシおよび場合
により置換されたアミノである）を包含する。

加水分解は種水性鉱酸、たとえば硫酸または塩酸を、場
合により酢酸のような有機酸の存在下に用いるか、また
はアルカリ金属水酸化物またはアルコキシド、たとえば
水性ナトリウムまたはカリウム水酸化物、ナトリウム　
メトキシドおよびナトリウム　エトキシドのような塩基
を用いるかのどちらかと共に加熱することにより実施で
きる。

式（ｎ）の化合物の環化（上記方法（１））に適当な塩
基性条件が式（Ｖ）に定義したとおりの基ｚ７の加水分
解を生じさせること、およびこの環化合成が、必要な場
合に、環化／加水分解組合せ生成物〔一工程法（ｏｎｅ
−ｐｏｔ　）　）を包合するべく拡大させうろことは明
白であろう。従って、方法（１１の原料化合物はさらに
一般的に、式（ＩＩａ）（式中Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ
）について定義したとおりであり　ｚｌおよびｚ２の１
方はヒドロキシまたはそのエステルであり、そして他の
１方は脱離性原子または基であり、そしてＹｌは式（Ｉ
）について定義したとおシの基ｘ１であるか、またはこ
こに定義するとおりのカルざキシル基先駆体基である）
で示すことができる。

（７）式（Ｉ）のカルボキシル化合物はまた、式（ＶＩ
）（式中ｘ２およびｘ３は式（Ｉ）について定義したと
おりであり、そしてｚ９は１〜６個の炭素原子を有する
アルキルまたはアルカノイルである）の化合物の選択的
酸化により製造することもできる。

ｚ９に係るアルキル基は酸性またはアルカリ性水性過マ
ンガン酸カリウム、または酢酸の存在下におけるジクロ
ム酸ナトリウムまたはカリウムのような水性クロム酸塩
、またはコバルト、マンガンまたはバナジウム塩または
酸化物のような触媒の存在下における酸素、または三酸
化クロムとたとえば酢酸または硫酸のような反応剤によ
υ酸化でき、他方アルカノイル基の酸化は硝酸、または
酢酸の存在下におけるジクロム酸ナトリウムまたはカリ
ウムのような水性ジクロム酸塩、または塩基の存在下に
おける次亜臭化水素酸または次亜塩化水素酸の水性塩、
または三酸化クロムとたとえば酢酸または硫酸、のよう
な反応剤を用いて実施できる。

この方法によるＸＩのカルボキシル基の形成は、所望に
より、キサンチン先駆体化合物のキサントン目的生成物
への変換（上記方法（３））と組合せて実施できること
は明白であろう。この場合に、２つの処理反応は使用す
る選択的酸化剤の種類に応じて、順次的に、または同時
的に（一工程法）実施できる。従って、式（Ｉ）の化合
物の酸化製造方法の原料化合物は、一般的に式（■） （式中ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとお
りであり、そしてＹ２は式（Ｉ）において定義したとお
りの基ＸＩであるか、または１〜６個の炭素原子を有す
るアルキルまたはアルカノイルである、但しＸ２がカル
ボニルである場合に　７２は常にアルキルまたはアルカ
ノイルである）で示すことができる。

（８１式（Ｉ）のカルボキシル　キサンチン化合物、す
なわちそのＸＩがカルボキシルであｐｌそしてＸ２がメ
チレンである化合物は式（■）（式中Ｘ３は式（Ｉ）に
ついて定義したとおりであり、そしてｚｌｏはハロ、好
ましくはブロモまたはヨードである）の化合物のカルボ
キシル化によυ製造できる。

この反応は、たとえばエーテル性溶液中の式（■）の化
合物をリチウムまたはマグネシウムと反応させ（マグネ
シウムの場合には相当するグリニヤール試薬が生成する
）、次いで混合物を気状または固形二酸化炭素と接触さ
せることにより、実施できる。

（９）　　もう１つの合成方法は弐〇Ｘ）（式中ｘ１お
よびｘ２は式（Ｉ）について定義したとおりであり、そ
してｚｌｌは式（Ｉ）について定義したとおりの基Ｘ３
に変換できる基である）の化合物の変換を包含する。

そのＸ１１がヒドロキシである化合物は適当な先駆体化
合物の加水分解により、たとえば相当するジアゾニウム
塩（Ｚｌｌは−Ｎ２”Ｗ−であシ、Ｗ−はクロリド、プ
ロミドおよび水素サルフェートのようなアニオンである
）と水との反応によシ製造できる。このジアゾニウム塩
化合物はアミン化合物（ｚ１１＝アミン）に亜硝酸を作
用させることにより製造する。このジアゾニウム塩化合
物はまた適当なカリウムアルカリキサンテートとの反応
および順次生成されるジアゾキサンテートおよび芳香族
キサンテート化合物を弱酸性第一銅媒質中で加温するこ
とによる後続の分解により相当するアルキルチオ目的生
成物（ｘ４＝硫黄およびＸ５＝水素）に変換できる〔ロ
ッカート合成（ＬｅｕＯｈａｒｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
）。このアルカリチオ化合物はまた、相当するチオール
（ｚ１１＝メルカゾト）のアルキル化により製造でき、
このチオール化合物は、たとえば前記芳香族キサンテー
ト化合物のアルカリ加水分解により得ることができる。

ヒドロキシ化合物はまた、ｚｌｌとして、ヒドロキシ基
に変換できる基−０２１２を有する先駆体化合物から製
造できる。基ｚ１２の適当な例としては、アルキル、た
とえば１〜４個の炭素原子を有するアルキル、特にメチ
ル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；ベンジル
のようなアラルキル；アルカノイル、特に１〜６個の炭
素原子を有するアルカノイル、たとえばアセチルのよう
なアシル；およびテトラヒドロぎラニルを包含する。こ
のような基は当技術で標準的な方法により除去できる、
すなわち水素で置換できる。従って、アルキル基の除去
は、たとえばヨー化マグネシウムまたはナトリウム　チ
オクレソレートを用いて、キシレン中の三塩化アルミニ
ウムと加熱することにより、または（減低しだ温度で）
ジクロルメタンのような媒質中で三塩化または三臭化ホ
ウ素のような反応剤を用いることにより実施できる。ア
シル基は塩基性加水分解により除去でき；アルキル基お
よびテトラヒドロピラニルは酸性加水分解により、たと
えば酢酸中の臭化水素を用いて、除去でき；そしてアラ
ルキル基の除去には水素添加分解（たとえばパラジウム
−木炭触媒を用いる）を使用できる。

上記のアルキル基除去用の成る条件はまた、上記方法（
２）の環化の実施に適当であり、従って式（Ｉ）のヒド
ロキシ　キサントン化合物を式（ＵＤのアルコキシ化合
物（Ｘ′＝酸素およびＸ５−水素）の一工程法環化／脱
アルキル化によシ製造できることは明白である。

アルコキシ化合物はまた相当するヒドロキシ化合物のア
ルキル化、たとえばアルキルハライドまたは硫酸ジアル
キルおよびアルカリ金属水素化物まだは炭酸塩のような
アルカリを用いるアルキル化により製造できる。

ヒドロキシ化合物はまた、たとえば適箔なアルキレンオ
キシドまたは炭酸エステルとの反応により、相当するヒ
ドロキシ−アルコキシ化合物（Ｘ４−酸素およびＸ５＝
ヒドロキシ）に変換でき、そして同４Ｍに、ヒドロキシ
−アルキルチオ化合物（Ｘ４−硫黄およびｘ５＝ヒドロ
キシ〕は相当するチオール化合物（ｚ１１＝メルカプト
）から製造できる：上記原料化合物においてＸＩがカル
ボキシルである場合に、このカルボキシル基はこの方法
により同時的にエステル化でき、その選択的加水分解（
上記方法（６））により所望の目的生成物が得られる。

そのＸ５がアルカノイルオキシ（すなわちＸ６−アルカ
ノイル）である目的生成物は場合により、相当するヒド
ロキシアルコキシまたはヒドロキシアルキルチオ化合物
から、慣用のアルカノイル化法により製造でき、まだヒ
ドロキシアルキルチオ化合物はヒドロキシアルコキシ化
合物の加水分解により得ることができる。

上記方法による式（Ｉ）の化合物の製造において、基Ｘ
１およびＸ３を所望の目的生成物の完全形成の前に形成
する場合に、成る場合にはこれらの基を最終合成工程（
１つまたはそれ以上の）の反応から保護し、次いで当技
術で既知の技法を用いて、適当な脱保護基化法によりそ
れらを除去することが望ましいことがあることは理解さ
れるだろう；別法として、Ｘ　ｌ／　Ｘ　３の形成は合
成経路の最終工程で行なうと有利であることもおる。

式（Ｉ）の化合物は酸またはその塩として単離でき、こ
れらの酸は尚技術で良く知られている慣用の技　　　法
により、その塩に変換でき、また塩を酸に変換でき、さ
らにまた塩を別のカチオンを用いて形成される塩に変換
できることは明白であろう。従って、それら自体が薬理
学的に許容されない塩である塩も親のカルボキシルまた
は５−テトラゾリル酸およびその薬理学的に許容されう
る塩の製造に有用でおる。

上記の製造方法が式（Ｉ）の化合物の、またはその中間
体の光学的またはその他の異性体の混合物を提供する場
合に、個々の異性体を適当な慣用の技法により分離でき
る。

上記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物は受容者（対象）
の組織に酸素をさらに効果的に輸送することが望まれる
前記したような状況において、ヒトおよび動物の両方の
医薬として使用できる。インビボで投与する場合に、こ
れらの化合物は規則的保留ベース（ｒｅｇｕｌａｒ　ｍ
ａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｂａｓｉｓ　）および救急の危
険状態の軽減または改善の両方に使用できる０ インビボで使用する場合に、本発明の化合物はヒトまた
はヒト以外の受容者に、経口、非経口（皮下、皮内、筋
肉内および静脈内を含む〕および直腸投与から選ばれる
経路で投与できる。化合物の有効投与量は受容者の種類
、処置される正確な症状およびその重篤度並びに投与経
路に依存し、最終的には看護する医師または獣医師の自
由裁量による。有効投与量は一般に、１〜５００１ｇ／
受容者の体重１に９／日の範囲、さらに一般的には１０
〜２５０１ｎｇ／体重１ｋｇＺ日の範囲、大部分の場合
に、２５〜１００■／体重１ｋｇ／日である；特に適当
な投与量は５０■／体重ＩＸ？／日である（全ての投与
量は式（Ｉ）のカルボキシルまたは５−テトラゾリル酸
として計算した；塩に係る量は比例して調整する）０望
まれる投与量を２〜４に分けて、１日のうちの適当な間
隔で投与すると好ましい。従って、２回分割投与を使用
する場合に、各投与量は一般に０．５〜２５０、さらに
一般的に５〜１２５、そして大部分の場合に、１２．５
〜５０■（酸）／体重１　ｋｇであり、最適量は２５■
（酸）／体重１　ｋｇである。

５０ｋｇ程度の体重を有するヒトに対する１日薬用量は
一般に、５０■〜２５＆（Ｆ！”）の範囲、さらに一般
的に５００１ｎ９〜１２．５　ｇ（酸）の範囲、大部分
の場合に、１゜２５〜５ｇ（酸）の範囲であり、２つに
分けた均等単位として、２５■〜１２．５ｇ（酸）、さ
らに一般的に２５０■〜６．２５　、！ｉ’（酸）、大
部分の場合に０．６２５　Ｎ〜２．５．ＦＣ酸）を投与
すると都合が良いことがある。最適には、ヒト１日薬用
量は２．５　＆　（酸）であり、これを各１．２５　ｇ
（酸）に２つに分けた単位で投与すると好ましい。動物
用、たとえばネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタおよびウ
マのようなヒト以外の咄乳動物の処置においては、上記
投与量を受容者の種類および体重に関連して、獣医師の
裁量で増加または減少させる。

式（Ｉ）の化合物はそのま＼の化学物質として投与でき
るが、これらを医薬組成物製剤として提供すると好まし
い。ヒトまたは動物用の本発明の製剤は上記定義のとお
りの式（Ｉ）の化合物を１種またはそれ以上の調剤用の
許容されうる担体および場合によりその他の治療成分と
ともに含有する。担体は製剤中のその他の成分と適合で
き、その受容者に対して有害でないという観点で「許容
されうる」ものでなければならない。

製剤は経口、非経口（皮下、皮肉、筋肉内および静脈内
を包含する）および直腸投与に適するものを包含し、最
適の投与経路は、たとえば受容者の状態および種類に依
存して変えることができる。

製剤は単位投与形で提供すると好ましく、調剤技術で良
く知られている方法のいずれかにより製造できる。

全ての方法は式（Ｉ）の化合物（活性成分）を１種また
はそれ以上の補助成分を含む担体と組合せる工程を包含
する。一般に、製剤は活性成分を液体担体または微細固
体担体またはその両方と均質にそして均密に混合し、必
要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより
製造する。

経口投与に適する本発明の製剤は既定量の活性成分をそ
れぞれ含有するカプセル、カチットまたは錠剤のような
分離した単位として；粉末または顆粒として；水性また
は非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中
油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョ／
として提供できる。活性成分はまた、丸塊、舌さ剤また
はペーストとして提供することもできる。

錠剤は場合により１種またはそれ以上の補助成分ととも
に圧縮または成型により調製できる。圧縮錠剤は粉末ま
たは顆粒のような自由流動形の活性成分を、場合により
結合剤、潤滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤また
は分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより
製造できる。成型錠剤は不活性液体稀釈剤で湿潤した、
粉末の化合物の混合物を適当な機械で成型することによ
り製造できる。錠剤は場合により被覆できまたは割目を
入れることができ、またその中の活性成分の遅いまたは
コントロールされた放出が得られるように調剤すること
もできる０ 非経口投与用製剤は酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および
製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有し
りろ水性および非水性殺菌注射浴液；および懸濁化剤お
よび濃化剤を含有できる水性および非水性殺菌懸濁液を
包含する０この製剤は、密封したアンプルおよびバイア
ルのような単位投与容器または多回投与容器中に入れて
提供でき、捷た使用の直前に、たとえば注射用水のよう
な殺菌液体担体を添加するだけでよい、凍結乾燥（真空
凍結乾燥）状態で貯蔵できる。即時使用注射溶液および
懸濁液は前記した種類の殺菌粉末、顆粒および錠剤から
製造できる。

直腸投与用製剤はカカオ脂およびポリエチレングリコー
ルのような慣用の担体を用いて廃剤として提供できる。

好適単位投与製剤は前記したような１日薬用量または分
割１日薬用量、またはその適当な分割量の式（Ｉ）の化
合物を含有するものである。

特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は問題の製剤
のタイプに関連して当技術で慣用のその他の助剤を含有
でき、たとえば経口投与に適する製剤は風味剤を含有で
きる０ 式（Ｉ）の化合物はまたこれを受容者の体内に配置した
ならば、活性成分がそこから延長された期間にわたり放
出される当技術で既知の種類のデボー製剤として提供す
ることもできる。

式（Ｉ）の化合物のもう１つの用途は患者（一般にヒト
）からの血液の体外処置にある。１つの可能なこのよう
な処置は、適量の血液を採血し、これを本発明の化合物
と混合し、次いで処置した血液を患者に戻すことにより
、パッチ式やり方で実施できる。もう１つの可能な処置
は血液透析に関して良く知られている技法と同様に、一
定期間、血液を連続的に採血し、本化合物と混合し、次
いで患者に戻す連続方式で行なうことができる。両方法
共に、無菌条件下に実施すべきであり、必要なかぎりし
ばしば繰返すことができる０式（Ｉ）の化合物の有効血
中濃度は一般に０．ＬｍＭ〜５０　ｍＭの範囲、さらに
一般的にＯ，ＥＩＭ　〜２５ｍＭの範囲、大部分の場合
に、１７７１．Ｍ〜１１０７７Ｌの範囲であり、最適濃
度は３　ｙｎ）Ｊである。

前記したような赤血球の貯蔵におけるインビトロ用途で
は、赤血球を採取し、貯蔵しである容器中で赤血球を混
合すると好ましい；これは通常の全血単位（約４５０ｍ
／）を適量の抗凝固剤とともに保持するに十分の大きさ
のビンまたは袋の形をしていると都合が良い。本化合物
は献血者からの採血からそれらの受容者への輸血（本化
合物と一緒に）−！でのいずれか適当な時点で赤血球と
接触させることができる。従って１つの可能な方法では
、本化合物が抗凝固剤とともにビンまたは袋中に存在し
、この容器は即時使用する場合に、血液の導入によυ混
合が生じる；別法として、化合物をビン／袋中にすでに
含有されている赤血球に、たとえば採血の直後に、また
は使用（輸血）の直前に加えることもできる。本発明の
化合物は赤血球が全血の形で貯蔵されているか、または
バックされた赤梅球塊（血漿が分離されている場合）と
して貯蔵されているかにかかわらず、この方式で使用で
きる；後者の場合に、血漿または代用血漿中に再懸濁し
て使用する。

上記したビンまたは袋中の全血容量中の本発明の化合物
の有効濃度は一般に０．１７’ＬＭ〜５０７１ＬＭの　
　　□範囲、δらに一般的に０．５％Ｍ〜２５　ｍＭの
範囲、大部分の場合に１　％Ｍ〜１０？？’Ｍの範囲で
あυ、最適濃度は３　？７ＬＭである。必要な化合物の
正確な重量はその種類により変化するが、標準寸法のビ
ン／袋（上記）は最適の６ｍＭ濃度を得るために約０．
５．！１７（酸として計算）を必要とする。

前記に定義したとおりの式（ｎ）〜（ＩＸ）の化合物は
類似構造の化合物の合成に関して当技術で既知の方法に
より、特に中でも前記の適当な原料化合物および条件を
使用する式（Ｉ）の化合物に関してここに教示した方法
と類似の方法によシ製造できる。

本発明が本明細書に記載のいずれかの新規な特徴を包含
しうろことは前記記載から理解されるだろう；原則的に
排他的でない例としてたとえば次の特徴を包含しうる： （ａ）　　前記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物および
その塩。

（′ｂＪ上Ｈｒ２　（ａ）による化合物の製造について
前記した方法およびかくして製造した場合の化合物。

（Ｃ）哺乳動物、特にヒトの医療処置に使用する前記定
義のとおりの式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許
容されうる塩〇 （ｄ）　　組織に対する酸素のさらに効果的な輸送を達
成するために、哺乳動物、特にヒトに使用する前記定義
のとお如の式（Ｉ）の化合物およびその薬理学的に許容
されうる塩。

（ｅ）ＩｌｉＩｉ乳動物、特にヒトの組織低酸素症の軽
減に使用する前記定義のとおυの式（Ｉ）の化合物およ
びその薬理学的に許容されうる塩。

（ｆ）前記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはその
薬理学的に許容されうる塩の処置−有効量を調剤用の許
容されうる担体とともに含有する医薬製剤Ｏ （ｇ）　　前記定義のとおりの活性成分を調剤用担体と
混合することを含む上記（ｆ）に記載の製剤の製造方法
。

（ｈ）　　前記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物または
その薬理学的に許容されうる塩の非毒性で処置有効量を
これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳
動物、特にヒトに、酸素をさらに効果的に輸送するだめ
の方法。

（１）前記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはその
薬理学的に許容されうる塩の非毒性で処置有効量を、こ
れを必要とする哺乳動物に投与することを宮む、哺乳動
物、特にヒトの組織低酸素症を軽減する方法。

（ｊ）　　貯蔵した哺乳動物の赤血球を、それらを受容
哺乳動物に輸血する前に、前記定義のとおりの式（Ｉ）
の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩の非毒性
で保持有効量と混合することを含む、このような赤血球
の酸素輸送能力を維持する方法。

（ｋ）　　貯蔵した哺乳動物の赤血球を、それらを受容
哺乳動物に輸血する前に、前記定義のとおりの式（Ｉ）
の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩の非毒性
で延長有効量と混合することを含む、このような赤血球
の有用貯蔵寿命を延長させる方法。

（１）赤血球がヒトに由来するものである上記（、＋）
または（ｋ）に記載の方法。

（→　抗凝固剤および前記定義のとおりの式（Ｉ）の化
合物またはその薬理学的に許容されうる塩の非毒性量を
含有する殺菌密封した容器。

（ｎ）＠乳動物、特にヒトの赤血球、抗凝固剤の有効量
および前記定義のとおりの式（Ｉ）の化合物またはその
薬理学的に許容されうる塩の非毒性量を含有する殺菌密
封した容器。

（０）前記定義のとおりの式（ｎ）〜（ＩＸ）の新規化
合物、前記したとおりのそれらの製造方法およびかくし
て製造した場合の化合物。

多くの三環式構造が哺乳動物において活性なものとして
、およびインビトロ哺乳動物製剤において、ヒトの喘息
に温和に応答しうるレアギン抗体と組合されたアレルギ
ー反応の阻止剤として、文献に開示されており、たとえ
ば英国特許明細書簡１．４１４．６２１号；同第１．４
４７．０３１号；同第１．４４７．０３２号；同第１．
４５２．８９１号；同第１．４５８，１８５号および同
第１，４５８，１８６号を参照できる；すなわち、この
ような化合物は喘息およびその他のアレルギー性胸部症
状のような哺乳動物のアレルギー性症状、枯草熱（アレ
ルギー性鼻炎）、結膜炎、じんま疹および湿疹の処置ま
たは予防に使用することが提案されている。

ことに定義したとおりの式（Ｉ）はこの全ての従来文献
の記載外にあると信じられる。

日本国公開特許第１６＆２１／８２号（１９８２年１月
２８日付で公開）は哺乳動物、たとえばヒトの免疫不全
病の処置用の、活性物質として一般式 （式中Ｒは水素原子または低級アルコキシ基を表わし、
そしてＡは酸素原子またはスルホニル基を表わす）で示
される化合物またはその塩を含む医薬を記載している。

ここで特にあげられている免疫不全病は癌、リウマチ、
自己免疫性疾病、肝炎、腎炎および感染症である。

この日本国公開特許はそこに記載されている一般式の中
で３種だけの特定の化合物を確認している；これらの各
化合物は従来文献に記載の化合物として認められておシ
、喘息およびその他の関連アレルギー性症状の処置また
は予防における使用が示唆されている。これら６種の化
合物は次の化合物である： （Ａ）　：　　３−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオキサントン−１０，１０−ジオキシド （Ｂ）ニア−メトキシ−２−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）キサントン （０）　：　　２−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）キサントン。

従って、この日本国公開特許は従来文献に具体的に記載
されていない特別の化合物を記載するものではなく、公
知化合物の新しい用途を見い出したものとして提供され
ている。

上記日本国公開特許に（Ａ）、（Ｂ）および（０）で確
認されている化合物の中で、ここに定義したとおりの式
（Ｉ）に包含される化合物はない。

次側は本発明を説明するものであって、いかなる点でも
本発明を制限するものではない。全ての温度は摂氏度で
示す。

例１ ７−メドキシキサントンーろ−カルポン酸１ ナトリウム金属（１１，５ｇ）をメタノール（２５０，
ｄ）に溶解し、この溶液に４−メトキシフェノール（６
２，１ｇ）を加える。回転蒸発によりメタノールを十分
に除去し、残留するナトリウム塩をジメチルスルホキシ
ドに溶解する。ジメチル　２−ニトロテレフタレート（
１０７，６ｇ）を加え、混合物を１２０°で２．５時間
、攪拌加熱する。生成する暗色残留物を水（５００ｉ）
およびエタノール（８００，ｄ）中の水酸化ナトリウム
ペレツ）（７０ｇ）の溶液と２．５時間、還流下に沸と
うさせることにより加水分解する。この溶液を過剰の水
冷塩酸中に注入することにより酸性にシ、沈殿した２−
（４−メトキシフェノキシ）テレフタル酸を１取し、水
で洗浄し、次いで９０゜で減圧下に乾燥させ、生成物１
２．ＯＦを得る；融点２８０〜２８６°。

同様にして、次の化合物を製造する： ２−（４−エトキシフェノキシコテレンタル酸；融点２
８０〜２８１°：　ＭｃＩ！！１ｖａ１ｎおよびＥｎｇ
ｌｅｈａｒｄｔの方法（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　ｃｈｅｍ、
　ｓｏｃ、、　（１９４４年）、６６．１０８０）によ
り製造した４−エトキシフェノールから製造する。

２−（４−プロポキシフェノキシ）テレフタル員；融点
２７９〜２８１°：　Ｋｌａｒｍａｎｎ、　Ｇａｔｙａ
ｓ　オよび５ｈｔｅｒｎｏｖの方法［Ｊ、　Ａｍｅｒ、
　□ｈｅｍ、　Ｂｏｃ、。

（１９３２年）、５４，２９８１）により製造した４−
ゾロホキシフエノールから製造する。

２−（４−インプロポキシフェノキシ）テレフを之！； 融点２６１〜２６６°（酢酸がら）　：　Ｋｌａｒｍａ
ｎｎ。

Ｇａｔｙａｓおよび５ｈｔｅｒｎｏｖの方法（、Ｔ、　
Ａｍｅｒ、　Ｏｈ、ａｍ。

ｓｏｃ、、（１９３２年）、５４．２９８〕により製造
した４−インゾロホキシフエノールから製造する０ ２−（４−メチルチオフェノキシ）テレフタル　　　１
； 融点２９４〜２９６°（メタノールから）＝４−（メチ
ルチオ）フェノールから製造する。

Ｂ、　　７−ノドキシキサントン−６−カルボン酸２−
（４−メトキシフェノキシ）テレフタル酸（９０，０、
！ｉ７　）をオキシ塩化リン（９００，ｄ）とともに２
時間、還流下に沸とうさせる。冷却した反応混合物を水
に加え、温度を氷の添加により４０〜５００に調整する
ことにより注意して分解させる。

沈殿した７−ノドキシキサントン−６−カルポン酸を沢
取し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミドから再結晶さ
せる（８０°で減圧下に乾燥させた後の融点６０１〜３
０２０）。

元素分析：　０１５Ｈ１００５について、計算値：　０
６６．６７係；　Ｈ３，７３％実測値：０６６．７３％
；Ｈ３，７０％同様にして次の化合物を製造する： 例２：　７−エトキシキサントン−６−カルポン酸； 融点２８６〜２８９°（非再結晶〕。

例６：　７−ブロポキシキサントンー６−カルボイ醒−
； 融点２６１〜２６４°（ジメチルホルムアミドから）。

元素分析：　−０１７Ｈ１，４０５について、計算値二
０６８．４６％；　Ｈ４，７０％実測値：　０６８．８
４％ｉ　Ｈ４，９１％ルボン酸； 融点２７２〜２７５°（酢酸から）０ 元素分析：　Ｃ１１５ＨｌＱＯ４Ｓについて、計算値：
　０６２．９４％；　Ｈ３，４９％；８１１．１９％実
測値　：　０６２．６９％ｉ　Ｈ３，４８％１ｓ１１．
１５係〇例５ ７−インプロポキシキサントン−６−カル肘ンノ色 ２−（４−インプロポキシフェノキシ）テレフタル酸（
１３，５９）を塩化チオニルとともに０．５時間、還流
下に沸とうさせ、塩化第二鉄（１，０，Ｖ）を次いで加
え、還流をさらに４．５時間続ける。過剰の塩化チオニ
ルを蒸発させ、残留物を水中に注入する。沈殿した生成
物をシ４堆し、水で洗浄し、次いで過剰の重炭酸す）　
ＩＪウム水溶液とともに８０〜９０°で１，５時間攪拌
する。溶液を酸性にして、沈殿した７−イツゾロポキシ
キサントンー６−カルボン酸を１取し、水で洗浄し、次
いで乾燥させる。先ずジメチルホルムアミドから、次い
で酢酸から再結晶させる；融点２６１〜２６３°。

元素分析：　０１ｔＨｘｔＯ５について、計算値：　０
６８．４６％；Ｈ４，７０％実測値：　０６８．１２チ
；Ｈ４，６０係。

例６ ツーヒドロキシキサントン−６−カルボン酸７−ノドキ
シキサントン−６−カルボン酸（８，０ｇ）を酢酸中の
１２チ臭化水素溶液（５００ｍＪ）と２８時間、還流沸
とうさせる。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、１００°
で減圧下に乾燥させ、７−ビトロキシキサントン−６−
カルポン酸を得る；融点６４９〜３５０’。

元素分析：　０１４Ｈ８０５について、計算値：　Ｏ６
５，６３％；Ｈろ、１２％実測値：　Ｏ６５，５９％；
　Ｈ３，１４チ。

例７ （＋）　　７−ヒＰロキシキサントン−６−カルボン酸
（’５．０．！ｌｉ’）をジメチルホルムアミド（１５
０，ｄ）中の無水炭酸カリウムＣ５０９）および硫酸ジ
エチル（１０，２５ｍ１　；　１２．Ｏｇ）の混合物と
５時間攪拌し、次いで室温で１６時間、放置する。反応
混合物を水中に注ぎ入れ、残留する７−エトキシキサン
トン−６−カルボン酸のエチルエステルを１取し、水（
２００ｍＪ）およびエタノール（５０７）中の水酸化ナ
トリウム（２，０、！ｉ’　）の溶液と２時間沸とうさ
せることにより加水分解する。冷却した反応混合物を過
剰の塩酸で酸性にし、沈殿した酸をｆ取し、水で洗浄し
、次いでジメチルホルムアミドから再結晶させる；融点
２８７〜２８９°。

元素分析：　０１ｅＨ１，ｚＯδについて、計算値：０
６７．６０％；Ｈ４，２６チ実測値：Ｏ’６７．７２チ
ｉ　Ｈ４，４０％。

７−ビトロキシキサントン−６−カルボン酸（１０，０
，９）をメタノール（１，５／　）および濃硫酸（１５
，ｄ）とともに６時間、還流沸とうさせる。

熱い溶液を１過し、冷却すると、メチル　７−ビトロキ
シキサントン−６−カルボキシレートが晶出する。生成
物をｆ取し、乾燥させる；６．５．！ｉ’；融点２６８
〜２７００゜ 酸 メチル　７−ビトロキシキサントン−６−カルポキシレ
ート（６，９ｇ）をヨウ化エチル（９，７５ｇ）、炭酸
カリウム（７５ｇ）およびアセトン（１１）と攪拌下に
４時間、還流沸とうさせる。

混合物を熱いままｆ過し、残留物をアセトンで洗浄する
。集めたｆ液および洗浄液を蒸発乾燥させ、残留物をジ
クロルメタン中に溶解し、次いで水で洗浄する。溶液を
乾燥させ、蒸発させ、メチル７−エトキシキサントン−
６−カルポキシレート３．６５　Ｆを得る；融点１６９
〜１７１°。

このエステル（３，６ｇ）を水（２５０ｍ７りおよびエ
タノール（５０ｍ）中の水酸化ナトリウム（２，０，９
）の溶液と２時間、沸とうさせることにより加水分解す
る。生成する溶液を過剰の稀塩酸で酸性にし、沈殿した
生成物を１取すると、７−エトキシキサントン−６−カ
ルボン酸が得られる；ジメチルホルムアミドから再結晶
させた後の融点２９０〜２９１°。

同様にして、次の化合物を生成する： （酢酸から）：６−プロモー１−プロパツールから製造
する（メチルエステル、融点１６１〜１６２°、メタノ
ールから）。

元素分析：Ｃ１フＨ１４０６について、計算値：　０６
４．９７％；　Ｈ４，４９ｑ６実測値：０６５．１５％
；Ｈ４，５６係。

例９：、７−プトキシキサントンー６−カルボン酸；融
点２２５〜２２７°； 元素分析：Ｃ１ａＨ１ａＯ５について、計算値：０６９
．２２％ｉＨ５，１１％実測値：０６９．０９％ｉ　Ｈ
５，１６％。

例１ｏニー７ｚノロポキシキサントン−５−人μむ１；
融点２６２〜２６３°（ｎ−ゾロピル　ヨーダイトから
）；（メチルエステル、融点１５１〜１５２°）。

例１１ ７−ヒＰロキシキサントン−６−カルボン酸（３，０ｇ
）、炭酸エチル（１３，Ｏｇ）およびテトラメチルアン
モニウム　ヨーダイト（０，０７，！９）を−緒に、１
７００で４時間加熱する。冷却した反応混合物をクロロ
ホルムで稀釈し、固形残留物を１取し、エタノール（４
０ｍ）および水（６０ｍＡ）中の水酸化す）　ＩＪウム
Ｃ２，０ｇ）の溶液と５時間沸とうさせる。反応混合物
を次いで水で稀釈し、１過し、稀塩酸で酸性にし、次い
で固形生成物をｆ取し、沸とうジメチルホルムアミドか
ら再結晶させ、７−（２−ヒドロキシエトキシ）キサン
トン−６−カルボン酸を得る；融点２６５〜２６７°０
元素分析：　０１６Ｈ１２０６について、計算値：　０
６４．００％；　Ｈ４，０３チ実測値’、０６６．４６
％；　Ｈ４，１１係。

例１２ メチル　７−ビトロキシキサントン−６−カルボキシレ
ート（２，０８）　、ゾロピレン炭酸エステル（１０，
０，！ｉ’）およびテトラメチルアンモニウムヨーダイ
ト（０，２’Ｏｇ）を−緒に１７０°で４時間加熱する
。冷却した反応混合物を次いで水（２０〇−）およびエ
タノール（２００ｆｎｔ）中の水酸化ナトリウムＣ６，
０ｇ）の溶液と３０分間、還流下に沸とうさせる。溶液
を冷却し、ｆ過し、次いで過剰の稀塩酸で酸性にする。

沈殿した生成物をＰ取し、水で洗浄し、次いで９５％２
−ブタノン−５チ水混合物から２回再結晶させ、７−（
２−ヒドロキシーゾロポキシ）キサントン−６−カルｆ
ン酸を得る；融点２５２〜２５４°（プロトン磁気共鳴
スペクトル分析により構造を確認した）。

元素分析＝０１フＨ１４０６について、計算値：　０６
４．９６％；　Ｈ４，４９％実測値：０６５．０６係ｉ
　Ｈ４，５４％。

例１６ ７−（３−ヒドロキシエトキシ）キサントン−６−カル
ボン酸（８，８ｇ）を無水酢酸（２００ｍ７りと２時間
、還流下に沸とうさせる。生成する溶液を１過し、次い
で過剰の無水物を蒸発除去する。残留固体を水で洗浄し
、乾燥させ、酢酸から再結晶させ、７−（３−アセトキ
シ−プロポキシ）キサントン−６−カルボン酸を得る；
融点２６６〜２６７°。

元素分析：　０１ｇＪ６０フについて、計算値：０６４
．０４％；　Ｈ４−５６％実測値：　０６３．９４％；
　Ｈ４，５１係。

例１４ ７−メドキシー６−（５−テトラゾリル）キサントン （Ａ）７−メ１１乙遭サントン−５−１１にホキシアミ
ド ７−メトキシキサントン−６−カルボン酸（２０，０，
９）を塩化チオニル（２００ｉ）と２時間、還流下に沸
とうさせる。過剰の塩化チオニルを溶液から十分に蒸発
させ、残留する酸クロリドを０．８８０アンモニア（２
００＋ｄ）に攪拌しながら加える。固形の７−ノドキシ
キサントン−６−カルポキシアミドをｒ取し、水で洗浄
し、８０°で減圧下に乾燥させ、１９．６．！ｉ’を得
る；融点２８６〜２８７°。

同様にして次のアミＰ化合物を得るニ ア−エトキシキサントン−６−カルポキシアミド；融点
６１１〜６１４°。

７−ブトキシキサントン−６−カルボキシアミド；融点
２２２〜２２５０゜ （酢酸から）。

７−プロポキシキサントン−６−カルボキシアミド；融
点２７２〜２７４°。

７−インゾロボキシキサントンー６−カルポキシアミド
；融点２６４〜２６９°。

７−（メチルチオ）キサントン−６−カルボキシアミド
；融点２２８〜２６４°。

（Ｂ）６−ジアツー２−メトキシキサントン７−メトキ
ジキサントン−６−カルポキシアミド（１，１５ｇ）を
ジメチルホルムアミド（２５，ｄ）中の塩化チオニル（
５，Ｏｄ　）の攪拌溶液に、０〜５°で約５分間にわた
って加える。反応混合物を０〜５°で１時間攪拌し、氷
上に注ぎ入れる。沈殿した固形生成物をｒ取し、水で洗
浄し、次いでジメチルホルムアミドから再結晶させ、６
−ジアツー２−メトキシキサントン０．６０　ｇを得る
；融点２５４〜２５５°。

同様にして次の二）　ＩＪル化合物を製造する：６−シ
アノー２−エトキシキサントン；融点２０４〜２０５°
（ジメチルホルムアミドから〕。

２−ブトキシ−６−シアノキサントン；融点１５６〜１
５７°（酢酸から）。

２−（６−アセトキシプロポキシ）−６−ジアツキサン
トン；融点１５８〜１６０°（エタノールから）。

から）。

６−ジアツー２−プロポキシキサントン；融点１６６〜
１６７°（ジメチルホルムアミドから）。

６−ジアツー２−イソプロポキシキサントン；融点１４
５〜１４６°（水性ジメチルホルムアミドから）。

６−ジアツー２−（メチルチオ）キサントン；融点２０
９〜２１０°（水性ジメチルホルムアミＰから）。

（Ｃ）２−メトキシ−６−（５−テトラゾリル）キサン
トン ６−ジアツー２−メトキシキサントン（１２，６ｇ）を
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のナトリウムア
ジド（３，４１ｇ）および塩化アンモニウム（２，９５
ｇ）と１２５°で６時間加熱する。反応混合物を水で稀
釈し、過剰の塩酸で酸性にする。

沈殿した２−メトキシ−６−（５−テトラゾリル〕キサ
ントンをｆ取し、水で洗浄し、次いでジメチルホルムア
ミドから再結晶させる；６００°以上で分解。

元素分析：　０１５Ｈ１ＯＮ４０３について、計算値：
　Ｃ６１，２２チ；Ｈ３，４２％１Ｎ１９．０４％実測
値：０６０．８２％；　Ｈ３，４５％；Ｎ１Ｂ、９１％
。

同様にして、次の化合物を製造するニ ルホルムアミドから）。

元素分析：０１６Ｈ１２Ｎ４Ｏｒ３について、計算値：
　０６２．３３チｉ　Ｈ、ｌＳ、９２チ；　Ｎ　１８．
１７％実測値：　０６２．０１％；　Ｈ３９−４％；Ｎ
１８．２０％。

チルホルムアミドから）。

元素分析：　０１７Ｈ１４Ｎ４０３について、計算値：
ｏ６３．３５％；　Ｈ４，３８％；Ｎ１７．３８％実測
値：ｃ６５．６９％ｉＨ４，３７％１Ｎ１７．１５％。

ルホルムアミドから）。

元素分析：　０１８Ｈ１６Ｎ４０３について、計算値：
０６４．２８チ；　Ｈ４，７９％；　Ｎ　１６．６６％
実測値：ａ６４．３７％；　Ｈ４，７１チ；Ｎ１６゜５
４％。

（２−メトキシエタノールカラ）。

元素分析＝Ｃ１フＨ１４Ｎ４０３について、計算値＝０
６３．６５％；Ｈ４，３５係＋　Ｎ　１７．３９チ実測
値：ｏ６３．２７％；　Ｈ４，３７％１Ｎ１７．２５％
。

性２−メトキシエタノールから）。

元素分析：　ａ１５Ｈ１０”４ｏ２ｓについて、計算値
：０５８．０６％ｉＨ３，２２％；Ｎ１８．０６％；８
１０．３２チ 実測値：Ｃ５８，３４％；　Ｈ３，２３％；　Ｎ　１７
．９７％；Ｓ　１０．２９％ 例２０ ２−（３−アセトキシプロポキシ）−６−ジアツキサン
トン（３，２５，９）　、ナトリウムアジドＣ０，６６
９）、塩化アンモニウム（０，５７ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（５０ｄ）を−緒に１２５°で５時間、加
熱する。反応混合物を水中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性にする。溶液をクロロホルムで２回
抽出して、未変化のニトリルを除去し、次いで塩酸で酸
性にして、粗製２−（６−アセトキシプロポキシ）−６
−（５−テトラゾリル〕キサント７２．８５　Ｎを沈殿
させる；融点２４０°（分解）。

このアセトキシ化合物を水（３０ｍ／）中の水酸化ナト
リウム（’３．０ｇ）と還流下に沸とうさせ、溶液を次
いで塩酸で酸性にする０沈殿した固形物をｆ取し、ジメ
チルホルムアミドから再結晶させ、２−（３−ヒドロキ
シゾロボキシ）−６−（５−テトラゾリル）キサントン
を得る；融点２７０゜（分解）。

元素分析：　０１７Ｈ１４Ｎ４０４について、計算値：
０６０．３５％；Ｈ４，１７係；　Ｎ　１６．５６％実
測値：０６０．３７％；Ｈ４，２７％　；Ｎ１６．７２
係。

同様にして次の化合物を製造する： （分解）。

元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４０４について、計算値：０
６０．３５％；Ｈ４，１７％ｉ　Ｎ　１６．５６％実測
値：０６０．０８％；Ｈ４，２１チ；　Ｎ　１６．６２
係。

例２２ ７−ノドキシキサンテン−６−カルポン酸７−ノドキシ
キサントン−６−カルボン酸（１０，０，９）をフレメ
ンセンの方法によｐ１亜鉛末（１００ｇ）および塩化水
銀（８，０、！ｉ＋　）から製造した亜鉛アマルガムを
用いて、酢酸中で室温において還元する。生成物、７−
メドキシキサンテン＝６−カルボン酸をシリカゾル上で
溶離液としてクロロホルム中５％メタノールを用いるク
ロマトグラフィにより得る；融点２５９〜２６１°０元
素分析：　Ｃ！１５Ｈ１２０４について、計算値：　０
７０．３０係ｉ　Ｈ４，７２係実測値：　０７０．４１
％；　Ｈ４，７８％。

７−ノドキシキサントン−６−カルボン酸（３２，９，
！１７）を水（１１）中の重炭酸ナトリウム（１０，０
８ｇ）の溶液と加熱し、溶液を１過し、蒸発乾燥させる
。残留する固形物を粉末に粉砕し、塩化カルシウム上で
減圧下に乾燥させて、ナトリウム塩を得る。これは分析
すると、結晶水０．２５モルを含有する。

元素分析：　０１５Ｈ９Ｎａ０５　・０．２５　Ｈ２０
について計算値：０６０．７２％；　Ｈ３，２３％実測
値：　０６０．６１チ；　Ｈ３，２２％。

十分に確認されている遊離カルボン酸またはテトラゾー
ルを用いて、次のナトリウム塩を同様にして製造する。

結晶水のモル数は乾燥条件および大気への露出により、
同じナトリウム塩でも個別の製造により変化することが
ある。

凍結乾燥した１水和物。

元素分析：　Ｃ１６Ｈ１ｌＮａ○５・Ｈ２０について、
計算値：　０５９．２６％；　Ｈ４，０４％実測値：　
０５９．４３％；　Ｈ３，５２％。

凍結乾燥した１水和物。

元素分析；　０１７Ｈ１３ＮａＯ，−Ｈ２０について、
計算値：　０６０．３５％　；　Ｈ４，４７％実測値；
　ａ　６０．４９％；Ｈ４，１２％。

凍結乾燥した１水和物。

元素分析：　０１７Ｈ１３Ｎａ０５・Ｈ２０について、
計算値：Ｃ６０，６５％；　Ｈ４，４７％：　Ｈ２０５
，３３％実測値：０５９．７２％；　Ｈ４，００％；１
２００ｆ乾燥させると失われる、４．９４％ 凍結乾燥した１水和物。

元素分析：　０１５Ｈ９ＮａＯ４Ｓ−Ｈ２０について、
計算値：　ａ　５５．２０　％　；　Ｈ３，４０％；Ｓ
９．８２％；Ｈ２０５，５２％ 実測値：　ａ　５５．６３　％　；　Ｈ３，２１％　；
　ｓ　９．７０％；１２００で乾燥させると失なわれる
４、７８％０ ７−ビトロキシキサントン−６しカルポン酸ナト巳Ｌウ
ム塩（−例〜（上） 減圧下に室温で乾燥した２水和物。

元素分析”　Ｃ１４Ｈ１７Ｎａ０５−２Ｈ２０について
、計算値：　０５３．５０チｉＨ３，５３％実測値：　
ａ　５３．６７％；　Ｈ２，７９％。

−カルがン酸ナトリウム塩（例１１ａ）室温で乾燥した
１、５水和物。

元素分析：　Ｃ１６ＨｘＩＮａＯａ・１．５Ｈ２０につ
いて、計算値：Ｃ５５，Ｃｌ３襲；　ｕ　４．０４チ実
測値：０５４．９３％；　Ｈ３，９２％。

７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キサントンー減圧下
に８０°で乾燥した０、５水和物。

元素分析：　０１７Ｈ１３Ｎ、Ｎａ０４・０．５Ｈ２０
について、計算値：　ａ　５５．２９％；Ｈ３，８２チ
実測値：　Ｃ５５，６８慢；　Ｈ３，６４係。

減圧下に８００で乾燥し、室温で空気にさらした４水和
物。

元素分析：　０１５ＨｇＮ４Ｎａ０３・４Ｈ２０にツイ
テ、計算値：０４６．４０％；　Ｈ４，４１％；Ｎ１４
．４３％実測値：０４６．４４多；Ｈ４，３４％；Ｎ１
４．５８％。

減圧下に８００で乾燥し、室温で空気にさらした１水和
物。

元素分析：　０１６Ｈ１１Ｎ４Ｎａ０３・Ｈ，４０につ
いて、計算値：Ｃ！５５．１７％；Ｈ３，７６％１Ｎ１
６．０８％実測値：０５５．３４％；Ｈ４，００％ｉ　
Ｎ　１６．１１％。

室温で乾燥した２、２５水和物。

元素分析：　ｃ１７Ｈ１４Ｎ４”ａｏ３’　２．２５７
（２０にツイテ、計算値：Ｃ５３，０５％ｉ　Ｈ４，５
８％；Ｎ１４．５６％実測値：Ｃ５３，１５％ＨＨ４，
３６％ｉ　Ｎ　１４．６５％。

凍結乾燥した６、５水和物。

元素分析：　０１７Ｈｚ３Ｎ４１ＪａＯｓ・３．５Ｈ２
ｏにツイテ、計算値：０５０．１２％；　Ｈ４，９５チ
；　Ｎ　１３．７５％；Ｈ２０１５，４８％ 実測値：０５０．１３％；　Ｈ４，５８％；　Ｎ　１３
．３６％；１２０°で乾燥させると失なわれる、 １４．７７チ ２−（メチルチオ）−６−Ｃ５−テトラゾリル）凍結乾
燥した３水和物 元素分析：　０１５Ｈ９Ｎ、Ｎａ０２Ｓ−３Ｈ２０につ
いて、計算値：０４’６．６３チｉ　Ｈ３，９’１係；
　Ｎ　１４．５０％；Ｓ　８．３０％；　Ｈ，，０１３
，９９％実測値：Ｃ４６，６９チｉＨ３，７４チｉ　Ｎ
　１４．３１チ；Ｓ８．１１％１２０°で乾燥すると失
なわれる、１３．８１　ｑ６゜ 減圧下に８０°で乾燥した１水和物。

元素分析：　０１７Ｈ１３Ｎ４ＮａＯ，・Ｈ３’Ｏにつ
いて、計算値：０５３．９７％；Ｈ４，０７チ；　Ｎ　
１４．８１チ実測値：　ａ　５６．９６％；　Ｈ４，０
０％；　Ｎ　１４．５８優。

減圧下に８００で乾燥した工水和物。

元素分析：　０１７Ｊ　３Ｎ４Ｎａ０４　・Ｑ　、　３
３　Ｈ２０にツイテ、計算値：　ａ　５５．７’４％；
　Ｈ３，７６％；Ｈ１５，’２５’％実測値：０５８．
６８％；　Ｈ３，６４％；　Ｎ　１５．１４チ。

例２６ ７−（２−ヒドロキシエトキシ）キサントン−６−カル
ボン酸（４，０９）を無水酢酸（２００ｍｚ）と６時間
、還流下に沸とうさせる。溶液を蒸発乾燥させ、残留物
を酢酸から再結晶させ、７−（２−アセトキシエトキシ
）キサントン−６−カルボン酸を得る；融点２４８〜２
４９°Ｃ０元素分析：　０１８Ｈ１４０フについて、計
算値：Ｃ６３，１６チ；Ｈ４，１２％実測値：　０６３
．０８チ；　Ｈ４，１８チ。

例２４ ７−（２−アセトキシエトキシクキサントン−６−カル
ボン酸（３，４ｇ）を塩化チオニル（５０−）と２時間
、還流下に沸とうさせる。生成する溶液を蒸発乾燥させ
、残留する酸クロリドを氷冷濃アンモニア溶液中に攪拌
しながら加える。２時間後に、アミドを１取し、乾燥さ
せ、３．３Ｆを得る；融点２６０〜２６２°ｃ。

（Ｂ）２−（２−アセトキシエトキシ）−６−シアノキ
サントン 工程（Ａ）からのアミド（３，３、！ｉ’　）をジメチ
ルホルムアミド（５０，ｄ）中の塩化チオニル（７−）
の溶液に一１０℃で加える。混合物を水浴温度で６時間
攪拌し、次いで氷水中に注ぎ入れる。沈殿した二）　Ｉ
Ｊルを１取し、水で洗浄し、乾燥させ、２．９９を得る
；融点１９４〜１９６°ｃ０工程（Ｂ）からのシアノキ
サントン（２，９ｇ）、ナトリウムアジド（０，６１，
Ｆ）、塩化アンモニウム（０，５３ｇ）およびジメチル
ホルムアミド（５〇−）を１２５°で８時間、−緒に加
熱する。反応混合物を水冷塩酸水溶液（過剰）中に注ぎ
入れ、生成物を１取し、乾燥させる。ジメチルホルムア
ミドから再結晶させ、標題の化合物を得る；融点２１６
〜２１８°ｃ。

元素分析二０１８Ｈ１４Ｎ４０５について、計算値：Ｃ
５９，０２チ；　Ｈ３−８５％；　Ｎ　１５．２９％実
測値：０５８．９６％；　Ｈ３，８４％；Ｎ１５．０１
％。

例２５ ２−（２−アセトキシエトキシ）−６−Ｃ５−テトラゾ
リル）キサントン（１，Ｏｇ）を水（２〇−）中の水酸
化ナトリウム（２，０，９）の溶液と２．５時間、還流
下に沸とうさせる。溶液を冷却し、過剰の水性塩酸中に
注ぎ入れ、沈殿した生成物を１取し、水で洗浄し、乾燥
させる。ジメチルホルムアミドから再結晶させ、標題の
化合物を得る；融点２７０°Ｃ（分解）。

ナトリウム塩（例２５ａ） 遊離のテトラゾール（１３，４５，９）を水（１５〇−
）中の重炭酸ナトリウム（３，４８ｇ）の溶液と加温す
ることにより溶解する。冷却した溶液をｆ過し、クロロ
ホルムで１回抽出し、蒸発乾燥させる。残留物を五酸化
リン上で減圧下に室温で乾燥させ、２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−６−（５−テトラゾリル）キサントン　
ナトリウム塩２水和物を得る。

元素分析：　０１６Ｈ１５Ｎ４ＮａＯ６について、計算
値：　０５０．２６％；　Ｈ３，９５チ；　Ｎ　１４．
６６％実測値：０５０．４（５％；Ｎ３．７９チ；Ｎ１
４５２チ。

例２６ ツーヒドロキシキサントン−６−カルボン酸（７５，Ｏ
ｇ）、エチレンカーボネート（３２５ｇ）およびテトラ
ブチルアンモニウム　ヨーダイト（１，７５，！ｉ’）
を−緒に攪拌しながら５時間加熱する。冷却した反応混
合物をメタノールで稀釈し、固形残留物を１去し、エタ
ノール（１，０／）および水（１，０７）中の水酸化ナ
トリウム（１７５，！ｉｉ’）と４時間沸とうさせる。

混合物をｆ遇し、ｆ液を水（２，０７）で稀釈し、稀塩
酸で酸性にする。固形生成物をｆＰ取し、水で洗浄し、
次いで２−メトキシエタノールから再結晶させる；融点
１８８°Ｃ０元素分析： 計算値：　０６２．７８％；Ｈ４，６８％実測値：　０
６２．５２チ；　Ｈ４，７３％。

例２Ｓａ 上記生成物酸（１ｇ）を水（２００，ｄ）中の重炭酸ナ
トリウム（０，２４４９）と沸とうさせる；冷却した溶
液を濾過し、凍結乾燥させ、ナトリウム塩を淡黄色固体
として得る；融点６５０°Ｃ以上０例２７ ２−（２−ヒドロキシエトキシ）キサントン−６−カル
ボン酸（１０ｇ）を無水酪酸（２５０ｍ／）と２時間還
流する。生成した溶液を蒸発させ、残留物をエーテルと
すりまぜる。ジメチルホルムアミド／水か゛ら再結晶さ
せると、標題のカルボン酸が得られる；融点２６７〜２
４１°Ｃ０元素分析： 計算値：　ｃ　６４．８６％；　Ｈ４，８９係実測値：
　Ｏ（Ｓ　５．０５チ；　Ｈ４，８７チ例２７ａ 相当するナトリウム塩は淡黄色固体として得られる；融
点６５０°Ｃ以上。

例２８ ２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシフキサ
ントン−６−カルボン酸（１０ｇ）を無水酢酸（１５０
−）と２時間還流する。生成する溶液を蒸発させ、残留
物をエーテルとすりまぜる。

メタノールから再結晶すると、生成物が黄色結晶として
得られる；融点１９９〜２００°Ｃ０元素分析： 計算値：Ｃ６２，１７％；　Ｈ４，６９％実測値：０６
２．０８％；　Ｈ４，６３係。

例２８ａ 相当するナトリウム塩は淡黄色固体として得られる：融
点６５０°Ｃ以上。

例２９ ２−（２−ブチリルオキシエトキシ）キサントン−６−
カルボン酸（８，Ｏｇ）を塩化チオニル（１００ｍ／）
と１時間還流する。生成する溶液を蒸発乾燥させ、残留
する酸クロリドを水冷０．８８０アンモニア溶液に攪拌
しながら少しづつ加える。

２時間後に、固形物を１取し、水で洗浄する。２−メト
キシエタノールから再結晶すると、標記生成物が得られ
る；融点２０５〜２０７°ＣＯ元累分析： 計算値：０６５．０３チ；ａ５．１９％；Ｎ３．７９％
実測値：０６５．３５％；Ｈ５，１８Ｓ；Ｎ３．６７％
ジメチルホルムアミド（１００ｔｄ）中の工程（Ａ）か
らのカルボキシアミｌ’　（５，２２９）の攪拌した懸
濁液に、塩化チオニル（１０ｍｔ、）を−１０℃で滴下
して加える。混合物を水浴温度で１時間保持し、次いで
氷水中に注ぎ入れる。固形沈殿をｆ取し、氷酢酸から再
結晶させ、標題のシアノキサントンを得る；融点１４５
〜１４７℃。

工程（Ｂ）からのシアノキサントン（４，１７９）、ナ
トリウムアジド（０，８２，９）、塩化アンモニウム（
０，７０ｇ）およびジメチルホルムアミド（１００−）
を−緒に１２０°Ｃで８時間攪拌する。

冷却した混合物を水冷２Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、５０℃に
１０分間加温し、冷却し、次いでｅ過する。生成した固
形物をジメチルホルムアミド／水から再結晶させ、標題
の化合物を得る；融点２０７〜２０９°Ｃ０ 元素分析： 計算値：０６０．９０チ；　Ｈ４，６１％；　Ｎ　１４
．２２チ実測値：０６０．９３％；Ｈ４，５５％；Ｎ１
４．１２％。

例２９ａ 相当するナトリウム塩は淡黄色固体として得られる；融
点２７５〜２８０°Ｇ（分解）。

例６０ ナトリウム金属（３，４，！ｉｉ’）をヘキサメチルホ
スホルアミド（１００ｍｌ）中の２−（４−エチルチオ
フェノキシ）テレフタル酸（ＩＯｇ）の攪拌した溶液に
２０分間にわたって加える。２時間後に、混合物を冷却
し、次いで水浴を用いて温度を４５０Ｃ以下に維持して
、ヨー化エチル（２０ｍ７りで処理する。さらに６０分
後に、混合物を水中に注入し、エーテルで抽出する。有
機抽出液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、次いで蒸発させる。残留する油状物をシリカ上
で溶離液トシてクロロホルム／６ｏ−８０石油（２：６
容童／容量）を用いて、次いでＣ８ゾバーツクス（Ｚｏ
ｒｂａｘ　）逆転相ＨＰＬＯで溶離液としてメタノール
／水（７：６容蓋／容匍°）を用いて、クロマトグラフ
ィ処理すると、生成物が油状物として得られる。

（Ｂ）２−（４−エチルチオフェノキシ）テレフタル酸 工程（Ａ）からのジエステル（１，９＆）を水（７０＋
ｎりおよびエタノール（３０ｍ／）中の水酸化ナトリウ
ム（５，６ｇ）の溶液と還流下に沸とうさせる。

２時間後に、混合物を冷却させ、次いで水（１００ｍｌ
）で稀釈する。濃塩酸で酸性にして、生成した生成物酸
をｆ取し、乾燥させる；融点２８２〜２８４°ｃ。

（０）２−（エチルチオ）キサントン−６−カルがン酸 工程（Ｂ）からのテレフタル酸（１，５ｇ）をオキシ塩
化リン（５０ｙ）と８時間、還流下に沸とうさせる。冷
却した反応混合物を水に加え、温度を氷　　　′の添加
により８０°Ｃ以下に調整することによシ、注意深く分
解させる。沈殿した固形物を１取し、水で洗浄し、ジメ
チルホルムアミド／水から再結晶させ、標題のカルボン
酸を得る；融点２６４〜２６６°Ｃ８ 元素分析： 計算値：　０６３．９９％；　Ｈ４，０３％実測値：０
６３．９８係ｉ　Ｈ４，１０％。

例３０ａ 相当するナトリウム塩は黄色粉末として得られる；融点
３５０℃以上。

例６１ ザントン キシアミド ２−（エチルチオ）キサントン−６−カルボン酸（０，
６５＆）を塩化チオニル（５０ｍｌ）と１時間、還流下
に沸とうさせる。生成する溶液を蒸発乾燥させ、残留す
る酸クロリドを水冷０．８８０アンモニア溶液に攪拌し
ながら少しづつ加える。２時間後に、固形物を１取し、
水で洗浄して、生成物カルボキシアミド（０，６２ｇ）
を得る；融点２４８〜２５０°Ｃ３ （Ｂ）　　２−エチルチオ−６−ジアツキサントンジメ
チルホルムアミド（２０ｎｒｌ　）中の工程（Ａ）から
のカルボキシアミド（０，５５ｇ）の攪拌溶液に、塩化
チオニル（１，５−）を５℃で少しづつ加える。

混合物を水浴温度で１時間保持し、次いで氷水中に注ぎ
入れる。固形沈殿をＰ取し、乾燥させ、次いでシリカ上
で溶離液として塩化メチレン／６〇−８０石油（１：１
容量／容量）を用いてクロマトグラフィ処理して、標題
のシアノキサントン（０，４４ｇ）を得る；融点１５９
〜１６１°Ｃ０（Ｃ）２−エチルチオ−６−（５−テト
ラゾリル）キサントン 工程（Ｂ）からのシアノキサントン（０，４２Ｆ）、ナ
トリウムアジド（０，１０２，９）、塩化アンモニウム
（０，０８８ｇ）およびジメチルホルムアミド（２５＋
＋＋１．）を−緒に１２０°Ｃで１０時間攪拌する。

冷却した混合物を水冷２Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、８０°Ｃ
に１０分間加温し、冷却し、次いでｆ過する。生成した
固形物を５％重炭酸ナトリウム溶液中に抽出し、エーテ
ルで洗浄する。塩基性抽出液を酸性化し、得られた標題
の化合物をＰ取し、乾燥させる；融点２６１〜２６２°
Ｃ○ 元素分析： 計算値：ａ５９．２４％；Ｎ３−７６％；Ｎ１７．２８
係実測値：０５９．２５％；　Ｈ３，７６多；Ｎ１７．
３２％。

例３１ａ 相当するナトリウム塩は黄色粉末として得られる；融点
６３５〜６６６°ｃ。

例６２ とブー／ ボランテトラヒドロフラン錯体（３０’ｍＪ、テトラヒ
Ｐロフラン中の１Ｍ溶液）を乾燥テトラヒドロフラン（
１００ｍＪ）中の２−（メチルチオ）キサントン−６−
カルボン酸（６ｇ）の氷冷した攪拌溶液に乾燥窒素雰囲
気下に加える。１時間後に、混合物を室温に戻し、１２
時間攪拌する。過剰のボランを氷の添加により分解し、
生成する溶液を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を塩
類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で蒸発させて、標題の化合物（２，３９ｇ）を白色固形
物として得る；融点１５１〜１５３°ｃ。

窒素雰囲気下に、ジメチルスルホキシド（５−）を塩化
メチレン（５−）中の塩化オキゾリル（０，８９ｖ）の
攪拌溶液に一６０℃で滴下して加える。２分後に、ジメ
チルスルホキシド（３５ｍ）中の工程（Ａ）からのキサ
ンチン化合物（２，５ｇ）の溶液を、冷却により一５０
℃の温度を維持しながら、５分間にわたシ滴下して導入
する。１５分後に、トリエチルアミン（６，２０＋ｄ）
を加え、混合物を室温まで温まるままにし、次いで水中
に注ぎ入“６混合物を酢酸”チ″抽出し・有機相を　　
　、。

集め、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次いで蒸発させて、標題のカルボキシアルデヒド（
Ｌ９７．！？）を得る；融点１２２〜１２６°ｃ。

（Ｃ）２−メチルチオ−６−ジアツキサンテンエ程（Ｂ
）からのカルボキシアルデヒＰ化合物（１，７５ｇ）、
ヒドロキシアミン塩酸塩（０，５６ｇ）、フマール酸ナ
トリウム（１ｇ）およびヤ酸（１５−）の混合物を１時
間還流する。生成する溶液を水で稀釈し、エーテルで抽
出し、抽出液を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、次いで蒸発させる。残留する固形物をシリ
カ上で溶離液としてクロロホルム／メタノール（９８：
２容量／容量〕を用いて、標題のシアノキサンテｙ（Ｌ
５８ｆｌ）を生成するｉ融点１４２〜１４４°ｃ。

（Ｄ）２−（メチルチオ）キサンチン−６−カルボン酸 工程（０）からのシアノキサンチン（０，３ｇ）を水（
１０ｍ）およびエタノール（１０ｍｇ）中の水酸化す）
　ＩＪウム（６ｇ）の溶液と６時間、還流下に沸とうさ
せる。生成する溶液を水で稀釈し、エーテルで抽出し、
次いで濃塙酸で酸性にする。沈殿したカルボン酸を１取
し、水で洗浄し、次いで乾燥させる；融点２６６〜２６
７°ｃ。

元素分析： 計算値：　０６６．２０％；Ｈ４，４５％実測値：　ａ
　６６．２４％；Ｈ４−８２チ例３２ａ 相当するナトリウム塩は白色粉末として得られる；融点
６００℃以上。

例６６ サントン ６−（５−テトラゾリル）チオキサントン−１０゜１０
−ジオキシド　ナトリウム塩（英国特許明細書簡１．４
４７．０３１号；４５．Ｏｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液と６．５時間、攪拌しそして還流下に沸とうさせる
。溶液を過剰の塩酸溶液中に注入することによυ酸性に
し、沈殿した生成物を１取し、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶させ、標題の化合物（１４，９５，９）を得る
；融点２９６°Ｇ（分解）。

元素分析： 計算値：０６３．６４％；Ｈ３，０５４；Ｎ２１．２０
％実測値：０６３．７７％；　Ｈ３，０５％；Ｎ２１．
１５％ントン ６−（５−テトラゾリル）キサントン（１，０ｇ）を濃
硫酸（１０，０ｖ）に溶解し、生成する溶液を１５°Ｃ
以下に冷却する。冷却により温度を１０°〜１５℃に維
持しながら、硝酸カリウム（０，５０ｇ）を１０分間に
わたり、少しづつ加え、反応混合物を次いで２０°Ｃで
１時間攪拌する。反応混合物を氷上に注ぎ入れ、沈殿し
た生成物を１取し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド
から再結晶させる。

結晶化した生成物をメタノールで洗浄し、１５６”Ｏ／
　２０　ｍｙｎ　Ｈｇで乾燥させ、標題の化合物（０，
７８ｇ）を得る；融点約２８０°Ｃ（分解をともなう）
０元素分析＝０１４Ｈ７Ｎ５０４について、計算値：０
５４．１１％；Ｈ２，２５％：Ｎ２２．６０チ実測値；
ｃ５４．３８％；　）（２，２８％；　Ｎ−２２，６５
％。

（Ｃ）２−アミノ−６−（５−テトラゾリル）キサント
ン 工程（Ｂ）からのニトロキサントン化合物（１，５５ｇ
）を水（１５０ｍｇ）中の重炭酸ナトリウム（０，４２
Ｆ）の溶液に加温して溶解する。この溶液にカーボン上
１０％パラジウム触媒を加え、溶液を室温および大気圧
において４時間水素添加する、この時間中に測定された
水素吸収蓋は４４〇−である。溶液を１過し、Ｐ液を２
規定塩酸溶液で酸性にする。得られたアミン化合物を温
かい混合物からｆ取し、水で洗浄し、乾燥して、０．９
８ｇを得る；融点２９６〜２９７°Ｃ（分解）。

元素分析ａ　０１４ＨｇＮ５０２・Ｈｇ０について、計
算値：０５６．３８チ；Ｈ３，７１％；Ｎ２３．５８％
実測値：０５６．５７％；　Ｈ３，７３％；　Ｎ　２３
．５６％。

（Ｄ）２−ヒドロキシ−６−（５−テトラゾリル）キサ
ントン 工程（０）からのアミノキサントン化合物Ｃ１４，４９
）を濃硫酸（２５０ｍ）に溶解し、この攪拌した溶液に
硝酸ナトリウム（３，６、！ｉ’　）を１０°〜１５０
Ｃで少しづつ加える。溶液を次いで１５°Ｃで１時間攪
拌し、氷Ｃ２に＆）および水（２，５７）上に注ぎ入れ
る。混合物をゆっくり沸とうさせ、１時間還流下に沸と
うさせる。生成する黄色生成物を１取し、水で良く洗浄
し、次いで乾燥させる。

試料をシリカゾル上で溶離液としてクロロホルム−メタ
ノール（５：１容量／容量）を用いるクロマトグラフィ
により精製する；融点 元素分析：　０１４ＨＢＮ４Ｑ３について、計算値：ａ
ｓｏ、ｏｏ％ｉ　Ｈ２，８７％；　Ｎ　２０．００チ実
測値： 例６４ ２−アミノ−６−（５−テトラゾリル）キサントン（４
，６０、！ｉ’　）を濃硫酸（８０−）に１５°Ｃで攪
拌して溶解し、冷却によシ１５℃の温度を保持しながら
、亜硝酸ナトリウム（１，１５ｇ）を１０分間にわたり
少しづつ加える。混合物を１５°Ｃで１時間攪拌し、次
いで氷上に注ぎ入れる。固形の硫酸ジアゾニウムをｆ取
し、少量の冷水で洗浄する０ この固形塩を水（５０，ｄ）中の２−メルカプトエタノ
ール（５−）の熱い（５０°Ｃ）溶液ニ少シづつ加える
。激しい発泡が生じる。混合物を５０℃で６０分間保持
し、次いで固形生成物をｆ取し、水で洗浄する。乾燥し
た粗生成物をシリカゾル上で溶離液としてクロロホルム
−酢酸（４：１容量／容量）を用いてフラッシュ　クロ
マトグラフィ処理し、次いで水性ジメチルホルムアミド
で１回、次いで２−メトキシエタノールで２回再結晶さ
せ、標題の化合物を得る；融点２４９°Ｃ（分解をとも
なう）。構造はｎ、ｍ、ｒスペクトル分析によシ支持さ
れていた。

元素分析：　０１６Ｈ１２Ｎ４０５Ｂについて、計算値
：０５６．４６％；　Ｈ３，５５％１Ｎ１６．４６％実
測値：０５６．０９％；　Ｈ３，６９チ１Ｎ１６．２８
％。

例６５ 献血奉仕者からのヒト血液をＯＰＤ抗凝固剤（これは次
の成分を含有する水溶液である：クエン酸ナトリウム２
．６５ｇ、無水デキストロース２．６２９１クエン酸１
水和物０．３２７　ｇおよび酸性リン酸ナトリウム０．
２５１ｇ）媒質中に血液１０〇一対媒質１５−の比率で
採取する；このｌ　ｍｅ量を２−ポリカーボネートバイ
アルに分配し、６時間４°Ｃに保持して、赤血球を血漿
から沈降させる。この試料を次いで室温に保持し、ここ
で１バイアル当り１種の被験化合物を次の方法に従い加
えて、全血液量中６ｍＭｍ度にする： 各バイアルから少量の血漿を分離し、ナトリウム塩（適
量）はそこに直接溶解し、そして酸（適量）は加温した
重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｎＭ　７２滴）に加え
、これを血漿と混合する；各場合について、被験化合物
含有血漿をもとのバイアルに戻し、バイアルに栓をして
、内容物を十分に混合する。

各実験について、６種の対照バイアルを作る；これらは
それぞれ次の成分を含有する：ａ）血液のみ； ｂ）血液士塩酸（０，１Ｍ　ｉ　１５０マイクロリツト
ル）； Ｃ）血液＋水性水酸化す）　ＩＪウム（０，１Ｍ　；１
５０マイクロリツトル）０ 室温で２時間の総時間の後に、全ての試料を６７℃で１
６時間放置し、各−をこの温度で測定する。バイアルを
次いで氷上で貯蔵し、全血分光光度計（商品名Ｈｅｍ−
ｏ−５ｃａｎ　）を用いて、各試料について酸素−解離
曲線を測定する０最後に、６７°Ｃに再加温して、各試
料の−を再測定する。

酸素−解離曲線の２５０点（ヘモグロビンが酸素で５０
チ飽和される時点の酸素張力）の右方向−位置変更を各
試料について、適当試料−のＰ５０計算値に対して評価
する。結果を次表に示す：被験化合物　　　　右方向−
位置変更（ｍｘ　Ｈｇ　）例ｉａ　　　　　　　１５．
０ 例２　　　　　　　　１６．２ 例５　　　　　　　　１３．０ 例４ａ　　　　　　　　１５．６ 例５ａ　　　　　　　　　９．７ 例６ａ　　　　　　　　５．３ 例８ａ　　　　　　　２５．８ 例９ａ　　　　　　　　６．９ 例１１ａ　　　　　　２５．０ 例１２　　　　　・２６．１ 例１３　　　　　　１９．９ 例１４ａ　　　　　　１８．８ 例１５ａ　　　　　　２７．４ 例１６ａ　　　　　　２３．２ 例１７　　　　　　”１４．６ 例１８ａ　　　　　　１２．６ 例１９ａ　　　　　　　９．５ 例２０ａ　　　　　　　２３．５ 例２１ａ　　　　　　２８．７ 例２２　　　　　１７．６ 例２３　　　　　　１９．０ 例２４　　　　　　２０．０ 例２５ａ　　　　　　６２．６ 例２６１１Ｌ　　　　　　　２５．６ 例２７ａ　　　　　　　２５．５ 例２８ａ　　　　　　　２６．１ 例２９ａ　　　　　　２２．２ 例３Ｑａ　　　　　　２０．０ 例３１ａ　　　　　　１６．６ 例３２ａ　　　　　　１６．２ 例３４　　　　　　１７．７ （Ａ）養　　　　　　　　　　　　　　　７．６（Ｂ）
簀　　　　　　　　　　　　　−１，６゜（０）蒼　　
　　　　　　　　　　　　　６．５釜　日本国公開特許
第１６８２１／８２号：（蜀：　　！１−（ＩＨ−テト
ラゾルー５−イル）チオキサントン−１０，１０−ジオ
キシド（Ｂ）ニア−メトキシ−２−（ＩＨ−テトラゾル
ー５−イル）キサントン （０）　：　　２−　（Ｉ　Ｈ−テトラゾルー５−イル
）キサントン 餐萱　左方向−位置変更を表わす。

例６６ 雄のウィスター釉ラット（２４０〜４２０ｇ）を使用１
７、ハロタン／酸素により麻酔を誘発させ、α−クロラ
ロースおよびナトリウム　ベンドパルビタン（ｉ、ｖ、
）により麻酔を維持する。被験化合物（例１５ａおよび
２５ａの化合物）は５％デキストロース中の溶液として
、１−０−／に９の投与量で５秒間で与え（ｉ、ｖ、）
　、次いで５％デキストロース溶液（０，１ｍ／）でフ
ラッシュする。投与は１０〜３０分の間隔で０．００１
〜３０　ｍｇ／に９の範囲にわたり増加する量で与える
。

両化合物は３〜６０■／ｋｇの投与範囲で投与量関連血
圧降下を生じさせた。

有意の波形（ｗａｖｅｆｏｒｍ’）異常は両化合物の投
与後の心電図に現われなかった。

例６７ 廊−性一データ 下記被験化合物を雌ＣＤＩマウス（□ｈａｒｌθｅＲｉ
、ｖｅｒ　［Ｔ、に、Ｌｔｄ、）に静脈投与（ｉ、Ｖ、
）　した。

例１５ａの化合物の場合に、ＬＤ５ｏは１４０■／ｋｇ
〜２００■／ｋｌ遊離の酸として計算）であることか見
い出された。

例２５ａの化合物の場合に、ＬＤ５ｏは６００７ｎｇ／
ゆより大きいことが見い出された。

例３８ 医薬製剤 （Ａ）　　カプセル 化合物（酸）　　　　　　　　６２５ｍｇスターチ（ｓ
ｔａｒｃｈ）１５００　　２５０Ｔｎｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　８■８８６■ 成分を適当なミキサーで混合し、カプセル充填機でカプ
セルに充填する。

（Ｂ）錠剤 化合物（酸〕　　　　　　　６２５■ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　２００■ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　５０■デンプン　
　　　　　　　　１００■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１０■９８５■ ポリビニルピロリドンを適量の水に溶解する。

化合物、乳糖およびデンプンを混合し、ポリビニルピロ
リドン溶液に加える。必要な場合にはさらに適量の水を
加える。適当な篩に通し、乾燥させる。ステアリン酸マ
グネシウムを加え、次いで錠剤製造機で圧縮する。

（０）座薬 化合物　　　　　　酸１．２！Ｍに等しいナトリウム塩 硬質脂ｆ１７ｊ　（Ｈａｒｄ　ｆａｔ）局方級　　　　
　　　全量を６−にする量硬質脂肪の１部を最高５０℃
で溶融させる。この溶融した基材に化合物を加え、分散
させる。残りの硬質脂肪を懸濁物に加える。なめらかな
均質の懸濁物が得られたならば、これを６−型中に注ぎ
入れる。

（Ｄ）　　注射剤 化合物　　　　　　酸１．２！Ｍに等しいナトリウム塩 マニトール（局方級）　　　１２５．０■注射用水ＢＰ
ＺＰｈハｍ　　全量を２．５−にする量００ 化合物およびマニトールを最終量の丁の量の注射用水に
溶解する。きらに注射用水を加えて既定量にする。溶液
を殺菌級フィルターに通して殺菌する。適当なバイアル
に２，５−づつ、無菌条件下に充填し、凍結乾燥させる
。乾燥が完了した時点で、バイアルに酸素を含有しない
窒素雰囲気下で封をし、アルミニウム　カラーでキャッ
プをする。

（Ｂ）　　注射剤 化合物（酸）　　　　　　　２．５０　＆ベンジルアル
コール　　　　９０．０１ｎｇＴＲ工Ｓ溶液（０，０５
Ｍ）　　　　　　５ｙ塩酸（０，ＩＮ）　　　　　　３
．ｄ 注射黙ＢＰ／Ｐｈ／Ｇｍ　　　　全量を１０−にする蓋
化合物をＴＲ工Ｓおよび塩酸に溶解する。ベンジルアル
コールを加え、溶解し、次いで注射用水で既定量にする
。溶液を適当な殺菌級フィルターに通してｆ遇すること
によシ殺菌する。１０−バイアルに無菌条件下に充填し
、ゴム栓で密封する。

上記において、（酸）は式（Ｉ）の化合物がそれぞれ遊
離カルボン酸または５−テトラゾリル酸として存在する
ことを示す。

例６９ 血液貯蔵 ４２０　ｍ！！の血液を採集するに適し、ｃＰＤ抗凝集
剤溶液６６−を含有する殺菌密封した袋（Ｆθｎｗａｌ
。

Ｔｒａｖｅｎｏｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｔｈ
ｅｔｆｏｒｄ、　Ｎ０ｒｆｏｌｋ。

英国）を用意する。殺菌条件下に抗凝集剤を分離し、式
（Ｉ）の化合物の有効、非毒性量（前記）と混合し、袋
に戻し、次いで袋を再度、密封し−Ｃ１室温で貯蔵する
。

献廂奉仕者からの血液を次いで慣用の方法によりこの袋
中に採取シフ、袋全体を次いで４°〜６℃で貯蔵する。

代理人　浅　村　　　皓 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年１０月２１日■イギリス（Ｇ
Ｂ）■８２３００５５ ０発　明　者　リチャード・マーチン・ハイドイギリス
国すレー・クロイドン ・クロハムロード８５ ［相］発　明　者　ウィリアム・リチャード・キング イギリス国ケント・ビツクリイ ・バーダム・クロース２４ ０発　明　者　デビット・ジョン・リビングストン イギリス国ゲント・ベツケンハ ム・マツケンジー・ロード３８ ０６ 手続補正書（睦） 昭和５８年６月Ｉ／−Ｉ−日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５８　年特許願第７３６８８　　　号２、発明の名
称 三環式化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　　所 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補ｉ「の対象 明細書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（Ｉ） 〔式中Ｘ１はカルボキシルまたは５−テトラゾリル基で
   あり； ｘ２はカルボニルまたはメチレン基であシ；Ｘ３はヒド
   ロキシまたは基−Ｘ’（ＯｎＨ２ｎ）Ｘ５であシ；ここ
   で ｘ４は酸素または硫黄であす； Ｘ５は水素または基−０ｘ６であシ；ここでＸ６は水素
   、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルまたは基−
   （ＯｍＨ２ｍ）Ｘ７であシ；ここでｘ７は水素まだは基
   −０ｘ８であシ；ここでＸ８は水素または１〜４個の炭
   素原子を有するアルカノイルであり：そして ｍおよびｎはそれぞれ個別に１〜４の整数であり； そしてその塩を包含する； 但し、Ｘ５゛が基−０ｘ６である場合に、ｎは常に１よ
   り大でありそしてｘ４およびＸ５は異なる炭素原子に結
   合しておシ、および Ｘ７が基−０Ｘ８である場合に、ｍは常に１よυ大であ
   り、そして基−（ＯｍＨｚｍ）−中の１個の炭素原子が
   ２個の酸素に結合することはないという条件を有する〕 で示される三環式化合物。 （２）　　Ｘｌがカルボキシルまたは５−テトラゾリル
   基であり； Ｘ２がカルボニルまたはメチレン基であり；Ｘ３がヒド
   ロキシまたは基−Ｘ’（ＯｎＨａｎ）Ｘ５であり；とこ
   で Ｘ′が酸素または硫黄であり； Ｘ５が水素または基−ＯＸ’であシ；ここでＸ６が水素
   または１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルであり
   ；そして ｎが１〜４の整数である；そして その塩を包含する； 但しｘ５が基−ｏｘ６である場合に、ｎは常に１より犬
   でおり、そしてＸ４およびｘ５は異なる炭素原子に結合
   しているという条件を有する〕で示される特許請求の範
   囲第１項の三環式化合物。 （３１２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−Ｃ５−テ
   トラゾリル）キサントンおよびその塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物０ （４）２−エトキシ−６−（５−テトラゾリル）キサン
   トンおよびその塩である特許請求の範囲第１項の化合物
   。 （５）その塩である特許請求の範囲第１項〜第４項のい
   ずれか１つに記載の化合物０ （６）　　その薬理学的に許容されうる塩である特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物
   。 （７）ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項〜第４
   項のいずれか１つに記載の化合物。 （８）　　ヒトまたは動物用医薬として使用する特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物
   またはその薬理学的に許容されうる塩。 （９）　　その受容者の組織に対するさらに効果的な酸
   素輸送の供給体として使用する特許請求の範囲第１項〜
   第４項のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理学
   的に許容されうる塩。 （１０）組織低酸素症の軽減またけ改善に使用する特許
   請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化合
   物またはその薬理学的に許容されうる塩。 ０１）　　ヒト赤血球の貯蔵に使用する特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物またはそ
   の薬理学的に許容されうる塩。 圓　特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記
   載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩を調剤
   用の許容されうる担体とともに含有する医薬製剤。 ０３）その各成分を混合することを含む特許請求の範囲
   第１２項に記載の製剤の製造方法。 （１養　　特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
   つに記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩
   の非毒性量および抗凝固剤を含有する、殺菌密封した容
   器。 （ｌ！５１　　特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれ
   か１つに記載の化合物またはその薬理学的に許容されう
   る塩の非毒性量、有効量の抗凝固剤およびヒト赤血球を
   含有する殺菌密封した容器。 （１６）特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つ
   に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＩａ　） 〔式中Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとお
   りであり　Ｚｌおよびｚ２の１方はヒドロキシまたはそ
   のエステルであり、そして他の１方は脱離性原子または
   基であ如、そしてｙｌは式（Ｉ）に定義したとおりの基
   Ｘ１であるか、またはここに定義したとおりのカルボキ
   シル基先駆体基である〕の化金物を塩基の存在下に環化
   させるか；または（’ｂ）　　Ｘ２がカルボニルである
   場合に、式（ＩＩＩ）３ 〔式中ｘ１およびｘ３は式（Ｉ）について定義したとお
   りであり、そしてｚ３はカルボキシル基、その誘導体ま
   たはホルミル基である〕の化合物をルイス酸またはプロ
   トン性酸の存在下に、環化させるか；または （Ｃ）Ｘ２がメチレンである場合に、そのｘ２がカルボ
   ニルである式（Ｉ）に含まれる相当する化合物を選択的
   に還元するか；または （ｄ）Ｘｌが５−テトラゾリルである場合に、式（） 〔式中Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとお
   りであり、そしてｚ４はここに定義したとおりの５−テ
   トラゾリル基先駆体基である〕の化合物をヒドラゾン酸
   またはその塩と、または亜硝酸と適時に反応させるか；
   または （ｅ）ｘｌがカル４ぐキシルである場合に、式（Ｖ）〔
   式中Ｘ２およびｘ３は式（Ｉ）について定義したとおシ
   であり、そしてｚ７はここに定義したとおシのカルボキ
   シル基先駆体基である〕の化合物を加水分解するか；ま
   だは （ｆ）　　式（■） 〔式中Ｘ２およびＸ３は式（Ｉ）について定義したとお
   りであり、そしてＹ２は式（Ｉ）において定義したとお
   りの基Ｘ１、または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ルまたはアルカノイルである、但しＸ２がカルボニルで
   ある場合に　７２は常にアルキルまたはアルカノイルで
   ある〕の化合物を選択的に酸化するか；または （ｇ）　　Ｘｌがカルボキシルであり、そしてＸ２がメ
   チレンである場合に、式（■） 〔式中Ｘ３は式（Ｉ）について定義したとおりであシ、
   そしてｚｌＯはハロである〕の化合物をカルボキシル化
   するか；または 〔式中ｘ１およびｘ２は式（Ｉ）について定義したとお
   υであり、そしてｚｌｌは式（Ｉ）についてまた定義し
   たとおりの基Ｘ３に変換できる基である〕の化合物を変
   換する；そして 所望により、生成物を次いで遊離酸またはその塩に変換
   する； ことを含む方法。 αη　特許請求の範囲第１６項の方法に従い製造した、
   特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の
   化合物またはその塩。 ０樽　特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに
   記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩の非
   毒性の処置有効量を、これを必要とする哺乳動物に投与
   することを含む哺乳動物の組織に対する酸素のさらに効
   果的な輸送を達成する方法。 （Ｉ９）特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つ
   に記載の化合物またはその薬理学的に許容されうる塩の
   非毒性の処置有効量を、これを必要とする哺乳動物に投
   与することを含む哺乳動物の組織低酸素症を軽減または
   改善する方法。 （２１）　　哺乳動物がヒトである特許請求の範囲第１
   ８項または第１９項のどちらかに記載の方法。 （２１１赤血球細胞を受容者に輸血する前に、この細胞
   を特許請求の範囲第１項〜第４項またはその薬理学的に
   許容されうる塩の非毒性の保留有効量と混合することを
   含む、貯蔵したヒト赤血球の酸素輸送能力を保持する方
   法。 （２４赤血球細胞を受容者に輸血する前に、この細胞を
   特許請求の範囲第１項〜第４項またはその薬理学的に許
   容されうる塩の非毒性の延長有効量と混合することを含
   む、貯蔵したヒト赤血球の有用貯蔵寿命を延長する方法
   。