SU988190A3 - Способ получени гидантоина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к получению новых производных гидантоина общей АгСНс о R где г - незамещенный фенил или моно-, или дигалоидированный замещешшй фенил, незамещенный тиофен или тиофен,замеше№ный фенилом или С С лкилом; алкил или фенил, при условии, что еслиАг- фенил, то R не может быть Н - бутилом, (которые обладают фармакологической ав тивностью дл  профилактического лечени  астмы у млекопитающих. Известен способ получени  З-замешенных гвдантоинов из алкил- или арилизо ционатов и аминокислот 1 . Целью изобретени   вл етс  способ получени  новых производных гидантоина о шей формулы 1, которые  вл ютс  эффек тинными препаратами дл  профилактики астмы у млекопитающих. Поставленна  цель достигаетс  описываемым способом получени  производных гидантоина общей формулы 1, заключающимс  в том, что аминокислоту обшей фор мулы ArCHgCHKH гдеДг имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с изопианаб том обшей формулы RNCO (Ш), где Аг имеет указанные значени , с вьщелением целевого продукта. Соединени  общей формулы 1  в  к  с  эффективными дл  профилактического лечени  астмы у млекопитаюпшх. Активность подобного рода была показана на морских свинках с применением испытани  Теркохеймер или на морских евин ках, закуппенных дл  ис хытаки  легких. Соединени  имеют низкую токсичность. Испытание Терксхеймер осноБЫвает с  на аплергичебком спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близ ко HanoMifflaex приступ астмы у человека. Медиаторы (посредники), вызывающие , бронхоспазм,  вл ютс  весьма сходными с теми, которые высвобождаютс , когда сенсибипизирование ткани человеческих. легких вызываетс  антигеном. Хот  анти тело у морских свинок включает -iJqpQ , а у человека, Jc Б , оба антитела  вл ютс  гомоштотрофическими и прочно св зываютс  с тканью. Полученные, соединени  общей формулы 1 про вл ют активность при испытании п6 Герксхеймеру при до зировках S пределах 25-200 мг/кг. Соединени  общей формулы 1 могут вводитьс  с лечебной целью различными пут ми   поэтому могут быть включены в состав разнообразных лекарственных форм ,хот  прием через рот. предпочтителен. Кро -ме приема через рот соединени  общей форм лы 1 могут вводитьс  через пр мую кишку, местно, мину  желудочно-кишечный тракт, например посредством инъекции, или же в виде таблеток, лепешек, таблеток дл  рассасывани  под  зыком (сублингвальных Соединени  также могут вводитьс  в соетав саше, сухих духов или сухих ароматических веществ, облаток или капсул дл  приема лекарств, эликсиров, суспензий, аэрозолей, мазей, помад, притираний, содep liaшJЯx , например, 1-10 вес. % активного соединени  в составе  одход щегоосновани , м гких или жестких желатиновых капсул, суппозиториев, растворов дл  инъекций и суспензий в физиологически подход щей среде, в шде стерильно упакованных порошков, адсорбированных на материале носителе, длЯ приготовлени  растворов дл  инъекции, I. Желательно, чтобы составы были приготовлены в форме единичной дозировки и чтобы ка ша  дозировка содержала 5-5ОО м ( 5,0 -. 50 мг в случае введени , мину  нселудочно-кншечный тракт, 5,0 - 50 мг при ингал ции и 25 - 5ОО мг при прием через рот или введени  через пр мую киш ку) соединени  общей формулы 1. Дл  лечени  возможно прин ть дозировки о,5 - ЗОО мг/кг в сутки, предпочтительно 1 2О мг/кг активной составной части. При этом количество соединени  общей формулы 1, подлежащего применению в виде ле карств, должно определ тьс  лечащим вра чом, с учетом состо ни  пациента, выбоа соединени , вводимого с лечебной целью, выбора пути введени . Форма в виде единичной дозировки - это изически дискретна  единица, содержани  зшдивидуальное количество активной сосавной части, обычно в смеси с фармацевтиес1шм разбавителем дл  него, или, иными словами, в сочетании с фармацевтическим носителем, при этом количество активной составной части  вл етс  таким, чтобы дл  обьпшого терапевтеческого лечени  требо валось от одной до нескольких единичных дозировок. В использовани  раздел емых единичных дозировок, таких как таблетки, снабженные бороздками дл  облегчени  разламывани , дл  единичного приема с лечебной целью должна служить по меньшей мере одна дол , например половина или четверта  часть раздел емой единичной дозировки.. Рецептуры должны обычно содержать по меньшей мере одно соединение общей формулы 1, смешанное с носителем или разбавителем , или же заключенное или закап- сулированное посредством проглатываемого носител  в форме капсул, саше, сухих духов , сухих ароматизированных ,веществ, бумаги или других носителей, или же в виде дозировок дл  однократного использовани , например . Носителем или разбавителем может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполн ет функции св зующего шадифферентной соотавной части лекарства или же среды активного лекарственного вещества. Некоторыми примерами разбивателей или носителей, которые возможно исполь-г зовать в фармацевтических составах предлагаемых препаратов служат лактоза, декстроза , сукроза, сорбит, маннит, пропилен гликоль, жидкий парафин, белый м гкий парафин, каолин бела  сажа (двуокись кремни ), ми1фокристаллическа  целлюлоза , силикат кальци , силикагель, псашв нкп/ пирролидон, цетостеариловый спирт, крах мал, модифицированные крахмалы, камедь акации, фосфат кальци , масло какао, этоксилированные сло шые эфиры, масло тоо рома , арахисорое масло, альгинаты, трагакант , желатина, сироп БФ, метилцеллСю оза , монолаурат. полиоксиэткленсорбитана, этшшактат, метил- и пропилоксибензоат, сорбитантриолеат, сорбитаи сескволеат и опенловый спирт; также средства, способствующие созданию аэрозол , такие как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае табл& ток можно вводить смазывающее средство. предотвращающее пршшпанве и: эастре ь ние порошкообразных.ингредиентов в гне дах щэесоформ и пуансоне таблетировочЕной машины. С этой целью можно применить , например, стеараты алюмини , ма1 ни  или кальци , тальк .или минеральное мас о. Пример. 3- f yTHn-5( тиофенил 2- метил) гадантоин. DU - р - - {5-М0гилтиофенил-2) аланин (4, 1г; 0,О22 моль) раствор ют в 2н растворе гидрата ошси натри  (11 мл; О,О22 моль), охлаждают до и м -бу тиЛиаоцианат (3,75 мл} 0,ОЗЗ моль)до- авл ют постепенна, поддержива  темпера туру прирос, в течение 2 ч. Смесь оставл ют дл  прогревани  до комнатной ратуры и перемешивают всю ночь. Смесь отфильтровывают (твердое вещество отбра съ1ва от) в фильтрат прсчльтают эфиром. Промытый фильтрат подкисл ют концентри- рованной хлористоводородной кислотой. / (11 мл) и нагревают на паровой бане 1 ч. После охлаждени  до комнатной температур ры полученное .твердое вещество отдел ют фильтрованием, прерывают водой и высуши . Перекристаллизацией из этиладетата пол51чают целевой продукт. Выход 4,2 г (72%), т. пп. . Аналогичным образом получают следую щие соединени : 3«-н-Бутш1--5(тиофеш1А2-метил ) гидантоин, т. пл. 150°С, 3-в БутиЛ -(3-метилтиофи1ил-2-метил) г дантоин , т. пл. 94°Cj З-и-Бутип-5-(5- фенилтЗофенвл-2-метил) гиданто н, т. юш. 3-н-Бутил-5-(4-хлорбензЕл) гидантоин , т.  л. 5-(2-Бромбенаип) -З-н-бутилгвдантоиа, т. пп. 127.Cj 3-нБутил-5- (Зг 4-дихлорбензил) гидавтсжв, т. Ш1. 149Cj Б-Бензш&-3-метилгвдантоин т. пл. 5-Бензш1-ЗЦ)енш1гидааТоин т. пл. 5-Бензил.З-н-гексш1гвдан тонн, т. пл. 126°С. П р и м е р 2. М гкие желатиновыд Капсулы ГОТОВЯТ с применением КследУюоЩХ составных частей, мг/капсулу; Активное соединзше2О. Прошшгаллат0,03 фракционированное кокссеое масло БФК70 Указанные ингредиенты см шшают в занопшпот полученной смесью м гкие же- латинсшые капсулы, у которых основными составными част ми оболочки  ал кпе  желатин и глицерин. П р и м е р 3. Твердые жепатвновые капсулы готов т с прим ением следующих составных частей, мг/капсулу: Активное соединение25 Двуокись кремни  (колловдальна ).25 ЛактозаЭО Бутвлщ)ованный оксианизол БФ0,02 БyтшIИpoв йiшй оксианвзоп раствор ют актишсой составной части и полученный таким путем pacTBqp адсорбируют на колГлоддальной двуокиси креэлша. Затем доба&л ют лактозу и все вместе п емешивают. В заключение смесью заполн ют твердые желатиновые, капсулы. - П р н м е р 4. Мазь готов т из сл& )5ующйх составных частей вес, %: .- Активное соедий&ииё . 2 : бутшгарованный оксианизол БФ0,О4 Белый м гкий парафин До 1ОО Оксианвзол раствор ют в расплавленном i парафине, затем добавл ют акт1шное сое динение и cMetai дают остыть. . П р и м е р 5. Крем дл  местного применени , содержащий 1%, соединени  (ГОТОВЯТ следующим образом. Активное соединение1 Цетомакрогонь 10003 Цетостеариловый спирт1О . Жидкий парафин (вазелинивое масло)7 Бутилнрованный оксианизол БФ О,О4 Дистиллированна  вода До 10О,О Активное соединение смешивают с oi& анизолом и суспендируют в вазелинсюом масле. Добавл ют Цетостеариловый спирт и смесь нагревают до при перем&шивании . Затем Цетошкроголь 1ООО створ ют в 6О г воды, нагретой до 7ОЯС. Далее, цетостеарилошх1й спирт н вазелиновое масло в смеси с активным соединением выливают в водный раствор Цематокрогоп  10ОО при перемешивании и Перемешивание продолжают до тех пор, пока iqpeM не станет холодным. После этого кр&л довод т до тр уемого весового количества, добавл   воду, и пропуо кают через коллоидную мельницу; нзго овленную из нержавеющей стали, при азоре О,38 мм (15/10ОО дюйма). Пример 6. Суппозитори , сод ржащие ЗО в 60 мг соедше   , готов т следующим образом. Берут Зг активного соединени  н 97г Ггаокел  . Активное соединение смешивают с основанием Гев кел , которое предварительво расплавл ют с применением минимально возможного количества тепла. Затем смесь вьшивают

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения гидантоина общей формулы 1 где Дг - незамещенный фенил или моно-, или дигалоидированный замещенный фенил, незамещенный тиофен или тиофен, замещенный фенилом или -С 4-алкилом;

   R—С —С β —алкил или фенил, при условии, что, если Аг—фенил, то R не может быть Н-бутилом, отличающийся тем, что аминокислоту общей формулу 2 агсн₂ аннн₂ соол / где значения Аг указаны выше, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы щ

   RNC.0 t· где R имеет указанные значения, с выделением целевого продукта.