JPH04112858A - ドーパミン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、フェネチルアミン誘導体の結晶性塩及びその
製法、並びにそれを用いたドーパミン誘導体の製法に関
する。

〔従来の技術〕

Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオニル）−０，０−ビス（エト
キシカルボニル）ドーパミン（以下、ドーパミン誘導体
という）は、優れた腎血流増加作用を有する有用な医薬
化合物であり、従来、該化合物の製法としては、例えば
、Ｎ−アセチルメチオニンをその反応性誘導体とし、こ
れに３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネ
チルアミンのｐ−）シル酸塩を反応させる方法が知られ
ている（特開昭５５−７２４２号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら上記既知方法は、Ｎ−アセチルメチオニン
の活性化工程と、続（縮合工程との溶媒を変えなければ
ならないため、最終目的物であるドーパミン誘導体のＮ
−アセチルメチオニンからの収率が低い等の難点があっ
た。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、種々研究を重ねた結果、３，４−ビス（
エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミンが結晶性
良好なシュウ酸塩・１／２水和物を形成することを見出
すと共に、この結晶性シュウ酸塩・１／２水和物を用い
れば、簡便な操作でかつ収率よく、最終目的物であるド
ーパミン誘導体を取得しうることを見出し、本発明を完
成するに至った。

即ち、本発明は、３，４−ビス（エトキシカルボニルオ
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物及
びその製法、並びにそれを用いるドーパミン誘導体の製
法に関する。

本発明の３．４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、一般式 （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表す。

） で示される化合物を、シュウ酸・水和物で処理し、析出
結晶を採取することにより取得することができる。

また、式 で示されるドパミン誘導体は、３．４−ビス（エトキシ
カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
／２水和物と、Ｎ、−アセチルメチオニンの反応性誘導
体とを反応させることにより製造することができる。

本発明において、酸で除去しうるアミノ基の保護基（Ｚ
）としては、例えば、１−メチル−３−オキソ−１−ブ
テニル基、（２−エトキシカルボニル−１−メチル）ビ
ニル基等があげられる。

化合物（１）のシュウ酸・水和物による処理は、適当な
溶媒中で加熱攪拌することにより好適に実施することが
できる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、クロロホルム等を適宜使用できる０本処理
は、例えば５０℃〜６０°Ｃで実施するのが好ましい。

上記処理により、アミノ基の保護基（Ｚ）が除去される
と共に、生成物は反応液を冷却することによりシュウ酸
塩・　１／２水和物として析出するので、これを採取す
ることにより、目的とする３゜４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２
水和物を得ることができる。

かくして得られた３、４−ビス（エトキシカルボニルオ
キシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物と
Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体との反応は、適
当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。

Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体としては、例え
ば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしく
はｐ−二トロフェノールとのエステル等の活性エステル
、又はクロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸エチル等より
調製される混合酸無水物等を用いることができる。

本縮合反応において、溶媒としては、例えば、テトラヒ
ドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム等を、
また、塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン等を適宜使用できる０不反応は、冷却
下、例えば、−２０℃〜−１０℃で好適に進行する。

なお、Ｎ−アセチルメチオニンの反応性誘導体を、例え
ばＮ−アセチルメチオニンの活性化により調製する場合
、この活性化工程と本縮合反応を同一溶媒系（例えば、
テトラヒドロフラン）で連続的に実施することができる
。

上記方法において、化合物（ｎ）並びにＮ−アセチルメ
チオニンの反応性誘導体には、２種の光学活性体が存在
するが、本発明は、そのいずれの光学活性体及びその混
合物をも含むものである。

しかしながら、化合物（ＩＩ）を医薬として使用する場
合は、Ｌ配位である化合物がとりわけ好ましい。

尚、本発明の原料化合物（１）は、例えば、ドーパミン
のアミン基に、常法により、保護基を導入した後、該生
成物とクロロ炭酸エチルを、脱酸剤の存在下に縮合反応
させて製造することができる。

〔実施例〕

実施例１ （１）Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−１−ブテニル）
−３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン４７．１ｇ及
びクロロホルム２５０ｄの混合物に１５〜２０°Ｃにて
トリエチルアミン４４．５ｇを滴下し、次いで同温にて
クロロ炭酸エチル４６４ｇを滴下する。該混液を８０分
間撹拌後、反応液を、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られる油状物（Ｎ−（１−メチル−３−オキソ１
−ブテニル）−３，４−ビス（エトキシカルボニルオキ
シ）フェネチルアミン〕をテトラヒドロフラン２０５ｄ
に溶解し、シュウ酸−二水和物５０．４ｇを加えて５０
°Ｃで３０分間撹拌する。反応液を冷却し、析出晶をろ
取扱乾燥させることにより、３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物６７．６ｇを結晶として得る。　収率８５．３
％ｍ、ｐ、、１０２−１０４°Ｃ 水含量（カールフィッシャー法） 測定値：２．３１％ 理論値：２．２１％ 元素分析ＣＣｒａＨｒＪＯｂ　・ＣｚＨｚＯａ　・１／
２　ＨｚＯとして）測定値：　Ｃ，４８，４１％；Ｈ，
５，３６％；Ｎ、３．３５％理論値：　Ｃ，４８，４８
％、Ｈ，５，５９％；Ｎ、３．５３％’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｉ）δ：　　１．２Ｂ（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、２゜８８−２．９６　（２Ｂ、　ｍ）　、　
３．０３−３．１０　（２Ｈ，ｍ）　、　４．２５　（
４Ｈ。

Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．Ｏａｎｄ　８．４Ｈ２）、　７．３３　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝２．０Ｈｚ）　、　７．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、５．５−８．３（５Ｈ，Ｂｒ） ＩＲν□、　（ｃｍ　−’）　　：３０００．　１７７
帆　１６００．　１２６０（第１図参照） 上記生成物を、Ｃｕ　Ｋ　αＩ（λ＝１．５４５０人）
放射線を用いた粉末Ｘ線回折に付したところ、第１表に
示すｄ−値及び線強度（Ｉ）を示した。線強度（１）は
目視により測定し、ｓｔ＝強、ｍ＝中、−一弱で評価し
た。

第１表 実施例２ Ｎ−アセチル−し−メチオニン２０．０ｇ、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド１２．　、Ｏｇ及びテトラヒドロフ
ラン３００ｍの混合物に、−１０〜−１５°Ｃでジシク
ロへキシルカルボジイミド２１゜６ｇを加え、同温にて
２０時間攪拌する。該反応液に、３．４−ビス（エトキ
シカルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・
１／２水和物３７．７ｇを加え、Ｎ−メチルモルホリン
１９゜２ｇを滴下した後、−１０〜−１５°Ｃで２０時
間攪拌する０反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに
溶解し、不溶物をろ去した後、溶媒を留去する。油状残
渣にイソプロピルアルコール−ｎ−ヘキサンを加え、析
出晶をろ取扱、エタノール−水から再結晶させることに
よりＮ−（Ｎ−アセチル−し−メチオニル）−３，４−
ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェネチルアミン３
６．２ｇを得る。収率８１．０％ ｍ、ｐ、　　１０６°Ｃ ＩＲＥ／、、、　　　（ＣＩｌｌ−’）　　：　　３２
９０，１７６０．１６３０．１２８０比旋光度〔α）＋
＋　　１６．２°（ｃ＝５．エタノール）参考例 ドーパミン塩酸塩９４゜８ｇを水４７０ｍに溶解し、活
性炭６ｇ及び水酸化す）　ＩＪウム０．４ｇを加えて脱
色後、活性炭をろ去する。ろ液にアセチルアセトン５５
．１ｇを加え５０〜５５°Ｃとした後、水酸化ナトリウ
ム水溶液（水酸化ナトリウム２０．６ｇを水９５Ｊｌｌ
！に溶解）を滴下する。反応液を１５°Ｃに冷却後、析
出晶をろ取し、洗浄、乾燥することによりＮ−（１−メ
チル−３−オキソ−１−ブテニル）−３，４−ジヒドロ
キシフェネチルアミン１１４．９ｇを得る。　収率９７
゜７％ ｍ、Ｐ、１１Ｂ−１２０°Ｃ 〔発明の効果〕 本発明の３．４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フ
ェネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物は、結晶性
が良好で、高純度の結晶として容易に取得することがで
きるという特長を有する。

また、上記水和物を原料とする本発明にかかるドーパミ
ン誘導体（ｎ）の製法は、３．４−ビス（エトキシカル
ボニルオキシ）フェネチルアミンの塩酸塩やｐ−）シル
酸塩等を原料化合物として用いる前記従来法に較べて、
目的物を高純度で製造することができるという特長を有
する。

また、本発明のドーパミン誘導体（ＩＩ）の製法は、一
方の原料化合物であるＮ−アセチルメチオニンの反応性
誘導体の調製と、それに続＜３．４−ビス（エトキシカ
ルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１／
２水和物との縮合反応を、同一溶媒中で連続的に実施す
ることができるという特長を有するため、前記従来法に
比較し、操作性が格段に向上するとともに、Ｎ−アセチ
ルメチオニンの反応性誘導体の単離・精製による損失を
防ぎ、Ｎ−アセチルメチオニンから最終目的物であるド
ーパミン誘導体（Ｉｆ）の収率を格段に高めることがで
きる。

【図面の簡単な説明】 第１図は、実施例１で得た化合物のＩＲスペクトルであ
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェ
   ネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは酸で除去しうるアミノ基の保護基を表す。 ） で示される化合物をシュウ酸・水和物で処理し、析出結
   晶を採取することを特徴とする３，４−ビス（エトキシ
   カルボニルオキシ）フェネチルアミン・シュウ酸塩・１
   ／２水和物の製法。
3. （３）３，４−ビス（エトキシカルボニルオキシ）フェ
   ネチルアミン・シュウ酸塩・１／２水和物と、Ｎ−アセ
   チルメチオニンの反応性誘導体とを反応させることを特
   徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるドーパミン誘導体の製法。