JPS58208268A - スピロ−２−アザ−アルカン−３−カルボニトリルおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ （式中ｍは１〜５の整数でありそしてｎは１〜４の整数
である）を有する化合物に関する。ｍが１である式Ｉの
化合物が特に好ましい。

本発明はさらに式■ （式中ｍおよびｎは前記の意味を’ＷＬ％　Ｙはアミノ
メチルであ９そして２は弔゛機金属試系に対して不活性
な酸分解しうるオキソ保護基金表わす）を有する化合物
ヲａ）酸およびｂ）シアン化水素またはシアナイドで連
続して処理することを特徴とする式Ｉを有する化合物の
製法にも関する。

オキソ官能分の好ましい保護基２は式（ＯＲ１）２（こ
こでＲ１は０１〜Ｃ６好ましくは０１−０４アルキル、
であるか１たけ両方のＲ１基が一緒になって０２〜Ｃ５
アルキレンを意味する）を有する基である。

好ましい式１　（Ｙ＝ＯＨ２ＮＨ２）のアセタールの反
応にとって希鉱酸例えば塩酸または硫酸さらにまた有機
酸例えば酢酸、蓚酸または酒石酸が適当であることが証
明さｎた。保護さｎた式■（Ｙ＝Ｏ．Ｈ２ＮＨ２）の化
合物を強酸好ましくは塩酸で処理すると保護基が除去さ
扛てアルジミンを生じ、次にこのものにシュトレッカー
（Ｓｔｒｅａｋｅｒ）合成と同様の条件下にシアン化水
素が付加さ扛る。

、酢岬々性溶液中におけるシアン化水素との反応が実質
上より良好でかつ高収量で進行することが見出さ扛た。

シアン化水素と並んでシアナイド好ましくはアルカリお
よびアルカリ土類シアナイドも適す　６　− る。

式■（式中ｍ，　ｎ％Ｙおよび２は前記の意味を有する
）の前記化合物は式■ （式中ｎは前記の意味を有する）を有するシクロアルカ
ンカルボニトリルから出発して、こ扛をα一位において
金属化しそして弐Ｘ−（ＯＨ２）、−０｝｝−Ｚ（式中
ｍおよびｚＦｉ前記の意味ヲ有しそしてＸは臭素または
塩素を表わす）（アセタールが好ましい）を有する保護
さｎたωーノーロゲンアルデヒドと反応させて弐■（式
中ｍ％ｎおよび２は前記の意味を表わしそしてＹはシア
ノを表わす）’ｔ’ｆ’ｉする化合物を形成させること
Ｋよシ・得られる。続いて還元すると式■のアミノメチ
ル化合物を生ずる。ここに記載さｎる方法は比較的簡単
でかつ入手し易い前駆生成物から出発し　６　− そして各段階で８ｏ％以上の収率を与える。

式■の二）　ＩＪルのα−金属化は既知試薬を用いて実
施でき、適当には例えば液体アンモニア中のカリウムア
ミド、ＨＭＰＴまたは好ましくはヘキサン中のリチウム
ジエチルアミドである。相当する溶液は既知方法（例え
ばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｉ氏編「Ｍｅｔｂｏｄ、ｅｎ　
ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣＩｈｅｍｉｅＪ参
照）により調製さｆうる。アルキル化試薬としては保護
さｎたアルデヒド好ましくはアセタールの任意の脂肪族
クロロまたはブロモ化合物がおばらｎる。アセタールの
選択はその反応にとって限定的なものではないので、例
えばジメチルおよびジエチルアセタールさらにまた環状
アセタール例えばエチレンアセタールおよび高級同族体
も使用さ牡うる。ニトリル基の還元はアルコール中金属
ナトリウムを用いて最良に遂行さ扛る。ラネーニッケル
を用いる接触反応も同様に可能であるが、しかし無水酢
酸中塩基の存在下に操作さｎねばならない。得ら扛る式
■の化合物のＮ−アセチル誘導体も同じく後続の反応に
使用さ扛うる。

本発明はまたｚ、ｍおよびｎが前記の意味を有しそして
Ｙがアミノメチルまたはシアンである式■の化合物にも
関する。ｍ＝　１＝ある式■の化合物が好ましい。特に
好ましいのはＹがアミノメチルである式■の化合物であ
る。

本発明はさらに式Ｉ（式中ｍおよびｎは前記の意味を有
する）の化合物を弐ＲＯＨ（式中Ｒは水素％０１〜０１
０アルキル、０７〜ｃ９アラルキル、０５〜０１０シク
ロアルキル、０６〜０１２アルキルシクロアルキルまた
は０６〜０１２シク四アルキルアルキルを表わす）を有
する化合物を用いてソルボリシス（加溶媒分解）するこ
とによる弐■ （式中ｍ、ＴＩおよびＲは前記の意味を有する）の化合
物の製法に使用することにも関する。

式Ｉのニトリルのけん化はそ扛自体既知の方法により遂
行さｎうる。例えば４ｎ塩酸のような鉱酸を用いるけん
化が特に適当なことが判った。生成するアミノ酸からペ
プチド化学に慣用の方法によジエステルが調製さ扛うる
。しかしながら、アミノニトリル全無水媒体中酸触媒（
例えばＨｏｔガス）の存在下で相当するアルコールと反
応させて直接エステルとなすのが特に好都合であること
が判った。この方法が好ましい。

式■（式中Ｒは水素％０１〜０１０アルキル、０７−０
９アラルキル特にベンジルおよびニトロベンジル、およ
゛び０６〜０１［＋アルキルシダロアルキルであシ、−
９−・ ここでＲ基はまた偏光性でもありうる）の化合物の調製
に弐Ｉの化合物を使用するのが好ましい。偏光性の基Ｒ
の例としてメンチルがあげら扛よう。

式■および■の化合物は式Ｖ （式中ｎは１．２．３または４であり、Ｒ２は天然に存
在するアミノ酸Ｈｏｏａ　−０Ｈ（ＮＨ２）−Ｒ１のア
ルキル基であシ、Ｒ３は水素、０１〜Ｏｄアルキルまた
は場合により二）口置換さｎていてもよいｃ７−０９ア
ラルキルであり　Ｒ４は水素、ｏ１〜ａ１（１アルキル
またはシクロアルキルであるかまたは場合によりニトロ
置換されていても上いｏ７−０９アラルキルでありそし
てＸｌは２個の氷菓原子であるがま−ｌ〇− たけ１個の酸素原子である）を有する化合物ならびにそ
扛らの生理学的に受容しうる酸との塊および、　Ｒ２お
よび／またはＲ３が水素である場合は塩基との基金調製
するための中間生成物である。

式■において、スピロ環の６位にある炭素原子および鎖
の星印中で標識さ扛た炭素原子はＲ−配置またはＳ−配
置を有しうる。しかしながらスピロ環の３位にある炭素
原子および鎖の星印で標識さｎた炭素原子がそｎぞ３ｓ
−配置全石する化合物が好ましい。

式■の化合物の製法は式■ （式中Ｈ２、Ｒ５およびＸｌは前記の意味を有する）を
有する化合物を弐■（式中ＲおよびｎはＲが水素であシ
そしてｍが１である場合を除外する以外は前記の意味を
有する）の化合物と縮合させそして次に場合によシ基Ｒ
５および／またはＲ４を水素添加分解的、酸分解的また
は塩基分解的に分解させそして得られる式■の化合物を
場合によシそ扛らの生理学的に受容しうる塩に変換する
ことｉ％徴とする。

式■の化合物と式■のエステルとの縮合は好ましくは既
知ペプチド化学法により遂行さ扛る。

例えはＤＯＯ／ＨＯＢｔ法またはドイツ特許出願公開第
２９０１８４３分明ｍ書記載のアルカンホスホン酸無水
物法のようなラセミ化からの充分な保ｆａを提供する方
法が特に好ましい。

基Ｒ３およびＲ４の少くとも一方が水素である式■の化
合物は既知方法で式Ｖ（式中Ｒ３およびＲ４は水素以外
の前記の意味を有する）のエステルに変換さｎうる。

一般式■の化合物は長期持続性の強い血圧降下作用を有
する。こ扛らは経口投与により良好に吸収さ扛そして種
々の原因による高１血圧の治療に使用できそして単独で
または他の血圧降下性、血管拡張性または利尿作用性化
合物と組み合せて使用さ扛うる。適用は静脈内、皮下ま
たは経口により遂行でき、経口投与が好ましい。

経口投与における薬用量は１回量当り０．１〜ｉｏｏａ
ｇである。

こｎまで有毒な性質は観察さ扛ていないので比較的重症
の場合には増量さｎることもできる。

薬用量の減少も可能でありこｎは利尿剤が同時に投与さ
ｎる場合に特に適合する。静脈または皮下投与において
は１回量は０．０１〜２０１ｇであるべきである。

動物実験において例えば下記の効力が得ら扛た。アンギ
オテンシンＩ　３１０μｇにより惹起さｎ１３− た圧力感応の抑制がラットで測定さｆＬ、た。

ａ）静脈内投与（投与３０分後） ３ ０２Ｈ５１−Ｒ２１００μｇ／ｋｇ　　　　９５Ｘ０２
Ｈ５２”＝Ｈ２１００μｇ／ｋｇ　　　９５％０２Ｈ５
２功０　１００μｇ／ｋｇ　　　９５％Ｈ５−Ｒ２１０
０μｇ／ｋｇ　　　９５％ｂ）皮肉投与（投与３０分後
） ０２　Ｈ５１−Ｒ２’叩／ｋＪ’　　　８５〜９５％０
２Ｈ５２−Ｒ２０，１扉９　　６０〜７０％式Ｖ　（Ｒ
４−水素）の化合物は内部塩の形態で存在する。両方の
カルボキシル基が遊離である場合、アルカリ金属塩およ
びカルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩および生
理学的に危険のないアミンとの塩がさらに形成さ扛うる
。

＝１４− さらに、遊離のアミン基は鉱酸またはＭ機酸と故旧して
＋′Ａ全生成しうる。

以下の例により本発明を説明する。／、　ｌ−’　（’
　”’＋。。・・、（・１−（ジー（エチルオキシ）エ
チル）−シクロヘキサンカルボニトリル ヘキサン中の１５％ｎ−ブチルリチウム浴液３１２．５
ｍｅ　（０，５モル）中に保護気体下で一１０℃で無水
ジエチルアミン５１．７　ｔｒ１７！（０，５モル）を
滴下する。２０分間攪拌しそして次に一７０℃に冷却す
る。シクロヘキサンカルボニトリル５４．６１を６０分
間で滴下し、さらに３０分後にプロモアセトアルデヒド
ジエテルアセタール９８．５ｒｔ−ｉ時間以内で添加し
そして低温で２４時間放置する。室温まで加温し、１ｏ
ｏｒの氷に注ぎ、酢酸エステル５００ｍ７！に用いて２
回抽出し、有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空
下に濃縮しそして残留物を真空蒸留にかける。収量９０
２（理論量の約８０％）、沸点７８〜７９℃／　８　ｍ
ｍＨｇ０ 例　　２ １−アミノメチル−１−（ジー（エチルオキシ）エチル
）−シクロヘキサン シー（エチルオキシ）−エチル−シクロヘキサンカルボ
ニトリル９０１をエタノール１を中に溶解させそしてナ
トリウム６０ｆｋ加える。

金属が溶解した抜水１００ゴを加えそして溶媒を真空下
に実質上除去する。残留物に水３００７！ヲ加えそして
エーテル２００−を用いて３回抽出する。エーテル相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮しそして真空下に蒸留す
る。収［１５ｆ（理論量の約９０％）、沸点６９〜ｂｍ
ｍＨｇ口 例　　３ スピロ［４，５］　−２−アザ−デカン−６−カルボニ
トリル アミノメチル−ジー（エチルオキシ）エチル−シクロヘ
キサン８０．２　ｔを保護気体（Ｎ２またはアルゴン）
の下エタノール３００ゴおよび１ｎ塩酸３００−からな
る混合物中約１時間攪拌する。出発生成物が完全に解裂
した後Ｄ℃に冷却しそしてこの溶液”ｔ　２　ｎ苛性ソ
ーダの添加によシ速かにｐＨ５となす。直ちに氷酢酸３
００ｍ１−加え（ｐＨ約３）、−１０℃に冷却しそして
こ扛にシアン化ナトリウム１７．５　ｔ　ｋ加える。反
応容器を密閉しそして室温で５時間放置する。完全に反
応したかどうか全薄層クロマトグラフィー〔溶媒系酢酸
エステル／石油エーテル（２：１））を用いて監視しく
シック塩基のＲｆ＝０．６〜０．７゜アミノニトリルＲ
ｆ＝０．２８）そして反応溶液全濃縮乾固させる。

１７− 粗アミノニトリルを直ちに例４または例５に従いさらに
処理する。

例　　４ スピロ（４，５）　−２−アザ−デカン−５−カルボン
酸 例６で得らｆたアミノニ）　ＩＪルの半分に４ｎ塩酸２
５Ｌｌｄｆｆｉ加えそして４時間還流加熱する。

漏れた痕跡量の青酸を適当な方法（凍結除去、塩基性鉄
（Ｉｌｌ塩溶液への吸収）で無害となす。この溶液を中
和し、乾固させセしてｎ−ブタノールで数回抽出する。

Ｍ様相全蒸発濃縮させた残留物をａ）塩酸塩金得るため
にクロロホルム−ジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せそして必要な場合にはエタノールとの混合物からもう
１回再沈殿させるか、またけｂ）水溶液中イオン交換体
例えば工Ｒ４５（アンバーライト）と攪拌することによ
り精製しそして水金除去した後双性１８− イオン金エタノール／エーテルから結晶化させる。ａ）
Ｋよる収４１３１〜３２ｒ（８２％）、融点２０５℃（
分解）、塩酸鳩。

例　　５ スピロ（４，５）　−２−アザ−デカン−６−カルボン
酸ベンジルエステル塩酸塩 例３で得らｔたアミノニトリルの手分をベンジルアルコ
ール７〇−中にとる。この溶液中にＨｏｔガス気流を室
温で５分間ゆつくシと通し、室温に２〜５時間保持し、
真空下によく濃縮し、ｐＨ８，５となる迄重炭酸塩水溶
液を加えそしてベンジルエステル全酢酸エステル中に抽
出する。

有機相を乾燥し、等量のエーテル性塩酸を加えそして濃
縮する。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せそしてこのものはメチレンクロライド／ジインプロピ
ルエーテルから再結晶しうる。収量４３ｖ（約８０％）
、融点１４５℃（分解）。

１９− ５９８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式■ （式中ｍは１〜６の整数であシそしてｎは１〜４の整数
   である）を有する化合物。 ２）　　ｍが１であること全特徴とする前記特許請求の
   範囲第１項記載の式は１する化合物。 ３）式■ （式中ｍおよびｎは前記特許請求の範囲第１項記載の意
   味を有し、Ｙはアミノメチルでありそして２は有機金属
   試薬に対して不活性な酸分解しうるオキソ保護基を表わ
   す）を有する化合物’Ｉｔａ）酸およびｂ）シアン化水
   素またはシアナイドで連続して処理することを特徴とす
   る特許 有する化合物の製法。 ４）　　ｍおよびｎが前記特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、Ｙがアミノメチルまたはシアンでありそし
   て２が前記特許請求の範囲第６項記載の意味を有するこ
   とからなる式ａｔ有する化合物。 ５）　　ｍが１であることを特徴とする前記特許請求の
   範囲第４項記載の式■合有する化合物。 ６）　　Ｙがアミノメチルであること全特徴とする前記
   特許請求の範囲第５項記載の式■を有する化合物。 ７）式ＲＯＨ　（式中Ｒは水素、０１〜Ｃ１ｏアルキル
   、０７〜０９アラルキル、０５〜０１０シクロアルキル
   、０６〜０１２アルキルシクロアルキルまたは０〆１２
   シクロアルキルアルキルを表わす）を有する化合物を用
   いるソルボリシスによる弐■（式中ｍおよびｎは前記特
   許請求の範囲第１項記載の意味ｉ７しそしてＲは前記し
   た意味を有する）會有する化合物の調製における前記特
   許請求の範囲第１項記載の式ＩをＭする化合物の使用。 ８）　　Ｒが水素であることを特徴とする特許論求の範
   囲第７項記載の使用。 ９）　　Ｒが水素以外の前記特許請求の範囲第７項に記
   載さｎた意味を有しそしてソルボリシスが無水鉱酸の存
   在下に実施さ扛ることを特徴とする前記特許請求の範囲
   第７項記載の使用