JPS58201746A - ３−ヒドロキシブタン酸またはこの酸から誘導された塩を含有する薬剤組成物、および３−ヒドロキシブタン酸から誘導され、医薬として使用できる化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は虚血または非虚血原因の心筋症のような疾患の
場合における心筋の代謝保護用薬剤組成物に関する。本
発明はまたこれらの組成物に使用でき、３−ヒドロキシ
ブタン酸からｉｐ４された塩である化合物に関する。

本発明による組成物は３−ヒドロキシブタン酸またはこ
の酸から誘導された塩を含有する。

本発明による化合物は３−ヒドロキシブタン酸からおよ
び有機窒素塩基から誘導される塩である。

本発明による組成物中に存在する塩は任意の無機または
有機塩基から誘導することができる。これらは特にアン
モニウム塩または金属塩であることができ、後渚の場合
には、それらは亜鉛、カルシウム、殊にナトリウム、の
よ５な元素の周期表のＩａ、Ｉ−及びＩｂ　族の金属か
ら誘導できる。

本発明による化合物は３−ヒドロキシブタン酸からおよ
び任意の有機窒素塩基から誘導された塩であることがで
きる。しかし、有機塩基がアミンであることが好ましい
。これは特に式ＮＨ２Ｒ（式中、Ｒは７３個までの炭素
原子を含有する脂′肪族基を表わす）のアミンであるこ
とができる。通常ＲはＮＲ，Ｒ２およびＣ０ＯＲ，（式
中のＲ４、Ｒ２およびＲ３は相互に関連なく水素または
６個までの炭素原子を含有する脂肪族基を表わす）のよ
うな他の官能基によりさらに置換される。好ましくは、
Ｒはその分子中に４〜７２個の炭素原子を含有する。

とりわけアミノ酸から誘導された塩、中でも天然起源の
アミノ酸から誘導された塩が選ばれ、天然起源でＬ異性
形態のアミノ酸から誘導された塩がより一層選択される
。良好な結果は、天然起源でＬ異性形態の、カルボキシ
ル基当り少くとも一個の窒素基を含有できるアミノ酸か
ら誘導された塩、とりわけＬ−リシン、Ｌ−ヒスチジン
およびＬ−アルギニンから誘導された塩、で得ることが
できる。最良の結果はＬ−アルギニンから誘導された塩
で得られた。上記化合物類は本発明による薬剤組成物に
好ましい。

本発明による組成物中に存在し、また本発明による組成
物中に存在する塩を誘導する３−ヒドロキシブタン酸、
および本発明による化合物は、Ｌ（＋）およびラセミ形
態のような種々の異性形態であることができる。しかし
、この酸がＤ　（−）異性形態であることが好ましい。

３−ヒドロキシブタン酸は直接化学合成または生化学合
成のような任意の公知の合成法により得ることができる
。Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸はヨーロツ／
ｆ％許出願第ａθ’Ｉ　３．６２０号（ＳＯＬＶＡＹ　
＆　ＣＩ＠）　　Ｋ　ｆｆｉ載サレす方法によりバイオ
マスから抽出された天然重合体の解重合により有利に得
ることができる。

３−ヒＰ　Ｉ：Ｉキシブタン酸の塩は任意の適当な有機
合成により製造できる。Ｄ　（−）またはＬ（＋）異性
形態の３−ヒドロキシブタン酸およびアミン、より詳し
くは天然起源のアミノ酸、から誘導される塩に関しては
、好ましい方法は３−ヒドロキシブタン酸と天然起源の
アミノ酸とを水のような適当な溶媒中で、２０−１０℃
、好ましくは３ｏ−ｓ。

℃、の濃度において反応させることにあり、これを行な
うために一般法は３−ヒドロキシブタン酸および天然起
沖のアミノ酸を等モル量、あるいは３−ヒドロキシブタ
ン酸が化学量論に関して少し過剰であるような量で含有
する媒質を激しく攪拌しながら大気圧程度の圧力で用い
ることである。

用いる媒質の濃度は３−ヒドロキシブタン酸およびアミ
ノ酸に関して００３〜３モルであり、好ましくはこの濃
度は／−Ａモルである。反応の終には反応混合物の濃化
または凝固が顕著である。塩は次いで溶媒の蒸発のよう
な常法により回収でき、その塩は固体形態で得られ、次
いで、適切であればそれを７回またはより多く再結晶に
かけることができる。

本発明による化合物および組成物は、医薬として、殊に
人間医学および獣医学における心筋の代謝疾患の処置お
よび予防に用いることができる。

この場合に１それらは、好ましくは内服処置を予定する
薬剤手段として用いるために配合される。

さらＫこれらの化合物および組成物はまたケトン物質の
代鉗における不足から生ずる疾患、すなわち、てんかん
のような他の疾患の処置または予防に使用でき、この場
合に、３−ヒドロキシブタン酸および亜鉛から誘導した
塩を基にした化合物または組成物で、特に上記アミノ酸
から誘導した塩ですることが好ましい。

本発明による組成物は単に３−ヒドロキシブタン酸また
はそれから誘導した塩から成ることができるが、しかし
通常はそれらを便宜に、例えば、粉薬、錠剤、カプセル
、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤、座剤、ゼラチンカプセル、
アンプル、シロップ剤、乳剤、液剤、懸濁剤の形態で投
与することを可能にする配合添加剤を含有する。これら
の添加剤は、水、パラフィン型の有機溶媒並びに植物お
よび脂肪族アルコール性油、無機塩類および通常の増量
剤、ポリオキシアルキレン型あるいは芳香族または脂肪
族スルホナート型の乳化剤、セルロース誘導体、デンプ
ン、分散剤、ステアリン酸塩またはタルクのような潤滑
剤、結合剤並びに通例の甘味料または香味剤のような調
剤に通常使用される基剤または非毒性溶媒であることが
できる。

本発明による薬剤組成物は一般に７種またはより多くの
３−ヒドロキシブタン酸類またはこれらの酸から誘導さ
れた塩を７〜９９重都％含有する。

それらはすべての哺乳動物、しかし殊に大患者における
心筋の代謝疾患の処置または予防のために、薬学的に有
効な量で／またはより多くの「投薬単位」または「投与
用量」の形態で投与できる。

用語の「投薬単位」または「投与用語」は、＠者に投与
でき、また容易に取扱い、包装され、一方それ自体によ
りあるいは固体または液体の薬剤希釈剤または基剤との
混合物中で活性成分を含有する物理的に安定な単位投与
量の形態のままであることができる岸位投与量を音吐す
ると理解されている。

本発明による組成物は、特に経口投与、直腸投与、筋肉
内注射による投与または静脈内潅注による投与のために
配合することができる。

それらが固体形態で経口投与を予定されれば、組成物は
投与用量当り！ｒｔまでの３−ヒドロキシブタン酸を含
有できる。通常投与用量は３−ヒドロキシブタン酸０．
７〜３ｔｓ好ましくは０．３〜−Ｖ、または当量の塩を
含有する。

液体状態で提供され、経口投与を予定する本発明による
組成物は液剤、乳剤または懸濁剤であることができ、そ
れはシロップ状であってもまたはシロップ状でなくても
よい。３−ヒドロキシブタン酸またはそれから誘導され
た塩が通常含有される１−は一般に液体／ｌ白り／〜り
ＳＯｔ、好ましくは／θ〜！；００ｆである。

筋肉内注射による投与が予定されるならば、本発明によ
る組成物は無菌条件下に濃厚形態または使用準備のでき
た形態に配合することができるので、それらは通常少く
ともＯ，ＯＳ重量％、好ましくは０．１〜３０重量％の
３−ヒドロキシブタン酸を含有し、最大濃度は血清との
等張性により決定される。Ｄ　（−）　−３−ヒドロキ
シブタン酸のナトリウム塩の場合には、注射準備のでき
た液体の好ましい濃度は液体／ｌ当り／〜２０ｆである
。Ｄ　（−）−３−ヒドロキシブタン酸のアルギニン塩
の場合には、注射準備のできた液体の好ましい濃度は、
液体／ｌ当り７〜１■である。低張配合物（ｈｙｐｏｔ
ｏｎｌｃ　ｆｏｒｍｕｌａｔｌｏｎ）が用いられる場合
には等張性は塩化ナトリウムまたはデキストロースのよ
うなこの目的に知られた薬剤の混合により得ることがで
きる。配合物はまた水、不揮発性油、ポリエチレングリ
コール類、グリセリンおよびポリプロピレングリコール
類のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールのような抗
Ｍ　剤、アスコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムのよ
うな酸化防止剤、キレート化剤、並びにアセテート、シ
トレートまたはホスフェートのような緩衝剤を含有する
ことができ、それらは生理学的に相溶性である。

筋肉内注射による投与が予定される配合物は任意の常法
で包装でき、特にガラスまたはプラスチックアンプルあ
るいは使用後廃棄される注入器中で提供できる。

静脈内潅注による投与が予定される本発明による組成物
もまた、この分野において通常使用される技術および添
加剤を用いて配合することができる。この型の配合物中
の３−とドロキシブタン酸またはそれから誘導された塩
の濃度は一般に０．００　／重量％以上である。Ｏ（→
−３−ヒドロキシブタン酸のナトリウム塩の場合には、
通常使用される濃度は液体／ｌ当りｏ、ｏｓ−，２ｏｔ
、好ましくは０．／〜／左？である。アルギニンから誘
導したＤ　（−１−３−ヒドロキシブタン酸塩の場合に
は、この濃度は違常液体／ｌ当りｏ、ｏｓ−１Ｉｓｔｓ
好ましくは０．／〜３Ｓｔである。

本発明による薬剤組成物は心臓系または血液循環の疾患
に対して活性である他の要素（ｐｒ　Ｉｎｃｌｐｌｅ）
を含有できる。これらの活性要素の中で、言及できる例
は、相溶性があれば、強心性へテロシト類、グルココル
チコイド、ベータ遮断薬、カルシウム拮抗剤、血圧の低
下を可能にする薬剤、抗不整脈剤および抗凝固剤である
。

本発明による薬剤組成物は予防または治療処置において
、殊に表面上正常な心臓に過剰の酸素消費を強いるスポ
ーツ活動または精力的な業務のような強力な物理的活動
の場合において、非虚血性原因の心筋症において、狭心
症または心筋梗塞のような虚血性原因の心筋症において
、出血による循環ショックの状態に観察されるような冠
状血管潅流、圧の虚脱から生ずる心筋虚血において、お
よび一般にストレス状態または重大な外傷の状態に観察
されるようなアドレナリン作用の分泌の状態において、
心筋の代謝保論に使用できる。

本発明による組成物の作用の仕方は殊に新却であること
がわかる。事実、従来心筋虚血に起因する心筋に対する
酸素の供給の不足を、働かすべき成果を減少することに
より克服するのが通例であった。今回本発明による組成
物で行なったイヌに対する試験は、平均大動脈圧と心筋
酸素消費量との比のような心臓の能力指数が改模される
ことを示した。毎日投与される投与量は広い範囲内で変
えることができるが、しかし一般に重量縁当り０．００
　／〜／ｆの３−ヒドロキシブタン酸またはそれから誘
導された塩が提供されるように考慮され、好ましい日用
量はＯ１Ｏθ！；　−０，、！；　ｔＡｆである。

本発明は次の実施例により例証される。

実施例１ ０（→−３−ヒドロキシブタン酸のＬ　（＋）−アルギ
ニノ塩の製造。

Ｄ　（−）　−３−ヒドロキシブタン酸！ｒ　９３　ｆ
　（、！；、７モル）を含有する水溶液／Ｋｇを反応器
の冷却または加熱を可節にするジャケットを装備し、３
θ儒の高さ、／／ｃｒｎの直径を有し、ポリフッ化ビニ
リデンで被覆した１ＩＮｊｊを有する攪拌機を設けた円
筒形反応器中へ導入した。全体を激しく攪拌し、しく＋
）−アルギニン９１．Ｏｆを３分間導入した。反応混合
物の調度がダＳ℃に達したときに同時に混合物の攪拌を
続けながらジャケットを通して２０℃の水を循環するこ
とにより混合物を冷却した。懸濁液が徐々に濃化するの
が観察され、混合物は最後にしく＋）−アルギニンの導
入が終って７３分後に凝固した。次いで固体を回収し、
５０℃で真空乾燥器中で恒量に乾燥した。最後に０　（
−）　−、？−ヒドロキシブタン酸のしく＋）−アルギ
ニン塩が回収され、それは７００〜７０５℃の融点、お
よびコク℃で’１．１−Ｏｆ／　／　００ｍ１の濃度を
有する水溶液で測定してコ、３２°の旋光〔α３１℃を
有していた。

実施例コ 試験／ この試験は比較のために、性および重量が表■に示され
、モルヒネ２−９の皮下注射およびネンプタール３θｗ
ｋの投与により麻酔をかけ、スターリングポンプにより
人工呼吸下に保ったＡ％Ｂ１Ｃ％Ｄ、ＥおよびＦとして
示す６匹のイヌについて行なった。大動脈圧、心筋酸素
消費、冠状血管静脈血中の酸素分圧、冠状崩管流および
大動脈ｐｎを、乳酸塩、グルコース、遊離脂肪酸および
３−ヒドロキシブタン酸塩の心筋消貴量とともに測定し
た。観察した平均値は表曹に示した。

表　　　！ 試験コ この試験もまた比較のために行なった。

上記麻酔条件のもとに保牟れた試験／の６匹のイヌを表
１１に示す投与量および期間ノルアドレナリンの静脈内
注入によりアドレナリン作用の刺激を加えた。

表　　　■ 試１倹／と同じパラメーターを測定し、これらの測定値
の平均は表１に示した。

試験３ この試験は本発明による組成物を用いて行なわれた。

動物が０←）−３−ヒドロキシブタン酸のナトリウム塩
の静脈内注入を体重−当り毎分ｇＯマイクロモルの割合
で受けることを除き、試験コを同じイヌについて繰返し
た。

表　　１ 表１の結果を比較すると、Ｄ（ハ）−３−ヒトｐキをブ
タン酸のナトリウム塩の投与がアドレナリン作用の分泌
を受けた心筋の実酸素消費量の減少Ｃ試験−と３の比較
）および大動脈圧と酸素消費量との比の増大、これはよ
り高くなり（試験コと３の比較）、休息時に測定した値
に近づく（試験ｌと３の比較）、を生ぜしめることが判
った。

結果はまた遊離脂肪酸の同化作用が３−ヒトルキシブタ
ン酸塩に有利に低下しく試験−と３の比較）、刺激のな
い心筋で観察された値に近づく（試験／と３の比較）仁
とを示した。

最後にアドレナリン作用の分泌により誘発される代謝ア
シド−シスが矯正されたＣ試験／、コおよび３の比較）
。

実施例３ 試験り〜を 上記試験を、重量、２ｇＫ＆の雄イヌについて、しかし
、２５分間ノル゛ア葎レしリン２００−り、勾０分の静
脈内注入により与えた刺激および実施例／のＤＨ−３−
ヒトルキシブタン駿のし一アルギニン塩りθマイクルモ
ルフル０分の静脈内投与で繰返す。

試験の過程（試験６）並びに刺激お上び処理不在（試験
ケ）と刺激を与えたが処−なしく試験Ｓ）で行なった比
較試験の過程で測定した／ｆラメーターを表■に示した
。

表　　■ 表■中の結果を比較すると、０（へ）−３−とドロキシ
ブタン酸のアルギニン塩の投与（試験６）がアドレナリ
ン作用の刺激を受けた心筋の実酸素消消％を量を、アド
レナリン作用の刺激でおよび刺激なしで測定した値（試
Ｓ＋および左の対照）以下に低下すること、および大動
脈圧と酸素消費量との比を増大することを可能にするこ
とが示された。

その結果は、また遊離脂肪酸の同化作用が正常化される
こと、および血液ｐ■が正常値に保たれることを示した
（試験ダ、３および６）。

さらに表Ｉおよび■の値Ｃ試験３および６）を比較する
とアルギニンから誘導された塩がアドレナリン作用の刺
激不在で測定した値（試験／および４ｔ）に一致する値
に大動脈圧を安定化するというナトリウム塩に勝る利点
を有することが示された。

実施例７〜ヲ 実施例コに記載した試験を繰返すが、しかし、それを約
Ｊ９Ｋｇの平均体重を有する７０匹のイヌで２０日間ノ
ルアドレナリン！ｒ００ｐ／Ｋｇ−分の左心室腔中の平
均注入忙よる刺激および実施例／のＤ（→−３−ヒドロ
キシブタン酸のし一アルヤエン塩のざθマイクルモル／
に９０分の静脈内投与で行なわれた。試験過程（試験デ
）並びに刺激および処置なしで行なった試験（試験り）
および刺激を与えるが処置なく行なった試験（試験ｇ）
の比較試験・過程で測定された１０個の値の平均を表Ｖ
、に示した。

表　　Ｖ 表■の結果を比較すると、Ｄ（へ）−３−ヒドロキシブ
タン酸のアルギニン塩の投与（試験９）が、アドレナリ
ン作用の刺激を受けたがＯ（へ）−３−ヒドロキシブタ
ン酸の塩の投与なしで測定した値に比較して（試験ｇと
の比較）アドレナリン作用の刺激を受けた心筋の実酸素
消費屑の減少を可能にすることが判った。

実施例３　薬剤組成物の製造 試験ｌ：錠剤として ＤＨ−３−ヒドロキシブタン酸のナトリウム塩　！ｒｏ
ｏ−ｐラクトース　　　　　　　　　　　　／７０−９
デンプン扮　　　　　　　　　　　　　／１０キコロイ
ドケイ酸　　　　　　　　　　　ｌθキステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１０−ＲｐｇθＯｍｐ 製造はＯ（へ）−３−ヒドロキシブタン酸のナトリウム
塩と佐剤の若干とを混合し、混合物を水性デンプン溶液
の存在下に小粒に転化することにより行なわれる。小粒
を乾燥した後、佐剤の残りを加え混合物を圧縮して錠剤
に形成した。

試験コニ経口投与用液剤として Ｄ（へ）−３−ヒドロキシブタン酸 のアルギニン塩　　　　　　　　　　　　２０９ペパー
ミントのエツセンス　　　　　　　　θグクサッカリン
　　　　　　　　　　　　　　　　０７ｇ蒸留水　　　
　　　１Ｉｏｏｑ ダ２０．　、ｌ−ｇ Ｄ（へ）−３−ヒドロキシブタン酸のアルギニン塩をペ
ノぐ−ミントのエツセンスおよびサッカリンと混合し、
全体を水中に溶解しその溶液を５ｏｏｃｔｉｉびんに入
れた。

試験３；注射用アンプル Ｄ（ハ）−３−ヒドロキシブタン酸の ナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　、２０キ二重
蒸留した水　　　　　　　　　　　　　＝２ｇユ２ｇ ナトリウム塩を二重蒸留した水に溶解し、この溶液を無
菌条件下にアンプルに入れた。

Ｑ 試験ダニ静脈内潅注用液剤 りに）−３−ヒドロキシブタン酸 のアルギニン塩　　　　　　　　　　　　　７０９蒸留
水　　　　　　　９３０９ ７Ｏθθｑ アルギニン塩を蒸留水に溶解し、その溶液を無菌条件下
に／θ００ｃｄ溶液袋中へ入れた。

Ｓ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−ヒドロキシブタン酸またはこの酸から誘導さ
   れた塩を含有することを特徴とする心筋の代謝保護用の
   薬剤組成物。
2. （２）３−ヒドロキシブタン酸がＤ（−）異性形態であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬剤組
   成物。
3. （３）有機窒素塩基から誘導された塩であることを特徴
   とする３−ヒドロキシブタン酸から誘導された化合物。
4. （４）有機窒素塩基がアミンであることを特徴とする特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）　　ア之ンが天然起源のアミノ酸であ木ことを特
   徴とする特許請求の範囲第り項記載の化合物。
6. （６）天然起源のアミノ酸がカルゲキジル基肖り少くと
   も一個の窒素基を含有することを特徴とする特許請求の
   範−第Ｓ項記載の化合物。
7. （７）　　アミノ酸がＬ−アルヤーンであることを特徴
   とする特許請求の範囲第を項記載の化合物。゛（８）　
   　アミノ酸がＬ−リシンまたはし一ヒスチジンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第を項記載の化合物。　
   　　′ （９１Ｄ　（−）異性形癲の３−ｉドロキシブタン酸か
   ら誘導されることを特徴とする特許請求の範囲第３〜ｇ
   項のいずれか一つの＠に記載の化合物。 （１〔医薬として使用されることを特徴とする特許請求
   の範囲第３〜ｑ項のいずれか一つの項に記載の化合物。 ａυ　特許請求の範囲第３〜ｑ項のいずれか一つの項に
   記載の化合物を含有することを特徴とする薬剤組成物。 ０２＋　　配合添加剤および（または）心臓系または血
   液循珍の疾患に対し活性である仙の要素もまた含有す゛
   ることを特徴とする特許請求の範囲第７７項記載の組成
   物。 （１：’ｌｌ　　Ｄ（−）異性形態の３−ヒドロキシブ
   タン酸および（または）この酸から、誘導された地を含
   有す。 ることを特徴とする心筋の代耕保誇における内服に使用
   する薬剤組成物。 Ｃ４）配合添加剤および（または）心臓系または血液循
   環の疾患に対し活性である他の要素もまた含有すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１３項記載の薬剤組成物
   。 Ｃ５１３−ヒドロキシブタン酸を天然起源のアミノ酸と
   反応させることを特徴とする特許請求の範囲第Ｓ項記載
   の化合物を得る方法。 （ｌｂｌ　　心筋の代鉗保論のための３−ヒドロキシブ
   タン酸またはこの酸から誘導された塩の用法。 ０η　心筋代謝の疾患の処置または予防用の薬剤製品の
   製造のための３−ヒドロキシブタン酸またはこの酸から
   誘導された塩の用法。 Ｒ８薬剤−品を製造するための、特許請求の範囲第３〜
   ９項のいずれか一つの項に記載の化合物の用法。 ａＩ　　体１ｔｒＫＩＩ当り３−ヒドロキシブタン酸ま
   たはこの酸から誘導された塩の０．０θ／〜／ｆの日用
   量を、心筋の代謝疾患を患う患者に投与することを特徴
   とする心筋の代謝疾患の処置方法。