JPS58134090A - （３ｓ）−３−置換アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導体の製造法 - Google Patents
（３ｓ）−３−置換アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導体の製造法Info
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- JPS58134090A JPS58134090A JP58013621A JP1362183A JPS58134090A JP S58134090 A JPS58134090 A JP S58134090A JP 58013621 A JP58013621 A JP 58013621A JP 1362183 A JP1362183 A JP 1362183A JP S58134090 A JPS58134090 A JP S58134090A
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（３Ｓ）−３−置換アミノ−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導体、更に詳し
くは、（３５）−３−Ｃ［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ
〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸およびその４−置換誘導体の製造法に関する。
アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導体、更に詳し
くは、（３５）−３−Ｃ［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（１−力ルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ
〕アセチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンス
ルホン酸およびその４−置換誘導体の製造法に関する。
かかる本発明の方法は以下の通り、図式化して示すこと
ができる。
ができる。
（酌 １
０（３
上記式中、お□゛よび本明細書を通じて各記号の定義は
以下の通りである。
以下の通りである。
１’、’ｌ、”
Ｒは水素またばアミノ保護基、
Ｒ１は水素、メチルまたはエチル、
ＭＯは無機カチオンまたは置換アンモニウムイオン、お
よび ■ Ｍｏ は水素、無機カチオンまたは置換アンモニウム
イオンである。
よび ■ Ｍｏ は水素、無機カチオンまたは置換アンモニウム
イオンである。
語句゛アミノ保護基”とは、それが結合する窒素原子を
上記連鎖の反応から保護する基を指称し、該保護基は上
記反応連鎖の終りに、分子の残余を変えない条件下で窒
素原子から開裂することができる。アミノ保護基の具体
例は、−トリフェニルメチル、ホルミル、【−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、またはＣ〕（ＣＲ２） 、
−Ｃ−（ｎは１〜４）である。
上記連鎖の反応から保護する基を指称し、該保護基は上
記反応連鎖の終りに、分子の残余を変えない条件下で窒
素原子から開裂することができる。アミノ保護基の具体
例は、−トリフェニルメチル、ホルミル、【−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメ
チルプロポキシカルボニル、またはＣ〕（ＣＲ２） 、
−Ｃ−（ｎは１〜４）である。
語句“無機カチオン”とは陽荷電無機原子または原子団
を指称する。無機カチオンの具体例は、アルカリ金属（
例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカ
リ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、
およびアンモニウム（ＮＨ４■）である。
を指称する。無機カチオンの具体例は、アルカリ金属（
例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカ
リ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、
およびアンモニウム（ＮＨ４■）である。
語句１置換アンモニウムイオン”とは有機カチオンを指
称し、特にトリおよびテトラ置換アンモニウムイオンが
企図される。置換アンモニウムイオンの具体例は、ピリ
ジニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、およびテトラ
ブチルアンモニウム塩である。
称し、特にトリおよびテトラ置換アンモニウムイオンが
企図される。置換アンモニウムイオンの具体例は、ピリ
ジニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、およびテトラ
ブチルアンモニウム塩である。
本発明方法により、式（Ｖ）の化合物が収得される。ｋ
が水素以外である式（Ｖ）の化合物を脱保護して、ｋが
水素である式（Ｖ）の対応化合物を収得することができ
る。英国特許出願第２０７１６５０号（１９８１年９月
２３日出版）に記載の如く、式Ｍの化合物は家畜や人な
どの哺乳動物種における細菌感染（尿路感染および呼吸
感染を含む）を戦闘′するのに有用なβ−ラクタム系抗
生物質である。
が水素以外である式（Ｖ）の化合物を脱保護して、ｋが
水素である式（Ｖ）の対応化合物を収得することができ
る。英国特許出願第２０７１６５０号（１９８１年９月
２３日出版）に記載の如く、式Ｍの化合物は家畜や人な
どの哺乳動物種における細菌感染（尿路感染および呼吸
感染を含む）を戦闘′するのに有用なβ−ラクタム系抗
生物質である。
更に哺乳動物の細菌感染を戦闘するのに、式（Ｖ）の化
合物はそれを必要とする哺乳動物に対し、約１．４〜３
５ｏｍｙ／Ｍ１日、好ましくは約１４〜１００ＴＩ１９
／Ｍ／日の量で投与しうろことが開示されている。
合物はそれを必要とする哺乳動物に対し、約１．４〜３
５ｏｍｙ／Ｍ１日、好ましくは約１４〜１００ＴＩ１９
／Ｍ／日の量で投与しうろことが開示されている。
式（Ｉ）のアミノチアゾリルグリオキシル酸またはその
塩と、式（ＩＩ）の（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸塩との反応は、アミノチア
ゾリルグリオキシル酸が活性形状にある場合に最も容易
に進行する。カルボキシル酸類の活性形状は当該分野で
周知であり、酸ノ１ライド類、酸無水物（混合酸無水物
を含む）、活性酸アミド類および活性酸エステル類が包
含される。本発明方法で使用する式（Ｉ）のグリオキシ
ル酸の好ましい活性形状は、ジフェニルホスフィン酸ま
たは２，２−ジメチルプロパン酸との混合酸無水物であ
る。また本発明方法で使用する混合酸無水物類は、式（
Ｉ）のグリオキシル酸と置換リン酸（例えばジフェニル
リン酸、ジアルキルリン酸、ジアルコキシリン酸、ジフ
ェノキシリン酸またはジベンジルリン酸）、ジアルキル
亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸およびその他とから
形成することもできる。本廃明方法で使用しつる活性酸
アミド類の具体例は、式（Ｉ）のグリスキシル酸とイミ
ダゾール、４−置換イミダゾー莞、ジメチルピラゾール
、トリアゾール、テトラゾールまたはジメチルアミノピ
リジンとから形成されるものである。本発明方法で使用
しつる活性酸エステル類の具体例は、シアノメチル、メ
トキシメチル、ジメチルイミノメチル、ビニル、プロパ
ルギル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニ
ル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、メシ
ルフェニル、フェニルアゾフェニル、フェニルチオ、４
−ニトロフェニルチオ、ｐ−クレジルチオ、カルボキシ
メチルチオ、ピラニル、ピリジル、ピペリジルおよび８
−キノリルチオのエステルである。更に活性酸エステル
類の具体例は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（
ＩＨ）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、および１−ヒドロキシ−６−
クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール）とのエステル類で
ある。
塩と、式（ＩＩ）の（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸塩との反応は、アミノチア
ゾリルグリオキシル酸が活性形状にある場合に最も容易
に進行する。カルボキシル酸類の活性形状は当該分野で
周知であり、酸ノ１ライド類、酸無水物（混合酸無水物
を含む）、活性酸アミド類および活性酸エステル類が包
含される。本発明方法で使用する式（Ｉ）のグリオキシ
ル酸の好ましい活性形状は、ジフェニルホスフィン酸ま
たは２，２−ジメチルプロパン酸との混合酸無水物であ
る。また本発明方法で使用する混合酸無水物類は、式（
Ｉ）のグリオキシル酸と置換リン酸（例えばジフェニル
リン酸、ジアルキルリン酸、ジアルコキシリン酸、ジフ
ェノキシリン酸またはジベンジルリン酸）、ジアルキル
亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸およびその他とから
形成することもできる。本廃明方法で使用しつる活性酸
アミド類の具体例は、式（Ｉ）のグリスキシル酸とイミ
ダゾール、４−置換イミダゾー莞、ジメチルピラゾール
、トリアゾール、テトラゾールまたはジメチルアミノピ
リジンとから形成されるものである。本発明方法で使用
しつる活性酸エステル類の具体例は、シアノメチル、メ
トキシメチル、ジメチルイミノメチル、ビニル、プロパ
ルギル、４−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニ
ル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、メシ
ルフェニル、フェニルアゾフェニル、フェニルチオ、４
−ニトロフェニルチオ、ｐ−クレジルチオ、カルボキシ
メチルチオ、ピラニル、ピリジル、ピペリジルおよび８
−キノリルチオのエステルである。更に活性酸エステル
類の具体例は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（
ＩＨ）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、および１−ヒドロキシ−６−
クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール）とのエステル類で
ある。
式（Ｉ）のアミノチアゾリルグリオキシル酸（またはそ
の塩〕と式ＣＩ［）の（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸塩のカップリングによっ
て生成する式（ｆｆｌ）のケトアミド類を水中または有
機溶剤中、２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸ま
たはその塩と縮合させ、選択的に対応する式（Ｖ）の５
ｙｎ−オキシムを収得することができる。縮合反応混合
物のｐＨがはるかに酸性側（即ち、約２．５またはそれ
以下〕にある場合、式（Ｖ）の５ｙｎ−オキシムはツイ
ツタ−イーオンの形状（即ち、Ｍ□■は水素〕となるだ
ろう。縮合反応混合物のｐＨが約３．２以上の場合、式
（Ｖ）の５ｙｎ−オキシムは式（ＩＩＩ）の塩に相当す
る塩（即ち、式（Ｖ）のＭ□■は式（ＩＩＩ）の岬と同
じ）となるだろう。
の塩〕と式ＣＩ［）の（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソ−１−アゼチジンスルホン酸塩のカップリングによっ
て生成する式（ｆｆｌ）のケトアミド類を水中または有
機溶剤中、２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸ま
たはその塩と縮合させ、選択的に対応する式（Ｖ）の５
ｙｎ−オキシムを収得することができる。縮合反応混合
物のｐＨがはるかに酸性側（即ち、約２．５またはそれ
以下〕にある場合、式（Ｖ）の５ｙｎ−オキシムはツイ
ツタ−イーオンの形状（即ち、Ｍ□■は水素〕となるだ
ろう。縮合反応混合物のｐＨが約３．２以上の場合、式
（Ｖ）の５ｙｎ−オキシムは式（ＩＩＩ）の塩に相当す
る塩（即ち、式（Ｖ）のＭ□■は式（ＩＩＩ）の岬と同
じ）となるだろう。
以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１゜
Ｃ３Ｓ −Ｃ３ｃｔ （Ｚ） 、 ４ Ｎ ） ） −
３−Ｃ［（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−力ル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸の製造ニー Ａ）（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシル酸の
製造ニー メタノール（１００ｍ／）に懸濁した〔２−ホルミルア
ミノ）−４−チアゾツル〕グリオキシル酸（ＩＯｙ、０
．０５モル〕を濃塩酸（６，２５ｍ１１０゜０７５モル
）と混合し、室温で一晩攪拌して固体を溶解する。少量
の不溶物質を除去するためｐ過後、溶剤を減圧除去する
。残渣を水に懸濁し、水酸化カリウム溶液でｐＨを２に
調整する。濾過して固体を集め、水洗し、次いでアセト
ンで２回洗った後２つの洗液をエーテルで洗い４．２１
１ｉ’の粉末を得る。
３−Ｃ［（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−力ル
ボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸の製造ニー Ａ）（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシル酸の
製造ニー メタノール（１００ｍ／）に懸濁した〔２−ホルミルア
ミノ）−４−チアゾツル〕グリオキシル酸（ＩＯｙ、０
．０５モル〕を濃塩酸（６，２５ｍ１１０゜０７５モル
）と混合し、室温で一晩攪拌して固体を溶解する。少量
の不溶物質を除去するためｐ過後、溶剤を減圧除去する
。残渣を水に懸濁し、水酸化カリウム溶液でｐＨを２に
調整する。濾過して固体を集め、水洗し、次いでアセト
ンで２回洗った後２つの洗液をエーテルで洗い４．２１
１ｉ’の粉末を得る。
一方、上記Ｐ液を濃縮し、ｐＨを０．８に下げ、固体を
集めて第２収得物を得、これを上記と同様に洗浄して３
．７４ｆＩの粉末を得る。
集めて第２収得物を得、これを上記と同様に洗浄して３
．７４ｆＩの粉末を得る。
画状得物は標記化合物の塩酸塩である。これらをｐ＝Ｈ
７〜８で水に溶解し、次いでｐＨを３．１〜３．３に下
げ、沈殿物を集め、アセトンで２回洗い、次いでエーテ
ルで２回洗って５．９６９の標記化合物を収得する。
７〜８で水に溶解し、次いでｐＨを３．１〜３．３に下
げ、沈殿物を集め、アセトンで２回洗い、次いでエーテ
ルで２回洗って５．９６９の標記化合物を収得する。
Ｂ）（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシル酸ト
リエチルアミン塩の製造ニー メタノール（５０ｍ／）に懸濁した（２−アミノ−４−
チアゾツル〕グリオキシル酸に、トリエチルアミン〔５
゜３ｍ／）を加え、固体を溶解せしめる。ｐ退役、溶剤
を減圧除去し、結晶性残渣をアセトン、次いでエーテル
と共に粉砕処−理し、減圧乾燥する（８．１３Ｆ、生成
物は広範囲にわたって分解しながらゆっくりと融解する
〕。
リエチルアミン塩の製造ニー メタノール（５０ｍ／）に懸濁した（２−アミノ−４−
チアゾツル〕グリオキシル酸に、トリエチルアミン〔５
゜３ｍ／）を加え、固体を溶解せしめる。ｐ退役、溶剤
を減圧除去し、結晶性残渣をアセトン、次いでエーテル
と共に粉砕処−理し、減圧乾燥する（８．１３Ｆ、生成
物は広範囲にわたって分解しながらゆっくりと融解する
〕。
元素分析（Ｃ□□Ｈ□９Ｎ３０３Ｓ （２７３，３８）
として）：計算値：Ｃ４８，３３、Ｈ７，０１、Ｎ１５
．３７、Ｓ１１゜７３゜ 実測値：Ｃ４８，０２、Ｈ７，１２、Ｎ１５．２６、Ｓ
１１゜４３゜ ｃ）（３Ｓ −ｔｒａｎｓ ） −３−Ｃ［Ｉ （２−
アミノ−４−チアゾリル）オキソア、セチル〕アミノ〕
−４：、、。
として）：計算値：Ｃ４８，３３、Ｈ７，０１、Ｎ１５
．３７、Ｓ１１゜７３゜ 実測値：Ｃ４８，０２、Ｈ７，１２、Ｎ１５．２６、Ｓ
１１゜４３゜ ｃ）（３Ｓ −ｔｒａｎｓ ） −３−Ｃ［Ｉ （２−
アミノ−４−チアゾリル）オキソア、セチル〕アミノ〕
−４：、、。
一メチルー２−オキソー１．ｉ ＝１７ゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩の製造ニー 氷−メタノール浴（−１５〜−２０℃）で冷却した乾燥
ジメチルホルムアミド（１５ｍ／）中のジフェニルホス
フィニルクロ！Ｊ ｌ’（１，８５ｇ、７．８２ｍモル
）の溶液に、（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキ
シル酸トリエチルアミン塩（２，１４グ、７．８２ｍモ
ル）を加える。１７２時間攪拌後冷混合酸無水物溶液に
、乾燥ジメチルホルムアミド（５−）中の（３３−ｔｒ
ａｎｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸トリエチルアミン塩（１，０８Ｆ
、６ｍモル）およびトリエチルアミン（１，９２ｍ／
１３．８ ｍモル）の溶液を加え、反応混合物を５℃で
２４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、残留油状物を水
に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｘ ２−４００ メツシュ
樹脂（Ｋ■型、２００−１０．７ｍｅＱ／ｍｌ）にてク
ロマトグラフィーする。水で溶出（画分１５ｍ／） し
て、画分１３〜２７の粗生成物を集める（３．３７ｇ）
。水で溶出Ｃ画分１５：＋１／）シなからＨＰ−２０樹
脂（□■ ２００ｍ／）にてクロ゛７トグラフイーし、両分１８〜
２６の標記化合物を得る。水を減圧除去して、非結晶性
粉末の標記化合物を得る。
ン酸カリウム塩の製造ニー 氷−メタノール浴（−１５〜−２０℃）で冷却した乾燥
ジメチルホルムアミド（１５ｍ／）中のジフェニルホス
フィニルクロ！Ｊ ｌ’（１，８５ｇ、７．８２ｍモル
）の溶液に、（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキ
シル酸トリエチルアミン塩（２，１４グ、７．８２ｍモ
ル）を加える。１７２時間攪拌後冷混合酸無水物溶液に
、乾燥ジメチルホルムアミド（５−）中の（３３−ｔｒ
ａｎｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸トリエチルアミン塩（１，０８Ｆ
、６ｍモル）およびトリエチルアミン（１，９２ｍ／
１３．８ ｍモル）の溶液を加え、反応混合物を５℃で
２４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、残留油状物を水
に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｘ ２−４００ メツシュ
樹脂（Ｋ■型、２００−１０．７ｍｅＱ／ｍｌ）にてク
ロマトグラフィーする。水で溶出（画分１５ｍ／） し
て、画分１３〜２７の粗生成物を集める（３．３７ｇ）
。水で溶出Ｃ画分１５：＋１／）シなからＨＰ−２０樹
脂（□■ ２００ｍ／）にてクロ゛７トグラフイーし、両分１８〜
２６の標記化合物を得る。水を減圧除去して、非結晶性
粉末の標記化合物を得る。
元素分析（ＣｇＨｇＮ４０６５２Ｋ （３７２，４２）
として）：計算値：Ｃ２９，０２、Ｈ２，４４、Ｎ１５
．０４．５１７．２２、Ｋ１０．５０゜ 実測値：Ｃ２８，８７、Ｈ２，６２、Ｎ１４．８５．５
１６．８８、Ｋ１０．８１゜ Ｄ）Ｃ３Ｓ −（３α（Ｚ）、４βｍ１）−３−（［（
２−アミノ−４−チアゾリル）−（（１−カルボキシ−
１−メチルエトキシコイ３ノ〕アセチル〕アミノ〕−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製
造ニ一 方法Ｉ （３Ｓ −ｔｒａｎｓ ） −３−ＣＣ（２−アミノ−
４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
（３３■、０．１ｍモル）を、２−アミノオキシ−２−
メチルプロパン酸（１２”ｖ、０．１ｍモル）と共に水
（０，３ｒｎｌ）に溶解し、混合物を室温で４８時間静
置する。６Ｎ−塩酸でｐＨを１．９に下げ、生成物を晶
出せしめる。生成物を冷水で洗った後アセトンで洗い、
１７■の生成物を固体で収得する。
として）：計算値：Ｃ２９，０２、Ｈ２，４４、Ｎ１５
．０４．５１７．２２、Ｋ１０．５０゜ 実測値：Ｃ２８，８７、Ｈ２，６２、Ｎ１４．８５．５
１６．８８、Ｋ１０．８１゜ Ｄ）Ｃ３Ｓ −（３α（Ｚ）、４βｍ１）−３−（［（
２−アミノ−４−チアゾリル）−（（１−カルボキシ−
１−メチルエトキシコイ３ノ〕アセチル〕アミノ〕−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製
造ニ一 方法Ｉ （３Ｓ −ｔｒａｎｓ ） −３−ＣＣ（２−アミノ−
４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩
（３３■、０．１ｍモル）を、２−アミノオキシ−２−
メチルプロパン酸（１２”ｖ、０．１ｍモル）と共に水
（０，３ｒｎｌ）に溶解し、混合物を室温で４８時間静
置する。６Ｎ−塩酸でｐＨを１．９に下げ、生成物を晶
出せしめる。生成物を冷水で洗った後アセトンで洗い、
１７■の生成物を固体で収得する。
方法■
２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸のトリフルオ
ロアセテート塩２３”１ｇ（０，１ｍモル）を用いて、
方法Ｉの手順を繰返す。溶液から沈殿した所望生成物を
冷却後集め、乾燥する。
ロアセテート塩２３”１ｇ（０，１ｍモル）を用いて、
方法Ｉの手順を繰返す。溶液から沈殿した所望生成物を
冷却後集め、乾燥する。
方法■
（３Ｓ−１ｒａｎ８） −３−ＣＣ（２−アミノ−４−
チアゾリル）オキソアセチル）アミノコ−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（５
０■、０．１５ｍモル）および２−アミノオキシ−２−
メチルプロパン酸（１８■、０゜１５ｍモル）を０．５
ＭＳｐＨ５，８のリン酸塩緩衝液に溶解し、室温で２
４時間攪拌する。５℃で２４時間静置後、ＩＮ−塩酸で
ｐＨを２に下げ、溶液を窒素流下で濃縮する。５℃で冷
却後、濃縮溶液から結晶を集め、冷水、次いでアセトン
−エーテルで洗い、乾燥して３０１１Ｉｇの生成物を粉
末で得る。
チアゾリル）オキソアセチル）アミノコ−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（５
０■、０．１５ｍモル）および２−アミノオキシ−２−
メチルプロパン酸（１８■、０゜１５ｍモル）を０．５
ＭＳｐＨ５，８のリン酸塩緩衝液に溶解し、室温で２
４時間攪拌する。５℃で２４時間静置後、ＩＮ−塩酸で
ｐＨを２に下げ、溶液を窒素流下で濃縮する。５℃で冷
却後、濃縮溶液から結晶を集め、冷水、次いでアセトン
−エーテルで洗い、乾燥して３０１１Ｉｇの生成物を粉
末で得る。
方法■
水（０，３ｍ１）に溶解した（ ３５− ｔｒａｎｓ）
−３−ＣＣＣ２−アミノ−４−チアゾリル）オキソア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩（２５η、０゜０６７ｍモ
ル）および２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸（
９■、０．０７６ｍモ／ｌを６０℃に加熱する。２時間
後混合物を冷却し、ＩＮ−塩酸でｐＨを１．８に下げ、
５℃で静置後晶出した生成物を集める。アセトン−エー
テルで洗い、乾燥して１４■の生成物を粉末で得る。
−３−ＣＣＣ２−アミノ−４−チアゾリル）オキソア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジンスルホン酸カリウム塩（２５η、０゜０６７ｍモ
ル）および２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸（
９■、０．０７６ｍモ／ｌを６０℃に加熱する。２時間
後混合物を冷却し、ＩＮ−塩酸でｐＨを１．８に下げ、
５℃で静置後晶出した生成物を集める。アセトン−エー
テルで洗い、乾燥して１４■の生成物を粉末で得る。
方法■
（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−（：［（２−アミノ−４−
チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ］−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（５
０■、０．１３４ｍモル）および２−アミノオキシ−２
−メチルプロパン酸〔１０５■、０．４５０ｍモル〕を
ジ、・イチルホルムアミド（１ｍ／）に溶解し、室温で
２４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、残渣を冷却□し
て水より晶出する。
チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ］−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩（５
０■、０．１３４ｍモル）および２−アミノオキシ−２
−メチルプロパン酸〔１０５■、０．４５０ｍモル〕を
ジ、・イチルホルムアミド（１ｍ／）に溶解し、室温で
２４時間攪拌する。溶剤を減圧除去し、残渣を冷却□し
て水より晶出する。
固体を集め、冷水、次いでアセトン−エーテルで洗い、
乾燥して２７■の生成物を粉末で得る。
乾燥して２７■の生成物を粉末で得る。
グリオキシル酸を用いる製法
Ａ）（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）−３−［［［２−（ホルミル
アミノ）−４−チアゾリル〕オキソアセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造ニ一 方法工（非水系操作〕 ２５ｍ１のアセトニトリル中の２．４２ｍ／（０，３モ
ル）のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリド
（３，７ｍ／、 ０．０３モル）を−３０℃で加える。
アミノ）−４−チアゾリル〕オキソアセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
カリウム塩の製造ニ一 方法工（非水系操作〕 ２５ｍ１のアセトニトリル中の２．４２ｍ／（０，３モ
ル）のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリド
（３，７ｍ／、 ０．０３モル）を−３０℃で加える。
溶液を５分間攪拌する。２５ｒｎｌのアセトニトリル中
の５．（１（０，０２５モル）の〔２−〔ホルミルアミ
ノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸オヨヒ４．２ｍ
／（０，Ｏａモル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
１５℃）した溶液を、反応温度を一２０℃以下に保持す
る速度で１〜２分にわたって添加する。混合ｉを一２５
℃で５分間攪拌し、次いで３０ｍ／のアらニトリル中の
４．２６Ｓ’（０゜０２４モル）の（３Ｓ −ｔｒａｎ
ｓ ） −３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸および３．７２ｍ／（０，０２７
モル〕のトリエチルアミンの予め冷却（−１５℃）した
溶液を加える。混合物を一り５℃±２℃で１時間攪拌す
る。
の５．（１（０，０２５モル）の〔２−〔ホルミルアミ
ノ）−４−チアゾリル〕グリオキシル酸オヨヒ４．２ｍ
／（０，Ｏａモル）のトリエチルアミンの予め冷却（−
１５℃）した溶液を、反応温度を一２０℃以下に保持す
る速度で１〜２分にわたって添加する。混合ｉを一２５
℃で５分間攪拌し、次いで３０ｍ／のアらニトリル中の
４．２６Ｓ’（０゜０２４モル）の（３Ｓ −ｔｒａｎ
ｓ ） −３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸および３．７２ｍ／（０，０２７
モル〕のトリエチルアミンの予め冷却（−１５℃）した
溶液を加える。混合物を一り５℃±２℃で１時間攪拌す
る。
混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、セライト
を８０１ｎｌのアセトニトリルで洗う。集めたＦ液を１
．９モルの酢酸カリウム水溶液２５−で処理し、１０分
間攪拌する。混合物を５０４のインプロパツールで希釈
し、ｐ遇する。固体を洗浄（インプロパツール、アセト
ン）シ、室温で減圧乾燥して粗生成物９．１１’を得る
。一方ｐ液を２００４のインプロパツールで希釈して、
第２収得物の粗生成物０．２２Ｆを得る。
を８０１ｎｌのアセトニトリルで洗う。集めたＦ液を１
．９モルの酢酸カリウム水溶液２５−で処理し、１０分
間攪拌する。混合物を５０４のインプロパツールで希釈
し、ｐ遇する。固体を洗浄（インプロパツール、アセト
ン）シ、室温で減圧乾燥して粗生成物９．１１’を得る
。一方ｐ液を２００４のインプロパツールで希釈して、
第２収得物の粗生成物０．２２Ｆを得る。
方法■〔非水系操作）
２５−のアセトニトリル中の２．４２ｍ／（０，０３モ
ル）のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリド
（３，７ｍ／、０．０３モル）を−１６℃で加える。溶
液を５分間攪拌する。２５−のアセトニトリル中の５．
（１（０，０２５モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−
４−チアゾツル〕グリオキシル酸および４．２ｍ／（０
，０３モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−１５℃
）した溶液を、反応温度を一９℃以下に保持する速度で
１〜２分にわたって添加する。混合物を一１５℃で５分
間攪拌し、次いで３０−のアセトニトリル中の４．２６
ｆＩ（０゜０２４モル）の［３５−ｔｒａｎｓ）−３−
７ミ／−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸および３．７２ｔｄ（０，０２７モル）のトリエ
チルアミンの予め冷却（−１５℃］した溶液を加える。
ル）のピリジンの溶液に、トリメチルアセチルクロリド
（３，７ｍ／、０．０３モル）を−１６℃で加える。溶
液を５分間攪拌する。２５−のアセトニトリル中の５．
（１（０，０２５モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−
４−チアゾツル〕グリオキシル酸および４．２ｍ／（０
，０３モル）のトリエチルアミンの予め冷却（−１５℃
）した溶液を、反応温度を一９℃以下に保持する速度で
１〜２分にわたって添加する。混合物を一１５℃で５分
間攪拌し、次いで３０−のアセトニトリル中の４．２６
ｆＩ（０゜０２４モル）の［３５−ｔｒａｎｓ）−３−
７ミ／−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸および３．７２ｔｄ（０，０２７モル）のトリエ
チルアミンの予め冷却（−１５℃］した溶液を加える。
混合物を一り３℃±２℃で１時間攪拌する。
混合物をセライトで濾過し、セライトを８０ｍ／のアセ
トニトリルで洗う。集めたＦ液゛を１．９モルの酢酸カ
リウム水溶液２５−で処理し、１０分間攪拌する。混合
物を５０−のイソプロパツールで希釈し、濾過する。固
体を洗浄（インプロパツール、アセトン）し、室温で減
圧乾燥して粗生成物７゜０１を得る。Ｆ液を２００−の
イソプロパツールで希釈して、第２収得物の粗生成物１
．２２Ｆを得る。
トニトリルで洗う。集めたＦ液゛を１．９モルの酢酸カ
リウム水溶液２５−で処理し、１０分間攪拌する。混合
物を５０−のイソプロパツールで希釈し、濾過する。固
体を洗浄（インプロパツール、アセトン）し、室温で減
圧乾燥して粗生成物７゜０１を得る。Ｆ液を２００−の
イソプロパツールで希釈して、第２収得物の粗生成物１
．２２Ｆを得る。
方法用〔水系手順）
４０−のアセトニトリル中の８．０ ｆ／ （０，０４
モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕
グリオキシル酸および６ｎ／（０，０４モル）のトリエ
チルアミンの予め冷却（−１７℃）した溶液に、４０ｎ
／のアセトニトリル中の４．９６ｆｎｌ（０゜０４モル
）のトリメチルアセチルクロリドの予め冷却（−１０℃
）した溶液を１〜２分にわたって添加し、混合物を５分
間攪拌する。８０−の水−アセトニトリル（１：１）中
の５−９ （０，０２６モ／１（７）（３Ｓ −ｆｒａ
ｎｃ） −３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸、３゜８７ｎ／（０，０２８モル
）のトリエチルアミンおよび２．２４ｉ（０，０２８モ
ル）のピリジンの予め冷却（−１０℃）した溶液を１〜
２分にわたって添加し、混合物を一１５℃で３０分間攪
拌する。混合物をｐＨ４，５のリン酸塩緩衝液３５０ｍ
／で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水性層をセライト
で濾過し、Ｆ液を５０−の水中（８９，４９（０，０２
８−ｒニル）の酸性硫酸テトラブチイレアンモニウムお
よび２８艷の１．ＯＮ−重炭酸カリウム水溶液の溶液で
処理する。水溶液をジクロロメタン（３５０ｍ／Ｘ５）
で抽出する。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、Ｐ液を減圧蒸発させて１３．７ｙの泡
状残渣を得る。この物質を３００−のインプロパツール
に溶解し、２３−のＩＮ−酢酸カリウム水溶液を加える
。沈殿した固体を集め、洗浄（イソプロパツールおよび
アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生成物８．２４Ｐ
を得る。
モル）の〔２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕
グリオキシル酸および６ｎ／（０，０４モル）のトリエ
チルアミンの予め冷却（−１７℃）した溶液に、４０ｎ
／のアセトニトリル中の４．９６ｆｎｌ（０゜０４モル
）のトリメチルアセチルクロリドの予め冷却（−１０℃
）した溶液を１〜２分にわたって添加し、混合物を５分
間攪拌する。８０−の水−アセトニトリル（１：１）中
の５−９ （０，０２６モ／１（７）（３Ｓ −ｆｒａ
ｎｃ） −３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−
アゼチジンスルホン酸、３゜８７ｎ／（０，０２８モル
）のトリエチルアミンおよび２．２４ｉ（０，０２８モ
ル）のピリジンの予め冷却（−１０℃）した溶液を１〜
２分にわたって添加し、混合物を一１５℃で３０分間攪
拌する。混合物をｐＨ４，５のリン酸塩緩衝液３５０ｍ
／で希釈し、酢酸エチルで抽出する。水性層をセライト
で濾過し、Ｆ液を５０−の水中（８９，４９（０，０２
８−ｒニル）の酸性硫酸テトラブチイレアンモニウムお
よび２８艷の１．ＯＮ−重炭酸カリウム水溶液の溶液で
処理する。水溶液をジクロロメタン（３５０ｍ／Ｘ５）
で抽出する。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、Ｐ液を減圧蒸発させて１３．７ｙの泡
状残渣を得る。この物質を３００−のインプロパツール
に溶解し、２３−のＩＮ−酢酸カリウム水溶液を加える
。沈殿した固体を集め、洗浄（イソプロパツールおよび
アセトン）し、室温で減圧乾燥して粗生成物８．２４Ｐ
を得る。
方法■（非水系手順〕
ジクロロメタン（６２５ｎ／）中のピリジン（４０、２
５ｄ ）の溶液に不活性雰囲気下−３５℃にて、塩化メ
チレン（６５ｎ／）中の塩化ピバロイル〔６１，５ｎ／
）の予め冷却（−２５℃〕した溶液を、内部温度を一２
５℃以下に維持する速度で添加する。２分の攪拌後、塩
化メチレン（２００ｎ／）中の〔２−〔ホルミルアミノ
）−４−チアゾツル〕グリオキシル酸（’、１００９
）およびトリエチルアミン（７０ｙｄ）の予め冷却Ｃ−
２５℃）した溶液を、内部反応温度暮・・−２５℃以下
に維持する速度で添加する。２分間攪拌後、アセトニト
リル（２５０ｒｎｌ）中の（３Ｓ −ｔｒａｎｓ） −
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸（９０Ｌ）およびトリエチルアミン（７０ｎ
／）の予め冷却（−１５℃）した溶液を、内部反応温度
を一２５℃以下に維持する速度で添加し、混合物を一り
５℃±３℃で約１時間攪拌する。混合物を１．５ノのア
セトニトリルで希釈し、ジクロロメタンを減圧除去する
。アセトニトリル溶液を激しく攪拌し、２Ｍ−酢酸カリ
ウム水環液（５００ｎ／）で処理する。１０分後、溶、
液をインプロパツール（２，５））で希釈し、２０分間
攪拌する。濾過して固体を集め、アセトニトリルおよび
エタノールテ洗い、風乾し、減圧（１ｍＨｆ）下５０℃
で４時間および２５℃で１２時間乾燥して０．２３Ｋｇ
の標記化合物（定量分析による純度８１％）を得る。
５ｄ ）の溶液に不活性雰囲気下−３５℃にて、塩化メ
チレン（６５ｎ／）中の塩化ピバロイル〔６１，５ｎ／
）の予め冷却（−２５℃〕した溶液を、内部温度を一２
５℃以下に維持する速度で添加する。２分の攪拌後、塩
化メチレン（２００ｎ／）中の〔２−〔ホルミルアミノ
）−４−チアゾツル〕グリオキシル酸（’、１００９
）およびトリエチルアミン（７０ｙｄ）の予め冷却Ｃ−
２５℃）した溶液を、内部反応温度暮・・−２５℃以下
に維持する速度で添加する。２分間攪拌後、アセトニト
リル（２５０ｒｎｌ）中の（３Ｓ −ｔｒａｎｓ） −
３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジン
スルホン酸（９０Ｌ）およびトリエチルアミン（７０ｎ
／）の予め冷却（−１５℃）した溶液を、内部反応温度
を一２５℃以下に維持する速度で添加し、混合物を一り
５℃±３℃で約１時間攪拌する。混合物を１．５ノのア
セトニトリルで希釈し、ジクロロメタンを減圧除去する
。アセトニトリル溶液を激しく攪拌し、２Ｍ−酢酸カリ
ウム水環液（５００ｎ／）で処理する。１０分後、溶、
液をインプロパツール（２，５））で希釈し、２０分間
攪拌する。濾過して固体を集め、アセトニトリルおよび
エタノールテ洗い、風乾し、減圧（１ｍＨｆ）下５０℃
で４時間および２５℃で１２時間乾燥して０．２３Ｋｇ
の標記化合物（定量分析による純度８１％）を得る。
Ｂ）Ｃ３Ｓ−Ｃ３ａＣＺ）、４β〕）−３−［［〔２−
（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−力ルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ
〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸の製造ニー５ｒｎｌの水中の２．３３９ （１０，０
ｍモル）の２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸ト
リフルオロアセテート塩の溶液を作成する。この溶液の
ｐＨを、飽和重炭酸カリウム水溶液で０．５〜２に調整
し、次いで水で全容量を１０−とする。この溶液に、２
．０１１ （５，０ｍモル）の（３Ｓ −ｔｒａｎｓ）
−３−［［Ｃ２−（ホルミルアミノコ−４−チアゾリル
〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の水性懸濁液１
０−を加える。懸濁液を周囲温度〔約２０〜２５℃）で
攪拌し、飽和重炭酸カリウム水溶液を滴下してｐＨを２
に維持する。懸濁液は５時間後にほぼ透明な溶液となる
。溶液を更に１時間攪拌し、次いで濾過し、Ｐ液を一晩
凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を次の工程にそのまま使用
する。粗凍結乾燥物の薄層クロマトグラフィーにより、
標記化合物が主要生成物で、未ホルミル化類似物が副生
成物および極性の大なる生成物であることがわかった。
（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−力ルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ
〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸の製造ニー５ｒｎｌの水中の２．３３９ （１０，０
ｍモル）の２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸ト
リフルオロアセテート塩の溶液を作成する。この溶液の
ｐＨを、飽和重炭酸カリウム水溶液で０．５〜２に調整
し、次いで水で全容量を１０−とする。この溶液に、２
．０１１ （５，０ｍモル）の（３Ｓ −ｔｒａｎｓ）
−３−［［Ｃ２−（ホルミルアミノコ−４−チアゾリル
〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の水性懸濁液１
０−を加える。懸濁液を周囲温度〔約２０〜２５℃）で
攪拌し、飽和重炭酸カリウム水溶液を滴下してｐＨを２
に維持する。懸濁液は５時間後にほぼ透明な溶液となる
。溶液を更に１時間攪拌し、次いで濾過し、Ｐ液を一晩
凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を次の工程にそのまま使用
する。粗凍結乾燥物の薄層クロマトグラフィーにより、
標記化合物が主要生成物で、未ホルミル化類似物が副生
成物および極性の大なる生成物であることがわかった。
Ｃ）Ｃ３Ｓ−Ｃ３ａＣ２）、４１１〕〕−３−ＣＣ（２
アミノ−４−チアゾリル）−ＣＣ１−力ルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノコ−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造ニ
一 方法Ｉ ３．６艷の水に０．７１−の濃塩酸（約１２Ｎ）を加え
て、２Ｎ−塩酸溶液４．３ｍ／を作成する。この溶液に
、（３５−（３α（Ｚ）、４β）Ｉｌ−３−［〔〔２−
（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ
〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸を含む粗凍結乾燥物１．９４９ （２，１５ｍモル）
を加える。溶液を周囲温度で攪拌し、９０分以内で沈殿
物を形成する。攪拌を更に６時間続行し、反応溶液を４
艷のイソプロパツールで希釈し、濾過する。第１Ｐ液を
分離し、第１収得物を１０艷のインプロパツールおよび
３０ｍ１の酢酸エチルで洗い、周囲温度で一晩減圧乾燥
して、０．５８”７’Ｓ’の固体を収得する。対照に対
する定量分析により、上記固体が８１％の所望生成物を
含有することがわかった。
アミノ−４−チアゾリル）−ＣＣ１−力ルボキシ−１−
メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノコ−４−メ
チル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸の製造ニ
一 方法Ｉ ３．６艷の水に０．７１−の濃塩酸（約１２Ｎ）を加え
て、２Ｎ−塩酸溶液４．３ｍ／を作成する。この溶液に
、（３５−（３α（Ｚ）、４β）Ｉｌ−３−［〔〔２−
（ホルミルアミノ）−４−チアゾリル〕〔（１−カルボ
キシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ
〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン
酸を含む粗凍結乾燥物１．９４９ （２，１５ｍモル）
を加える。溶液を周囲温度で攪拌し、９０分以内で沈殿
物を形成する。攪拌を更に６時間続行し、反応溶液を４
艷のイソプロパツールで希釈し、濾過する。第１Ｐ液を
分離し、第１収得物を１０艷のインプロパツールおよび
３０ｍ１の酢酸エチルで洗い、周囲温度で一晩減圧乾燥
して、０．５８”７’Ｓ’の固体を収得する。対照に対
する定量分析により、上記固体が８１％の所望生成物を
含有することがわかった。
第１収得物のＦ液を４ｍ１部のインプロパツールで２回
希釈し、０〜５℃で一晩貯蔵する。第２収得物の生成物
を濾過して集め、インプロパツールおよび酢酸エチルで
洗い、次いで周囲温度で３〜４時間減圧乾燥する。重さ
０．２０７９の固体が得られる。対照に対する定量分析
により、上記固体が３６．２％の所望生成物を含有する
ことがわかった。
希釈し、０〜５℃で一晩貯蔵する。第２収得物の生成物
を濾過して集め、インプロパツールおよび酢酸エチルで
洗い、次いで周囲温度で３〜４時間減圧乾燥する。重さ
０．２０７９の固体が得られる。対照に対する定量分析
により、上記固体が３６．２％の所望生成物を含有する
ことがわかった。
方法■
（水１．５））およびアセトニトリル（１，５））中の
２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸塩酸塩（０，
１８６Ｋｇ）の溶液にトリエチルアミンを加えてｐＨを
２．０〜２．２に予め調整し、これに（３Ｓ−ｔｒａｎ
ｓ）−３−Ｃ（［２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾ
リル〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−、
オキソ−１−アゼチジンスル□ ホン酸カリウム塩（、ｉ実施例ＩＡ参照、０．２７８Ｋ
ｇ）を二等分して添加し、懸濁液を２０℃で８時間攪拌
し、その間型にトリエチルアミンを加えてｐＨを２．０
〜２，２に維持する。得られる透明溶液に激しく攪拌し
ながら濃塩酸（２１６ｍ／）を加え、攪拌を２０℃で１
２時時間待する。得られるスラリーに飽和重炭酸カリウ
ム水溶液を加えてｐＨ３，５〜４．０に調整し、ジクロ
ロメタンＣ３ノ）で抽出する。次いで、水性層を３ノの
酸性硫酸テトラブチルアンモニウム（０，７４）水溶液
で処理し、飽和重炭酸カリウム水溶液でｐＨａ、 ５に
調整し、水性層ヲジクロロメタン（６））で抽ルする。
２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸塩酸塩（０，
１８６Ｋｇ）の溶液にトリエチルアミンを加えてｐＨを
２．０〜２．２に予め調整し、これに（３Ｓ−ｔｒａｎ
ｓ）−３−Ｃ（［２−（ホルミルアミノ）−４−チアゾ
リル〕オキソアセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−、
オキソ−１−アゼチジンスル□ ホン酸カリウム塩（、ｉ実施例ＩＡ参照、０．２７８Ｋ
ｇ）を二等分して添加し、懸濁液を２０℃で８時間攪拌
し、その間型にトリエチルアミンを加えてｐＨを２．０
〜２，２に維持する。得られる透明溶液に激しく攪拌し
ながら濃塩酸（２１６ｍ／）を加え、攪拌を２０℃で１
２時時間待する。得られるスラリーに飽和重炭酸カリウ
ム水溶液を加えてｐＨ３，５〜４．０に調整し、ジクロ
ロメタンＣ３ノ）で抽出する。次いで、水性層を３ノの
酸性硫酸テトラブチルアンモニウム（０，７４）水溶液
で処理し、飽和重炭酸カリウム水溶液でｐＨａ、 ５に
調整し、水性層ヲジクロロメタン（６））で抽ルする。
ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、９７％ギ酸（３４５ｍ／）で滴下処理し、２０℃で４
０分間攪拌する。固体を濾過して集め、塩化メチレン洗
い、減圧下５０℃で４時間および２５℃で１２時間乾燥
して、ｏ、２ｓＫ９の標記化合物を微細な白色結晶粉末
で得る。（対照に対する定量分析によるモル収率＝６９
％）。
、９７％ギ酸（３４５ｍ／）で滴下処理し、２０℃で４
０分間攪拌する。固体を濾過して集め、塩化メチレン洗
い、減圧下５０℃で４時間および２５℃で１２時間乾燥
して、ｏ、２ｓＫ９の標記化合物を微細な白色結晶粉末
で得る。（対照に対する定量分析によるモル収率＝６９
％）。
実施例２
（３Ｓ）−３（（（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（
１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
ナトリウム塩の製造ニーＡ）（３８）−３−（Ｃ（２−
アミノ−４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製
造ニー乾燥ジメチルホルムアミド（１，５ｍ／）中のジ
フェニルホスフィニルクロリド（１５７η、０．６６３
ｍモル）の溶液を氷−メタノール浴中で−１５〜−２０
℃に冷却し、これに（２−アミノ−４−チアゾリル）グ
リオキシル酸エチルジイソプロピルアミン塩（２００”
９．０．６６３ｍ％ル）を加える。１５分間攪拌後、（
３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸（１００〜、０．６０ｍモル）を加えた後ジメチ
ルホルムアミド（１−）およびトリエチルアミン（１７
５μ）、１．２６ｍモル）を加える。５℃で１７時間攪
拌後、溶剤を減圧除去し、水で溶出しながらイオン交換
カラム（１０ｔｎｌＳＤｏｗｅｘ ５０Ｘ２−４００、
Ｋ■型）にてクロマトグラフィーする。油状物で得られ
る粗生成物を水に溶解し、メタノールを加えて沈殿物を
形成する。固体を濾過して集め、メタノールで数回抽出
する。集めたｐ液およびメタノール抽出物から溶剤を除
去し、残渣をＨＰ−２０樹脂（１４０ｒｎ１．）にてク
ロマトグラフィーする。
１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸
ナトリウム塩の製造ニーＡ）（３８）−３−（Ｃ（２−
アミノ−４−チアゾリル）オキソアセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸カリウム塩の製
造ニー乾燥ジメチルホルムアミド（１，５ｍ／）中のジ
フェニルホスフィニルクロリド（１５７η、０．６６３
ｍモル）の溶液を氷−メタノール浴中で−１５〜−２０
℃に冷却し、これに（２−アミノ−４−チアゾリル）グ
リオキシル酸エチルジイソプロピルアミン塩（２００”
９．０．６６３ｍ％ル）を加える。１５分間攪拌後、（
３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸（１００〜、０．６０ｍモル）を加えた後ジメチ
ルホルムアミド（１−）およびトリエチルアミン（１７
５μ）、１．２６ｍモル）を加える。５℃で１７時間攪
拌後、溶剤を減圧除去し、水で溶出しながらイオン交換
カラム（１０ｔｎｌＳＤｏｗｅｘ ５０Ｘ２−４００、
Ｋ■型）にてクロマトグラフィーする。油状物で得られ
る粗生成物を水に溶解し、メタノールを加えて沈殿物を
形成する。固体を濾過して集め、メタノールで数回抽出
する。集めたｐ液およびメタノール抽出物から溶剤を除
去し、残渣をＨＰ−２０樹脂（１４０ｒｎ１．）にてク
ロマトグラフィーする。
水で溶出して黄色油状物の生成物（９０ｍｇ）を得る。
Ｂ）Ｃ３Ｓ）−３−ＣＣＣ２−アミノ−４−チアゾリル
）〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ）
アセチル〕アミノＪ−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸ナトリウム塩の製造ニー水（２−）中の（３５）
−３−［［（２−アミ７ノー４−チアゾリル）オキソア
セチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩（９０■、０．２５１ｍモル）の溶液に
、２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸トリフルオ
ロアセテート塩（１１７１１１ｇ、０．５０３ｍモル）
および酢酸ナトリウム（６２Ｗ９．０．７５ｍモル）を
加える。混合物（ｐＨ４，２）を室温で一晩攪拌する。
）〔（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）イミノ）
アセチル〕アミノＪ−２−オキソ−１−アゼチジンスル
ホン酸ナトリウム塩の製造ニー水（２−）中の（３５）
−３−［［（２−アミ７ノー４−チアゾリル）オキソア
セチル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジンスルホ
ン酸カリウム塩（９０■、０．２５１ｍモル）の溶液に
、２−アミノオキシ−２−メチルプロパン酸トリフルオ
ロアセテート塩（１１７１１１ｇ、０．５０３ｍモル）
および酢酸ナトリウム（６２Ｗ９．０．７５ｍモル）を
加える。混合物（ｐＨ４，２）を室温で一晩攪拌する。
次いで、０．５Ｎ−水酸化ヂ、□トリウムでｐＨを６．
７・□− に上げ、溶剤を減圧除去す名。粗生成物をＨＰ−２０樹
脂にてクロマトグラフィーし、標記化合物（５２■）を
収得する。
７・□− に上げ、溶剤を減圧除去す名。粗生成物をＨＰ−２０樹
脂にてクロマトグラフィーし、標記化合物（５２■）を
収得する。
第１頁の続き
０発 明 者 リタ・ティ・フォックスアメリカ合衆国
ニューシャーシ ー・プリンストン・アバ−トメ シト５−ビー・ファイバー・ロ ード１０９番 ０発 明 者 アラン・ダブリュー・フリツツアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー・ケンダル・パーク・ベック ・コート８番 ０発 明 者 ウィリアム・エイチ・コスタ−アメリカ
合衆国ニューシャーシ ー・リンボーズ・ウニリスライ ツツ・ロード・アール・ディ１ ボックス４０９番 ０発 明 者・、ジエローム・エル・モニオット１ト
アメリカ合衆国ニュージャージ ’１１．１ 、′Ｔ・チェスター・サウス・ロー ド２０７シ一番
ニューシャーシ ー・プリンストン・アバ−トメ シト５−ビー・ファイバー・ロ ード１０９番 ０発 明 者 アラン・ダブリュー・フリツツアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー・ケンダル・パーク・ベック ・コート８番 ０発 明 者 ウィリアム・エイチ・コスタ−アメリカ
合衆国ニューシャーシ ー・リンボーズ・ウニリスライ ツツ・ロード・アール・ディ１ ボックス４０９番 ０発 明 者・、ジエローム・エル・モニオット１ト
アメリカ合衆国ニュージャージ ’１１．１ 、′Ｔ・チェスター・サウス・ロー ド２０７シ一番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 を有する化合物またはその塩と、式、 を有する化合物をカップリングさせて、式、を有する化
合物を得、次いで該化合物を２−ナミノオキシー２−メ
チルプロパン酸またはその塩と反応させて、式、 １１ Ｈａ を有する化合物を得、ｋがアミノ保護基である場合該化
合物を脱保護することを特徴とする式、Ｈａ を有する化合物の製造法 〔式中、Ｒは水素またはアミノ保護基、Ｒ１は水素、メ
チルまたはエチル、 Ｍ■は無機カチオンまたは置換アンモニウムイオン、お
よび Ｍ１■は水素、無機カチオンまたは置換アンモニラムイ
オンである。〕。 ２．Ｒ□がα−メチルである前記第１項記載の方法。 ３、Ｒが水素である前記第２項記載の方法。 ４、Ｒがホルミルである前記第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US344895 | 1982-02-01 | ||
| US06/344,895 US4443374A (en) | 1982-02-01 | 1982-02-01 | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58134090A true JPS58134090A (ja) | 1983-08-10 |
| JPH0312065B2 JPH0312065B2 (ja) | 1991-02-19 |
Family
ID=23352540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58013621A Granted JPS58134090A (ja) | 1982-02-01 | 1983-01-29 | （３ｓ）−３−置換アミノ−２−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸および４−置換誘導体の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443374A (ja) |
| EP (1) | EP0086556B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58134090A (ja) |
| AT (1) | ATE19631T1 (ja) |
| CA (1) | CA1196335A (ja) |
| DE (1) | DE3363312D1 (ja) |
| IE (1) | IE54430B1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58210061A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
| JP2008505189A (ja) * | 2005-05-09 | 2008-02-21 | シコール インコーポレイティド | アズトレオナムの製造方法 |
| JP2020529398A (ja) * | 2017-08-02 | 2020-10-08 | ノバルティス アーゲー | モノバクタム系抗生物質およびその中間体を製造するための化学的方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704457A (en) * | 1982-06-21 | 1987-11-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
| US4596777A (en) * | 1983-08-10 | 1986-06-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[[2-(protected or unprotected amino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
| AT381944B (de) * | 1984-04-10 | 1986-12-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| US4684722A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monosulfactams |
| RU2126398C1 (ru) * | 1993-02-05 | 1999-02-20 | Плива, Фармацеутска, Кемийска, Прехрамбена и Козметичка Индустрия Дионичко Друштво Загреб | Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты |
| KR100472048B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2005-03-08 | 종근당바이오 주식회사 | 아즈트레오남의 신규제조방법 |
| CN103570707B (zh) * | 2012-07-21 | 2016-03-09 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的氨曲南的合成方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1389194A (en) * | 1971-01-29 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Antibiotics |
| US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
| US4191762A (en) * | 1974-03-14 | 1980-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted amino-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
| US4152433A (en) * | 1976-03-12 | 1979-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| FI771866A7 (ja) * | 1976-06-28 | 1977-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| ES467601A1 (es) * | 1977-03-12 | 1979-06-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de derivados de cefem. |
| DE2818263A1 (de) * | 1978-04-26 | 1979-11-08 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika |
| DE2822861A1 (de) * | 1978-05-26 | 1979-11-29 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| NZ196202A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type) |
| FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
-
1982
- 1982-02-01 US US06/344,895 patent/US4443374A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-01-14 AT AT83300191T patent/ATE19631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-14 EP EP83300191A patent/EP0086556B1/en not_active Expired
- 1983-01-14 DE DE8383300191T patent/DE3363312D1/de not_active Expired
- 1983-01-27 CA CA000420362A patent/CA1196335A/en not_active Expired
- 1983-01-28 IE IE166/83A patent/IE54430B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-29 JP JP58013621A patent/JPS58134090A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58210061A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
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| JP2020529398A (ja) * | 2017-08-02 | 2020-10-08 | ノバルティス アーゲー | モノバクタム系抗生物質およびその中間体を製造するための化学的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0086556A1 (en) | 1983-08-24 |
| IE54430B1 (en) | 1989-10-11 |
| JPH0312065B2 (ja) | 1991-02-19 |
| EP0086556B1 (en) | 1986-05-07 |
| DE3363312D1 (en) | 1986-06-12 |
| IE830166L (en) | 1983-08-01 |
| CA1196335A (en) | 1985-11-05 |
| US4443374A (en) | 1984-04-17 |
| ATE19631T1 (de) | 1986-05-15 |
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