JPH0441141B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 （式中ｍは１〜３の整数でありそしてｎは１〜
４の整数である）を有する化合物に関する。ｍは
１である式の化合物が特に好ましい。 本発明はさらに式 （式中ｍおよびｎは前記の意味を有し、Ｙはア
ミノメチルでありそしてＺは有機金属試薬に対し
て不活性な酸分解しうるオキソ保護基を表わす）
を有する化合物をａ）酸およびｂ）シアン化水素
またはシアナイドで連続して処理することを特徴
とする式を有する化合物の製法にも関する。 オキソ官能分の好ましい保護基Ｚは式（OR¹）₂
（ここでR¹はC₁〜C₆好ましくはC₁〜C₄アルキルで
あるかまたは両方のR¹基が一緒になつてC₂〜C₅
アルキレンを意味する）を有する基である。 好ましい式（Ｙ＝CH₂NH₂）のアセタール
の反応にとつて希鉱酸例えば塩酸または硫酸さら
にまた有機酸例えば酢酸、蓚酸または酒石酸が適
当であることが証明された。保護された式 （Ｙ＝CH₂NH₂）の化合物を強酸好ましくは
塩酸で処理すると保護基が除去されてアルジミン
を生じ、次にこのものにシユトレツカー
（Strecker）合成と同様の条件下にシアノ化水素
が付加される。 酢酸々性溶液中におけるシアン化水素との反応
が実質上より良好でかつ高収量で進行することが
見出された。 シアン化水素と並んでシアナイド好ましくはア
ルカリおよびカルカリ土類シアナイドも適する。 式（式中、ｍ，ｎ，ＹおよびＺは前記の意味
を有する）の前記化合物は式 （式中ｎは前記の意味を有する）を有するシク
ロアルカンカルボニトリルから出発して、これを
α−位において金属化しそして式Ｘ−〔CH₂〕_n−
CH＝Ｚ（式中ｍおよびｚは前記の意味を有しそ
してＸは臭素または塩素を表わす）（アセタール
が好ましい）を有する保護されたω−ハロゲンア
ルデヒドと反応させて式（式中ｍ，ｎおよびＺ
は前記の意味を表わしそしてＹはシアノを表わ
す）を有する化合物を形成させることにより得ら
れる。続いて還元すると式のアミノメチル化合
物を生ずる。ここに記載される方法は比較的簡単
でかつ入手し易い前駆生成物から出発しそして各
段階で80％以上の収率を与える。 式のニトリルのα−金属化は既知試薬を用い
て実施でき、適当には例えば液体アンモニア中の
カリウムアミド、HMPTまたは好ましくはヘキ
サン中のリチウムジエチルアミドである。相当す
る溶液は既知方法（例えばHouben−Weryl氏編
「Methoden der Organischen Chemie」参照）
により調製されうる。アルキル化試薬としては保
護されたアルデヒド好ましくはアセタールの任意
の脂肪族クロロまたはブロモ化合物があげられ
る。アセタールの選択はその反応にとつて限定的
なものでないので、例えばジメチルおよびジエチ
ルアセタールさらにまた環状アセタール例えばエ
チレンアセタールおよび高級同族体も使用されう
る。ニトリル基の還元はアルコール中金属ナトリ
ウムを用いて最良に遂行される。ラネーニツケル
を用いる接触反応も同様に可能であるが、しかし
無水酢酸中塩基の存在下に操作されねばならな
い。得られる式の化合物のＮ−アセチル誘導体
も同じく後続の反応に使用されうる。 本発明はまたＺ，ｍおよびｎが前記の意味を有
しそしてＹがアミノメチルまたはシアノである式
の化合物にも関する。ｍ＝１である式の化合
物が好ましい。特に好ましいのはＹがアミノメチ
ルである式の化合物である。 本発明はさらに式（式中ｍおよびｎは前記の
意味を有する）の化合物を式ROH（式中Ｒは水
素、C₁〜C₁₀アルキル、C₇〜C₉アラルキル、C₅〜
C₁₀シクロアルキル、C₆〜C₁₂アルキルシクロアル
キルまたはC₆〜C₁₂シクロアルキルアルキルを表
わす）を有する化合物を用いてソルボリシス（加
溶媒分解）することによる式 （式中ｍ，ｎおよびＲは前記の意味を有する）
の化合物の製法にも関する。 式のニトリルのけん化はそれ自体既知の方法
により遂行されうる。例えば4n塩酸のような鉱
酸を用いるけん化が特に適当なことが判つた。生
成するアミノ酸からペプチド化学に慣用の方法に
よりエステルが調製されうる。しかしながら、ア
ミノニトリルを無水媒体中酸触媒（例えはHClガ
ス）の存在下で相当するアルコールと反応させて
直接エステルとなすのが特に好都合であることが
判つた。この方法が好ましい。 式（式中Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、C₇〜
C₉アラルキル特にベンジルおよびニトロベンジ
ル、およびC₆〜C₁₀アルキルシクロアルキルであ
り、ここでＲ基はまた偏光性でもありうる）の化
合物の調製に式の化合物を使用するのが好まし
い。偏光性の基Ｒに例としてメンチルがあげられ
よう。 式およびの化合物は式 （式中ｎは１，２，３または４であり、R²は
天然に存在するアミノ酸HOOC−CH（NH₂）−R¹
のアルキル基であり、R³は水素、C₁〜C₆アルキ
ルまたは場合によりニトロ置換されていてもよい
C₇〜C₉アラルキルであり、R⁴は水素、C₁〜C₁₀ア
ルキルまたはシクロアルキルであるかまたは場合
によりニトロ置換されていてもよいC₇〜C₉アラ
ルキルでありそしてX¹は２個の水素原子である
かまたは１個の酸素原子である）を有する化合物
ならびにそれらの生理学的に受容しうる酸との塩
および、R²および／またはR³が水素である場合
は塩基との塩を調製するための中間生成物であ
る。 式において、スピロ環の３位にある炭素原子
および鎖の星印＊で標識された炭素原子はＲ−配
置またはＳ−配置を有しうる。しかしながらスピ
ロ環の３位にある炭素原子および鎖の星印で標識
された炭素原子がそれぞれＳ−配置を有する化合
物が好ましい。 式の化合物の製法は式 （式中R²，R³およびX¹は前記の意味を有する）
を有する化合物を式（式中ＲおよびｎはＲが水
素でありそしてｍが１である場合を除外する以外
は前記の意味を有する）の化合物と縮合させそし
て次に場合により基R³および／またはR⁴を水素
添加分解的、酸分解的または塩基分解的に分解さ
せそして得られる式の化合物を場合によりそれ
らの生理学的に受容しうる塩に変換することを特
徴とする。 式の化合物と式のエステルとの縮合は好ま
しくは既知ペプチド化学法により遂行される。例
えばDCC／HOBt法またはドイツ特許出願公開第
2901843号明細書記載のアルカンホスホン酸無水
物法のようなラセミ化からの充分な保護を提供す
る方法が特に好ましい。 基R³およびR⁴の少くとも一方が水素である式
の化合物は既知方法で式（式中R³およびR⁴
は水素以外の前記の意味を有する）のエステルに
変換されうる。 一般式の化合物は長期持続性の強い血圧降下
作用を有する。これらは経口投与により良好に吸
引されそして種々の原因による高血圧の治療に使
用できそして単独でまたは他の血圧降下性、血管
拡張性または利尿作用性化合物と組み合せて使用
されうる。適用は静脈内、皮下または経口により
遂行でき、経口投与が好ましい。経口投与におけ
る薬用量は１回当り0.1〜100mgである。 これまで有毒な性質は観察されていないので比
較的重症の場合には増量されることもできる。薬
用量の減少も可能でありこれは利尿剤が同時に投
与される場合に特に適合する。静脈または皮下投
与においては１回量は0.01〜20mgであるべきであ
る。 動物実験において例えば下記の効力が得られ
た。アンギオテンシン 310ngにより惹起され
た圧力感応の抑制がラツトで測定された。

【表】 式（R⁴＝水素）の化合物は内部塩の形態で
存在する。両方のカルボキシル基が遊離である場
合、アルカリ金属塩およびカルシウム塩、マグネ
シウム塩および亜鉛塩および生理学的に危険のな
いアミンとの塩がさらに形成されうる。さらに、
遊離のアミノ基は鉱酸または有機酸と反応して塩
を生成しうる。 以下の例により本発明を説明する。 例 １ １−（ジ−（エチルオキシ）エチル）−シクロヘ
キサンカルボニトリル ヘキサン中の15％ｎ−ブチルリチウム溶液
312.5ml（0.5モル）中に保護気体下で−10℃で無
水ジエチルアミン51.7ml（0.5モル）を滴下する。
20分間攪拌しそして次に−70℃に冷却する。シク
ロヘキサンカルボニトリル54.6ｇを30分間で滴下
し、さらに30分後にブロモアセトアルデヒドジエ
チルアセタール98.5ｇを１時間以内で添加しそし
て低温で24時間放置する。室温まで加温し、100
ｇの氷に注ぎ、酢酸エステル500mlを用いて２回
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下に濃縮しそして残留物を真空蒸留にかける。収
量90ｇ（理論量の約80％）、沸点78〜79℃／８mm
Hg。 例 ２ １−アミノメチル−１−（ジ−（エチルオキシ）
エチル）−シクロヘキサン ジ−（エチルオキシ）−エチル−シクロヘキサン
カルボニトリル90ｇをエタノール１中に溶解さ
せそしてナトリウム60ｇを加える。金属が溶解し
た後水100mlを加えそして溶媒を真空下に実質上
除去する。残留物に水300mlを加えそしてエーテ
ル200mlを用いて３回抽出する。エーテル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮しそして真空下に蒸
留する。収量83ｇ（理論量の約90％）、沸点69〜
72℃／８mmHg。 例 ３ スピロ〔４，５〕−２−アザ−デカン−３−カ
ルボニトリル アミノメチル−ジ−（エチルオキシ）エチル−
シクロヘキサン80.2ｇを保護気体（N₂またはア
ルゴン）の下エタノール300mlおよび1n塩酸300
mlからなる混合物中約１時間攪拌する。出発生成
物が完全に解裂した後０℃に冷却しそしてこの溶
液を2n苛性ソーダの添加により速かにPH５とな
す。直ちに氷酢酸300mlを加え（PH約３）、−10℃
に冷却しそしてこれにシアン化ナトリウム17.5ｇ
を加える。反応容器を密閉しそして室温で５時間
放置する。完全に反応したかどうかを薄層クロマ
トグラフイー〔溶媒系酢酸エステル／石油エーテ
ル（２：１）〕を用いて監視し（シツフ塩基のR_f
＝0.6〜0.7、アミノニトリルR_f＝0.28）そして反
応溶液を濃縮乾固させる。 粗アミノニトリルを直ちに例４または例５に従
いさらに処理する。 例 ４ スピロ〔４，５〕−２−アザ−デカン−３−カ
ルボン酸 例３で得られたアミノニトリルの半分に4n塩
酸250mlを加えそして４時間還流加熱する。漏れ
た痕跡量の青酸を適当な方法（凍結除去、塩基性
鉄（）塩溶液への吸収）で無害となす。この溶
液を中和し、乾固させそしてｎ−ブタノールで数
回抽出する。有機相を蒸発濃縮させた残留物を
ａ）塩酸塩を得るためにクロロホルム−ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化させそして必要な場合
にはエタノールとの混合物からもう１回再沈殿さ
せるか、またはｂ）水溶液中イオン交換体例えば
IR45（アンバーライト）と攪拌することにより精
製しそして水を除去した後双性イオンをエタノー
ル／エーテルから結晶化させる。ａ）による収量
31〜32ｇ（82％）、融点205℃（分解）、塩酸塩。 例 ５ スピロ〔４，５〕−２−アザ−デカン−３−カ
ルボン酸ベンジルエステル塩酸塩 例３で得られたアミノニトリルの半分をベンジ
ルアルコール70ml中にとる。この溶液中にHClガ
ス気流を室温で５分間ゆつくりと通し、室温に２
〜３時間保持し、真空下によく濃縮し、PH8.5と
なる迄重炭酸塩水溶液を加えそしてベンジルエス
テルを酢酸エステル中に抽出する。有機相を乾燥
し、等量のエーテル性塩酸を加えそして濃縮す
る。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化
させそしてこのものはメチレンクロライド／ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶しうる。収率43ｇ
（約80％）、融点145℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中ｍは１〜３の整数でありそしてｎは１〜
   ４の整数である）を有する化合物。 ２ ｍは１であることを特徴とする前記特許請求
   の範囲第１項記載の式を有する化合物。 ３ 式 （式中ｍは１〜３の整数でありそしてｎは１〜
   ４の整数であり、Ｙはアミノメチルでありそして
   Ｚは有機金属試薬に対して不活性な酸分解しうる
   オキソ保護基を表わす）を有する化合物をａ）酸
   およびｂ）シアン化水素またはシアナイドで連続
   して処理することを特徴とする、式 （式中ｍおよびｎは前述の定義を有する）を有
   する化合物の製造方法。 ４ 式ROH（式中Ｒは水素、C₁〜C₁₀アルキル、
   C₇〜C₉アラルキル、C₅〜C₁₀シクロアルキル、C₆
   〜C₁₂アルキルシクロアルキルまたはC₆〜C₁₂シク
   ロアルキルアルキルを表わす）を有する化合物を
   用いて、式 （式中ｍは１〜３の整数でありそしてｎは１〜
   ４の整数である）を有する化合物をソルボリシス
   することによる、式 （式中ｍ，ｎおよびＲは前記した意味を有す
   る）を有する化合物の製造方法。 ５ Ｒが水素であることを特徴とする前記特許請
   求の範囲第４項記載の方法。 ６ Ｒが水素以外の前記特許請求の範囲第４項に
   記載された意味を有しそしてソルボリシスが無水
   鉱酸の存在下に実施されることを特徴とする前記
   特許請求の範囲第４項記載の方法。