JPS58201774A - １−アミノカルボニルメチル置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−アミｒｌカルボニルメチル置換ピペ
ラジン、及びその酸付加塩に関する。

更に詳しく言えば、本発明は一般式（１）（式中、Ｒは
炭素数４〜６の直鎖状もｔ＜ｈ分枝鎖状のアルキル基を
表わす。）　　　　・で示される新規な１−アミノカル
ボニルメチル置換ピペラジン誘導体、及びその酸付加塩
に関するものであ゛る。

これまで数多くの血管拡張剤が開発研究されてきたが、
薬効、副作用等の点に尚種々の改善されるべき問題が残
されていた。本願発明者等は、これらの問題を改善し、
ゝ優れた血管拡張作用を有した医薬品を見い出すべく鋭
意研究した結果、−一銚゛（１）′ し Ｃ式中、Ｒｉ前述と同意義を表わし、Ｒｉ’　Ｆｌ　２
．８．４−トリメトキシ７エ巨ル基又Ｆ１８．　４’、
５−）リメトキシフェニル麺ｉ表わす。）で示される新
規なｌ−（トリメトキシシンナモイル）−４−７ミノ男
ルポニルメチル置換ピペラジン誘導体、及びその薬理学
的に許容しつる酸付加塩が、脳、末梢、冠血管において
優れた血管拡張作用を有しており、医薬としで極めて有
利であることを見い出した。

本発明に一躍前記一般式（＋）で示される化合物の例と
しては、下記二ような化合物を挙けることができる。

１−Ｌ（７’チルアミノカルボニルメチル）ピペラジン １−　（＜ｖ２ｔｔｖ７ｓ　′、ｈｈ、ｇ＝７ｙｒ−ｙ
ｐ−）　　２ピペランン、　　、 １−（ｓｅｅ−ブチルアミ、ノカルポニルメチル）ピペ
ラジン　　　　　　□　。

ｌ−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ、カルボ□゛ニルメチル
）ピペラジン　　　　″　　　　 １−（ペンチルアミ□ソ力ルポ二ルメチフ）ピペラジン
゛ １−（ヘキシルアミノカルボニルメチル）ピペラジン 本発明の前記一般式（１）で示される化合物、悴・所望
に応じて酸付加塩に変換することも・又は生成した酸付
加塩から塩基を遊離させるときもで門る。

本発明の前記一般式（１）で示される化合物の酸付加塩
としては、たとえば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、
ミラ化水素酸、燐酸等の鉱酸塩、あるいけ、酢酸、マレ
イン酸、７マール酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、ピ
クリン酸、ビクロロン酸等の、有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（１）で示される。新規な１−アミ
ノカルボニルメチル置換ピペラジン誘導体は、以下の様
にして製造することができる。

即ち、本発明に一タ前記−・般式（＋）で示される化合
物は、次の一般式（曹）′ Ｘ−０Ｈ２−００−ＮＨ−Ｒ、（璽） （式中、Ｒは前述と同意義を表わし、Ｘはハロゲン原子
、殊にクロル゛又はブロム原子を表わす。）で示される
アミノカルボニルメチルパライトと、次の式ＮＶ） 　８− ａｇＨ（ＩＶ） し で示されるピペラジンとを、脱酸剤とじてや塩基の存在
下に反応させることにより製造することができる。

本発明の特に好ましい実施態様は、前記一般式（画）で
委されるアミノカルポニルメチルノ）ライド１当量に対
して１、前記式（Ｎ）で示されるピペラジンを少なくと
も１当量界上、好ましくけ１５〜２０当量を用いて、無
水の不活性有機溶媒中、藤酸′剤とし゛ての塩１の少起
くとも１当量以上、好ましくは２当量の存在下に反応せ
しめることである。

本発明の方法において使用される不活性有機溶媒として
は、反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、たと
えば、アセトン、エタノール、エーテル、テトラヒドロ
７テン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム等が使用され、特に好ましくはベンゼンを使用するこ
とである。

　４一 本発明の方法において使用される脱酸剤としての塩基と
しては、たとえけ、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カリウム等が挙げられる。

又、反応は室温から使用される有機溶媒の加熱還流下に
おいて行なわれ、特に好ましくは使用される有機溶媒の
加熱還流温度下において行なうむとである。

本発明の製造方法において出発原料となった前記一般式
（蓋）で示されるアミノカルボニルメチルハライドは、
いずれも公知の物質であり、たとえば、ジャーナル・オ
プ・ジ・アメリカン・ケミカル−ソサエティ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＯｈａｍｉｃａｌ
　８ｏｃｉｅｔｙ　　）　　＋　　７８　、　２５５６
（１９６６）等に記載されているように、りｐロアセチ
ルクロリドとアミンとを反応させることにより製造され
る。

尚、前記一般式（＋）で示される本願発明化合物の構造
は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび赤外線吸収
（ＩＲ）スペクトルにより決定されている。ＮＭＲスペ
クトルは、日本電子ＦＸ−９０Ｑスペクトロメーターを
用φ、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ８）を
用いて、室温にて測定した。ＩＲスペクトルは日本分光
ＩＲＡ−２０２を用いて測定した。以下、実施例におい
て、そのデーターを示すが、その際以下の略号を用いて
いる。８ニ一重線。

ｄ、二重１ＩＩｌｔ：三重ＩＩ、、ｅ、、六重１１．ｍ
：以下、本発明を実施例によって説明する。

実施例１ １−（ブチルアミ７カルポニルメチル）ピペラジン ピペラジン１２．０２＃のベンゼン１２０麿ｌ懸濁液に
、トリエチルアミン１４．１２９およびＮ−ブチル−２
−クロロアセトアミド１０．４５＃のベン９２５０ｇ／
溶液を加え、８時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣
に炭酸カリウム水溶液およびクロロホルムの混液を加え
振とう。クロロホルム層を分取し、脱水。溶媒を留去し
、得られた残渣を蒸留して、沸点１４７〜１４９゜（５
酊Ｈｇ　　）の無色液体８６４ｇを得る。

ＩＲスペクトル　ν　（ｆ　ｉｌｍ　）　ｍ−１：８８
（１０にＮＵ）、　　１６７０　　（−ＣＯＮぐ）Ｎ−
ブチル−２−りｐロアセトアミドは、ジャーナル傭オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｔｈｓ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｏｃｉｅｔｙ）、　　７８．　２５５６　（１’
９６６）に従って、クロロアセチルクロリドから製造す
ること　７− ができる。

実施例２ １−（インブチルアミ７カルポニルメチル）ピペラジン ピペラジン１４．９６ｆ？のベンゼン１５０廊／懸？Ｉ
ｉ液Ｋ、）リエチルアミン１７．　Ｉｓ　７　？および
Ｎ−インブチル−２−りｐロアモトアミド１８．００ｆ
ｔのベンゼン６０■を溶液を加え、８時間加熱還流する
。以下、実施例１と同様に処理し、沸点１４６〜１５１
’　（６１１１１Ｈｇ　　）の無色液体１１、４９　＃
を得る。

ＩＲスペクトル　ν　（ｆ　ｉ　１ｍ　）　ｃｍ−１。

ａａａｏ　（ンＮＵ）　、　１６７０　（−０ＯＮ′＋
５Ｎ−インブチル−２−クロロアセトアミドは、ジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル−ソサエティーパー牛ンート
ランザタシ１ンズＩ　（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔ
ｒａｎａ／ａｃｔｉｏｎｓ　Ｉ　）。

１９７７．９８に従うて、クロロアセチルクロリドから
製造することができる。

　８　一 実施例８ １−　（１Ｈ１ｅ−ブチルアミノカルボニルメチル）ピ
ペラジン ピペラジン１２．７５＃のベンゼン１２０　ｇ／懸濁液
に、トリエチルアミン１４．９７１？およびＮ−（ｌＩ
ｅｃ−ブチル）−２−クロロアセトアミド１１．０８＃
のベンゼン５０−ｌ溶液を加え、８時間加熱還流する。

以下、実施例１と同様に処理し１沸点１４８〜１４５°
　（７１ＩｌｌＩＨｇ）の無色液体８４９ノを得る。

ＩＲスペクトルｌ’　（ｆｉｌｍ）　ｃＩｎ、　ｌ：８
８８０　（ＣＮＨ）　、　１６７０　（−０ＯＮＣ）Ｎ
　−（５ｅｅ−ブチル）−２−りｐロアセ′ドアミドは
、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エテ４　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎＯｈｅｍｉｃａ１８ｏｅｉｇｔｙ　　）　　＋　
　７８．　２　６　６６　　（１９５６）Ｋ従って、り
ｐロアセチルクロリドから製造することができる。

実施例４ １−　（ｔａｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル）ピ
ペラジン ピペラジン２１．８１１１ｔのベンゼン２５０　ｍｌ懸
濁液に、トリエチルアミン２６．７０＃およびＮ−１−
（ｔｅｒＬ−ブチル）−２−クロロアセトアミド１８．
９９７Ｆのベンゼン１００譚ｌ溶液を加え、８時間加熱
還流する。以下、実施例１と同様に処理し、沸点１１９
〜１２２°（５ｆｆｉｌｊ１ｇ）Ｆ）無色液体１８．２
６１ｉを得る。

ＩＲスペクトル　ν　（ｆｉｌｍ）　ｃｍ　１；８１１
２０　（ンＮＨ）　、　ｔ　ｇ　６．０　、（−ａｏＮ
ｃ）Ｎ　−（ｔａｒｔ−ブチル）−２−クロロアセトア
ミドは、ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル
噛ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｈｅ、Ａｍｅ
ｒｉｃａｎＯｈａｍｉｃａｌ　８ｏｅｉｅＬｙ　　）　
　＋　　７８　、　２５６６　　（１９６６）Ｋ従って
、りｐロアセチルクロリドから製造すると七ができる。

実施例５ １−（ペンチルアミノカルボニルメチル）ピペラジン ピペラジ＞　１０．６８　ｇ　ノペン−１／　ン１００
　ｇ／　１１！濁液に、トリエチルアミン１２．８６Ｊ
ＦおよびＮ−ペンチルー２−りＤ０ア七ドアミド１０．
００ｔのベン９２１０ｇ／溶液を加え、８時間加熱還流
する。以下、実施例１と同様に処理し、沸点１８９〜１
４１’　　（ｓ＋ｗｔＨｇ　　）の淡黄色液体４９８＃
を得る。

ＩＲスペクト＃　　１１　（ｆｉｌｍ）　ａｍ−１：ａ
　ａ　ｏ　ｏ　（：Ｎａ）　、　　ｔ　ａ　ａ　ｏ　（
−０ＯＮ＋ｌ：）Ｎ−ペンチル−２−クロロアセトアミ
ドは、ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・
　　　　　′ソサエティ（Ｊｏｕｒｎコｌ　ｏｒ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｅｒｊｏａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ　）　、　７８．　２５５６　（１９’６６）に従っ
て、クロロアセチルクセリドから製造するととができる
。

一１１＝ 実施例６ １−（ヘキシルアミノカルボニルメチル）ピペラジン ピペラジン９．７９　＃　Ｋ〜トリエチルアミン１１、
５０　ｆおよびＮ−ヘキシ５ｐ−１−りａａア＊ドアミ
ド１０．１０　＃のベンゼン７０　ｇ／溶液を加え、１
．５時間加熱還流する。以下、実施例１と同様に処理し
、沸点１７２〜１７８°（６鱈Ｈｇ）の淡黄色液体６．
７０ｐを得る。

ＩＲスペクトル　ｖ　（４ｉｂｎ）　ｃｍ　１：８８０
０　（〉ＮＨ，）　、　１６７　Ｇ　（−０ＯＮＣ）Ｎ
−へキシ“ルー２−クロロアセトアミドは、米国特許第
２７６８２０２号に従って、クロロ７４ｔ＋ルクロリド
から製造することができる。

実施例１〜６で得られた化合物の核磁気共鳴スペクトル
データーを表１に示す。

１２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中、Ｒけ炭素数４〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の
   プルキル基を表わす。） で示されるｌ−アミ７力ルボニルメチル置換ピペラジン
   誘導体、及びその酸付加塩。　　。