JPS58206592A - トリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン〕−２，２′，５−トリオン、その製法および該化合物を含有する糖尿病またはガラクト−ス血症の合併症の治療または予防に使用するための製薬組成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酵素アルドースレダクターゼの強力な阻害剤で
ある新規のスピロ〔イミダゾリジン−４，３’−インＰ
リン］−２．２’、５−トリオンのフルオロアルキル誘
導体、より詳細には新規のトリフル万ロメチル誘導体に
関する。本発明はまたその新規化合物の農法２よび該化
合物馨含有する製薬組成物に関する。

酵素のアルｒ−スレダクターゼはヒトおよび他の温血動
物でアルＰ−ス、例えばグルコ−７スおよびガラクトー
スを相応するアルノトール、すなわちそれぞれソルビト
ールおよびガラクチトールに接触変換するのに関与する
。アルノド−″″細胞膜を不十分Ｋｔ、Ｊ−浸１透５ず
・−弐形成されるとその後の代謝によってのみ除去され
る性質を待つ。その結果アルジトールは形成された細胞
、例・えは水晶体、末梢神経組織および腎臓内に蓄積す
る傾向があり、内部浸透圧の上昇をもたらし、こｎが久
ンこ細胞自体の機能を破壊もしくは侵害するに十分とな
ることかある。

更に上昇したアルジトール濃度はその中間代謝物の異常
濃度ケもたらし、こｒ−が細胞機能を侵害ないしは損傷
することがある。しかし酵素アルドースレダクターゼは
相対的に低い基質親和力を待つ、すなわち該酵素は相対
的に高濃度のアルドースの存在で有効であるにすぎない
。このような高濃度のアルドースは糠尿病（ｉｌＪなグ
ルコース）およびガラクトース血症（過剰なガラクトー
ス）の臨床条件で存在する。その結果アルドースレダク
ターゼの阻害剤は、一部はそれぞれソルビトールまたは
グラクチトールの蓄積に帰因する、長引いた糖尿病また
はガラクトース皿症の合併症の発生の減少もしくは防止
に有用である。かかる合併症には斑点性浮鹿、白内障、
網膜症、腎臓病症または損傷された神経伝導がある。

インドリン部分のベンゼン環に一連の置換基を有する、
一定の１′−置換−スピロ〔イミダゾリジン−４，３７
−インドリン）　’−２、７、、５−トリオンが有用な
アルドースレダクターゼ阻害特性を有することは従来の
研究から知られて℃・る（ヨーロッパ特許出願公開明細
書第２８９０６ＡＩ号）。ところで厳密に定義された、
新規群類のＳ／　　、　６／−または７′−トリフルオ
ロメチル置換基を含むかかる化合物が予想外に強いアル
ドースレダクターゼ阻害特性を有することが判明した、
こｎが本発明の基礎である。

本発明によれば式Ｉ： にｂ 〔式中ベンゼンｉＡのトリフルオロメチル置換基は５′
位、６′位または７′位に位置し；かつベンゼンｆｉＢ
は、ノハロゲノフェニルであり、ここでＲはフルオロま
たはクロロであり、Ｒｂｋま水素であり、かつＲはクロ
ロ、ブロモまたレエヨ一ドであるかまたはＲａは水素で
あり、力）つＲｂおよびＲ６は独立にクロロまたはブロ
モである〕ノドリフルオロメチルスピロ〔イミ′シリ、
ノン−，４，３’−インドリン）−２，２’、５−１−
リオンヱたはその製薬学的に認容性のカチオンを与える
塩基との塩または非毒性、生物分解性前駆体が得られる
。式Ｉの化合物は式■： で表わさするスピロ〔イミダゾリジン−４，３′−イン
ドリン］−２，２’、５−）リオンの誘導体である。

本明細書においてＲａ、Ｒｂ等は総称基を表わすために
使用され、かつ他のｆｉ：味はなし・。

式■の化合物はすべてイミダゾリジン環の４位に不斉炭
素原子、すなわちスピロ炭素原子を有している。したが
って式Ｉの化合物はラセミ形および光学活性形で存在し
、かつ単離することができろ。本発明はアルドースレダ
クターゼ阻害特性を有するラセミ形または任意の光学活
性形の式Ｉの化合物を包含し、ラセミ形の分割による、
′または光学活性出発物質からの合成による光学活性形
の製造方法および下記の標準試験によるアルドースレダ
クターゼ阻害特性の測定方法は当業界で周知である。

ベンゼン環Ｂの優れたものは３．４−ジクロロ−１３，
４−ジブロモ−１３−ブロモ−４−クロロ−１４−ブロ
モー３−クロロ−１４−クロロ−２−フル万ロー、４−
ブロモー２−フルオロ−または２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルである。

本発明による化合物の優れた群類は式［［：〔式中ヘン
ゼンＩＩ　Ｂ　カ４−ゾロモー２−り’ｏ。

−１４−ブロモ−２−フルオロ−および２−フルオロ−
４−ヨード−フェニルから選択され；かつＲｄおよびＲ
，の１個はトリフルオロメチルであり、かつ他は水素で
ある〕の誘導体、その製薬学的に認容性の塩および非毒
性、生物分解　。

性前駆体である。

非毒性、生物分解性前駆体なる用語はイミダゾリジン環
中のイミノ水素原子の１個または２個が本来毒性ではナ
ク、かつ生体内で除去可能であり（例えは酵素加水分解
）、その結果アルドースレタリターゼを阻害するのに十
分な量で式Ｉの化合物を分離し、かつ薬理学的に認容性
の副生成物を生じることのな（・、当業界で公知の生物
分解性保護基によって置換された前記式■の化合物の誘
導体を包含する。式■の化合物の生物分解性前駆体中に
含まれる好適な基の例はアルコキシカルダニル、アラル
コキシ力ルゼニル、アルコキシオキサリルおよび１−（
アルカノイルオキシ）アルキル基、例えばエトキシカル
ボニル、ｔ−プチルオキシ力ルゼニル、ベンジルオキシ
カルボニル、エトキシオキサリル、メトキシオキサリル
およびピパロイルオキンメチル基を包含する。一般ｌこ
生物分解性前駆体自体はアルドースレメクターゼの阻害
剤ではないか、生物分解性保護基が除去さねるので生体
内で活性である。したがって生物分解性保護基の適宜選
択（例えはその−収約に知ら１している酵素減成の速度
に基づいて）によってその生物吸収２よυ・分配特注が
式ｌの化合物のそれとは異なる式Ｉの化合物の生物分解
性前駆体を製造し得ろことは明白であろう。

優れた祥毒性の、生物分解性保護基は例えはピパコイル
オキシメナルである。

式Ｉの化合物と製薬学的に認容性のカチオンを与える塩
基との詳細な塩は例えばアルカリ金属またはアルカリ土
金属塩（例えばナトリウム、カリウム、カリシラムまた
はマグネシウム塩）、アルミニウムまたはアンモニウム
塩、または有機塩基（例えばトリエタノールアミン）と
の塩である。

本発明の特に優れた化合物はに）−１’−（４−ゾロモ
ー２−フルオロベンジル）−５’　−）、ｌＪフルオロ
メチル−スピロ〔イミタソＩＪ　）ンー４゜３−インド
リン）−２，２’、５−トリオン２よび−−または（ｄ
）−１’−（４−ブロモ−２〜フルオロベンノル）　−
７’　−ト１７　フルオロメチル−スピロ〔イミダゾリ
ジン−４，３′−インドリン〕−２、ｚ’、　５−）Ｉ
Ｊオンまたはその製薬学的に認容性の塩または非毒性、
生物分解性前駆体を包含する。

式Ｉの新規化合物は構造的に類縁の化合物の製造で当業
界で公知の任意の方法によって得られる。

本発明のもう１つの特徴によればかかる方法が得られ、
かつ該方法は以下の現在優れた方法によって説明される
、Ｒａ−Ｒｅは・前記の任意のものを表わす。

（ａｌ　　式■： ｂ のインドリン−２，３−ジオンをアルカリ金属シアン化
物および炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニ
ウムと反応させる。

好適なアルカリ金属シアン化物は例えばシアン化ナトリ
ウムまた鳴シアンー化カリウムである。

この方法は当業界で周知の、プヒャラーーベルケミカル
パレビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）”
、第４６巻、４２２〜４２５頁（１９５０年）〕。

したがってこの方法は式Ｖ： Ｒ 几す のヒドロキクニトリルおよび／または式■：ｂ のアミノ−ニトリルを経て進行する。

これらの中間体はで般に十分に安定ではないので単離さ
れない。しかしこれらは方法（ａ）で、例えは式■の化
合物とシアン化水素との反応により式Ｖの化合物を得、
引続き炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモニウ
ムと反応させることによって生成される。同様にして式
■の化合物をアンモニアおよびシアン化水素と反応させ
て式■の化合物を得、引続き二酸化炭素（有利に炭酸ア
ンモニウムまたはカル・クミビ酸アンモニウムから得ら
れる）と反応させてもよい。

この方法は一般に好適な溶剤または希釈剤、例工ば（１
〜４Ｃ）アルカノール、例えはメタノールまたはエタノ
ールまたは有利に水を含有するエチレングリコールまた
ハ）エチレングリコール中でかつ例えば温度２０〜１０
０’Ｃで実施される。

必要ならは炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモ
ニウムは常法でその場で形成してもよい。

式■の出発物質はインドール化学の常法により得ること
ができる。例えばこしらは好適なインドリン−２，３−
ジオンを塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは−カリウ
ムまたは炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在でＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中
で２０〜４０°Ｃで塩化ペン、ノルまたは臭化ベンジル
と反応させて得ることができる。

（ｂｌ　　Ｒｆがアシルまたはトリー〔（１〜４Ｃ）ア
ルキル〕シリルである、式■： にｂ の化合物を炭酸アンモニウムまたはカルバミド酸アンモ
ニウムと反応させる。

アシルである場合のＲ（の詳細なものは例、えは（１〜
６Ｃ）アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニ
ル、フェニルスルホニル、トルエンｐ−スルホニル、ベ
ンゾイルまたはベンジルオキシカルボニルである。

トリしく１〜４Ｃ）アルキル〕シリルである場合のＲｆ
の詳細なものは例えばトリメチルシリル又ある。

方法（ｂ）は前記の方法（ａ）の変更法であり、したが
って同様の反応条件を使用してよい。同様にして炭酸ア
ンモニウムまたは刀ルパミド酸アンモニウムは必要なら
はその場で形成してもよい。

式■の出発物質は常法により製造することができる。す
なわちＲｆかアシルである式■の化合物は有利に例えば
弐■のイツトリン−２，３−ジオンをシアン化ナトリウ
ムｆたはシアン化カリウムおよび水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムの存在で水性塩化メチレン中で１５〜
２５℃で好適なハロゲン化アシル（例えは塩化ベンゾイ
ルまたはベンジルクロロホルメート）と反応さセること
により得られる。同様にＲｆがトリー〔（１〜４Ｃ）−
アルキル〕シリルである式■の化合物は例えは式■の好
適なインドリン−２，３−ジオンを１５〜４０”Ｃで非
水性溶剤、例えば１．２−ジメトキシエタン中でトＩＪ
　−［（’　１〜４Ｃ）アルキル〕シリルシアニド（例
えばトリメチルシリルシアニド）と反応させて得ること
ができる。

前記の方法が塩基付加塩の形状の式■の化合物を製造す
ることは明らかであり、これは常法で、例えば無機酸、
例えは塩化水素酸で処理することにより遊離酸に容易に
変えることができ机 式Ｉの化合物の非毒性、生物分解性前駆体は必要な生物
分解性前駆体の導入で既に使用された公昶のアシル化ま
たはアルキル化方法により得ることかできる。一連のか
つ・る保護基を導入するための好適なアフル化剤または
アルキル化剤の例は例えはアルコキシカルゼニルノ・ラ
イド、アラルコキシ力ルゼニルハライド、アルコキシオ
キサリルハライドおよび１−（アルカノイルオキシ）ア
ルキルハライド、例えはエトキシカルホニルクロｊｊＦ
、ｉ−ブチルオーｆ−７刀ルポニルクロリ）”、ヘンシ
ルオキシカルボニルクロリド、エトキシオキサリルクロ
リド、メトキシオキサリルクロリドおよびピパロイルオ
キシメチルクロリドである。

反応は常用のＮ−アシル化／アルキル化条件、例えば塩
基、例えば炭酸カリウムの存在でぼたは式Ｉの化合物の
リチウム、ナトリウムまたはカリウム塩を用いて、かつ
好適な溶剤または希釈剤、例えば１．２−ジメトキシエ
タン、ジブチルエーテルまたはジエチルエーテル中で例
えは温度１０〜８０℃で実施してよい。

式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩は常法で、例えば
製薬学的に認容性のカチオンを与える好適な塩基との反
応だより得られる。

光学活性形の式Ｉの化合物が必要である場合にはラセミ
形の該化合物を光学活性形の好適な有機塩基、例えば特
にＮ、　、　Ｎ　、Ｎ、−）　ＩＪアシルル−（１−フ
ェニルエチル）アンモニウムヒドロキシド、例えばＮ、
Ｎ、Ｎ−トリメチル−（ｌ−フェニルエチル）アンモニ
ウムヒドロキシドと反応させ、引続さこうして得られる
塩のジアステレオマー混合物を常法で、例えば好適な溶
剤、例えば（１〜４Ｃ）アルカノールから分別結晶する
ことにより分割し、次いで光学活性形の該化合物を常法
で酸での処理、例えば水性鉱酸、例えば希塩化水素酸を
用いて分離することができる。

アルドースレダクターゼを阻害する特性は以下の標準実
験室試験で示すことができる。ラットにストレプトシト
シンを投与して糖尿病を起こさセる（顕著な糖尿の存在
によって証明される）。次いで動物に５日間毎日試験化
合物を投与する。動物を殺し、かつ眼の水晶体と坐骨神
経を切除するっ標準処理工程の後各組織内の残留ソルビ
トール濃度をポリ−トリメチルシリル誘導体への変換波
気液クロマトグラフィーにより測定する。次いで生体内
でのアルドースレダクターゼの阻害を、試）化合物投与
群の糖尿病ラットからの組織内の残留ンルビトール濃度
を未投与群の糖尿病ラットおよび未投与の正常ラット群
のものと比較することにより評価する。

修正試験を使用してもよく、該試験ではストレプトシト
シン誘発された糖尿病ラットに２日間毎日試験化合物を
投与する。最後の投与の２〜４時間後に動物を殺す。次
いで坐骨神経を切除し、かつ前記のようにして残留ンル
ビトール濃度を評価する。

一般に式Ｉの化合物は前記のいずれの試験においても２
０〜／ゆ以下の経口投与で活性用量でまたはその数倍量
で明白な毒性または他の不利な作用の徴候を見せずにア
ルドースレダクターゼの有意な阻害を惹起する（残留ソ
ルビトール濃度に対する作用によって測定）。更に式Ｉ
の優れた化合物は１０ｍ９／ゆ以下の経口投与で適用の
際に一般に坐骨神経内の残留ンルビ）−ル濃度を正常の
未投与ラットの濃度に下げる。

アルドースンダクターゼ阻害特性は試験管内で示すこと
もでざる。すなわち精製アルドースレダクターゼを公知
方法でウシの水晶体から単離する。試験化合物によって
惹起される、前記酵素の試験管内でのアルドースを多価
アルコールに還元する、特にグルコースをソルビトール
に還元する作用の阻害の率は標準分光測光法によって測
定する。この試験で式Ｉの化合物は一般に濃度約１０　
　Ｍでアルドースレダクターゼの有意の阻害を示す。

この試験管内試験で有力な阻害特性を有し、かつ経口投
与による前記の生体内試験で特別には有効ではない式Ｉ
の化合物は生体内の治療または予防状況で例えば酵素の
阻害を必要とする組織または器管への直接局所適用によ
り、例えば目への局所適用により適用してよい。しかし
式Ｉの化合物は第一に全身系で（一般に経口で）例えは
毎日０５〜２５■／ゆの服用量でアルド−スレダクター
ゼに対して阻害作用を及はすために温血動物に投与され
る。ヒトでは１人当り１日の総投与量１０〜７５０■が
必要により分割投与で適用することが予定される。

式Ｉの化合物は通常特別な製薬組成物の形で　　　　・
温血動物に′適用する。したかつて本発明によれば製薬
学的に認容性の希釈剤またはキャリヤと一緒に式Ｉの化
合物またはその製薬学的に認容性の塩ヱたはその非毒性
の生物分解性前駆体１種を含有する製薬組成物が得られ
る。

該組成物は経口投与に好適な形状、例えば錠剤、カプセ
ル、顆粒、分散性粉末、シロップ、エリキシル、エマル
ジョン、＠ｍＨまたは）グルの形状で；腸管外投与に、
例えば滅菌、注射可能な水性懸濁液または溶液、油性溶
液ぽたは懸濁液の形状で；直腸投与に、例えば生薬の形
状で；または目への局所投与に、例えば眼科上許容され
るｐＨ値、例えはｐＨ７，０〜７．６に緩衝させた軟膏
、グルまたは滅菌溶液の形状であってよし・。

局所用処方剤は糖尿病性白内障またはＮＩ４膜症の治療
を必要とする動物、例えはヒトまたはイヌの目に常法で
点眼または洗眼局所用処方を用いて適用してよい。

組成物はまた糖尿病ま１こはガラクトース血症の治療で
有用な作用を持つことか知られている他の薬剤１種以上
、例えば血糖低下剤、例えばトリブタ老ド（ｔｏｌｂｕ
ｔａｍ監ｄ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐ
ａｍｊｄｅ）またはグリベンクラミド（ｇｌｙｂｅｎｃ
ｌａｍｉｄｅ　）を含有してイ”（よい。

次に実施例につき本発明を詳説するが、不発明はこれに
限定されるものではない。例中他に記載がない限り、 （１）　　蒸発は丁べて真空で回転蒸発によって実施さ
れた； （Ｉ）操作はすべて室温、すなわち１８、〜２６°Ｃで
実施された： （ｉｉ＋）　　式Ｉの最終生成物は十分な微量分析を受
け、かつセラミ形（ｄｉ）で単離された； （ｉＶｌ　　石油エーテル（沸点６０〜８０）を石油６
０〜８０として表わす一力）つ （Ｖｌ　　収率（記載されている場合）は説明のみのた
めであり、必すしも得られた最大値ではない。

例　　ｌ メタノール１５０紅および水１５０駐甲の１−（４−プ
ロモー２−フルオロベンジル）−７−ドリフルオロメチ
ルインドリンー２．３−ジオン３３５ｇ、シアン化カリ
ウム１．０６．９および炭酸アンモニウム・−水和物７
．８　ｇの混合物を４５〜５０°Ｃで１６時間加熱した
。反応混合物を冷却し、かつ僅かな沈殿物を濾過によっ
て除去した。濾液を酸性にした（２Ｍ−塩化水素酸、８
０Ｍ）。形成された固体を水で洗い、かつテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）／石油６０〜８０から結晶化して融点
１９７〜１９９℃の１′−（４−ブロモ−２−フルオロ
ベンジル）　−７’　−（トリフルオロメチル）−スピ
ロ〔イミダノリジン−４，３′−インドリン〕、−２、
２’、　５−　トリオン囚１．９８．９が得られた。

出発物質は以下のようにして得られた：無水の炭酸カリ
ウム１０．７．９および７−ドリフルオロメチルインド
リンー２．３−フォノ１４、４　ＮをＮ、Ｎ−ツメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ　）１００ＷＬｌ中で３０分間攪
拌した。クロロベンゼン中の４−ブロモ−２−フルオ゛
日ベンジルプロミドの２５ｗ／ｖ％−溶液７＆９ｍｌを
加え、かつ混合物を７５〜７８℃で２時間攪拌した。次
いで混合物を囲繞温度に冷却し、かつ水４００μに注い
だ。石油６０〜８０　（２０成）をその水性混合物に添
加し、かつ全体を３０分間攪拌した。形成された固体を
濾過により分離して融点１４．１〜１４３°Ｃの１−（
４−ブロモ−２−フルオロベンノル）−７−）リフルオ
ロメチルインビリン−２，３−フォノ１７８９が得られ
た。

前記の試験管内試験方法を用いて化合物Ａが濃度１．Ｏ
５Ｘ１０Ｍで、ウシＭ晶体から得られたアルドースレダ
クターゼ調製物中でグルコースのソルビトールへの変換
で５０係の減少を惹起することが判明した。

例　　２ １’−（４−フロモー２−フルオロベンジル）ｙ／　　
’　トリフルオロメチル−スピロ〔イミダゾリジン−４
，３′−インドリン〕−２．２′、ｓ−トリオン５１．
７　ｇを（１）−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ−トリメチル（１
−７二二ルエチル）アンモニウムヒドロキン）’ｃ７）
　Ｏ，１６Ｍ−溶ｒ３４２　ｍ１ＶｃｆＦｓ加Ｌり。

得ら八る浴液を蒸発した。残分を無水エーテルｌｏｏｍ
で洗い、かつアセトニトリル約２００Ｍと無水エーテル
約２５０厄の混合物に溶かした。得られる浴液乞囲繞温
度で２時間保った。

形成した固体を濾過によって集め、冷却した濾液で洗い
、次いでアセトニトリルとエーテルの混合物から２度再
結晶させて（１）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル（１−フェ
ニルエチル）アンモニウムヒドロキシドとｌ／　　（ａ
−ブロモ−２−フルオロベンノル）　−７’　−）　Ｉ
Ｊフルオロメチルースど口〔イミダブリノン−４，３′
−インドリンシー２．２’、５−トリオンの（ｄｌ−ノ
アステレオマ−塩か雨られた。１７９９、融点１３７〜
１４０’ｃ（分解）、〔α：］：２＋　２６．３°（ｃ
、ｌ、０７８　；ＭｅＯＨ）。

この塩をメタノール１０５１ｕと混合し、かつ懸濁液を
濾過した。濾液を２Ｍ−塩化水素酸１８μで酸性にし、
かつ水１２０Ｍを添加した。沈殿した固体を濾過によっ
て集め、濾液で洗い、かつ水性メタノールから再結晶さ
せて（ｄ）　−１’　−（４−ブロモー２−フルオロベ
ンジル）−７′−トリフルオロメチル−スピロ〔イミダ
ゾリジンａ　、　３／−インドリン］−２，２’、５−
トリオン１２８ｇが得られた。融点２２７〜２２９℃、
〔α］：２＋　３０．７　（ｃ、１，０７４　；　Ｍｅ
ＯＨ）。

◆出発の四級アンモニウムヒドロキシド溶液は（１）−
Ｎ、Ｎ、Ｎ−）’ツメチル（１−フェニルエチル）アン
モニウムヨーシト２７．８　！！の水溶液をアニオン交
換樹脂〔０アン・Ｓ−ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）
■”、ＩＲＡ　４０１　、２００　ｆｊ　〕のカラムを
通過させて改めてヒドロキシド形に変えることにより得
られた。

例　　３〜５ 例１と同様の方法を繰返して次の式Ｉの化合物がラセミ
形で得られた： 例３： 融点２３１〜２３２℃の１１−　（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル）−ｓ’−トリフルオロメチルースど口
〔イミダノリノン−４，３フーインドリン］−２，２’
、５−１−リオン（固体として）；出発物質：　１〜（
４−ブロモー２−フルオロベンノル）−５−トリフルオ
ロメチルインドリン−２，３−フォノ（これ自体は例１
で出発物質に関して記載されたのと同様にして５−トリ
フルオロメチルインド９リン−２，３−）子ント４−ブ
ロモー２−フルオロベンジルプロミドとを反応させるこ
とＱ（よりシロップとして得られる、臘によれば十分な
純度）。

例４： 融点１７０〜１７１　”ｃの１’−（３，４−ジクロロ
ベンジル）−２゜２′、５−トリでンカ同体トして；出
発物質：１−（３，４−ジクロロベンジル）−７−）リ
フルオロメチルインドリン−２、３−／オン（これ自体
は例１て（ける出発物質に関して記載されたのと同様の
方法で３゜４−ジクロロベンジルタロリドと７−トリフ
ルオロメチルインドリンー２．３−フォノを反応させて
ＮＭＲ′ＩＣよれば十分な純度のシロップと１−て得ら
れる）。

例５： 融点２９９〜３０１　’Ｃの１’−（２−クロロ−４−
ブロモペンノル）　−６’　−トＩＪフルオロメチル−
スピロ〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン）−２
，２’、５−）リオンが固体として；出発物質：　１−
　（２−クロロ−４−ブロモベンジル）　−６−）　Ｉ
Ｊフルオロメチルインドリン−２゜３−フォノ（これ自
体は例１の出発物質に関する記載と同様の方法で２−り
コロ−４−ブロモベンジル、！＝６−ドリフルオロメチ
ルイントリンー２，３−フォノと反応させることにより
固体で得られる、融点１３２〜１子４°Ｃ）。

例　　６ ｘ’−（４−ソロモー２−フルオロベンジル）−ｔ／　
　（トリフルオロメチル）−スピロ〔イミダノ゛リジン
ー４．３′−インドリン］−２，２’。

５−トリオン５０部（「部」はすべて１重量部」）、ラ
クトース２７部およびとうもろこしでんぷん２０部の混
合物を十分に攪拌し、かつとうもろこしでんぷん２部お
よび水４０部から形成されたペーストを添加し、ρ）つ
十分に混入した。得られた物質を１６メツシユスクリー
ンを通過させ、次いで６０゛Ｃで乾かし、かつ２０メツ
シユスクリーンを通過させた。得られた顆粒にステアリ
ン酸マグネシウム１部を添加し、かつ全体を常法で圧縮
して治療用に経口投与するのに好適な作用成分１０．２
０．５０またはｉ　’ｏ　ｏ　ｇを含有する錠剤とした
。

活性成分を任意の他の式Ｉの化合物またはその塩または
非毒性、生物分解性前駆体で代えてもよい。

例　　７ １Ｌ　　（４−ノロモー２−フルオロベンジル）−７’
−）リフルオロメチルースど口〔イミダノリノン−４，
３′−インドリンｌ：ｌ　　ｇ、２／、５−トリオン５
０部（Ｉ一部」は丁べて１重量部」である）、炭酸カル
シウム２０部によびポリエチレングリコール（平均分子
量４０００）３０部の混合物を強力に攪拌して均質な粉
末形が得られた。この物質を常用の方法を用いてゼラチ
ンカフ’セルに装入し、治療用に蛇口投与するのに好適
な、作用成分１ｔ）、２０．５０または１００厩を苫有
づ一′る各カプセルにした。

前記の方法で作用成分を任意の他の式Ｉの化合物または
その塩または非毒性、生物分解性前駆体に代えてもよい
。

代理人　弁理士　矢　野　敏　雄 優先権主張　■１９８２年１１月１日■イギリス（ＧＢ
）■８２３１１２９ ０発　明　者　デヴイツド・ブラウン イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発　明　者　ロビン・ウッド イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■： 旦ｂ 〔式中ベンゼン環へのトリフルオロメチル買換基は５位
   、６′位または７′位に位）置し；かっベンゼン環Ｂは
   ジハロゲノフェニルでアリ、ここでＲ８はフルオロまた
   はクロロであり、Ｒｂは水素であり、かつＲ８はクロロ
   、ブロモまたはヨードであるかまたはＲａは水素であり
   、かつＲｂおよびＲ６は独立にクロロまたはブロモであ
   る〕のトリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４
   ，３′−インドリン〕−２、２’　、　５−　）　リオ
   ンまたはその製薬学的に認容性のカチオンを与える塩基
   との塩または非毒性、生物分解性前駆体。 ２　ベンゼン環Ｂが３，４−ジクロロ−１３゜４−ノブ
   ロモー、３−ブロモ−４−クロロ−１４−ブロモ−３−
   クロロ−１４−クロロ−２−フルオロ−１４−ブロモへ
   ２−フルオロ−および２−フルオロ−４−ヨー１４−フ
   ェニルから選択される、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、式■： 〔式中ベンゼンｉＢが４−ｆコモ−２−クロロ−５４−
   ゾロモー２−フルオローオヨヒ２−フルオロ−４−ヨー
   ド−フェニルから選択され：かつＲ，１およびＲｅの１
   個はトリフルオロメチルであり、かつ他は水素である〕
   の化合物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．１’−（４−ブロモー２−フルオロベンジル）−５
   ’　−トリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４
   ，３′−インドリン〕−２、２’　。 ５−トリオン、１’−（４〜ブロモ−２−フルオロヘン
   、ノル）　−７’　−）　＋７フルオロメチルースピロ
   〔イミダゾリジン−４，３′−インドリン）−２，ｚ’
   、ｓ−トリオンから選択される、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ｓ、　　（ｄ）−１’−（４−ブロモ−２−フルオロベ
   ンジル）　−７’　−トリフルオロメチルスピロ〔イミ
   ダゾリジン−４，３７−インドリン〕−２゜２’　、　
   ５−　）　ＩＪオンである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６、塩がアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、アルミニ
   ウム塩またはアンモニウム塩または製薬学的に認容性の
   カチオンを与える有機塩基との塩である、特許請求の範
   囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の化合物。 ７　生物分解性前駆体が式Ｉの化合物のアルコキシカル
   ボニル、アラルコキシ力ルゼニル、アルコキシオキサリ
   ルまたは１−（アルカノイルオキシ）アルキル誘導体で
   ある、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
   載の化合物。 ＆　式Ｉ： Ｒｂ 〔式中ベンゼン［Ａのトリフルオロメチル置換基は５′
   位、６′位または７′位に位置し；かつベンゼンｆｌＡ
   Ｂはジハロゲノフェニルであり、ここでＲ８はフルオロ
   またはクロロであり、Ｒｂは水素であり、かつＲ６はク
   ロロ、ブロモまたはヨードであるかまたはＲａは水素で
   あり、かつＲｂ２よびＲｏは独立にクロロまたはゾロモ
   である〕のトリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン
   −４、３’−インドリ／〕−２、２’　、　５−　ト１
   ７オンｆたはその製薬学的に認容性のカチオンを与える
   塩基との塩または非毒性、生物分解性前駆体を製造する
   ための方法において、式■： Ｌｂ 〔式中ベンゼン環Ａ、ベンゼン環Ｂ　、　Ｒａ、Ｒｂお
   よびＲ６は前記のものを表わす〕のインドリン−２，３
   −ジオンをアル刀す金属シアン化物および炭酸アンモニ
   ワムまたはカルノζミド酸アンモニウムと反応させ；非
   毒性、生物分解性前駆体が必要である場合には次いで式
   Ｉの化合物を好適なアルコキシカルボニルノ・ライド、
   アラルコキシカルボニルハライド９、アルコキシオキサ
   リルノ・ライドま１こは１−（アルカノイルオキシ）ア
   ルキルハライドと反応させニーＸ字活性形が必要である
   場合にはラセミ形の式Ｉの化合物を光学活性形の好適な
   有機塩基と反応させ、引続きこうして得られた塩のジア
   ステレオマー混合物を分割し、かつ光学活性形４０式Ｉ
   の化合物を酸で処理して分離し：塩が必要である場合に
   は遊離の酸形の式Ｉの化合物を製薬学的に認容性のカチ
   オンを与える好適な塩基と反応させるこ゛とを特徴とす
   る、トリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４，
   ３′−インドリン）　−２、２’　。 ５−トリオンの製法。 ９、式■： Ｒｂ 〔式中ベンゼン［Ａのトリフルオロメチルスピロは５′
   位、６′位または７′位に位置し；かっベンゼンＥｉＫ
   Ｂはジハロゲノフェニルであり、ここでＲａはフルオロ
   またはクロロであり、Ｒｂは水素であり、かつＲ６はク
   ロロ、ブロモまたはヨードであるかまたはＲａは水素で
   あり、かつＲｂおよびＲ６は独立にクロロまたはブロモ
   である〕のトリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリ、ジ
   ン−４，３′−インドリン〕−２、２’　、　　５−　
   ）　ＩＪオンまたはその製薬学的に認容性のカチオンを
   与える塩基との塩または非毒性、生物分解性前駆体を製
   造するための方法ておいて、式■： Ｒｂ 〔式中ベンゼンｉＡ、ベンゼン環Ｂ　、　Ｒａ、　Ｒｂ
   およびＲ６は前記の′電のを表わし、かっＲ（はアシル
   またはトリー（（１〜４Ｃ）アルキルハライドである〕
   の化合物を炭酸アンモニウムまたはカルノ々ミド酸アン
   モニウムと反応させ；非毒性、生物分解性前駆体が必要
   である場合には次いで式Ｉの化合物を好適なアルコキ７
   カルゼニルハライＦ１アラルコキシカルボニルハライド
   、アルコキシオキサリルハライドまたはｌ−（アルカノ
   イルオキシ）アルキルハライドと反応させ；光学活性形
   が必要である場合にはラセミ形の式Ｉの化合物を光学活
   性形の好適な有機塩基と反応させ、引続きこうして得ら
   れた塩のジアステレオマー混合物を分割し、かつ光学活
   性形の式１１の化合物を酸で処理して分離し；塩が必要
   である場合には遊離の酸形の式Ｉの化合物を製薬学的に
   認容性のカチオンを与える好適な塩基と反応させろこと
   を特徴とする、トリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリ
   ジン−４，３′−インドリン〕−２，２’、５−トリオ
   ンの製法。 １０、製薬学的に認容性の希釈剤またはキャリヤと混合
   または結合して式■： 恥 〔式中ベンゼンｍＡのトリフルオロメチル置換基は５′
   位、６′位または７′位に位置し；かつベンゼンｉＢは
   ジハロゲノフェニルであり、ここでＲａはフルオロまた
   はクロロであり、Ｒｂは水素であり、かつＲ６はクロロ
   、ブロモまたはヨードであろかまたはＲａは水素であり
   、かつＲｂおよびＲｏは独立にクロロまたはブロモであ
   る〕のトリフルオロメチルスピロ〔イミダゾリジン−４
   ，３′−インドリン〕−２．２’、５−ト！Ｊオンまた
   はその裏薬学的に認容性のカチオンを与える塩基との塩
   または非毒性、生物分解性前駆体を含有することを特徴
   とする、糖尿病またはガラクトース血症の合併症の治療
   または予防に使用するための製薬組成物。 １１　　目への局所適用に好適な形状である、特許請求
   の範囲第１０項記載の製薬組成物。